JPH09169743A - ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途

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JPH09169743A
JPH09169743A JP33093495A JP33093495A JPH09169743A JP H09169743 A JPH09169743 A JP H09169743A JP 33093495 A JP33093495 A JP 33093495A JP 33093495 A JP33093495 A JP 33093495A JP H09169743 A JPH09169743 A JP H09169743A
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hydrogen atom
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JP33093495A
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Masakatsu Kuki
正勝 久木
Kenji Kawanishi
健司 川西
Hirohiko Sakamoto
博彦 坂本
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Nippon Shoji Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shoji Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、アミノ基、ニトロ基又は−Ｎ
ＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２は水酸基、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４又
はハロゲン原子、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アシル
基など、Ｒ４はアルキル基、アリール基などを示す〕で
表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導
体またはその薬理学的に許容されうる塩、その製造方
法、およびその医薬用途。 【効果】 上記化合物およびその薬理学的に許容されう
る塩は、優れた抗不整脈作用（特にクラスIII 型抗不整
脈作用）を有し、各種心疾患、特に不整脈（例えば、心
房細動、心室細動等）の予防・治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体およびその薬理学
的に許容される塩、その製造方法およびその医薬用途に
関する。さらに詳しくは、各種心疾患、特に不整脈（例
えば、心房細動、心室細動等）を治療し、それにより突
然死を予防する場合等において有用な、新規なヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩、その製造方法およびその医薬用途
に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】抗不整脈
薬は、ヴォーガン・ウイリアムズ（Vaughan Williams)
によって、作用機序に基づくクラスＩ、II、III および
IV型に分類されている。現在最も広く処方されている抗
不整脈薬はクラスＩ型である。このタイプの薬は、ナト
リウムチャンネル抑制を主作用とし、さらにその中で活
動電位持続時間に対する効果により細分化されている。
しかしながら、これらクラスＩ型抗不整脈薬は、突然死
の原因となる心室性不整脈には効果が無い上に、その不
整脈誘発作用あるいは心筋抑制作用によるものと考えら
れる服薬患者の余命の短縮化が報告され、このタイプの
抗不整脈薬に対する不安が高まりつつある。一方、純粋
なクラスIII 型抗不整脈薬は、クラスＩ型抗不整脈薬に
見られるような活動電位伝達阻害による心筋機能低下あ
るいは不整脈の誘発を引き起こさないものと考えられて
おり、クラスIII 型薬剤の開発が多く進められている。
しかしながら、現在市販されているクラスIII 型抗不整
脈薬であるアミオダロンは毒性が強く、その使用は著し
く制限されている。また、既存薬のソタロールは副作用
であるβブロッカー作用が強く、満足なクラスIII 型抗
不整脈薬とはいえない状況である。
【０００３】従来、６−アミド−１，４−置換ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体は、特開平５−
９２９５９号公報や特公平６−５５７３８号公報に、セ
ロトニン３受容体拮抗剤として開示されている。しかし
ながら、下記本発明化合物のような構造を有し、かつ心
臓疾患に作用するという報告はない。
【０００４】本発明の目的は、優れた抗不整脈作用等を
有し医薬品として有用な新規化合物、その製造方法、お
よびその医薬用途、特に毒性が著しく軽減されたクラス
III型の新規抗不整脈薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成すべく本
発明者らが鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち、
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化４２】
【０００７】〔式中、Ｒ1 は水素原子、アミノ基、ニト
ロ基または−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 を示し、Ｒ2 は水酸基、
−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ4 （Ｒ4 はアルキル基、アリール基ま
たはヘテロアリール基を示し、当該アリール基、ヘテロ
アリール基は環上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基
から選ばれる置換基を有していてもよい）またはハロゲ
ン原子を示し、Ｒ3 は水素原子、アルキル基、アシル
基、アルコキシカルボニル基、式（１）、（２）、
（３）、（４）または（５）
【０００８】
【化４３】
【０００９】（式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6
は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原
子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示
し、Ｒ7は水素原子またはアルキル基を示す）で表され
る基を示す。〕で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン誘導体（以下、化合物（Ｉ）ともいう）ま
たはその薬理学的に許容される塩、およびその製造方法
に関する。
【００１０】さらに、本発明は、上記化合物（Ｉ）また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す
る医薬組成物に関する。また、心疾患の予防または治療
剤、特に不整脈（例えば、心房細動、心室細動等）の予
防または治療剤に関する。
【００１１】本発明で用いられている各記号について以
下に説明する。Ｒ5 におけるアルキレン基としては、好
ましくは炭素数１〜４であり直鎖状でも分枝鎖状でもよ
く、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロ
ピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、
メチルメチレン等が挙げられ、より好ましくはメチレ
ン、エチレンである。
【００１２】Ｒ2 、Ｒ6 、Ｒ2b、Ｈａｌにおけるハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げら
れる。好ましくは、Ｒ2 、Ｒ2bでは塩素であり、Ｒ6 で
はフッ素であり、Ｈａｌでは塩素、臭素である。
【００１３】Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ
におけるアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜５
であり直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。
Ｒ 3 、Ｒ3a、Ｒ3bでは、より好ましくはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソペンチルであ
り、さらに好ましくはメチル、エチルである。Ｒ4 、Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒでは、より好ましくはメチルである。
【００１４】Ｒ3 、Ｒ3a、Ｒ3bにおけるアシル基として
は、好ましくは炭素数１〜５であり直鎖状でも分枝鎖状
でもよく、例えばホルミル、アセチル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニ
ル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ
−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル等
が挙げられ、より好ましくはアセチルである。
【００１５】Ｒ6 におけるアルコキシ基としては、好ま
しくは炭素数１〜５であり直鎖状でも分枝鎖状でもよ
く、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ等が挙げられ、よ
り好ましくはメトキシ、エトキシである。
【００１６】Ｒ3 、Ｒ3a、Ｒ3bにおけるアルコキシカル
ボニル基としては、好ましくは炭素数２〜６であり直鎖
状でも分枝鎖状でもよく、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−メ
チルプロポキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオ
キシカルボニル等が挙げられ、より好ましくはエトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１７】Ｒ4 、Ｒ、Ａｒにおけるアリール基として
は、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましく
はフェニルである。Ｒ4 、Ｒ、Ａｒにおけるヘテロアリ
ール基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、
ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイ
ソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾフラニル等が挙げられる。Ａｒでは好ま
しくはピリジル、キノリルである。
【００１８】また、Ｒ4 、Ｒ、Ａｒにおけるアリール
基、ヘテロアリール基はその環上に置換基を有していて
もよく、置換基としては、アルキル基（前述と同様）、
アルコキシ基（前述と同様）、ハロゲン原子（前述と同
様）、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基、アミノ基等が挙
げられる。
【００１９】本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容され
る塩は、化合物（Ｉ）が遊離塩基を有する場合、この遊
離塩基の中和によって直接得られる。これらの薬理学的
に許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩
酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸
等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン
酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸等
との塩）等が挙げられる。
【００２０】また、本発明化合物（Ｉ）は、全ての可能
な立体異性体およびその混合物等を包含する。特に、い
ずれの光学的異性体をも包含する。
【００２１】本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ1 が−ＮＨ
ＳＯ2 ＣＨ3 である化合物；Ｒ3 が水素原子または−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ3 である化合物；Ｒ1 が−ＮＨＳＯ2 Ｃ
Ｈ3 、Ｒ 2 が水酸基、かつＲ3 が式（1'）で表される基
である化合物；Ｒ1 が−ＮＨＳＯ 2 ＣＨ3 、Ｒ2 が−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、かつＲ3 が式（1'）で表される基であ
る化合物等が好ましい。
【００２２】なお、置換基Ｒ1 の結合位置は特に限定さ
れるものではないが、パラ位であることが好ましい。
【００２３】次に、本発明化合物の製造方法を示す。本
発明化合物は、以下の反応工程図１〜５に示す方法等に
より製造することができる。
【００２４】反応工程図１に、本発明の化合物(VIII)の
製造方法を示す。
【００２５】
【化４４】
