JPH0510327B2 - - Google Patents

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JPH0510327B2
JPH0510327B2 JP58134260A JP13426083A JPH0510327B2 JP H0510327 B2 JPH0510327 B2 JP H0510327B2 JP 58134260 A JP58134260 A JP 58134260A JP 13426083 A JP13426083 A JP 13426083A JP H0510327 B2 JPH0510327 B2 JP H0510327B2
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aqueous liquid
fat
lecithin
ubiquinone
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Hiroyuki Oohashi
Tooru Takami
Noritoshi Koyama
Yoshio Kogure
Katsuzo Ida
Kazuki Iijima
Tomohiro Kobori
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Ajinomoto Co Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、脂溶性薬物、すなわち脂溶性ビタミ
ン活性物質又はユビキノンを含有する水性液の改
良に関する。 本発明において、脂溶性ビタミン活性物質と
は、脂溶性ビタミンＡ活性物質、脂溶性ビタミン
Ｅ活性物質及び脂溶性ビタミンＫ活性物質よりな
る群から選択した１種、又は２種以上の組合せを
いう。 〔従来技術〕 ビタミンＡは、発育促進、視覚機能、生殖に重
要な物質として知られており、最近はその制がん
作用が注目されているビタミンであり、またビタ
ミンＥは、生体内抗酸化作用及び生体膜安定化作
用の点で、他方ビタミンＫは、血液凝固及び電子
伝達系に関連する物質として、臨床上広く利用さ
れるようになり、最近は、水性液として提供され
ることが望まれるに至つている。 更に、ユビキノンは、その構造中のイソプレン
数により各種の物質があるが、細胞活動のエネル
ギー供給、抗酸化作用、免疫増強反応及びアルド
ステロン拮抗作用等の生理作用の点で有効な物質
であることが判明しており、中でもユビデカレノ
ン又はCoQ10と通称されるイソプレン数10個のも
のが製剤化されている。 しかしながら、近時当該薬物のより広範囲な適
用が判明するに伴い、当該薬物はむしろ水性液と
して提供されることが望まれるに至つている。 前記した脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノ
ンの水溶化の方法として、非イオン界面活性剤、
例えばHCO−60〔日光ケミカル(株)製〕を使用する
従来技術が存するが、多量のHCO−60が必要で
あり、その結果例えば注射剤として投与する場合
にはHCO−60によるヒスタミン様物質の遊離を
招き、内服剤として投与する場合にも、消化管に
故障を招き、下痢など好ましくない副作用を呈す
る。 また、乳化剤としてレシチンを用いる方法も知
られているが、レシチンの乳化力が弱いので加圧
乳化機という特殊な装置を必要とし、しかも得ら
れた乳化液の長期安定性は十分とは言えず、植物
油、エタノール等の助剤を必要とする（特開昭53
−56315号公報参照）。 そこで本発明者等は、脂溶性ビタミン活性物質
又はユビキノンを含有する水性液であつて、問題
のある助剤の添加を必要としない長期安定型の水
性液の提供を目的として、水添レシチンを配合す
ることを特徴とした技術を開発した〔特願昭56−
209972号（特開昭58−113127号公報）及び同57−
212695号（特開昭59−104313号公報）〕。 その後本発明者等は、前記水性液について更に
検討したところ、当該水性液のPHを5.5〜８に調
整することが好ましいことが判明した。すなわ
ち、当該水性液は、主として注射剤又は内服剤と
して医薬用途に使用されるので、PHが生体の生理
的PHである5.5〜８に調整されることが望ましい。
そこで、PHを調整するための添加剤を任意に選択
して配合し製品とした。しかしながら、その結
果、水性液は外観的に混濁を呈する傾向を有する
ようになり、例えば適当なる条件によつて滅菌を
行つた場合に、滅菌の前後において透過度の著し
い変化が観察されるようになつた。そこで、PHを
5.5〜８に調整することができ、かつ当該調整に
よつても著しい混濁を呈することがなく、例えば
