JPH05103838A - タンパク質又はポリペプチドと疎水性生物分解性ポリマーとの相互作用を包含する薬物投与システム - Google Patents

タンパク質又はポリペプチドと疎水性生物分解性ポリマーとの相互作用を包含する薬物投与システム

Info

Publication number
JPH05103838A
JPH05103838A JP3179588A JP17958891A JPH05103838A JP H05103838 A JPH05103838 A JP H05103838A JP 3179588 A JP3179588 A JP 3179588A JP 17958891 A JP17958891 A JP 17958891A JP H05103838 A JPH05103838 A JP H05103838A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polypeptide
protein
polymer
hormone
drug delivery
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3179588A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick P Deluca
ピー．デルカ パトリツク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Kentucky Research Foundation
Original Assignee
University of Kentucky Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Kentucky Research Foundation filed Critical University of Kentucky Research Foundation
Publication of JPH05103838A publication Critical patent/JPH05103838A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Adjustment And Processing Of Grains (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 制御された薬物投与システムに関する。 【構成】 タンパク質又はポリペプチドの保護及び制御
された開放がインビボで達成されるように、物理的相互
作用がポリマーとタンパク質又はポリペプチドとの間に
存在することを特徴とする、疎水性生物分解性ポリマー
及びタンパク質又はポリペプチドを含んで成る薬物投与
システムに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般に、生物学的に活
性な薬剤の徐放のための生体分解性ポリマーの分野に関
する。より詳しくは、本発明は、制御されたサイズの疎
水性生体分解性ポリマーを調製する方法であって、該ポ
リマーの中に取り込まれたタンパク質またはポリペプチ
ドとの物理的相互作用が存在する方法に関する。そのよ
うな相互作用は、ポリマーマトリックス中へのタンパク
質またはポリペプチドの取り込みを促進し、そしてタン
パク質またはポリペプチドの保護および該ポリマーから
の徐放に備える。
【０００２】
【従来の技術】今までに治療薬または他の薬剤の速度制
御放出のために種々様々なミクロカプセル化ドラッグデ
リバリーシステムが開発されている。例えば、ポリエス
テル、例えばポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−
カプロラクトン−Ｃｏ−ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳
酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸−Ｃｏ−グリコール酸）および
ポリ（ε−カプロラクトン−Ｃｏ−グリコール酸）中に
治療薬を取り込むことに相当な研究が向けられており、
この場合放出は拡散制御された。例えば、Pitt,C.G., G
ratzl,M.M., Jeffcoat,A.R., Zweidinger,R., Schindle
r,A., "SustainedDrug Delivery Systems. II. Factors
Affecting Release Ratesfrom Poly(ε-caprolactone)
and Related Biodegradable Polyesters", J.Pharm. S
ci., 68, 1534 (1979) を参照のこと。それらの系はフ
ィルムおよびカプセルとして製造され、そして結果は薬
剤の放出が本質的に完了した後に浸食するように該装置
を調製できる ことを示唆した。ポリエステルの分解
は、自己触媒反応によるエステル結合のランダムな加水
分解的開裂により進行し、鎖の開裂速度は化学的および
形態的要因により影響されると報告されている。
【０００３】グリコール酸−乳酸コポリマー中の抗マラ
リア薬およびスルファジアジンの持効性系も報告されて
いる。Wise,D.L., Gesser,J.D., McCormick,G.J., "Sus
tained Release of a Dual Anti-malarial System", J.
Pharm. Pharmacol., 31, 201 (1979) ; Wise,D.L., Mc
Cormick,G.J., Willett,G.P., Anderson,L.C., Howes,
J.F.,J. Pharm. Pharmacol., 30, 686 (1978)。上記研
究者らにより報告された方法は、薬剤を適当な溶剤中に
溶解し、常法に従ってフィルムを噴霧乾燥または鋳造
し、そして溶剤を蒸発させることを含む。様々な麻酔薬
拮抗剤およびステロイドがフィルム中に取り込まれ、そ
してラットに移植されており〔例えば、Woodland,J.H.
R., Yolles,S., Blake,D.A., Helrich,M., Meyer,F.J.,
"Long-ActingDelivery Systems for Narcotic Antagon
ists :I", J. Med. Chem., 16, 897(1973) ; Jackanic
z,T.M., Nash,H.A., Wise,D.L., Gregory,J.B., "Polyl
acticAcid as a Biodegradable Carrier for Contracep
tive Steroids", Contraception , 8 , 227 (1973) ; A
nderson,L.C., Wise,D.L., Hows,J.F., "An Injectable
Sustained Release Fertility Control System", Con
traception, 13, 375(1976)を参照のこと〕、粒子中に
封入されそして皮下に注入されている〔Yolles,S., "Ti
me-Release Depot for Anticancer Drugs : Release of
Drugs Covalently Bonded to Polymers", J. Parent.
Drug Assoc., 32, 188 (1978)〕。多数の抗腫瘍薬の放
出が、報告された移植可能な系において評価されており
〔Yolles,S., "Time-Release Depot for Anticancer Dr
ugs : Release of Drugs Covalently Bonded to Polyme
rs", J. Parent. Drug Assoc., 32, 188 (1978)〕、抗
生物質ミトマイシンＣがゼラチンの微小球担体中に封入
されそして静脈内投与されている〔Yoshioka,T., Hashi
da,M., Muranishi,S. およびSezaki,H., "SpecificDeli
very of Mitomycin C to Liver, Spleen and Lung : Na
no- and Microspherical Carriers of Gelatin", Inter
n. J. Pharm., 81, 131 (1981)〕、そして生体内分布
に対するサイズの効果および抗生物質標的の可能性が検
討された。最後に言及した刊行物において報告された微
小球のサイズ分布（即ち５〜３０μm）は、特に静脈内
投与について非常に広範囲であった。最近、溶剤蒸発法
により調製されたポリ乳酸球からの局部麻酔薬の試験管
内放出が同様に報告されている〔Wakiyama,N., Kaxuhik
o,J., Nakano,M., "Influence of Physicochemical Pro
perties of Polylactic Acid on the Characteristics
and In Vitro Release Patterns of Polylactic Acid M
icrospheres Containing Local Anasthetics", Chem.