【００２６】〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
【００２７】まず、ジアゼピン化合物（II）または(II
I) のいずれかにハロゲン化物（IV）を、溶媒中または
無溶媒中、必要ならば脱ハロゲン化水素剤としての塩基
の存在下で反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造
することができる。
【００２８】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性溶
媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、特にエ
タノールである。
【００２９】脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたは
トリエチルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好
ましい。反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温度まで
の範囲で行われ、好ましくは７０〜１００℃である。反
応時間は、通常１〜１０２時間であり、好ましくは７２
〜９６時間である。
【００３０】次に、化合物（Ｖ）を加水分解反応に付す
ことにより、化合物（VI）を製造することができる。
【００３１】当該加水分解反応は常法が用いられる。例
えばその条件としては、酸性条件下またはアルカリ性条
件下のいずれでもよい。酸性条件下としては、酸（例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸等）と不活性溶媒（例
えば、水等）を用いる。アルカリ条件下としては、塩基
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩等）と不活性溶媒（例えば、水等）
を用いる。好ましくは酸性条件下であり、特に１０％塩
酸水溶液である。
【００３２】いずれの条件下でも反応は、通常、冷却下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、８０〜１００
℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間であり、
好ましくは３〜７時間である。
【００３３】続いて、化合物（VI）と化合物(VII) を、
溶媒中または無溶媒中、必要ならば脱ハロゲン化水素剤
としての塩基の存在下で反応させることにより、化合物
(VIII)を製造することができる。
【００３４】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性溶
媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、特にメ
タノールである。
【００３５】脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたは
トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチル
アミンである。反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われ、好ましくは１５〜４０℃であ
る。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは
１０〜１８時間である。
【００３６】当該製造方法において出発原料として用い
られた化合物（II）のうち、例えばＲがメチル基の化合
物は、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（J.Org. Chem.)、第３６巻、１７１１頁、１９７１年
等で公知の化合物であり、次の反応式で示される方法に
より製造することができる。
【００３７】
【化４５】
【００３８】〔式中、Ｔｓはトシル基、Ｅｔはエチル
基、Ａｃはアセチル基を示す。〕
【００３９】また、当該製造方法において出発原料とし
て用いられた化合物(III) は、次の方法により製造する
ことができる。
【００４０】
【化４６】
【００４１】〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕 つまり、化合物(III) は、化合物（II）を溶媒中、塩基
で処理することにより製造することができる。
【００４２】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性溶
媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、非プロ
トン性無極性溶媒、特にメタノールまたはクロロホルム
である。
【００４３】使用される塩基としては、例えば、液体ア
ンモニア、トリエチルアミンまたはピリジン等が挙げら
れ、液体アンモニアが好ましい。反応は、通常、冷却下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、−５〜１０℃
が好ましい。反応時間は、通常１０分間〜６時間であ
り、１５〜４５分間が好ましい。
【００４４】さらに、当該製造方法において出発原料と
して用いられた化合物（IV）のうち、例えばＲ3aがＮ−
メチルベンズイミダゾール−２−イル基、かつＨａｌが
臭素原子である化合物は、ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー（J. Med. Chem.)、第３５巻、７０
５頁、１９９２年で公知の化合物であり、次の反応式で
示される方法により製造することができる。
【００４５】
【化４７】
【００４６】反応工程図２に本発明の化合物（Ｘ）、
（XI）、(XII) 、(XIIa)、(XIIb)の製造方法を示す。
【００４７】
【化４８】
【００４８】〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
【００４９】化合物（Ｘ）は、化合物（IX）と、ジアゼ
ピン化合物（II）または(III) のいずれかとを、溶媒中
または無溶媒中、必要ならば脱ハロゲン化水素剤として
の塩基の存在下で反応させることにより製造することが
できる。
【００５０】当該縮合反応に使用される有機溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性
溶媒等が挙げられ、好ましくは非プロトン性無極性溶
媒、特にクロロホルムである。
【００５１】脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたは
トリエチルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好
ましい。反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温度まで
の範囲で行われ、好ましくは１５〜４５℃である。反応
時間は、通常１〜４８時間であり、２０〜３０時間が好
ましい。
【００５２】次に、化合物（Ｘ）を加水分解反応に付す
ことにより、化合物（XI）を製造することができる。
【００５３】当該加水分解反応は常法が用いられる。例
えばその条件としては、酸性条件下またはアルカリ性条
件下のいずれでもよい。酸性条件下としては、酸（例え
ば、塩酸、硫酸または硝酸等の無機酸等）と不活性溶媒
（例えば、水等）を用いる。アルカリ条件下としては、
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩等）と不活性溶媒（例えば、水
等）を用いる。好ましくは酸性条件下であり、特に１０
％塩酸水溶液である。
【００５４】いずれの条件下でも反応は、通常、冷却下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、８０〜１００
℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間であり、
好ましくは１〜３時間である。
【００５５】化合物(XII) の製造方法としては、化合物
（XI）に、溶媒中または無溶媒で、必要ならば塩基の存
在下、ハロゲン化物（XX）を反応させて製造する方法が
挙げられる。
【００５６】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性溶
媒；またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは
メタノール、クロロホルム、またはメタノールとクロロ
ホルムの混合溶媒である。
【００５７】使用される塩基としては、例えば、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム、ピリジンまたはトリエチルアミン等が挙げ
られ、トリエチルアミンが好ましい。反応は、通常、冷
却下から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、５０〜８
０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間であ
り、１〜６時間が好ましい。
【００５８】化合物(XIIa)の製造方法としては、化合物
（XI）に、溶媒中または無溶媒で酢酸ナトリウムの存在
下、芳香族ビニル化合物(XIII)を反応させて製造する方
法が挙げられる。
【００５９】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性
溶媒；またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましく
はアルコール系溶媒と水の混合溶媒、特にメタノールと
水の混合溶媒である。反応は、通常、冷却下から溶媒の
還流温度までの範囲で行われ、溶媒の還流温度が好まし
い。反応時間は、通常１〜４８時間であり、６〜２４時
間が好ましい。
【００６０】化合物(XIIb)の製造方法としては、化合物
（XI）に芳香族アルデヒド(XIV) と還元剤を用いた、還
元的アミノ化反応により製造する方法が挙げられる。
【００６１】当該還元反応に使用される有機溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、好まし
くはメタノールである。
【００６２】還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、シアノホウ素水素化ナトリウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、
ボラン−ｔ−ブチルアミン錯塩等が挙げられ、好ましく
はシアノホウ素水素化ナトリウムである。
【００６３】反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温度
までの範囲で行われ、２０〜８０℃が好ましい。反応時
間は、通常１〜４８時間であり、１２〜３６時間が好ま
しい。
【００６４】化合物（Ｘ）の製造方法において出発原料
として用いられた化合物（IX）のうち、例えばＣＨ3 Ｓ
Ｏ2 ＮＨ−が４位に有り、かつＨａｌが塩素原子である
化合物は、インディアン ジャーナル オブ ケミスト
リー（Indian Journal of Chemistry)、第２３Ｂ巻、２
４９頁、１９８４年等で公知の化合物であり、次の反応
式で示される方法により製造することができる。
【００６５】
【化４９】
【００６６】反応工程図３に、本発明の化合物(XVI) 、
(XVII)、(XVIII) 、(XIX) および(XXII)の製造方法を示
す。
【００６７】
【化５０】
【００６８】〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
【００６９】化合物(XVI) および(XVII)は、化合物（X
V）と、ジアゼピン化合物（II）または(III) のいずれ
かとを、溶媒中または無溶媒で、必要であれば脱ハロゲ
ン化水素剤としての塩基の存在下で反応させることによ
り、両者の混合物として製造することができる。これに
よって製造された化合物(XVI) および化合物(XVII)の混
合物からのそれぞれの分離は、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等により容易にできる。
【００７０】当該縮合反応に使用される有機溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性
溶媒等が挙げられ、好ましくは非プロトン性無極性溶
媒、特にジクロロメタンである。
【００７１】脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたは
トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチル
アミンである。反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われ、溶媒の還流温度が好ましい。反
応時間は、通常１〜２４時間であり、１２〜２４時間が
好ましい。
【００７２】化合物(XVII)は、化合物(XVI) と化合物(X
VII)の混合物を加水分解する（つまり、化合物(XVI) を
加水分解する）ことによって製造することができる。
【００７３】当該加水分解反応は常法が用いられる。例
えばその条件としては、酸性条件下またはアルカリ性条
件下のいずれでもよい。酸性条件下としては、酸（例え
ば、塩酸、硫酸または硝酸等の無機酸等）と不活性溶媒
（例えば、水等）を用いる。アルカリ条件下としては、