滅菌の前後における透過度に著しい変化を引起す
ことのない添加剤を検索することが必要となつ
た。そして、種種の物質について検索を行つた結
果、本発明を完成するに至つた。 〔発明の目的〕 本発明を目的は、前記した従来技術の欠点がな
く、問題のある助剤を必要とせず、PHが5.5〜８
に調整され、かつ安定性の良い、脂溶性ビタミン
活性物質又はユビキノン含有水性液を提供するこ
とにある。 〔発明の構成〕 本発明を概説すれば、本発明は、水添レシチン
及び中性アミノ酸が配合されており、かつそのPH
が5.5〜８であることを特徴とする脂溶性ビタミ
ン活性物質又はユビキノン含有水性液に関する。 本発明水性液の特徴は、PH5.5〜８において、
100℃で１時間の流通滅菌を行い、その前後にお
ける640nmでの透過度T640を測定し、下記に規定
した透過度変化率（％）を算出した場合に、当該
変化率が小さいことである。 透過度変化率（％）＝
T640（滅菌前）−T640（滅菌後）／T640（滅菌前）×10
0 したがつて、本発明は、以下に具体的に説明す
る発明の構成要件によつて、上記透過度変化率の
小さな脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノン含
有水性液を提供するものである。以下、本発明を
具体的に説明する。 既述のように、本発明において、脂溶性ビタミ
ン活性物質とは、脂溶性のビタミンＡ，Ｅ及びＫ
活性物質よりなる群から選択した１種、又は２種
以上の組合せをいう。 本発明における脂溶性ビタミンＡ活性物質の例
には、ビタミンＡ自体又はそのエステル、例えば
パルミチン酸エステルがある。次に本発明におけ
る、脂溶性ビタミンＥ活性物質の例には、ビタミ
ンＥ自体、又はそれらのエステル、例えば酢酸エ
ステル若しくはニコチン酸エステルがある。ま
た、本発明における、脂溶性ビタミンＫ活性物質
の例には、ビタミンK1〜K3、又はそれらのジヒ
ドロ体若しくはデメチル体がある。 本発明におけるユビキノンの中では、ユビデカ
レノンが好適である。 また、本発明に係る水添レシチンとは、水素添
加により耐酸化性が高められたレシチンを言い、
具体的には、水添大豆レシチン、水添卵黄レシチ
ン等を含み、特に好ましいのは水添大豆レシチン
である。これらの水添レシチンはリン脂質成分を
85％以上含有し、ヨウ素価が10〜60、特に25〜50
のものが好ましい。それは10未満においてはレシ
チン自体が著しく硬化しており、実用的に粗分散
化の操作が困難であり、60超では本発明の効果が
期待できない。リン脂質としてはホスフアチジル
コリン含量の高いものがよく、例えば、大豆リン
脂質の場合はホスフアチジルコリンを80〜95％含
有し、それ以外にリゾレシチン、ホスフアチジル
エタノールアミンが検出されるものでよい。特に
好ましいのは特開昭52−83911号公報及び特開昭
55−62010号公報に記載の水添レシチンである。 次に本発明水性液における脂溶性ビタミン活性
物質又はユビキノンと水添レシチンの配合量は以
下のごとくである。 まず臨床上、水性液中に求められる脂溶性ビタ
ミン活性物質又はユビキノンの濃度は0.1〜1.0％
であり、通常は0.2〜0.5％が多用される。特に水
性液を注射剤とする場合には0.2％程度がよく用
いられる。しかし、この範囲に限定されるもので
はない。 水添レシチンの配合量は水性液の使用目的によ
つて異なり、使用目的上、水性液が透明であるこ
とが望まれる場合には脂溶性ビタミン活性物質又
はユビキノンの１重量部に対して水添レシチンは
１〜５重量部配合されるのが好ましく、また水性
液について多少の白濁が許される場合には、0.1
〜１重量部又は５〜15重量部で十分である。した
がつて、実用的には、脂溶性ビタミン活性物質又
はユビキノンの１重量部に対して0.1〜15重量部
の水添レシチンが配合されればよい。しかし、本
発明について特に当該範囲に限定されなければな
らない理由はない。 また本発明水性液においては、水の一部をエタ
ノール、プロピレングリコール、低分子量ポリエ
チレングリコール、グリセリン等の水溶性溶剤を
もつて置換することができる。これらの溶剤は製
造時においてまず脂溶性ビタミン活性物質又はユ
ビキノンを均一に粗分散させるのに要する時間を
著しく短縮する上で効果がある。すなわち、脂溶
性ビタミン活性物質又はユビキノンと水添レシチ
ンとをそのまま直接に混合して水を加えるより
も、水添レシチンを用いて脂溶性ビタミン活性物
質又はユビキノンをあらかじめ水溶性溶剤中に粗
分散させ、しかる後に水を加えるようにすれば、
可溶化に要する時間は短かくてよい。しかし、水
溶性溶剤は本発明水性液を製造する上で便宜上使
用されるものであり、特に配合されることがなく