Pharm. Bull., 30, 2621(1982)〕。それらのポリ乳酸か
らの放出パターンがポリマーの様々な分解の程度並びに
負荷された薬剤の溶解性により特徴づけられたが、この
パラメーターを評価するための明白な試みはなされなか
った。更に、薬剤の溶解性が放出の速度および程度に重
要な役割を果たすことは明らかである。走査型電子顕微
鏡写真は、放出後の球体の浸食および変形の様々な程度
を明らかにした。
【０００４】今までのポリマー系からの医薬または他の
剤の徐放性デリバリーは主として経口、局所または移植
系に限定されており、ここで担体マトリックス内部の孔
の大きさおよび／または気泡の大きさ並びに投与される
微小球の全体の寸法に関する考察は、生体適合的観点か
らの放出速度および相対吸収速度と共に、特に本発明が
適用可能である非経口、即ち静脈内、動脈内、筋肉内、
皮下、眼内または吸入投与経路のための微小球デリバリ
ーシステムの利用を伴う評価パラメーターと明白に異な
ることは理解されるだろう。
【０００５】例えば、米国特許第 4,818,542号は、連続
通路の球状微小加工重合網状構造から成る徐放性ドラッ
グデリバリーシステムを記載している。更に、治療薬と
してのタンパク質およびペプチドの利用は認識されてお
り、それらの利用可能性の増加のため医薬用品に占める
それらの位置が増大しつつある。この利用可能性は、主
に遺伝子操作およびバイオテクノロジーにおける最近の
進歩によるものである。不運にも、常用の投与経路によ
るタンパク質様薬剤の使用は、通常様々なデリバリーの
問題により妨害される。非経口投与でない経路、即ち経
口および経皮は、主に血流中へのタンパク質様薬剤の乏
しい吸収および胃腸道におけるそのような薬剤の分解の
ため、不十分である。薬剤を非経口投与すると、タンパ
ク質様薬剤の迅速なタンパク質分解による不活性化も起
こり、その生体適合性が減少する。加えて、非経口経路
により投与した時、宿主の免疫系が活性化され、それに
よっておそらく一連の望ましくない免疫反応を引き起こ
すだろう。
【０００６】前述の点から見て、従来技術の投与方法に
関連する課題を解決するために、ペプチドおよびタンパ
ク質の代替的な非経口デリバリーシステムを開発する相
当な努力がなされている。例えば、移植可能装置は、ポ
リ（ヒドロキシエチル）メタクリレート、ポリビニルア
ルコール、エチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶ
Ａ）およびシリコーンエラストマーから鋳造または成形
されている。巨大分子薬剤はそれらの装置中に埋没され
ている。典型的な調製方法は、固体のタンパク質または
ペプチドといった巨大分子薬剤の粉末を、ポリマーを含
む溶液中に懸濁することを含む。次いで組成物全体を溶
媒蒸発または加硫により所望のサイズおよび形状に鋳造
または成形する。それらの装置からの巨大分子の持続放
出は証明されている。上記の従来技術の方法の主たる利
点は、それが簡単なことである。
【０００７】上記の難点を回避するために、米国特許第
4,741,872号は、生物学的に活性な巨大分子薬剤が中に
物理的に封入されている三次元網状構造を有する生体分
解性微小球を開示している。多数の他のタイプのタンパ
ク質／ポリマー系が当業界において既知である。例え
ば、米国特許第 3,843,446号、第 3,977,941号および第
4,601,981号は、他のタンパク質膜を酵素水溶液で処理
することによる酵素活性タンパク質−酵素複合体の調製
を開示している。この膜は酵素反応を行うのに用いられ
る。
【０００８】米国特許第 3,972,776号は、合成または天
然タンパク質巨大分子と全微生物細胞を含む分散液を形
成せしめ、分散液から膜を鋳造しそして膜を乾燥するこ
とによる、酵素反応を行うのに適当な酵素活性タンパク
質−全微生物細胞複合体膜の調製を開示している。膜
は、巨大分子と細胞を含む分散液からの電気同時蒸着に
よっても形成せしめることができる。
【０００９】米国特許第 4,758,342号は、支持層と分離
層を含む高速濾過膜に関する。米国特許第 4,494,944号
および第 4,557,855号は、リグニンスルホン酸、および
所望により、少なくとも１０個の炭素原子を有する遊離
アルキルアリールスルホン酸および約２，５００〜約１
５，０００の分子量を有する８ポリペプチドから成る界
面活性剤を開示している。
【００１０】米国特許第 4,585,797号および第 4,591,5
01号は、ポリペプチド、可塑剤およびフィルム形成性軟
質ポリマーの物理的混合物から成る軟質連続フィルムを
開示しており、該フィルムが給湿すると、ポリペプチド
がその中から滲出する。米国特許第 4,873,033号は、支
持層と分離層を含む高速濾過膜に関する。支持層は、架
橋した単分子フィルムから成り、未架橋状態の分離層の
分子は、少なくとも１つの疎水性鎖および少なくとも１
つの親水性基を含む界面活性剤または界面活性剤様脂質
分子である。界面活性剤様脂質分子は或る塗布圧力下で
塗布されるか、または水溶液の表面上の平均空間もしく
は水溶液とその水溶液と不混和性の液体との間の界面を
占める。
【００１１】米国特許第 4,897,447号は固定化された蛍
光生成支持体に関する。該支持体は、次の構造を有す
る： Ｒ1 −ＮＨ−Ｒ4 −Ｒ2 −Ｒ3 ここでＲ1 は酵素特異的オリゴペプチドを表し；Ｒ2 は
スペーサー基を表し、それ自体ポリマーとのカップリン
グに適当である官能基を有するポリメチレン鎖に結合し
たメチレンカルボキシルオキシ、メチレンカルボキサミ
ドまたはメチレンスルホンアミド基であり；Ｒ3 は生物
学的に不活性なポリマーであり；そしてＲ 4 は蛍光生成
成分を表す。
【００１２】GB 2 207 050は、１２より大きいＤ．Ｐ．
のグルコースポリマーを少なくとも５０重量％含むグル
コースポリマー混合物と薬剤の水性溶液を含んで成る組
成物を開示している。該組成物は腹腔内に導入される。
このグルコースポリマーは腹膜の透析の浸透性剤として
作用する。EP 0 354 714は、通常グリコサミノグリカン
に結合している生物活性ペプチドおよびタンパク質の組
織再分散性に影響を及ぼし、そして生物学的相互作用に
おけるグリコサミノグリカンの作用を模倣するための医
薬組成物を開示している。該組成物は、１，０００〜２
０，０００ダルトンの分子量およびモノマー単位を有す
る医薬上許容されるポリマー化合物を含んで成り、ここ
で各モノマー単位は３〜約１０個の芳香族環を含む。
【００１３】EP 0 187 547は、低分子量の生物活性分子
に共有結合した不活性合成ポリマー担体を含んで成る高
分子薬剤に関する。飲作用として知られる基質選択的機
構を行うことができる細胞に取り込みが限定されるた
め、ドラッグデリバリーが幾分標的される。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】多数の従来技術にもか
かわらず、従来のドラッグデリバリーシステムはまだ幾
つかの重大な欠点を有しており、そして特に十分な薬剤
の負荷、製品の詳細の再現性およびスケールアップに関
して商品化を行うにはまだ困難である。
【００１５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の目的
は、ポリペプチドおよびタンパク質を疎水性生体分解性
ポリマー中に取り込み、安定な製剤を提供し且つ生体内
での該ポリマーからのポリペプチドまたはタンパク質の
徐放を獲得する１または複数の方法を提供することであ
る。
【００１６】本発明の他の観点は、生体内でのポリマー
からのポリペプチドまたはタンパク質の徐放を考慮した
ドラッグデリバリーシステムそれ自体を提供することで
ある。ここで、前記取り込み、保護および徐放はポリペ
プチドまたはタンパク質と疎水性生体分解性ポリマーと
の間の物理的相互作用によるものである。
【００１７】本発明の更なる目的は、高い局所濃度、持
続した活性、全身投与および治療を提供する注入または
吸入により、特異的宿主組織または細胞への薬剤または
他の剤の標的を可能にし、それによって本来の形態で投
与される毒性薬剤の望ましくない全身作用を最小限にす
る、微小球ドラッグデリバリーシステムを提供するとに
関する。それらおよび同様な目的、利点並びに特徴は、
下記記載の本発明の方法および組成物によって達成され
る。
【００１８】
【発明の好ましい態様の記載】様々な疎水性生体分解性
ポリマーが本発明のドラッグデリバリーシステムに適当
である。そのようなポリマーは当業者にとって周知であ
る。適当なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオル
トエステルおよびポリ無水物が挙げられる。
【００１９】ポリマーは、加水分解可能な内部結合を含
み、従って生体分解性であるコポリマーおよびホモポリ
マーポリエステルを含んで成ることができる。典型的に
好ましいそのようなポリエステルは、ポリグリコール酸
（ＰＧＡ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）、並びにポリグリ
コリドとＬ−ラクチドのコポリマー（ＰＧＬ）である。
上記のポリエステルは、それらの特徴としてヒトに対す
る低い毒性および事実上完全な生体分解性を有するた
め、本発明の方法および組成物に特に適する。もちろ
ん、本発明に使用される特定のポリエステルまたは他の
ポリマー、オリゴマー、コポリマー等は限定的でなく、
使用されるポリマーの入手源に関係なく、所望のドラッ
グデリバリーシステムを生じる本発明の新規加工方法の
結果として様々な疎水性生体分解性ポリマーを使用でき
ることは理解されるだろう。
【００２０】従って、本発明における使用に適当な必要