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩等）と不活性溶媒（例えば、水
等）を用いる。好ましくは酸性条件下であり、特に１０
％塩酸水溶液である。
【００７４】いずれの条件下でも反応は、通常、冷却下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、８０〜１００
℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間であり、
好ましくは１２〜２４時間である。
【００７５】化合物(XVIII) は、化合物(XVII)に、アル
キル化剤、アシル化剤またはアルコキシカルボニル化剤
を、溶媒中あるいは無溶媒で、必要であれば脱ハロゲン
化水素剤としての塩基の存在下で反応させることによ
り、製造することができる。
【００７６】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性溶
媒等が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、非プロ
トン性無極性溶媒、特にメタノールまたはジクロロメタ
ンである。
【００７７】脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたは
トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチル
アミンである。
【００７８】アルキル化剤、アシル化剤、アルコキシカ
ルボニル化剤としては、式(XXIII) Ｒ3b−Ｈａｌ (XXIII) 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表されるハ
ロゲン化物や、酸無水物等が挙げられる。
【００７９】アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化
プロピル、臭化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化イ
ソプロピル、ヨウ化ブチル、臭化ブチル、ヨウ化ｔ−ブ
チル、臭化ｔ−ブチル、１−メチル−１−ヨードプロパ
ン、１−メチル−１−ブロモプロパン、ヨウ化ペンチ
ル、臭化ペンチル、ヨウ化イソペンチル、臭化イソペン
チル、ヨウ化ネオペンチル、臭化ネオペンチル、塩化ベ
ンジル、臭化ベンジル、２−ピコリルクロリド、２−ピ
コリルブロミド、３−ピコリルクロリド、３−ピコリル
ブロミド、４−ピコリルクロリド、４−ピコリルブロミ
ド、２−（２−クロロエチル）ピリジン、２−（２−ブ
ロモエチル）ピリジン、３−（２−クロロエチル）ピリ
ジン、３−（２−ブロモエチル）ピリジン、４−（２−
クロロエチル）ピリジン、４−（２−ブロモエチル）ピ
リジン、２−（２−クロロエチル）−６−メチルピリジ
ン、２−（２−ブロモエチル）−６−メチルピリジン、
２−クロロメチルキノリン、２−ブロモメチルキノリ
ン、１−臭化−２−メチルベンズイミダゾール（当該ア
リール基、ヘテロアリール基は環上にアルキル基、アル
コキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ
基およびアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよ
い）等のハロゲン化アルキル等が挙げられる。
【００８０】アシル化剤としては、例えば、無水酢酸、
プロピオン酸無水物、酪酸無水物、吉草酸無水物等のア
ルキルカルボン酸無水物；無水安息香酸等のアリールカ
ルボン酸無水物（当該アリール基は環上にアルキル基、
アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニ
トロ基およびアミノ基から選ばれる置換基を有していて
もよい）；塩化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチ
ル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、ヨウ化プロ
ピオニル、酪酸塩化物、酪酸臭化物、酪酸ヨウ化物、吉
草酸塩化物、吉草酸臭化物、吉草酸ヨウ化物、塩化ベン
ゾイル、臭化ベンゾイル、ヨウ化ベンゾイル等のハロゲ
ン化アシル（当該アリール基は環上にアルキル基、アル
コキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ
基およびアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよ
い）等が挙げられる。
【００８１】アルコキシカルボニル化剤としては、例え
ば、ｎ−プロポキシカルボン酸無水物、ｎ−ブトキシカ
ルボン酸無水物、ｔ−ブトキシカルボン酸無水物等のア
ルコキシカルボン酸無水物等が挙げられる。
【００８２】反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温度
までの範囲で行われ、また常圧状態から封管状態までで
行われる。好ましくは５０〜８０℃、封管状態である。
反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは８〜
１６時間である。
【００８３】アミノ誘導体(XIX) は、化合物(XVIII) を
還元することにより製造することができる。当該還元方
法としては、例えば、触媒としてＰｄ／炭素またはＰｔ
／炭素等の存在下、水素を使用する方法；ラネーニッケ
ルの存在下、水素添加する方法；Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｓｎ／
Ｈ2 ＳＯ4 、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＦｅ／Ｈ2 ＳＯ4 等を
用いる方法；アンモニアの存在下、硫化水素を用いる方
法等が挙げられる。好ましくは、Ｐｄ／炭素またはＰｔ
／炭素等の存在下、水素を使用する方法；Ｓｎ／ＨＣｌ
を用いる方法である。
【００８４】還元反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
水；酢酸、酢酸エチル；メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；
アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられ、好ましくはア
ルコール系溶媒、特にエタノールである。
【００８５】反応は、通常、冷却下から溶媒の還流温度
までの範囲で行われ、２０〜８０℃が好ましい。反応時
間は、通常１〜２４時間であり、３０分間〜４時間が好
ましい。また、水素ガスを用いた還元反応は、常圧から
１０ｋｇ／ｃｍ2 の圧力範囲で行われ、３〜４ｋｇ／ｃ
ｍ2 が好ましい。
【００８６】化合物(XXII)は、ハロゲン化メタンスルホ
ン酸または無水メタンスルホン酸を用い、無溶媒あるい
は溶媒中、必要であれば脱ハロゲン化水素剤としての塩
基の存在下で、化合物(XIX) をメタンスルホニル化させ
ることにより、製造することができる。
【００８７】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性無極性溶
媒等が挙げられ、無溶媒が好ましい。
【００８８】脱ハロゲン化水素剤として使用される塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジンまたは
トリエチルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好
ましい。ハロゲン化メタンスルホン酸としては、例え
ば、塩化メタンスルホン酸等が挙げられる。反応は、通
常、冷却下から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、好
ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常１〜２４
時間であり、６〜１８時間が好ましい。
【００８９】反応工程図４に、式（Ｉ）におけるＲ2 が
Ｒ2a〔−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ4 〕である化合物（Ｉ’）の製
造方法を示す。
【００９０】
【化５１】
【００９１】〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
【００９２】化合物（Ｉ’）は、化合物(XXI) に、溶媒
中または無溶媒でアシル化剤を、必要ならば塩基の存在
下で反応させることにより、製造することができる。
【００９３】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられ、無溶媒が好ま
しい。
【００９４】アシル化剤としては、アルキルカルボン酸
無水物、アリールカルボン酸無水物、ハロゲン化アシル
等が挙げられる。アルキルカルボン酸無水物としては、
例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、
吉草酸無水物等が挙げられる。アリールカルボン酸無水
物としては、例えば、無水安息香酸等が挙げられ、当該
アリール基は環上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基
から選ばれる置換基を有していてもよい。ハロゲン化ア
シルとしては、例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、
ヨウ化アセチル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニ
ル、ヨウ化プロピオニル、酪酸塩化物、酪酸臭化物、酪
酸ヨウ化物、吉草酸塩化物、吉草酸臭化物、吉草酸ヨウ
化物、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ヨウ化ベンゾ
イル、塩化ピコリノイル、塩化ニコチノイル、塩化イソ
ニコチノイル等が挙げられ、当該アリール基、ヘテロア
リール基は環上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基か
ら選ばれる置換基を有していてもよい。
【００９５】使用される塩基としては、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等が挙
げられ、好ましくはトリエチルアミンである。反応は、
通常、冷却下から溶媒の還流温度までの範囲で行われ、
８０〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４
時間であり、２〜５時間が好ましい。
【００９６】反応工程図５に、式（Ｉ）におけるＲ2 が
Ｒ2b（ハロゲン原子）である化合物（Ｉ”）の製造方法
を示す。
【００９７】
【化５２】
【００９８】〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
【００９９】化合物（Ｉ”）は、化合物(XXI) をハロゲ
ン化して得られる。例えば、Ｒ2bがフッ素原子の場合、
化合物(XXI) の水酸基を、メタンスルホン酸やトリフル
オロメタンスルホン酸等の活性エステルまたはベンゾイ
ルオキシ基等の活性カルボン酸エステルとした後、フッ
化カリウムやトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジ
フルオロトリメチルシリカートまたはフッ化水素等で処
理する方法、さらにヤロベンコ試薬を用いる方法等が挙
げられる。また、Ｒ2bが塩素原子の場合は、塩化チオニ
ル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンまたは塩
化亜鉛を触媒として塩酸等を用いる方法、さらにはビル
スマイヤー試薬またはリドン試薬等を用いる方法等が挙
げられる。さらに、Ｒ2bが臭素原子の場合は、三臭化リ
ン、臭化水素酸または臭素等を用いる方法、さらにはビ
ルスマイヤー試薬またはリドン試薬等を用いる方法等が
挙げられる。
【０１００】当該反応に使用される有機溶媒としては、
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、
アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の非プロトン性無極性溶媒等が挙げられ、好ましくは非
プロトン性無極性溶媒、特にクロロホルムである。反応
は、通常、冷却下から溶媒の還流温度までの範囲で行わ
れ、４０〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２
４時間であり、好ましくは６〜１８時間である。
【０１０１】上記のようにして得られた各化合物は、例
えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再結晶等の公
知の手段を施すことにより、分離精製できる。
【０１０２】また、本発明化合物（Ｉ）は、薬理学的に
許容される酸の酸付加塩とすることもできる。酸付加塩
は、一般に公知の方法で得られる。例えば、遊離塩基を
有する化合物（Ｉ）またはその溶液を、前述の適当な酸
またはその溶液と、アルコール系溶媒（例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール
等）、非プロトン性極性溶媒（例えばアセトン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等）、あるいは非プロトン性無極性溶媒（例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）等の溶媒中で混合することにより得られる。また、