ても、本発明の目的は達成される。 したがつて、本発明はこれらの溶剤の添加によ
つて限定されない。 もし、製造を容易にする目的で水溶性溶剤を添
加する場合には、その添加量は脂溶性ビタミン活
性物質又はユビキノンの１重量部に対して１〜50
重量部であり、且つ本発明水性液に対して２〜10
％でよい。 また本発明水性液が注射剤として使用される場
合には、注射剤の等張化剤として一般に多用され
るグルコース、キシリツト、ソルビツト、マンニ
ツト等の糖及び／又は糖アルコールを添加するこ
とができる。すなわち、これら等張化剤の添加は
本発明の特徴を阻害することがなく、むしろ注射
剤の滅菌時におけるモヤの発生を防止する上で有
効であり、その配合量は本発明水性液に対して１
〜10％となるようにするのが好ましい。 次に、本発明における中性アミノ酸とは、その
水溶液が中性領域のPHを示すアミノ基含有酸をい
う。その具体的な代表例としては、グリシン、ア
ラニン、β−アラニン、セリン、トレオニン、バ
リン、イソロイシン、ロイシン、フエニルアラニ
ン、メチオニン、ヒスチジン、タウリンを挙げる
ことができる。 これら中性アミノ酸は、その水溶液のPHが中性
領域にあるので、本発明水性液中において、その
PHを5.5〜８に調節することができ、更に場合に
よつては、当該PHに対する緩衝作用を示すことが
できる。しかしながら、同時に、本発明水性液に
おける透過度変化率を小さな値に抑制する作用が
あることについては従来未知であつた。 これら中性アミノ酸の配合量は、本発明水性液
に対して0.05〜６重量／容量％であることが好ま
しいが、この範囲に限定されるものではない。 本発明水性液のPHは、5.5〜８に限定される。
この限定範囲は、本発明水性液の生理的用途から
みて必須要件である。当該PH範囲は、本発明にお
ける中性アミノ酸を単独又は複数組合せて配合し
た上で、必要に応じて、酸又はアルカリを添加し
て微調整することにより達成される。 次に本発明水性液の製造は概要以下のごとく行
う。まず脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノ
ン、水添レシチンを少量の水に加え、好ましくは
60〜70℃に加温しながら均一に粗分散させる。分
散のためにはかくはんと同時に加圧処理あるいは
超音波処理等を行い、強制的に分散させるとよ
い。また水の代りに、エタノール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、グリセリン
等の水溶性溶剤を使用すれば、粗分散は一層容易
になる。得られた粗分散液に本発明における中性
アミノ酸、他の配合成分及び残余の水を加えて均
一に分散すれば、本発明水性液を得ることができ
る。本発明水性液を注射剤とする場合には、過
して所定のアンプルに充てんし、滅菌すればよ
い。なお、他の配合成分として滅菌剤、等張化剤
等を選択することは自由であるが、電解質成分は
分散化とりわけ可溶可を破壊するので、添加を避
けるのが好ましい。 なお水添レシチンの製法としては、オートクレ
ーブにレシチンを加え、溶媒、触媒を加えて水素
と接触させ、所望のヨウ素価まで水添を行えばよ
い。反応終了後、触媒別し、溶媒を留去すれ
ば、水添レシチンが得られる。 また本発明で使用する水添レシチンは前記特開
昭55−62010号公報に示されているような、特別
の精製を行つた水添レシチンが特に好適なもので
ある。 〔発明の実施例〕 以下に記載する実施例をもつて本発明を更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ ビタミンK2の500mgに水添精製大豆レシチン
500mg、プロピレングリコール4g及び水20mlを加
えて加温混合し、窒素置換下で120分間超音波処
理（20KHz、200W）して水性液を得た。この水
性液にソルビツト5g及び残余の水を加えて全量
を90mlとし、プロリン1gを溶解し、水酸化ナト
リウム水溶液でPHを7.0とし、水を加えて全量を
100mlとした。この水性液をメンブランフイルタ
ーで過し、窒素ガス置換し、褐色アンプルに充
てんし、溶閉し、115℃で30分間滅菌して安定な
ビタミンK2含有注射液を得た。 実施例 ２ ビタミンＥニコチン酸エステルの200mgに、水
添精製卵黄レシチン250mg、グリセリン3g及び水
30mlを加えて加温混合し、窒素ガス置換下、高速
かくはん機で50分間かくはんして水性液を得た。
この水性液にソルビツト20g、メチルパラベン
100mg、オレンジエツセンス及びグリシン500mgを
添加し、水酸化ナトリウム水溶液でPH7.0に調整
し、全量を100mlとして、安定なビタミンＥニコ