な低い毒性を証明する他の生体分解性または生体浸食性
ポリマーまたはコポリマーとしては、例えば、ゼラチ
ン、寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミ
ン、コラーゲン、天然および合成材料またはポリマー、
例えばポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロ
ラクトン−Ｃｏ−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−
Ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシブタン
酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（ア
ルキル−２−シアノアクリレート）（例えばメチル、エ
チル、ブチル等）、ヒドロゲル〔例えば、ポリ（ヒドロ
キシエチルメタクリレート）、ポリ−ヒドロキシエチル
メタクリレート〕、ポリアミド（例えばポリアクリルア
ミド）、ポリ（アミノ酸）（例えばＬ−ロイシン、Ｌ−
アスパラギン酸、β−メチル−Ｌ−アスパラギン酸、β
−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸、グルタミン酸等）、
ポリ（２−ヒドロキシエチル−ＤＬ−アスパラギン酸ア
ミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルア
ラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアネー
トヘキサン）、ポリ（メチルメタクリレート）、３，９
−ビスメチレン−２，４，８，１０−テトラオキサスピ
ロール〔５，５〕ウンデカン、１，６−ヘキサジオール
ポリオルトエステル、ポリ（ビス−ｐ−カルボキシフェ
ノキシプロパン無水物）、エチレン−酢酸ビニルコポリ
マー（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およ
びシリコーンエラストマーが挙げられる。
【００２１】本発明における使用に適当である前述の典
型的な天然および合成ポリマーは、もちろん、商業的に
容易に入手可能であるか、または適当なモノマー、コモ
ノマーまたはオリゴマーからの縮合重合により得ること
ができる。例えば、グリコール酸と乳酸のホモポリマー
とコポリマーは、Gilding,D.K., Reed,A.M., "Biodegra
dable Polymers for Use in Surgery - Polyglycolic/P
oly(lactic acid) Homo- and Copolymers : 1", Polyme
r , 20, 1459(1979) により開示されたようにしてグリ
コリドおよびラクチドモノマーを反応させることによ
り、または直接重縮合により、調製することができる。
【００２２】いずれのタンパク質またはペプチドでも本
発明のプラクチスに適当である。本発明において使用さ
れる生物活性タンパク質またはポリペプチドは、比較的
小さい分子量のタンパク質またはポリペプチドである。
本発明において使用される典型的な好ましい生物活性タ
ンパク質は、カルシトニン、インスリン、アンギオテン
シン、バソプレッシン、デスモプレッシン、ＬＨ−ＲＨ
（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、
グルカゴン、ソマトメジン、オキシトシン、ガストリ
ン、セクレチン、ｈ−ＡＮＰ（ヒト心房性ナトリウム利
尿ポリペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモ
ン）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、β−エン
ドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニ
ューロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、Ｐ
ＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺
伝子関連ペプチド）、エンドセリン、ＴＲＨ（甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモン）、成長因子様エリスロポイエ
チン、リンホカイン様マクロファージ刺激因子等であ
る。本発明において使用される種々のポリペプチドは、
天然に存在するポリペプチドだけでなく、薬理的に活性
なそれらの誘導体および類似体も包含する。例えば、本
発明において使用するカルシトニンは、天然に存在する
生成物、例えばサケカルシトニン、ヒトカルシトニン、
ブタカルシトニン、ウナギカルシトニンおよびニワトリ
カルシトニンだけでなく、Toyo Jozo 社の製品である
〔Ａｓｕ1,7 〕−ウナギカルシトニンエルカトニンとい
った類似体も包含する。同様に、本発明において使用す
るＬＨ−ＲＨは、天然物だけでなく医薬上活性な誘導体
および類似体、例えば、上記に引用した種々の特許明細
書および刊行物中に記載されているもの、例えばＭａｔ
ｓｕｚａｗａらの米国特許第 3,917,825号に記載されて
いるものも包含する。本発明における使用に特に好まし
いポリペプチドは、カルシトニン、インスリン、ＡＣＴ
Ｈ、ＬＨ−ＲＨ、ＰＴＨ、ＣＧＲＰ、ソマトスタチンお
よびソマトメジンである。カルシトニンが最も好まし
い。
【００２３】生体分解性合成ポリペプチドとしては、ポ
リ−（Ｎ−ヒドロキシアルキル）−Ｌ−アスパラギン、
ポリ−（Ｎ−ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミン、
Ｎ−ヒドロキシアルキル−Ｌ−アスパラギンとＮ−ヒド
ロキシアルキル−Ｌ−グルタミンのコポリマーが挙げら
れる。
【００２４】前述の用語の定義および更なる説明は当業
界において公知であり、いずれかの標準生化学参考書、
例えばAlbert L. Lehninger 著 "Biochemistry", Worth
Publishers Inc.およびLubert Stryer 著 "Biochemist
ry", W.H.Freeman and Company（両者は参考として組み
込まれる）への参照により見つけることができる。
【００２５】本発明のドラッグデリバリーシステム中の
生物活性タンパク質の量は、使用する特定のポリペプチ
ドに依存して異なるだろうが、所望の薬理効果を惹起せ
しめるのに十分な量であろう。例えば、選択されたポリ
ペプチドがカルシトニンである時、カルシトニンはパジ
ェット病または高カルシウム血症または骨粗しょう症の
ような状態を治療するのに十分な量で存在するだろう。
典型的な製剤は、ブタカルシトニンについては約０．０
１〜約０．０４I.U.／mgを含有するだろう。インスリン
の場合、血糖値をコントロールし、よって糖尿病を治療
するのに十分な量が典型的に使用され；ＬＨ−ＲＨまた
はその類似体の場合、雌の生殖系の様々な病気を治療す
るのに十分な量、避妊効果を有するのに十分な量、また
はＬＨ−ＲＨに対する他のいずれかの既知の生体応答を
惹起せしめるのに十分な量が使用され；ＰＴＨ，ＣＧＲ
Ｐ，ソマトメジンまたはそれらの類似体の場合には、骨
代謝の様々な病気を治療するのに十分な量が使用される
だろう。そして本発明により期待される他の生物活性ポ
リペプチドについてもそうである。このように、本発明
のドラッグデリバリーシステムにおいて有用なタンパク
質またはポリペプチドの量は、所望の治療効果を獲得す
るのに十分な量である。大要については、任意の標準的
参考書、例えばGoodman およびGilman, The Pharmacolo
gical Basisof Therapeutics を参照することができ
る。
【００２６】本発明のドラッグデリバリーシステムの性
質および外観を改善するために、１または複数の賦形
剤、着色剤、等張剤、酸化防止剤等をドラッグデリバリ
ーシステムに付加することができる。例えば、スター
チ、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、シク
ロデキストリンおよびトラガカントといった賦形剤；β
−カロチン、赤色２号および青色１号といった着色剤；
塩化ナトリウムおよびグルコースといった等張剤；並び
にアスコルビン酸、エリスロビン酸およびそれらの塩ま
たはエステルといった酸化防止剤。そのような剤形の実
際の調製方法は当業者に既知であるかまたは明白であろ
う。例えば、Remington's Pharmaceutical Science, 第
17版, 1985, Alfonso R.Gennaro 編, Mack Publishing
Company, Easton, Pennsylvania 18042 を参照のこと。
【００２７】賦形剤の性質は、好ましくは選択された剤
形の製造を助けるだろう。或る剤形は、生物活性タンパ
ク質またはポリペプチドの更に延長された放出を提供す
る。それらの延長された放出剤形は、タンパク質または
ポリペプチドの投与において特に有用であり、増加され
た融通性を与える。
【００２８】本発明の重要な特徴は、本発明の疎水性生
体分解性ポリマーとタンパク質またはポリペプチドとの
間に物理的相互作用が存在するという事実である。その
物理的相互作用は、ポリマーとタンパク質／ポリペプチ
ドとの間の親和力としてまたは或る型の会合もしくは相
互作用として特徴付けることができる。
【００２９】物理的相互作用または吸着は明白に解明さ
れていないが、それでないものにより幾らか特徴付ける
ことができる。相互作用は、性質が化学的でないように