より良好な結晶析出のために、上記溶媒の混合物を使用
してもよい。さらに、当該化合物（Ｉ）の各種異性体も
公知の方法により製造できる。
【０１０３】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、哺乳動物（例えばヒト、イヌ、ネコ、
マウス、ラット、ウサギ等）に対して、優れた抗不整脈
作用（特にクラスIII 型抗不整脈作用）を有する。従っ
て、本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され
る塩は、各種心疾患（例えば、虚血性心疾患、ショック
または手術時の心不全、心筋疾患、心膜炎等に伴う各種
不整脈等）等の予防・治療剤として有用であり、特に心
房細動、心房粗動、期外収縮、心室細動等の頻拍性不整
脈等の予防・治療剤として有用である。
【０１０４】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩を医薬品として用いる場合、薬理学的に許
容される担体（例えば液体担持物質、固体担持物質、希
釈剤、製薬技術助剤等）等を用い、例えば錠剤、フィル
ム型錠剤、糖衣錠、カプセル錠、顆粒剤、散剤、注射
剤、経皮製剤、坐剤等の態様で医薬組成物とし、経口
的、非経口的または局所的に投与することができる。な
お、上記製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される塩を有効量配合する。
【０１０５】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩の投与量は、投与ルート、患者の症状、体
重あるいは年齢等によっても異なり、投与目的に応じて
適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する
場合、０．００１〜５０mg／kg体重／日、好ましくは
０．０１〜１０mg／kg体重／日を、一日１〜数回に分け
て投与するのが好ましい。また、成人に非経口投与する
場合、０．０００１〜５mg／kg体重／日、好ましくは
０．００１〜１mg／kg体重／日を、一日１〜数回に分け
て投与するのが好ましい。
【０１０６】
【実施例】以下、参考例、実施例、試験例、製剤例を挙
げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
【０１０７】参考例１ １−アセチル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. O
rg. Chem.)、第３６巻、１７１１−１７１３頁、１９７
１年記載の方法で合成した６−アセトキシヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン 二臭化水素酸塩６９ｇ
（２１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁溶液２００ｍｌ
に、氷冷下、アンモニアガスを過剰量直接吹き込んだ。
室温で３０分間撹拌後濾過し、濾取物をクロロホルムで
充分洗浄し、濾液と洗液を合わせてこれを減圧濃縮させ
ることにより、淡黄色油状物として標記化合物を３４ｇ
（１００％）得た。 ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：159 (M+ + 1)，ＣＩ：159 (M+ +
1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.05,2.12 (s,3H), 2.72-3.0
0 (m,4H), 3.32-3.82 (m,7H) ＩＲ（ｎｅａｔ）：3300(OH), 1630(C=O) cm-1
【０１０８】参考例２ １−アセチル−６−ヒドロキシ−４−（１−メチルベン
ズイミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン 参考例１で合成した１−アセチル−６−ヒドロキシヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン２．７９ｇ（１
７．６ｍｍｏｌ）とエタノール３０ｍｌの混合懸濁溶液
にトリエチルアミン１．７８ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を
加え、次いでジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー（J. Med. Chem.)、第３５巻、７０５−７１６
頁、１９９２年記載の方法で合成した２−ブロモ−１−
メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．７２ｇ（１７．
６ｍｍｏｌ）を加え、７８時間還流させた。冷後濃縮
し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、水洗した。有
機層を脱水後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製することにより、油状物と
して標記化合物を２．３５ｇ（４６％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.10 (s,3H), 3.22-3.61 (m,
8H), 3.52 (s,3H), 3.88-4.13 (m,1H),6.92-7.15 (m,3
H), 7.20-7.40 (m,1H) ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：288 (M+ ) ，ＣＩ：289 (M+ + 1)
【０１０９】参考例３ ６−ヒドロキシ−１−（１−メチルベンズイミダゾール
−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン 参考例２の化合物１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）と１０％塩酸
水溶液２０ｍｌの混合溶液を４時間、９０℃で加熱撹拌
した。冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、
水層をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を濃縮、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝３：１）で精製する
ことにより、油状物として標記化合物を０．６０ｇ（７
９％）得た。 ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：246 (M+ ) ，ＣＩ：247 (M+ + 1)
【０１１０】実施例１ １−アセチル−６−ヒドロキシ−４−〔（４−ニトロフ
ェニル）スルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン（化合物番号１）、および６−ヒドロキシ−１
−〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕ヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（化合物番号２） ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. O
rg. Chem.)、第３６巻、１７１１−１７１３頁、１９７
１年記載の方法で合成した６−アセトキシヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン 二臭化水素酸塩１９．２
ｇ（６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに懸濁
させ、氷冷下トリエチルアミン１３．１ｇ（１３０ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。さらに氷冷下で塩化ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニル２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液５０ｍｌを滴下した。室温で１２時間撹拌後、
析出した結晶を濾過して除去し、濾液を水５０ｍｌで洗
浄し、さらにその水層をジクロロメタンで抽出した。有
機層を集め、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝５０：１）で分離精製することにより、Ｒｆ値＝
０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）である
化合物番号１の化合物を０．７７ｇ（２２％）得た。
【０１１１】融点１８７〜１８８℃（メタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：344 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：1.90 (s,3H), 2.70-4.00
(m,10H), 7.95 (d,J=7.2Hz,2H),8.30 (d,J=7.2Hz,2H) 元素分析（Ｃ13Ｈ17Ｎ3 Ｏ6 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 45.47; Ｈ, 4.99; Ｎ, 12.24% 測定値：Ｃ, 45.42; Ｈ, 4.99; Ｎ, 12.16%
【０１１２】また同時にＲｆ値＝０．３０（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）である化合物番号２の化合物
を１．６１ｇ（５３％）得た。 融点１６５〜１６７℃（メタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：302 (M+ + 1), ＣＩ：302 (M+ +
1) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.35-3.60 (m,11H), 7.7
0 (d,J=7.2Hz,2H), 8.10 (d,J=7.2Hz,2H) 元素分析（Ｃ11Ｈ15Ｎ3 Ｏ5 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 43.84; Ｈ, 5.02; Ｎ, 13.95% 測定値：Ｃ, 43.75; Ｈ, 5.03; Ｎ, 13.89%
【０１１３】また、化合物番号１の化合物４．５７ｇ
（１３．３ｍｍｏｌ）を１０％塩酸水溶液に懸濁させ、
１６時間、１００℃で加水分解させ、冷後１０％水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性に調製し、析出した結晶
を濾取、これを水で洗浄後、乾燥させることによって、
化合物番号２の化合物を３．５８ｇ（８９％）得ること
ができた。このものは機器分析の結果、前記方法で得ら
れたものの結果と一致した。
【０１１４】実施例２ ６−ヒドロキシ−１−メチル−４−〔（４−ニトロフェ
ニル）スルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン（化合物番号３） 化合物番号２の化合物３．６１ｇ（１２ｍｍｏｌ）をメ
タノール５０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン２．４
２ｇ（２４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン３．４１ｇ（２４
ｍｍｏｌ）を加えて、一晩封管状態で６０℃に加熱し
た。冷後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール
＝２０：１）で精製することにより、標記化合物を２．
２４ｇ（５９％）得た。
【０１１５】融点１２９〜１３１℃（メタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：315 (M+ ),ＣＩ：316 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.47 (s,3H), 2.71-2.84 (m,
4H), 3.34-3.49 (m,4H), 3.75-4.08 (m,1H),7.93 (d,J=
8.4Hz,2H), 8.33 (J=8.4Hz,2H) 元素分析（Ｃ12Ｈ17Ｎ3 Ｏ5 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 45.70; Ｈ, 5.43; Ｎ, 13.33% 測定値：Ｃ, 45.57; Ｈ, 5.51; Ｎ, 13.15%
【０１１６】実施例３ １−エチル−６−ヒドロキシ−４−〔（４−ニトロフェ
ニル）スルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン（化合物番号４） 化合物番号２の化合物３．４１ｇ（１１．３ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン２．２９ｇ（２２．７ｍｍｏ
ｌ）、ヨードエタン３．５４ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）お
よびメタノール５０ｍｌを用いて、実施例２と同様の操
作を行うことにより、標記化合物を３．１６ｇ（８５
％）得た。