チン酸エステル含有シロツプ液を得た。 この液の室温１か月後における透過度（T640）
には大きな変化が認められなかつた。 実施例 ３ 遊離のビタミンＥの500mgに、水添精製大豆レシ
チン2g、精製ゴマ油500mg、溶解補助剤プロピレ
ングリコール6g及び水30mlを加えて加温混合し、
窒素ガス置換下、高速かくはん機で90分間かくは
んして水性液を得た。この水性液にソルビツト
5g、セリン500mgを添加し、水酸化ナトリウム水
溶液でPH6.5とし、全量を100mlとし、以下実施例
１と同様な操作を行つて、安定な遊離のビタミン
Ｅ含有注射液を得た。 実施例 ４ ビタミンＡパルミチン酸エステルの200mgに、
水添精製大豆レシチン300mg、溶解補助剤プロピ
レングリコール3g及び水30mlを加えて加温混合
し、窒素ガス置換下、高速かくはん機で60分処理
して水性液を得た。次いで、キシリツト3g、エ
タノール10g及びセリン300mgを添加し、水酸化
ナトリウム水溶液でPH6.5に調整し、全量を100ml
として、安定なビタミンＡパルミチン酸エステル
含有外用液を得た。 この液の室温１か月後の透過度（T640）には大
きな変化が認められなかつた。 実施例 ５ ユビデカレノンの300mg、水添精製大豆レシチ
ン400mg、ソルビツト4gに水を４ml添加し、窒素
ガス置換下、５分間超音波処理し、更に水20ml、
プロピレングリコール４ｇを添加し、超音波処理
を10分間行つて、透明な水性液を得た。この水性
液に残余の水を添加して全量を90mlとし、アラニ
ン300mgを添加し、水酸化ナトリウム水溶液でPH
6.5に調整し、水を加えて全量を100mlとし、以下
実施例１と同様な操作を行つて、安定なユビデカ
レノン含有注射液を得た。 〔発明の効果〕 以下、実施例によつて本発明の効果を比較例と
対比して示す。 実験例 １ ユビデカレノン250mgに、水添精製大豆レシチ
ン220mg、溶解補助剤プロピレングリコール3g及
び水20mlを加えて加温混合し、窒素ガス置換下で
90分間超音波処理（20KHz、200W）して水性液
を得た。これにソルビツト5g及び残余の水を加
えて全量を90mlとし、下記表１に示した各種PH調
整剤を用いてPH調整を行い、所定量にメースアツ
プして、ユビデカレノン含量0.25％水性液を得
た。各試料液をメンブランフイルターで過し、
窒素置換してアンプルに２mlずつ充てんし、溶閉
し、100℃で１時間流通滅菌した。この滅菌の前
後におけるPH値及び透過率の変化を下記表１に示
す。
【表】
【表】 表１から明らかなように、未添加処方は、外観
安定性は良好であるが、PHが滅菌により低下し、
レシチンの安定領域外となる。また、酸性アミノ
酸又は塩基性アミノ酸でPH調整を行つた試料は、
外観変化が著しい。 他方、本発明による中性アミノ酸でPH調整を行
つた試料についてみると、PHは5.5〜８にあり、
かつ外観変化はほとんど認められない。 実験例 ２ ユビデカレノン、ビタミンＥ酢酸エステル、及
びビタミンK1のいずれか250mgに、水添精製卵黄
レシチン220mg、溶解補助剤プロピレングリコー
ル5g及び水20mlを加えて加温混合し、窒素ガス
置換下で90分間超音波処理し、以下実験例１と同
様にPH調整して試料を得た。100℃で１時間流通
滅菌し、その前後におけるPH値及び透過率の変化
を調べた。その結果を下記表２に示す。
【表】 表２から明らかなように、そして精製水添大豆
レシチンを使用した場合と同様に、中性アミノ酸
を用いてPH調整した本発明による試料は、リン酸
又は酸性アミノ酸を用いてPH調整した試料に比べ
て、外観変化も少なく、安定な水性液である。 以下詳細に説明したように、本発明による脂溶
性薬物含有水性液は、副作用なく安定なものであ
る点で、顕著な効果がある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 水添レシチン及び中性アミノ酸が配合されて
    おり、かつそのPHが5.5〜８であることを特徴と
    する脂溶性ビタミン活性物質又はユビキノン含有
    水性液。 ２ 水添レシチンの配合量が、該脂溶性ビタミン
    活性物質又はユビキノンの１重量部に対して0.1
    〜15重量部である特許請求の範囲第１項記載の水
    性液。 ３ 中性アミノ酸の配合量が、該水性液に対して
    0.05〜６重量／容量％である特許請求の範囲第１
    項又は第２項記載の水性液。 ４ 該水性液が、水溶性溶剤及び／又は等張化剤
    を含有するものである特許請求の範囲第１項〜第
    ３項のいずれかに記載の水性液。
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