見える。即ちそれは共有結合、水素結合等ではない。こ
の推論は示差走査熱量測定、赤外分光法、フーリエ変換
赤外分光法、ラマン分光法およびフーリエ変換ラマン分
光法に基づく。いずれかの理論に結び付けようとしなく
ても、本発明者らは相互作用が性質において疎水性であ
り、そしてアミノ酸鎖結合を伴うと考える。簡単には、
それは下式のような平衡系として表すことができる。
【００３０】
【化１】
【００３１】そのような系は、ポリマーマトリックス中
へのタンパク質またはポリペプチドの取り込みに備え、
その上、本体区画中に存在する時はマトリックスからの
タンパク質またはポリペプチドの放出を可能にするだろ
う（この場合、放出されたタンパク質またはポリペプチ
ドは本体区画の部位から拡散する）。
【００３２】本発明のドラッグデリバリーシステムは、
疎水性生体分解性ポリマーとタンパク質またはポリペプ
チドとの間の物理的相互作用の形成を考慮した任意の方
法により調製することができる。２つのそのような方法
として、ポリマー沈澱技術または微小球技術を言及する
ことができる。
【００３３】ポリマー沈澱技術では、図１に記載される
ように、ポリペプチドとポリマーが適当な溶剤と一緒に
混合され、均一液体状態を形成する。ポリペプチドとポ
リマーの両方が溶剤に可溶であり、且つ溶剤がポリマー
またはポリペプチドを分解したり不利な影響を与えたり
しない限り、いずれの有機または無機溶剤でも使用する
ことができる。
【００３４】適当な溶剤としては、塩化メチレン、ヘキ
サフルオロアセトン、ヘキサフルオロイソプロパノー
ル、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン等が挙
げられるが、それに限定されない。好ましい溶剤は塩化
メチレン、ヘキサフルオロアセトンおよびヘキサフルオ
ロイソプロパノールである。
【００３５】ポリマーとタンパク質／ポリペプチドを溶
液から強制的に引き出すことにより、沈澱物が得られ
る。沈澱は当業界で既知の任意の技術により達成するこ
とができる。適当な技術としては、ポリマーが可溶でな
い溶剤を添加すること、または溶液を冷却して沈澱を達
成することが挙げられる。
【００３６】好ましい沈澱技術は、タンパク質／ポリペ
プチドは可溶であるがポリマーが不溶である溶剤を使っ
てポリマーを強制的に溶液から引き出すことを伴う。適
当な溶剤としては、水、水性緩衝液、水性アルコール性
混合物等が挙げられる。適当な攪拌の条件下で、沈澱物
の粒子サイズを調節することができる。次いで沈澱物を
濾過しそして乾燥する。沈澱物はタンパク質／ポリペプ
チドとポリマーとの間に物理的相互作用が存在する。イ
ンビボでのタンパク質／ポリペプチドの制御された開放
性がそれによって達成される。
【００３７】微小球技法が図２に示されるように使用さ
れる場合、約１〜１５０ミクロン（μｍ）の間の直径を
有する微小球の球状ポリマーマトリックスは、図４に示
されるように非経口注入又は吸入を通して種々の器官又
は器官系に向けるために狭い大きさの範囲で調製され得
る。微小球の球状ポリマーマトリックスのためのより好
ましい範囲は約０．５〜７０ミクロンである。
【００３８】微小球は、連続した（非溶媒相）に分散さ
れた予備選択されたポリマーの溶液からのポリマー（又
はコポリマー）及び溶媒の均質混合物から成る乳化され
た液滴又は球体を形成することによって調製され得る。
（１）凍結乾燥又は（２）溶媒抽出のいづれか１つの又
は組合しての方法による球体からの溶媒の除去が微小球
を創造する。次にタンパク質又はポリペプチドが添加さ
れる。
【００３９】特に、微小球法においては、所望のポリマ
ー又はコポリマー及びタンパク質又はポリペプチド及び
他の物質が適切な溶媒中に別々に溶解される。ポリマー
及びポリペプチド溶液が、約２．５〜１８％ｗ／ｗの間
の一般的な範囲のポリマー濃度及び約１：１〜１：１０
０の間の範囲のポリペプチド／ポリマー比を提供するた
めに一緒に混合される。得られる溶液の温度は一般的に
約３０°〜４５℃の間に調節される。分散された相を含
んで成るポリペプチド−ポリマー溶液が、界面活性剤を
含む連続相中に一般的に１０°〜２０℃の範囲のサーモ
スタット制御された温度で分散される。当業界において
知られているいづれかの界面活性剤が、それがポリマー
とタンパク質／ポリペプチドとの間の活性又は相互作用
を妨害しない限り、本発明の実施において適切であろ
う。前記のことは、当業界において知られているいづれ
かの方法により、特に、微細オリフィスノズルを通して
分散された相に圧力を付与することによって達成され得
る。次に分散された相の重量の５〜２０倍である連続相
が分散機により攪拌される。分散された相の導入の後、
２種の回収方法のうち１つの方法が、最終加工のために
薬物充填微小球を安定化し、そして回収するために利用
される。
【００４０】より詳しくは、分散の後、凍結乾燥法に適
合する温度は、１０°〜２０℃、好ましくは１５℃で２
分間維持され、次に４５°〜５５℃；好ましくは５０℃
に３分間にわたって上昇せしめられる。混合物の激しい
攪拌がこの期間続けられる。温度が５０℃に達した場
合、冷媒溶液が槽からジャケットを通して循環し、又は
容器がドライアイスに含浸され、そして薬物−ポリマー
−溶媒相を凍結し、そして連続相を凍結しない温度に冷
却される。懸濁液又はエマルジョン（液体連続相におけ
る固体分散相）はすばやく、予備冷却されたバイアル
（−４０°〜−６０℃）に移され、そして凍結乾燥器、
凍結器又はドライアイス−アセトン槽中で−４０°〜−
６０℃に冷却される。懸濁された液滴（微小球）及び連
続相溶媒中の溶媒は凍結乾燥により除去される。凍結乾
燥サイクルの完結後、微小球は適切な溶媒により洗浄さ
れ、濾過され、そして空気乾燥せしめられる。
【００４１】本発明の溶媒抽出法において、分散の後、
温度が１０°〜２０℃、好ましくは１５℃で２分間維持
され、次に４５°〜５５℃、好ましくは５０℃に３分間
にわたって上げられる。次に分散液は、室温で希釈溶媒
を含む容器に移され、又は希釈溶媒が分散液に添加され
る。攪拌が適切な混合技法を用いて約３０分間続けられ
る。その工程の間、分散された相溶媒がポリペプチド−
ポリマー溶媒エマルジョン液滴から除去され、液滴の凝
固が引き起こされる。次に固体球を濾過により除き、適
切な溶媒により洗浄し、そして空気乾燥せしめられる。
【００４２】分散された相及び連続相のための溶媒はも
ちろん、相分離を達成するために異なるであろうし、そ
して従って、個々の相のための溶媒必要条件に基づいて
選択される。より詳しくは、分散された相のための溶媒
は好ましくはポリマー及び導入された物質を溶解し、そ
して希釈溶媒により浸出され又は気化又は蒸発により除
去されるまで、連続相中における薬物及びポリマーと共
に乳化された液滴に存続すべきである。この場合、孔が
任意に、薬物−ポリマー−マトリックスに形成される。
水溶性マーカー又は物質が導入されるポリグリコール酸
の場合、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が適切な
溶媒である。ポリマー及び導入される物質の特徴に依存
して、使用され得る他の溶媒は、水、ヘキサフルオロ−
イソプロパノール、塩化メチレン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ヘキサン及びベンゼンを包含する。
連続相のための溶媒は、ポリマーを溶解すべきでなく、
そして分散相を乳化すべきである。適切な溶媒は、ベン
ゼン、ジオキサン、アセトン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、トルエン、エチルアルコール、アセ
トニトリル、ｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、鉱
油、グリセリン及びそれらの溶媒の混合物を包含する
が、但しこれだけには限定されない。
【００４３】希釈（非溶媒）相はまた、ポリマーポリペ
プチド溶液の分散に続いて、連続相を希釈するためにも
使用され得る。希釈剤は連続相及び分散相溶媒と混和性
であるが、しかしポリマー又は導入された物質を溶解す
べきでない。適切な溶媒の例は、１，４−ジオキサン、
シクロヘキサノン、アセトン、エタノール、イソプロパ
ノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、シクロヘキサノール及び同様のものを
包含する。
【００４４】分散相におけるポリマーの濃度は、最終微
小球生成物における多孔度又は“ボイド”空間並びに微
小球の形状に直接影響を及ぼす。２．５％〜１０％ｗ／
ｗのポリマーの濃度は寸法的に適切な球状粒子をもたら
す。タンパク質又はポリペプチドの濃度に関しては、５
０重量％までのポリマーが適切な結果を伴って達成され
た。
【００４５】一定の加工パラメーターが本発明の回収方
法及びその得られる微小球に影響を及ぼすことが決定さ
れた。同定できるパラメーターは、分散相におけるポリ
マーの濃度、分散の時点での分散相の温度、分散相にお
ける界面活性剤の濃度及び分散相におけるポリマー対導
入される物質の比を包含する。上記及び例に言及される
濃度、温度及び比は操作可能な範囲を示し、そして他の
数字による表現は種々の溶媒、ポリマー、タンパク質、
ポリペプチド及び同様のものが選択される場合、適用す
ることができる。
【００４６】本発明者は、タンパク質／ポリペプチドと
本発明のポリマーとの間の相互作用が独得であることを
強調する。従来技術においては、活性薬物物質とポリマ
ーとの間の親和性は存在しなかった。実際、多くの場
合、薬物の親和性は、ポリマー及び薬物が溶解される溶
媒のためにより高かった。従って、従来技術のシステム