【０１１７】融点９８〜１００℃（メタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：329 (M+ ),ＣＩ：330 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.02 (t,J=6.6Hz,3H), 2.65
(q,J=6.6Hz,2H), 2.35-3.13 (m,4H),3.30-3.66 (m,4H),
3.79-4.03 (m,1H), 7.89 (d,J=9.0Hz,2H),8.26 (d,J=
9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ13Ｈ19Ｎ3 Ｏ5 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 47.40; Ｈ, 5.81; Ｎ, 12.76% 測定値：Ｃ, 47.22; Ｈ, 5.79; Ｎ, 12.65%
【０１１８】実施例４ ６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−〔（４−ニト
ロフェニル）スルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（化合物番号５） 化合物番号２の化合物３．６１ｇ（１２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン１．６２ｇ（１６ｍｍｏｌ）、イソプロ
ピルブロミド１．９７ｇ（１６ｍｍｏｌ）およびメタノ
ール３０ｍｌを用いて、実施例２と同様の操作を行うこ
とにより、標記化合物を３．０ｇ（７３％）得た。
【０１１９】融点１０４〜１０７℃（酢酸エチル） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：343 (M+ ),ＣＩ：344 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ14Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 48.96; Ｈ, 6.16; Ｎ, 12.24% 測定値：Ｃ, 48.79; Ｈ, 6.15; Ｎ, 12.00%
【０１２０】実施例５ ６−ヒドロキシ−１−イソペンチル−４−〔（４−ニト
ロフェニル）スルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（化合物番号６） 化合物番号２の化合物０．８ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を
過剰量のイソペンチルブロミドを溶媒として用いて１０
０℃、１６時間加熱した。冷後、余剰試薬を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製
することにより、標記化合物を０．２ｇ（２０．６％）
得た。
【０１２１】融点８６〜８８℃（イソプロピルエーテ
ル） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：371 (M+ ),ＣＩ：372 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ16Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 51.73; Ｈ, 6.78; Ｎ, 11.31% 測定値：Ｃ, 51.43; Ｈ, 6.76; Ｎ, 11.10%
【０１２２】実施例６ １−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−ヒド
ロキシ−４−〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（化合物番号
７） 化合物番号２の化合物６．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン２．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液１００ｍｌに氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル
４．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍ
ｌを滴下した。室温で２４時間撹拌後、溶媒を減圧留去
し、残留物を酢酸エチルエステルに溶解させ、１０％水
酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を
減圧留去し、得られた粗結晶をメタノールで再結晶させ
ることにより、標記化合物を５．９４ｇ（７４％）得
た。
【０１２３】融点１５９〜１６０℃（メタノール） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.40 (s,9H), 2.85-3.24 (m,
2H), 3.30-3.80 (m,5H), 3.92-4.22 (m,2H),7.92 (d,J=
9.0Hz,2H), 8.30 (d,J=9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ16Ｈ23Ｎ3 Ｏ7 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 47.87; Ｈ, 5.78; Ｎ, 10.47% 測定値：Ｃ, 47.82; Ｈ, 5.76; Ｎ, 10.48%
【０１２４】実施例７ １−〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕−４−エチ
ル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン（化合物番号８） 無水エタノール１５ｍｌに化合物番号４の化合物１．６
９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（II）二水和物
５．７５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で３
０分間加熱撹拌した。冷後、冷水３０ｍｌを加え、５％
重曹溶液でｐＨ＝７〜８に中和し、クロロホルムで抽出
し、有機層を脱水後、減圧濃縮することにより、標記化
合物を１．１８ｇ（７７％）得た。
【０１２５】融点１２９〜１３３℃（エタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：300 (M+ + 1), ＣＩ：300 (M+ +
1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.95 (t,J=8.4Hz,3H), 2.56
(q,J=8.4Hz,2H), 2.48-2.78 (m,4H),3.15-3.30 (m,4H),
3.52 (bs,1H), 3.73-4.00 (m,1H), 4.24 (bs,1H),6.63
(d,J=10.2Hz,2H), 7.50 (d,J=10.2Hz,2H) 元素分析（Ｃ13Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 52.15; Ｈ, 7.07; Ｎ, 14.04% 測定値：Ｃ, 52.09; Ｈ, 7.13; Ｎ, 14.01%
【０１２６】実施例８ １−〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕−６−ヒド
ロキシ−４−イソプロピルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（化合物番号９） 化合物番号５の化合物３．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）、塩
化スズ（II）二水和物９．８ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）、
無水エタノール３０ｍｌを用いて実施例７と同じ操作を
行い、標記化合物を１．８７ｇ（６９％）得た。
【０１２７】融点１３１〜１３５℃（エタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：314 (M+ + 1), ＣＩ：314 (M+ +
1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.98 (t,J=6.0Hz,6H), 2.60-
2.90 (m,4H), 3.19-3.32 (m,4H),3.75-3.95 (m,2H), 4.
32 (bs,2H), 6.65 (d,J=7.8Hz,2H),7.50 (d,J=7.8Hz,2
H) 元素分析（Ｃ14Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 Ｓ）： 理論値：Ｃ, 53.65; Ｈ, 7.40; Ｎ, 13.41% 測定値：Ｃ, 53.38; Ｈ, 7.43; Ｎ, 13.45%
【０１２８】実施例９ １−〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕−６−ヒド
ロキシ−４−イソペンチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（化合物番号１０） 化合物番号６の化合物０．８ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を
エタノール８０ｍｌに溶解させ、窒素ガス置換下０．１
０ｇの１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）を加え、水
素ガス圧力４．０ｋｇ／ｃｍ2 で２時間接触還元を行っ
た。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮することにより、
油状物として標記化合物を０．８ｇ（定量的）得た。 ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：341 (M+ ),ＣＩ：342 (M+ + 1)
【０１２９】実施例１０ １−アセチル−６−ヒドロキシ−４−〔４−〔（メチル
スルホニル）アミノ〕フェニルスルホニル〕ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（化合物番号１１） 参考例１で合成した１−アセチル−６−ヒドロキシヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン４．４１ｇ（２
７．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム、メタノール混合溶液
（４：１）１００ｍｌに、インディアン ジャーナル
オブ ケミストリー（Indian Journal of Chemistry)、
第２３Ｂ巻、２４９頁、１９８４年記載の方法に従って
合成した塩化ｐ−メチルスルホニルアミノベンゼンスル
ホニル３．７５ｇ（１４ｍｍｏｌ）を氷冷下少しずつ加
えた。２４時間室温で撹拌後、溶媒を減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロ
メタン：メタノール＝９：１）で精製することにより、
標記化合物４．５３ｇ（８３％）を得た。
【０１３０】融点８０〜８８℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：392 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ）δ：2.10-2.20 (m,3
H), 3.10 (s,3H), 3.32-4.20 (m,1H),7.40 (d,J=9.0Hz,
2H), 7.80 (d,J=9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ14Ｈ21Ｎ3 Ｏ6 Ｓ2 ０．５Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 41.99; Ｈ, 5.53; Ｎ, 10.49% 測定値：Ｃ, 42.06; Ｈ, 5.48; Ｎ, 10.42%
【０１３１】実施例１１ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン塩酸塩（化合物番号１２） 化合物番号１１の化合物０．４５ｇ（１．１５ｍｍｏ
ｌ）に１０％塩酸水溶液１０ｍｌを加え、１００℃に加
熱撹拌させた。１時間後冷却させ、析出した結晶を濾過
して除去し、濾液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で中
和した。この水溶液を減圧留去して乾固させ、残留物を
アセトンで熱時抽出し、抽出した有機層を濃縮させ、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で
精製することにより粗油状物を０．２８ｇ（７０％）で
得た。これを塩酸・エタノール溶液で処理することによ
り標記化合物とした。
【０１３２】融点２４５〜２４９℃（２−プロパノー
ル） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：350 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 −ＣＤＣｌ3 ）δ：3.00-3.62
(m,9H), 3.10 (s,3H), 4.15 (bs,1H), 7.35 (bs,1H),7.
40 (d,J=9.0Hz,2H), 7.72 (d,J=9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ12Ｈ19Ｎ3 Ｏ5 Ｓ2 ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ, 37.35; Ｈ, 5.22; Ｎ, 10.89% 測定値：Ｃ, 37.20; Ｈ, 5.19; Ｎ, 10.77%
【０１３３】実施例１２ ６−ヒドロキシ−４−イソペンチル−１−〔４−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕フェニルスルホニル〕ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（化合物番号１３） 化合物番号１０の化合物１ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）と化
学的理論量のメタンスルホニルクロライド、およびトリ
エチルアミンの混合物を反応させ、余剰試薬を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製
することにより、標記化合物を０．２５ｇ（２１％）得
た。 融点４２〜４６℃（クロロホルム−ｄ） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：420 (M+ + 1)
【０１３４】実施例１３ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−フェニルメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（化合物番号１
４） 化合物番号１２の化合物１．７５ｇ（５ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン０．５６ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のメ
タノール溶液５０ｍｌに臭化ベンジル０．９４ｇ（５．
５ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流させた。冷後溶媒を濃
縮し、酢酸エチルエステルに溶解させて水洗した。有機
層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール
＝２０：１）で精製することにより、標記化合物を１．
８５ｇ（８４％）得た。
【０１３５】融点５６〜６１℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：439 (M+ ),ＣＩ：440 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.45-2.90 (m,4H), 3.07 (s,
3H), 3.25-3.42 (m,4H), 3.70 (s,2H),3.90-4.05 (m,1
H), 5.30 (bs,2H), 7.30 (s,5H), 7.35 (d,J=8.4Hz,2
H),7.78 (d,J=8.4Hz,2H) 元素分析（Ｃ19Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 Ｓ2 １／３Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 51.21; Ｈ, 5.81; Ｎ, 9.43% 測定値：Ｃ, 51.24; Ｈ, 5.60; Ｎ, 9.36%
【０１３６】実施例１４ １−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕−６−ヒドロ
キシ−４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェ
ニルスルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン（化合物番号１５） 化合物番号１２の化合物１．７５ｇ（５ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン０．５１ｇ（５ｍｍｏｌ）、クロロホル
ム４５ｍｌ、メタノール１０ｍｌの混合溶液に塩化ｐ−
フルオロベンジル０．７２ｇ（５ｍｍｏｌ）を氷冷下加
え、１時間還流した。さらに塩化ｐ−フルオロベンジル
０．７２ｇ（５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５１
ｇ（５ｍｍｏｌ）を追加し、６時間還流させた。冷後濾
過し、濾液を濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノー
ル＝２０：１）で精製することにより、標記化合物を
２．１５ｇ（９４％）得た。
【０１３７】融点１６９〜１７１℃（メタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：457 (M+ ),ＣＩ：458 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.45-2.85 (m,4H), 3.15 (s,
3H), 3.20-3.37 (m,4H), 3.62 (s,2H),3.90-3.97 (m,1
H), 4.80 (bs,1H), 6.90 (d,J=9.0Hz,2H),7.18 (d,J=9.
0Hz,2H), 7.20 (d,J=8.4Hz,2H), 7.60 (d,J=8.4Hz,2H) 元素分析（Ｃ19Ｈ24ＦＮ3 Ｏ5 Ｓ2 ）： 理論値：Ｃ, 49.87; Ｈ, 5.29; Ｎ, 9.23% 測定値：Ｃ, 49.81; Ｈ, 5.30; Ｎ, 9.05%
【０１３８】実施例１５ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−〔（２−ピリジル）
メチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩
酸塩（化合物番号１６） 化合物番号１２の化合物０．６３ｇ（１．８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン０．４０ｇ（４ｍｍｏｌ）およ
びクロロホルム５０ｍｌの混合溶液に、２−（クロロメ
チル）ピリジン塩酸塩０．３３ｇ（２ｍｍｏｌ）を室温
で加え、３時間還流後、さらにトリエチルアミン０．４
０ｇ（４ｍｍｏｌ）を加えて、２４時間還流させた。冷
後濾過し、濾液を濃縮させた。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メ
タノール＝１９：１）で精製することにより、標記化合
物の遊離塩を０．２６ｇ（３３％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.70-3.02 (m,4H), 3.04 (s,
3H), 3.26-3.42 (m,4H), 3.82-4.00 (m,1H),3.88 (s,2
H), 5.90 (bs,1H), 7.02-7.24 (m,2H), 7.24 (d,J=8.4H
z,2H),7.45-7.68 (m,1H), 7.62 (d,J=8.4Hz,2H), 8.42
(bd,J=4.8Hz,1H)
【０１３９】この一部を塩酸・エタノール溶液で処理す
ることにより塩酸塩に変換させ、標記化合物とした。 融点１６３〜１６６℃（エタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＳＩＭＳ：441 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ18Ｈ24Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 ２ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ, 42.10; Ｈ, 5.10; Ｎ, 10.91% 測定値：Ｃ, 42.36; Ｈ, 5.04; Ｎ, 10.99%
【０１４０】実施例１６ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
二塩酸塩（化合物番号１７） メタノール−水（１：１）の混合溶液２０ｍｌに化合物
番号１２の化合物２．０９ｇ（６ｍｍｏｌ）、２−ビニ
ルピリジン１．２６ｇ（１２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウ
ム三水和物１．６３ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、２４時
間還流させた。冷後濃縮し、残留物を酢酸エチルエステ
ルに溶解させて水洗し、有機層を濃縮させた。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製
し、標記化合物の遊離塩を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.60-3.10 (m,8H), 3.04 (s,
3H), 3.32-3.46 (m,4H), 3.88-4.00 (m,1H),7.02-7.50
(m,3H), 7.30 (d,J=7.8Hz,2H), 7.72 (d,J=7.8Hz,2H),
8.40 (bd,J=3.6Hz,1H)
【０１４１】これを塩酸・エタノール溶液で処理するこ
とにより標記化合物を１．６５ｇ（５６％）得た。 融点１７６〜１７９℃（エタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＳＩＭＳ：455 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 ２ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ, 43.26; Ｈ, 5.35; Ｎ, 10.62% 測定値：Ｃ, 43.17; Ｈ, 5.36; Ｎ, 10.62%
【０１４２】実施例１７ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−〔２−（６−メチル
−２−ピリジル）エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン二塩酸塩（化合物番号１８） メタノール−水（１：１）の混合溶液１０ｍｌに化合物
番号１２の化合物１．０５ｇ（３ｍｍｏｌ）、６−メチ
ル−２−ビニルピリジン０．７１ｇ（６ｍｍｏｌ）、酢
酸ナトリウム三水和物０．８２ｇ（６ｍｍｏｌ）を加
え、６時間還流させた。その後実施例１６と同様の後処
理を行うことにより、標記化合物の遊離塩を０．７７ｇ
（５５％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.45 (s,3H), 2.66-3.02 (m,
10H), 3.06 (s,3H), 3.52-3.70 (m,2H),3.85-4.00 (m,1
H), 6.86 (d,J=7.2Hz,2H), 7.12-7.45 (m,1H),7.20 (d,
J=8.4Hz,2H)
【０１４３】これを塩酸・エタノール溶液で処理するこ
とにより、黄色無晶状晶として標記化合物を０．７４ｇ
（４６％）得た。 ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＳＩＭＳ：469 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 ２ＨＣｌ ０．２５Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 43.99; Ｈ, 5.63; Ｎ, 10.26% 測定値：Ｃ, 43.93; Ｈ, 5.82; Ｎ, 10.30%
【０１４４】実施例１８ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−〔２−（４−ピリジ
ル）エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
二塩酸塩（化合物番号１９） メタノール−水（１：１）の混合溶液３０ｍｌに化合物
番号１２の化合物３．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、４−ビ
ニルピリジン２．１０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリ
ウム三水和物２．７２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、１８
時間還流させた。その後実施例１６と同様の後処理を行
うことにより標記化合物の遊離塩を０．７３ｇ（１６
％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.80 (bs,8H), 3.08 (s,3H),
3.32 (bs,4H), 3.82-4.05 (m,1H),7.08 (d,J=6.6Hz,2
H), 7.32 (d,J=9.0Hz,2H), 7.72 (d,J=9.0Hz,2H),8.48
(d,J=6.6Hz,2H)
【０１４５】この一部を常法により塩酸塩とし、標記化
合物とした。 融点１４６〜１５０℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＳＩＭＳ：455 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 ２ＨＣｌ Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 41.83; Ｈ, 5.54; Ｎ, 10.27% 測定値：Ｃ, 41.71; Ｈ, 5.92; Ｎ, 10.18%
【０１４６】実施例１９ ６−ヒドロキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−（２−キノリルメチ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩
（化合物番号２０） 化合物番号１２の化合物１．７５ｇ（５ｍｍｏｌ）、２
−キノリンカルボキシアルデヒド０．８６ｇ（５．５ｍ
ｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ０．１ｇおよびメタ
ノール１０ｍｌの混合溶液を室温で３０分間撹拌した。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４２ｇ（６．６ｍｍ
ｏｌ）を少しずつ加え、その後２４時間還流させた。冷
後濃縮し、濾液を濃縮して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタ
ン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、標
記化合物の遊離塩を２．００ｇ（８２％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.80-3.16 (m,2H), 2.18 (s,
3H), 3.30-3.48 (m,3H), 3.42 (s,2H),3.86-4.20 (m,4
H), 7.28 (d,J=9.0Hz,2H), 7.64 (d,J=9.0Hz,2H),7.40-
8.20 (m,6H)
【０１４７】この一部を常法により塩酸塩に変換させ、
標記化合物とした。 融点１４６〜１５０℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＳＩＭＳ：491 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ22Ｈ26Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 ２ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ, 46.89; Ｈ, 5.01; Ｎ, 9.94% 測定値：Ｃ, 47.10; Ｈ, 5.30; Ｎ, 10.02%
【０１４８】実施例２０ １−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−４
−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェニルスル
ホニル〕−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（化合物番号２１） 参考例３で合成した化合物０．６０ｇ（２．４４ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン０．５１ｇ（４．９ｍｍｏ
ｌ）、およびメタノール１５ｍｌの混合溶液に塩化ｐ−
メチルスルホニルアミノベンゼンスルホニル１．３２ｇ
（４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。
反応終了後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール
＝９：１）で精製することにより、標記化合物を１．１
０ｇ（９４％）得た。
【０１４９】融点１５０〜１６０℃（２−プロパノー
ル） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：479 (M+ ),ＣＩ：480 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.61-3.10 (m,4H), 3.00 (s,
3H), 3.58 (s,3H), 3.48-4.28 (m,5H),7.10-7.50 (m,4
H), 7.23 (d,J=9.0Hz,2H), 7.64 (d,J=9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ20Ｈ25Ｎ5 Ｏ5 Ｓ2 ２．１Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 46.42; Ｈ, 5.69; Ｎ, 13.54% 測定値：Ｃ, 46.02; Ｈ, 5.20; Ｎ, 13.38%
【０１５０】実施例２１ ６−クロロ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フェニルスルホニル〕−４−フェニルメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（化合物番号
２２） 化合物番号１４の化合物１．３２ｇ（３ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液１０ｍｌに塩化チオニル３．５７ｇ（３
０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流させた。冷後濃縮
し、メタノールを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液
で弱アルカリ性に調製し、この溶媒を濃縮して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製す
ることにより、標記化合物の遊離塩を１．３０ｇ（９５
％）得た。
【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.42-3.30 (m,7
H), 3.10 (s,3H), 3.52-3.92 (m,2H), 3.72 (s,2H),7.1
5 (s,5H), 7.28 (d,J=9.0Hz,2H), 7.67 (d,J=9.0Hz,2H) この一部を塩酸・エタノール処理し、標記化合物とし
た。 融点１８９〜１９１℃（メタノール／エタノール） ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：458 (M+ + 1) 元素分析（Ｃ19Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ2 ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ, 46.15; Ｈ, 5.10; Ｎ, 8.50% 測定値：Ｃ, 46.32; Ｈ, 5.70; Ｎ, 8.43%
【０１５２】実施例２２ ６−アセトキシ−１−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕フェニルスルホニル〕−４−フェニルメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（化合物番号２
３） 化合物番号１４の化合物１．００ｇ（２．２８ｍｍｏ
ｌ）および無水酢酸５ｍｌの混合物を３時間還流させ
た。冷後濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解させ、１
０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を脱水後、濃
縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１
００：１）で精製することにより、標記化合物を０．９
０ｇ（８２％）得た。
【０１５３】融点１５３〜１５４℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：482 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.98 (s,3H), 2.68-2.98 (m,
4H), 3.05 (s,3H), 3.18-3.56 (m,5H),3.66 (s,2H), 4.
90 (bs,1H), 7.22 (s,5H), 7.30 (d,J=9.0Hz,2H),7.72
(d,J=9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ21Ｈ27Ｎ3 Ｏ6 Ｓ2 ）： 理論値：Ｃ, 52.37; Ｈ, 5.65; Ｎ, 8.73% 測定値：Ｃ, 52.64; Ｈ, 5.83; Ｎ, 8.87%
【０１５４】実施例２３ ６−クロロ−１−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕
−４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェニル
スルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
塩酸塩（化合物番号２４） 化合物番号１５の化合物１．００ｇ（２．１９ｍｍｏ
ｌ）とクロロホルム１０ｍｌの混合物溶液に塩化チオニ
ル３．７５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２１と同
様の操作を行い、標記化合物を０．６３ｇ（６０％）得
た。
【０１５５】融点１８３〜１８６℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：476 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.40-3.30 (m,4H), 3.12 (s,
3H), 3.44-3.52 (m,3H), 3.72 (s,2H),3.70-4.00 (m,2
H), 6.80 (d,J=9.0Hz,2H), 7.10 (dd,J=9.0,2.4Hz,2H),
7.34 (d,J=8.4Hz,2H), 7.65 (d,J=8.4Hz,2H) 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ＣｌＦ ＨＣｌ）： 理論値：Ｃ, 44.53; Ｈ, 4.72; Ｎ, 8.20% 測定値：Ｃ, 44.84; Ｈ, 5.37; Ｎ, 8.24%
【０１５６】実施例２４ ６−アセトキシ−１−〔（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェ
ニルスルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン（化合物番号２５） 化合物番号１５の化合物１．９４ｇ（４．２５ｍｍｏ
ｌ）および無水酢酸１０ｍｌの混合物を１時間還流させ
た。その後実施例２２と同様の操作を行い、標記化合物
を１．０９ｇ（５１％）得た。
【０１５７】融点１３２〜１３９℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＣＩ：500 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.98 (s,3H), 2.70-2.90 (m,
4H), 3.08 (s,3H), 3.20-3.30 (m,3H),3.48-3.80 (m,2
H), 3.68 (s,2H), 6.82 (d,J=9.0Hz,2H),7.14 (dd,J=9.