において、ポリマーが溶液から沈殿される場合、薬物は
溶液に優先的に存続する。
【００４７】本発明の薬物投与システムは、非経口（た
とえば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下又は眼内）又は吸
入路による投与のために適切であり、そしてそのような
投与が生物利用可能性を高め又は副作用を減じる場合、
経口及び鼻腔内投与のためにも使用され得る。特に、適
切な大きさの範囲、すなわち約０．５μｍ〜約５μｍの
高分子粒状システムもまた、胃腸管の粘膜内層細胞によ
る吸収及び／又は飲細胞運動のために経口投与され得
る。そのような投与は、身体の全身、リンパ及び分泌シ
ステムを損わないで導入される物質の移行を可能にす
る。
【００４８】本発明の薬物投与システムは、単独で又は
投与及び従来の医薬実施の意図された経路に対して適切
に選択された適切な医薬希釈剤、キャリヤー、賦形剤又
はアジュバントと共に混合して投与され得ることは、当
業者によって明らかであろう。たとえば、非経口注入の
ためには、投与単位形が、静脈内、筋肉内又は皮下投与
を達成するために使用され、そして非経口投与のために
は、等張性の役割をはたす適切な溶質を任意に含む、適
切な殺菌水溶液又は非水溶液が使用されるであろう。同
様に、吸入投与単位形に関し、鼻及び咽喉又は気管支肺
組織の粘膜を通しての投与のためには、適切なエアゾー
ル又は噴霧吸入組成物及び装置が利用されるであろう。
【００４９】本発明の他の好ましい態様に適合する本発
明の薬物投与システムは、予備選択された標的細胞、組
織又は器官にそれらに導入される薬物の開放の標的を都
合良く向けるためにさらに被覆され又は変性され得る。
たとえば、薬物投与システムは、種々の物質、たとえば
微小球に導入されるものと同じか又は異なるポリマー、
タンパク質、界面活性剤、抗体又は受容体部位特異的薬
物により被覆され、これによって導入される薬物の開放
性が標的システムで集中される。さらに、皮膜は、経口
投与後の保護をもたらし、そして胃を通して移行するた
めにpH感受性であることができる。本発明及びその利点
を例示するために、次の特定の例を与えたが、これは例
示目的のためであって、本発明を限定するものではな
い。
【実施例】
【００５０】例１ サケカルシトニンとポリグリコール酸との分子相互作用 この例は、サケカルシトニンと４０，０００ドルトンの
分子量を有するポリグリコール酸（ＰＧＡ）との間の化
学的及び／又は物理的関連を定量化するように向けられ
た。約５mgのカルシトニンを定量し、そして個々の一連
の５mLのメスフラスコに置いた。ヘキサフルオロアセト
ンセスキ水和物（ＨＦＡ）を、カルシトニンが完全に溶
解するまで滴下した。ＨＦＡ中、５％ＰＧＡ溶液を個々
のフラスコに定量的に滴下し、０〜２６．３mgの範囲を
包含するＰＧＡの質量を付与した。フラスコを５分間攪
拌し、溶液を混合した。次に個々のフラスコをリン酸緩
衝液（pH７．３）により５mLのマークまで充填した。緩
衝液の添加は、ＰＧＡ＋ポリマーにより結合されたいづ
れかのカルシトニンを沈殿せしめた。得られた混合物を
遠心分離し、そして上清液をサケカルシトニン含有率に
ついて分光光度計により分析した。ＰＧＡ（４０，００
０Mw）２６mgが約４．１mg（８３％）のサケカルシトニ
ンを除去した。得られた結果は下記表１に示される。
【００５１】
【表１】
【００５２】例２ サケカルシトニンとポリ（グリコール−Ｃｏ−乳酸）と
の分子相互作用 ５０，０００の分子量を有するポリ（グリコール−Ｃｏ
−乳酸）（ＰＧＬ）の調製方法は、ＰＧＡのために使用
された方法に類似するが、但しヘキサフルオロ−２−プ
ロパノールがＨＦＡの代わりに使用された。サケカルシ
トニンの８０％以上を８mg以上のＰＧＬが除去した。結
果は表２に示される。
【００５３】
【表２】
【００５４】例３ サケカルシトニンとポリ乳酸との分子相互作用 ５０，０００の分子量を有するｄｌタイプのポリ乳酸
（ＰＬＡ）の調製方法はＰＧＡのために使用された方法
に類似するが、但し、塩化メチレンがＨＦＡの代わりに
使用され、そしてカルシトニンが塩化メチレンに溶解さ
れるよりもむしろ懸濁された。さらに、塩化メチレン及
び緩衝液は混和性でないので、サケカルシトニンは緩衝
液中、塩化メチレンから抽出された。水性相を分離し、
遠心分離し、そして上清液をサケカルシトニンについて
分光光度計により分析した。結果は表３に示される。
【００５５】
【表３】
【００５６】例４ 約１００mgのＰＧＡ（Mw４０，０００）をバイアルに置
いた。リン酸緩衝液（pH７．３）中、１mg／mLのカルシ
トニン溶液１０mLを前記バイアルに添加した。ポリマー
を、超音波槽にバイアルを１０分間置くことによって、
カルシトニン溶液に懸濁した。次にその懸濁液を遠心分
離し、そして上清液を分光光度計により分析した。この
方法を、ＰＧＡ（Mw１００，０００）、ＰＧＬ及びＰＬ
Ａ（ｄｌ−タイプ）ポリマーについてくり返し、そして
すべての定量はＰＧＬ及びＰＬＡ試験のためには半分に
された。結果は表４に示される。
【００５７】
【表４】
【００５８】純粋なポリマーは５．５％までの結合親和
性を示し、これは沈殿工程の間、分子相互作用よりも低
かった。ＰＬＡ（ｄｌ−タイプ）は、１mg／mLの溶液に
懸濁される場合、サケカルシトニンと結合する最高の親
和性を示した。ＰＧＡ系は、凍結乾燥技法により微小球
を調製するための選択的ポリマーであるので、薬物とポ
リマーとの間の関係の性質を決定するためにいくらかの
努力が行なわれた。示差走査熱量計を用いて、これらの
物質が微小球に組合される場合、それらのサケカルシト
ニン及びＰＧＡの融点のいくらかの変動が存在した。変
化はまた、Ｉ．Ｒ．及びＲａｍａｎスペクトルでも観察
された。これらのすべては、関連を示唆するが、しかし
結論的には相互作用の正確な性質への点を示唆しない。
しかしながら、Fourier Transter Raman分光計はいづれ
の識別できる差異も示さなかった。これは、相互作用が
性質上化学的又は共有的でないことを示唆する。
【００５９】例５ サケカルシトニン−ＰＧＡ沈殿システムの調製 １．水による沈殿 サケカルシトニン４９．３mgをバイアルに置き、そして
ＨＦＡセスキ水和物０．３５mLにより溶解した。ＰＧＡ
４５０mgを含む１０％ＰＧＡ−ＨＦＡ溶液４．５ｇを、
磁気攪拌棒により攪拌しながら、前記溶液に滴下した。
その混合物をさらに５分間攪拌した。次にpH７．３のリ
ン酸緩衝液を、前記混合物に添加し、ポリマーを沈殿せ
しめた。混合物を渦ミキサーを用いてさらに２分間攪拌
し、そして次に３０００rpm で１０分間遠心分離した。
上清液を分析のために保存し、そして沈殿物を低圧チャ
ンバー中において数時間乾燥せしめた。上清液中のサケ
カルシトニン含有率を分光光度計により分析し、そして
ポリマーにより除去された活性剤の量を計算した。容量
は、ポリマーの６．０〜８．０重量％であった。
【００６０】２．エチルアルコールによる沈殿 緩衝液をエタノールにより取り換え、ポリマーを沈殿せ
しめ、収率を改良した。合計の固体投入量（ポリマー＋
サケカルシトニン）は、この調製において５０２mgであ
った。６．４〜８．０％の容量が使用された。
【００６１】例６ サケカルシトニン−ＰＧＡ微小球及び沈殿物の特徴化 １．対照微小球 ａ）薬物容量 微小球を、１００，０００の分子量のポリグリコール酸
を用いて例５に記載されているようにして調製した。ポ
リグリコール酸とサケカルシトニンとの関連傾向のため
に、実際の薬物容量を決定するための沈殿技法を使用す
ることは不可能であった。緩衝液中での３０分間の抽出
技法は、実際のサケカルシトニン含有量の表示である。
抽出方法及びＨＰＬＣ分析により、８．２１％ｗ／ｗの
薬物含有率は、８２％の導入効力として計算された。
【００６２】ｂ）サケカルシトニンのインビトロでの開
放 ２０mgのＰＧＡ−サケカルシトニン微小球を試験管中に
充填した。ＥＤＴＡを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（pH
７．４）２０mLを添加し、そしてそれらの試験管を３７
℃の水槽に移した。この研究の結果は図５に示される。
１９μｇのサケカルシトニン／mg微小球が初期に一気に
開放された。この初期開放の後、２時間以下で合計の薬
物の５０％の早い開放性が伴った。この点で、遅い開放
が続き、そして２２μｇのサケカルシトニン／mg微小球
（合計薬物の２２％）が続く２９時間で開放された。こ
の研究からのデータは、サケカルシトニンが約３５時
間、緩衝液中で安定して存続することを示唆した。
【００６３】２．沈殿物 ａ）大きさの分布 ＨＩＡＣ／ＲＯＹＣＯカウンター−サイズ分析器を用い
て、大きさの分布についての薬物入りの沈殿物を分析し
た。図２に示されるように、Ｄ50、すなわち数メジアン
直径は約２．８μｍであり、そして粒子の９９％が２〜
１０μｍの範囲で存在した。幾何学標準偏差、δｇ＝
１．８３は、まずまずの単分散性の表示である。ＭＭ
Ｄ、すなわち質量メジアン直径は、４．３９μｍである
ことが計算された。
【００６４】ｂ）沈殿物からのサケカルシトニンのイン
ビトロ開放 サケカルシトニン−ＰＧＡ沈殿物の２種の１８mgのサン
プルを試験管に定量的に移した。ＥＤＴＡを含む０．１
Ｍのリン酸緩衝液（pH７．４）１０mLをそれらのサンプ
ルに添加し、そして３７℃の振盪浴中に置いた。サンプ
ルを予定された時間間隔で抜き取り、そして薬物含有量
について分析した。図６に示されるように、初期開放は
急速であった。２２％の開放がゼロ時で生じ、続いて２
時間以内で合計薬物のさらに２１％が開放された。この
後、次の３０時間、約０．１％／時の無視できる開放性
が伴った。有意な量のサケカルシトニンは、マトリック
ス内にまた存在するか又はポリマーに結合されているよ
うに思える。
【００６５】例７ 生物分解性微小球からのサケカルシトニン持効性のイン
ビボ評価 サケカルシトニンを含む生物分解性微小球を、図２に示
されるように、凍結乾燥技法を用いて、４０，０００Ｄ
のポリグリコール酸により調製した。種々のサケカルシ
トニン含有量のサケカルシトニン微小球を、粒度、多孔
度、比表面積及びインビトロ開放性について特徴づけ
た。長期の低カルシウム血症効果を、雄のＷｉｓｔａｒ
ラットに皮下注射し、続いて一定の時間間隔で大腿動脈
カテーテルを通して血液採取し、そして血清カルシウム
濃度についてアッセイすることによって評価した。０．
３，４．５及び７．５％の薬物含有率が評価され、そし
て０．３％のレベルは、長期の低カルシウム血症効果を
生成する上で効果的であることが見出された。この薬物
充填により、体重１００ｇ当たりサケカルシトニン４
０，１２０及び３６０mUを含むサケカルシトニン微小球
が図７に示されるようにして投与された。低カルシウム
血症効果は、遊離サケカルシトニンに関しての２〜３時
に比べて、サケカルシトニン微小球に関しては２４時間
維持された。さらに、サケカルシトニンの血液レベル
は、５日間、基本線よりも高い濃度で維持された。
【００６６】前記の記載から、当業者は、本発明の必須
の特徴を容易に確かめることができ、そして本発明の範
囲内で、種々の変更及び／又は修飾を行なうことができ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】これは、本発明の薬物投与システムを調製する
ための沈殿方法の説明である。
【図２】これは、本発明の薬物投与システムを調製する
ための微小球方法の説明である。
【図３】これは、サケカルシトニン（ｓＣＴ）とポリマ
ーの種々のモル濃度でのポリグリコール酸、ポリ乳酸及
びグリコリドとＬ−ラクチドとのコポリマーとの相互作
用を示す図である。
【図４】これはサケカルシトニン及びポリグリコール酸
微小球のサイズ分布のグラフである。
【図５】これは、凍結乾燥により調製されたポリグリコ
ール酸（Mw＝１００，０００）及びサケカルシトニン微
小球からのサケカルシトニンの開放の図であり、そして
標的薬物含有率は１０％であった。
【図６】これは、ポリグリコール酸−サケカルシトニン
沈殿物からのサケカルシトニンの開放の図であり、そし
て標的薬物の含有率は１０％であった。
【図７】これは、サケカルシトニン／微小球薬物投与シ
ステムの時間にわたっての血清カルシウム濃度の図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/48 Ｃ 7329−4Ｃ

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 疎水性生物分解性ポリマー及びタンパク
    質又はポリペプチドを含んで成る、タンパク質又はポリ
    ペプチドの制御された開放のための薬物投与システムで
    あって、タンパク質又はポリペプチドの保護及び制御さ
    れた開放がインビボで達成されるように、物理的相互作
    用が前記ポリマーとタンパク質又はポリペプチドとの間
    に存在することを特徴とする薬物投与システム。
  2. 【請求項２】 前記ポリマーがポリエステル、ポリオル
    トエステル及びポリ無水物から成る群から選択される請
    求項１記載の薬物投与システム。
  3. 【請求項３】 前記ポリエステルがポリグリコール酸、
    ポリ乳酸及びクリコリドとＬ−ラクチドとのコポリマー
    から成る群から選択される請求項２記載の薬物投与シス
    テム。
  4. 【請求項４】 前記タンパク質又はポリペプチドが、カ
    ルシトニン、インシュリン、アンギオテンシン、バソプ
    レッシン、デスモプレッシン、黄体形成ホルモン放出ホ
    ルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメデン、
    オキシトシン、ガストリン、セクレチン、ヒト心房ナト
    リウム排泄増加ポリペプチド、副腎皮質刺激ホルモン、
    メラニン細胞刺激ホルモン、β−エンドルフィン、ムラ
    ミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン、
    ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、副甲状腺ホルモン、
    カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドテリン、甲状
    腺開放ホルモン、成長ホルモン及びリンフォカインから
    成る群から選択される請求項１記載の薬物投与システ
    ム。
  5. 【請求項５】 前記タンパク質又はポリペプチドがカル
    シトニンである請求項４記載の薬物投与システム。
  6. 【請求項６】 ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びグリコ
    リドとＬ−ラクチドとのコポリマーから選択された疎水
    性生物分解性ポリマー及びカルシトニンを含んで成る、
    タンパク質又はポリペプチドの制御された開放のための
    薬物投与システムであって、カルシトニンの制御された
    開放がインビボで達成されるように、物理的相互作用が
    前記ポリマーとカルシトニンとの間に存在することを特
    徴とする薬物投与システム。
  7. 【請求項７】 疎水性生物分解性ポリマー及びタンパク
    質又はポリペプチドを含んで成る、タンパク質又はポリ
    ペプチドの制御された開放のための経口薬物投与システ
    ムであって、物理的相互作用が前記ポリマーとタンパク
    質又はポリペプチドとの間に存在し、それによってタン
    パク質又はポリペプチドの保護及び制御された開放がイ
    ンビボで達成され、そして損なわれていない薬物投与シ
    ステムが胃腸管から粘膜内層に吸収されることを特徴と
    する薬物投与システム。
  8. 【請求項８】 前記ポリマーがポリエステル、ポリオル
    トエステル及びポリ無水物から成る群から選択される請
    求項７記載の薬物投与システム。
  9. 【請求項９】 前記ポリエステルがポリグリコール酸、
    ポリ乳酸及びクリコリドとＬ−ラクチドとのコポリマー
    から成る群から選択される請求項８記載の薬物投与シス
    テム。
  10. 【請求項１０】 前記タンパク質又はポリペプチドが、
    カルシトニン、インシュリン、アンギオテンシン、バソ
    プレッシン、デスモプレッシン、黄体形成ホルモン放出
    ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメデ
    ン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、ヒト心房
    ナトリウム排泄増加ポリペプチド、副腎皮質刺激ホルモ
    ン、メラニン細胞刺激ホルモン、β−エンドルフィン、
    ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシ
    ン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、副甲状腺ホルモ
    ン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドテリン、
    甲状腺開放ホルモン、成長ホルモン及びリンフォカイン
    から成る群から選択される請求項７記載の薬物投与シス
    テム。
  11. 【請求項１１】 前記タンパク質又はポリペプチドがカ
    ルシトニンである請求項１０記載の薬物投与システム。
  12. 【請求項１２】 タンパク質又はポリペプチドの制御さ
    れた開放のための薬物投与システムを調製するための方
    法であって： ａ）タンパク質又はポリペプチド及び疎水性生物分解性
    ポリマーを溶媒中に溶解し、そして ｂ）前記タンパク質又はポリペプチドと前記ポリマーと
    の相互作用の結果とに形成される、タンパク質又はポリ
    ペプチド及びポリマーを含む沈殿物を形成することを含
    んで成る方法。
  13. 【請求項１３】 前記沈殿物が溶媒、タンパク質又はポ
    リペプチド及びポリマーを含んで成る溶液を冷却するこ
    とによって形成される請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記沈殿物が大きさを減じられる請求
    項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 タンパク質又はポリペプチドの制御さ
    れた開放のための薬物投与システムを調製するための方
    法であって： ａ）タンパク質又はポリペプチド及び疎水性生物分解性
    ポリマーを第１溶媒中に溶解し、そして ｂ）タンパク質又はポリペプチドとポリマーとの相互作
    用の結果として形成される、タンパク質又はポリペプチ
    ド及びポリマーを含む沈殿物を形成するために、タンパ
    ク質又はポリペプチドを溶解することができるが、しか
    し疎水性生物分解性ポリマーを溶解しない第２溶媒中に
    前記溶液を添加することを含んで成る方法。
  16. 【請求項１６】 前記ポリマーがポリエステル、ポリオ
    ルトエステル及びポリ無水物から成る群から選択される
    請求項１５記載の薬物投与システム。
  17. 【請求項１７】 前記ポリエステルがポリグリコール
    酸、ポリ乳酸及びクリコリドとＬ−ラクチドとのコポリ
    マーから成る群から選択される請求項１６記載の薬物投
    与システム。
  18. 【請求項１８】 前記タンパク質又はポリペプチドが、
    カルシトニン、インシュリン、アンギオテンシン、バソ
    プレッシン、デスモプレッシン、黄体形成ホルモン放出
    ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメデ
    ン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、ヒト心房
    ナトリウム排泄増加ポリペプチド、副腎皮質刺激ホルモ
    ン、メラニン細胞刺激ホルモン、β−エンドルフィン、
    ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシ
    ン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、副甲状腺ホルモ
    ン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドテリン、
    甲状腺開放ホルモン、成長ホルモン及びリンフォカイン
    から成る群から選択される請求項１５記載の薬物投与シ
    ステム。
  19. 【請求項１９】 前記タンパク質又はポリペプチドがカ
    ルシトニンである請求項１８記載の薬物投与システム。
  20. 【請求項２０】 前記第１溶媒が塩化メチレン、ヘキサ
    フルオロアセトン、ヘキサフルオロイソプロパノール、
    アセトニトリル、ヘキサン及びシクロヘキサンから成る
    群から選択される請求項１５記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記第２溶媒が水、水性緩衝液及び水
    性アルコール混合物から成る群から選択される請求項１
    ５記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記沈殿物が大きさを減じられる請求
    項１５記載の方法。
  23. 【請求項２３】 タンパク質又はポリペプチドの制御さ
    れた開放のための薬物投与システムを調製するための方
    法であって、タンパク質又はポリペプチド及び疎水性生
    物分解性ポリマーを含む微小球体を形成することを含ん
    で成り、それによって物理的相互作用がタンパク質又は
    ポリペプチドと疎水性生物分解性ポリマーとの間に存在
    することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 タンパク質又はポリペプチドの制御さ
    れた開放のための薬物投与システムを調製するための方
    法であって： ａ）第１相を形成するためにタンパク質又はポリペプチ
    ド及び疎水性生物分解性ポリマーを溶媒中に溶解し； ｂ）懸濁液を得るために連続溶媒第２相に前記第１相を
    分散し；そして ｃ）タンパク質又はポリペプチドとポリマーとの相互作
    用の結果として形成される、タンパク質又はポリペプチ
    ド及びポリマーを含む沈殿物を得るために、溶媒抽出物
    を凍結乾燥することによって前記懸濁液から前記溶媒を
    除去することを含んで成る方法。
  25. 【請求項２５】 前記ポリマーがポリエステル、ポリオ
    ルトエステル及びポリ無水物から成る群から選択される
    請求項２４記載の薬物投与システム。
  26. 【請求項２６】 前記ポリエステルがポリグリコール
    酸、ポリ乳酸及びクリコリドとＬ−ラクチドとのコポリ
    マーから成る群から選択される請求項２５記載の薬物投
    与システム。
  27. 【請求項２７】 前記タンパク質又はポリペプチドが、
    カルシトニン、インシュリン、アンギオテンシン、バソ
    プレッシン、デスモプレッシン、黄体形成ホルモン放出
    ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメデ
    ン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、ヒト心房
    ナトリウム排泄増加ポリペプチド、副腎皮質刺激ホルモ
    ン、メラニン細胞刺激ホルモン、β−エンドルフィン、
    ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシ
    ン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＣＣＫ−８、副甲状腺ホルモ
    ン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドテリン、
    甲状腺開放ホルモン、成長ホルモン及びリンフォカイン
    から成る群から選択される請求項２４記載の薬物投与シ
    ステム。
  28. 【請求項２８】 前記タンパク質又はポリペプチドがカ
    ルシトニンである請求項２７記載の薬物投与システム。
  29. 【請求項２９】 前記沈殿物が大きさを減じられる請求
    項２４記載の方法。
JP3179588A 1990-07-19 1991-07-19 タンパク質又はポリペプチドと疎水性生物分解性ポリマーとの相互作用を包含する薬物投与システム Pending JPH05103838A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55442790A 1990-07-19 1990-07-19
US554427 1990-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05103838A true JPH05103838A (ja) 1993-04-27

Family

ID=24213291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3179588A Pending JPH05103838A (ja) 1990-07-19 1991-07-19 タンパク質又はポリペプチドと疎水性生物分解性ポリマーとの相互作用を包含する薬物投与システム

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6306406B1 (ja)
EP (1) EP0467389B1 (ja)
JP (1) JPH05103838A (ja)
AT (1) ATE185269T1 (ja)
AU (1) AU656897B2 (ja)
CA (1) CA2046830C (ja)
CS (1) CS224891A3 (ja)
DE (1) DE69131677T2 (ja)
DK (1) DK0467389T3 (ja)
ES (1) ES2138584T3 (ja)
FI (1) FI104954B (ja)
GR (1) GR3032056T3 (ja)
MX (1) MX9100249A (ja)
NO (1) NO304411B1 (ja)
NZ (1) NZ238951A (ja)
PT (1) PT98397B (ja)
ZA (1) ZA915584B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001515522A (ja) * 1998-01-14 2001-09-18 エフラット バイオポリマーズ リミティッド ポリマーキャリア
JP2006509534A (ja) * 2002-10-31 2006-03-23 トランスファーマ メディカル リミテッド 乾燥微粒子または凍結乾燥した治療薬の経皮デリバリーシステム
JP2007517912A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出ｃｇｒｐ送達組成物
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
US8133505B2 (en) 2002-10-31 2012-03-13 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
JP2013525387A (ja) * 2010-04-27 2013-06-20 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体作動薬とガストリンとのペプチド複合体及びその使用
WO2024080308A1 (ja) * 2022-10-12 2024-04-18 中外製薬株式会社 ペプチド、界面活性剤及びポリマーを含む組成物

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
JPH05202177A (ja) * 1991-09-06 1993-08-10 Teijin Ltd 生分解性共重合体、及びそれを含有する医薬品組成物
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
EP0582459B1 (en) * 1992-08-07 1998-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of microcapsules of water-soluble drugs
EP0646000A4 (en) * 1992-11-16 1997-05-02 Univ Mercer COMPOSITIONS CONTAINING MICRO-ENCODED NEUTRALIZING ANTIBODIES.
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
NZ261250A (en) * 1993-01-06 1997-08-22 Kinerton Ltd Ionic conjugates of polypeptides
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
ATE204467T1 (de) 1993-04-22 2001-09-15 Emisphere Tech Inc Orale darreichungsform
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
KR100369764B1 (ko) * 1994-07-20 2003-05-22 키너톤 리미티드 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
DE69608122T3 (de) 1995-11-09 2011-06-16 Microbiological Research Authority Camr, Salisbury Mikroverkapselte dna zur impfung und gentherapie
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
CA2258264A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
AU779930B2 (en) * 1996-12-11 2005-02-17 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5783567A (en) * 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
DE19723807C2 (de) * 1997-06-06 2003-04-24 Ferring Gmbh Verfahren zur Herstellung von Copolyestern
CA2297025A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Sdg, Inc. Polymer based pharmaceutical compositions for targeted delivery of biologically active agents
AR014069A1 (es) 1998-01-29 2001-01-31 Kinerton Ltd Procedimiento para preparar microparticula o microparticulas unidas encapsuladas
US6406719B1 (en) 1998-05-13 2002-06-18 Microbiological Research Authority Encapsulation of bioactive agents
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
US6548302B1 (en) 1998-06-18 2003-04-15 Johns Hopkins University School Of Medicine Polymers for delivery of nucleic acids
US6916490B1 (en) 1998-07-23 2005-07-12 UAB Research Center Controlled release of bioactive substances
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6869617B2 (en) 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
DK1372729T3 (da) 2001-02-23 2009-06-22 Genentech Inc Nedbrydelige polymere til injektion
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
JP2005504090A (ja) 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
DE10206517A1 (de) * 2002-02-16 2003-09-04 Stoess & Co Gelatine Depotarzneimittel, Trägermaterialien für Depotarzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
KR100405879B1 (ko) * 2002-09-19 2003-11-14 키너톤 리미티드 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7393537B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
CN1845938B (zh) 2003-06-30 2010-05-26 杜门蒂斯有限公司 多肽
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
JP2007517911A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心臓血管の適応症および腎臓の適応症に対してｃｇｒｐを使用する方法
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
US7563443B2 (en) 2004-09-17 2009-07-21 Domantis Limited Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
US20100222875A1 (en) * 2006-08-08 2010-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for forming a porous stent coating
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AR072571A1 (es) 2008-07-18 2010-09-08 Bristol Myers Squibb Co Composiciones monovalentes para union a cd28 y procedimientos de uso
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
GB201009037D0 (en) 2010-05-28 2010-07-14 Univ Surrey Compositions and methods for treating disorders associated with atherosclerotic plaques
US8865220B2 (en) * 2010-06-14 2014-10-21 Kaohsiung Medical University Method for controlled release of parathyroid hormone from encapsulated poly(lactic-glycolic)acid microspheres
BRPI1003424A2 (pt) * 2010-09-08 2013-01-08 Univ Rio De Janeiro sistema polimÉtrico de confinamento de amilina humana e anÁlogos agonistas, processo e uso; processo de avaliaÇço funcional de amilina liberada
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA3065694A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Inregen Methods of forming injectable formulations for providing regenerative effects to an organ such as a kidney
CA2835018C (en) 2011-05-04 2020-04-21 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
RU2702721C2 (ru) 2012-10-24 2019-10-09 инРиджен Популяции клеток почек и их применение
WO2014120916A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Pegylated domain antibodies monovalent for cd28 binding and methods of use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
BR112019027086A2 (pt) 2017-06-21 2020-07-07 Timothy A. Bertram células renais bioativas imunoprivilegiadas para o tratamento de doença renal
JP2021533934A (ja) * 2018-08-24 2021-12-09 ノース カロライナ ステート ユニバーシティNorth Carolina State University 閉ループインスリン送達用のグルコース応答性マトリックスを備えたマイクロニードルアレイパッチ
EP3843760A4 (en) 2018-08-31 2022-11-09 Timothy Bertram COMPOSITIONS WITH CELL-DERIVED VESICLES AND THEIR USES
WO2026050206A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinations of glp-1 and guanylate cyclase c (gc-c) receptor agonists
CN121405779A (zh) * 2025-10-17 2026-01-27 中国兵器工业火炸药工程与安全技术研究院 一种驱溶用多肽材料及其制备方法和在制备球形发射药的应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4601981A (en) 1971-04-20 1986-07-22 Research Corporation Enzymatically active protein-enzyme complex membranes
US3977941A (en) 1971-04-20 1976-08-31 Research Corporation Protein-enzyme complex membranes
US3843446A (en) 1971-04-20 1974-10-22 Research Corp Preparation of enzymatically active membranes
US3972776A (en) 1973-02-26 1976-08-03 Research Corporation Preparation of protein membranes containing microbial cells
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US5366734A (en) * 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
DE3107527A1 (de) 1981-02-27 1982-09-16 Klaus Prof. Dr. 8400 Regensburg Heckmann Hyperfiltrationsmembranen mit trennschichten aus monomolekularen filmen von tensiden
US4591501A (en) 1981-04-13 1986-05-27 Seton Company Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
US4585797A (en) 1981-04-13 1986-04-29 Seton Company Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4494994A (en) 1983-03-28 1985-01-22 Seton Company Surface active agent compositions containing polypeptides and lignin sulfonic acid
US4557855A (en) 1983-03-28 1985-12-10 Seton Company Surface active agent compositions
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
DE3413608A1 (de) * 1984-04-11 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Implantierbare zubereitungen von regulatorischen peptiden mit gesteuerter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE3428372A1 (de) * 1984-08-01 1986-02-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Mikrokapseln von regulatorischen peptiden mit kontrollierter freisetzung, verfahren zu ihrer herstellung und injektionszubereitungen
GB8500209D0 (en) 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4863735A (en) * 1985-02-19 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymeric drug delivery system with adjuvant activity
US4897444A (en) 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
US4871716A (en) * 1986-02-04 1989-10-03 University Of Florida Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4741872A (en) * 1986-05-16 1988-05-03 The University Of Kentucky Research Foundation Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
EP0257915B1 (en) 1986-08-11 1993-03-10 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
WO1988009664A1 (en) * 1987-06-10 1988-12-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyphosphazene matrix erosion and diffusion release systems
GB8714378D0 (en) 1987-06-19 1987-07-22 Hunchplan Ltd Parenteral delivery of drugs
US4857311A (en) * 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
EP0354714A3 (en) 1988-08-12 1991-04-10 Hadassah Medical Organization Pharmaceutical compositions containing polyaromatic compounds
US5008116A (en) * 1988-11-14 1991-04-16 Frederick Cahn Immunostimulatory microsphere
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
WO1991006286A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-16 Enzytech, Inc. Method for producing protein microspheres

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001515522A (ja) * 1998-01-14 2001-09-18 エフラット バイオポリマーズ リミティッド ポリマーキャリア
JP2006509534A (ja) * 2002-10-31 2006-03-23 トランスファーマ メディカル リミテッド 乾燥微粒子または凍結乾燥した治療薬の経皮デリバリーシステム
US8133505B2 (en) 2002-10-31 2012-03-13 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
JP2007517912A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出ｃｇｒｐ送達組成物
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
US7976847B2 (en) 2004-01-13 2011-07-12 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications
JP2013525387A (ja) * 2010-04-27 2013-06-20 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体作動薬とガストリンとのペプチド複合体及びその使用
WO2024080308A1 (ja) * 2022-10-12 2024-04-18 中外製薬株式会社 ペプチド、界面活性剤及びポリマーを含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2046830A1 (en) 1992-01-20
ZA915584B (en) 1992-04-29
US20020051808A1 (en) 2002-05-02
CS224891A3 (en) 1992-03-18
FI913455A0 (fi) 1991-07-17
FI104954B (fi) 2000-05-15
EP0467389A3 (ja) 1994-02-02
AU8046691A (en) 1992-01-23
MX9100249A (es) 1992-02-28
ATE185269T1 (de) 1999-10-15
DE69131677D1 (de) 1999-11-11
NO912769L (no) 1992-01-20
PT98397B (pt) 1999-01-29
US6306406B1 (en) 2001-10-23
FI913455L (fi) 1992-01-20
AU656897B2 (en) 1995-02-23
NZ238951A (en) 1994-12-22
NO912769D0 (no) 1991-07-15
DE69131677T2 (de) 2000-02-24
CA2046830C (en) 1999-12-14
NO304411B1 (no) 1998-12-14
PT98397A (pt) 1992-05-29
GR3032056T3 (en) 2000-03-31
EP0467389B1 (en) 1999-10-06
EP0467389A2 (en) 1992-01-22
DK0467389T3 (da) 2000-02-28
ES2138584T3 (es) 2000-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05103838A (ja) タンパク質又はポリペプチドと疎水性生物分解性ポリマーとの相互作用を包含する薬物投与システム
Kumar Malik et al. Recent advances in protein and peptide drug delivery systems
NL195056C (nl) Werkwijze voor het bereiden van preparaten die zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters bevatten.
KR100422391B1 (ko) 용융공정에의해펩티드를포함하는생분해가능한미소구의제조
KR100722607B1 (ko) 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
DK1742616T3 (en) The microsphere-discharge-system for the prolonged delivery and methods of making and using the same
JP2002526383A (ja) 薬物分子と生分解性高分子の共有結合を用いた薬物分子伝達システム
KR19990071595A (ko) 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐의 제조 방법 및 이 방법에의해 제조된 마이크로 캡슐
JPH07502990A (ja) 多相マイクロ球の製造と使用
JPH09511741A (ja) 液体デリバリー組成物
JPH08198771A (ja) 水溶性ペプチドの徐放性製剤
JPH07106988B2 (ja) 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーを含有するコポリマー／薬剤固体粉末材料及び該材料の製造方法
JP2010510206A (ja) 優れた初期放出抑制特性を有する徐放性マイクロカプセルの製造方法及びこれにより製造されるマイクロカプセル
Jiang et al. Pulsatile protein release from a laminated device comprising of polyanhydrides and pH-sensitive complexes
JP5851518B2 (ja) 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物
JP2867404B2 (ja) ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法
Sinha et al. Formulation, characterization, and evaluation of ketorolac tromethamine-loaded biodegradable microspheres
JPH0436233A (ja) 生理活性物質含有生体内分解吸収性の徐放性製剤
EP2946770A1 (en) Controlled-released peptide formulations
CN100475264C (zh) 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法
CN1771912B (zh) 用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法
Kwon Thermosensitive biodegradable hydrogels for the delivery of therapeutic agents
Singh Smart polymer-based controlled-release drug-delivery systems for peptide and protein