0,3.6Hz,2H), 7.30 (d,J=9.0Hz,2H), 7.68 (d,J=9.0Hz,
2H) 元素分析（Ｃ21Ｈ26ＦＮ3 Ｏ6 Ｓ2 ２．２５Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 46.70; Ｈ, 5.69; Ｎ, 7.78% 測定値：Ｃ, 46.73; Ｈ, 5.52; Ｎ, 7.72%
【０１５８】実施例２５ ６−アセトキシ−１−（１−メチルベンズイミダゾール
−２−イル）−４−〔４−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕フェニルスルホニル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（化合物番号２６） 化合物番号２１の化合物０．４７ｇ（０．９８ｍｍｏ
ｌ）および無水酢酸１０ｍｌの混合物を２時間還流させ
た。その後実施例２２と同様の操作を行い、標記化合物
を０．２２ｇ（４３％）得た。
【０１５９】融点１０４〜１１０℃ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）ＥＩ：521 (M+ ),ＣＩ：522 (M+ + 1) ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.00 (s,3H), 3.05 (s,3H),
3.50-3.88 (m,12H), 7.15-7.50 (m,4H),7.35 (d,J=9.0H
z,2H), 7.78 (d,J=9.0Hz,2H) 元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5 Ｏ6 Ｓ2 ０．７５Ｈ2 Ｏ）： 理論値：Ｃ, 49.38; Ｈ, 5.37; Ｎ, 13.10% 測定値：Ｃ, 49.66; Ｈ, 5.46; Ｎ, 13.11%
【０１６０】薬理試験 抗不整脈活性は、麻酔モルモットに１〜１０ｍｇ／ｋｇ
の範囲内の用量で試験化合物を静脈内投与し、心電図に
対する影響を測定することにより検討した（試験例
１）。心電図においては、ＱＲＳ間隔（初期動揺間
隔）、ＰＲ間隔（洞房室興奮伝導時間）およびＱＴｃ時
間（心拍補正ＱＴ間隔）を測定した。一般的にクラスII
I 型抗不整脈活性を示す化合物は、心電図においてＱＲ
Ｓ間隔およびＰＲ間隔には何ら影響を及ぼさずに、ＱＴ
ｃ時間のみを選択的に増加させるとされている。また一
方で、試験化合物の麻酔ラット左冠状動脈結紮−再潅流
誘発急性心室細動モデルに及ぼす影響を検討した（試験
例２）。即ち、当該処置をしたラットに発生する期外収
縮、心室性頻脈、心室細動、心停止等の症状の発現率に
対する試験化合物の影響を検討した。
【０１６１】試験例１：モルモット血圧・心拍数・心電
図に対する作用 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット１群３〜５匹を用い、
ウレタン１〜１．５ｇ／１０ｍｌ／ｋｇを腹腔内投与し
て麻酔した。左頚静脈および動脈にカニュレーションを
施し、それぞれ薬物（試験化合物）投与および血圧測定
に用いた。血圧は、圧トランスジューサーおよび増幅器
を介して、心電図は、四肢標準第II誘導を導出し、それ
ぞれを同時にＥＣＧ Processor (Softron、SBP-2)に導
入解析した。血圧の変化は平均血圧で示し、心電図変化
はＱＲＳ間隔、ＰＲ間隔、ＱＴ間隔（電気的心室収縮時
間）およびＱＴｃ時間で測定した。麻酔モルモットへ
の、試験化合物投与後におけるＱＲＳ間隔、ＰＲ間隔お
よびＱＴｃ時間の変化を、試験化合物投与物前に対する
割合で表し、表１に示す。
【０１６２】
【表１】
【０１６３】表１に示すように、本発明化合物、特に化
合物番号１５の化合物（化合物１５）は、対照薬のＤＬ
−ソタロールと比較して、ＱＲＳ間隔やＰＲ間隔に影響
を及ぼさずにＱＴｃ時間のみを延長させ、優れたクラス
III 型抗不整脈様作用を示した。
【０１６４】試験例２：ラット左冠状動脈結紮−再潅流
誘発急性心室細動モデルに及ぼす作用 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット１群１０匹を用い、ペントバ
ルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して
麻酔した。経口的に気管に人工呼吸用カニューレを挿入
した。Ｃｌａｒｋらの方法（J. Pharmacol. Meth., 3,
357 (1980)) に準じて人工呼吸（２ｃｃ／１００ｇ、５
５回／分）下に第４肋骨にて左胸を開胸し、心のうを破
り、心臓を胸郭外に露出させて、針付縫合糸を用いてＳ
ｅｌｙｅらの方法（Angiology, 11, 398 (1960))に準じ
て左冠状動脈の回りに糸を通した。糸の端は、ポリエチ
レンカニューレ内を通して胸郭外へ出した。一旦心臓を
胸郭内に納めて約１０〜１５分間放置した後、糸に張力
を加えることで、左冠状動脈を結紮した。５分間結紮し
た後、張力を解除し血行を再開させた。結紮直前より３
０分間にわたり、心電図を観察した。なお薬物（試験化
合物）は、左冠状動脈結紮５分前に静脈内投与した。不
整脈の判定は、四肢標準第II誘導の心電図記録により行
い、期外収縮、心室性頻脈、心室細動、心停止を観察
し、結果はその出現率で表した。本発明化合物の麻酔ラ
ット左冠状動脈結紮−再潅流誘発急性心室細動モデルに
及ぼす影響を、生理食塩液およびＤＬ−ソタロールとの
比較として表２に示す。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】表２に示す如く、本発明の化合物番号１５
の化合物は、対照薬として用いたＤＬ−ソタロールと同
程度の抗不整脈活性を示した。
【０１６７】試験例３：マウス急性毒性試験 一夜絶食させたＩＣＲ系雄性マウス１群２匹に、化合物
番号１５の化合物１００、５０、２５ｍｇ／ｋｇを静脈
内投与し、また対照としてＤＬ−ソタロール塩酸塩１２
５、６２．５、３１．３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、投
与直後より４時間後までの症状観察をするとともに、１
週間後までの生死を判定した。また、化合物番号１５の
化合物５００、２５０、１２５、６２．５、３１．３ｍ
ｇ／ｋｇ（０．５％ＭＣ（メチルセルロース）懸濁液）
を経口投与して、同様に検討した。これら結果を表３、
４、５にそれぞれ示す。
【０１６８】
【表３】
【０１６９】
【表４】
【０１７０】
【表５】
【０１７１】表３、４、５に示すように、本発明の化合
物番号１５の化合物は、静脈内投与において、対照薬と
して用いたＤＬ−ソタロールと比較し、極めて低い毒性
を示した。また経口投与においても極めて低い毒性を示
した。
【０１７２】製剤例１ 以下の成分を含むカプセル剤を公知の製薬技術により製
造した。
【０１７３】
【発明の効果】本発明化合物およびその薬理学的に許容
される塩は、優れた抗不整脈作用（特にクラスIII 型抗
不整脈作用）を有し、各種心疾患、特に不整脈（例え
ば、心房細動、心室細動等）の予防・治療剤として有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３５ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３５

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アミノ基、ニトロ基または−
    ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 を示し、Ｒ2 は水酸基、−ＯＣ（Ｏ）
    −Ｒ4 （Ｒ4 はアルキル基、アリール基またはヘテロア
    リール基を示し、当該アリール基、ヘテロアリール基は
    環上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−Ｎ
    ＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる
    置換基を有していてもよい）またはハロゲン原子を示
    し、Ｒ3 は水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキ
    シカルボニル基、式（１）、（２）、（３）、（４）ま
    たは（５） 【化２】 （式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6 は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示し、Ｒ7は水素
    原子またはアルキル基を示す）で表される基を示す。〕
    で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘
    導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）においてＲ3 が水素原子である
    請求項１記載のヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
    ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）においてＲ3 が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
    3 である請求項１記載のヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
    ジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）においてＲ1 が−ＮＨＳＯ2 Ｃ
    Ｈ3 である請求項１記載のヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
    −ジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される
    塩。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）においてＲ1 が−ＮＨＳＯ2 Ｃ
    Ｈ3 、Ｒ2 が水酸基、かつＲ3 が式（1'） 【化３】 〔式中、Ｒ6 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
    ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基またはア
    ミノ基を示す。〕で表される基である請求項１記載のヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）においてＲ1 が−ＮＨＳＯ2 Ｃ
    Ｈ3 、Ｒ2 が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3 、かつＲ3 が式（1'） 【化４】 〔式中、Ｒ6 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
    ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基またはア
    ミノ基を示す。〕で表される基である請求項１記載のヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体またはそ
    の薬理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 式（IV） Ｒ3a−Ｈａｌ （IV） 〔式中、Ｒ3aは水素原子、アルキル基、アシル基、アル
    コキシカルボニル基、式（１）、（２）、（３）または
    （４） 【化５】 （式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6 は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示し、Ｒ7は水素
    原子またはアルキル基を示す）で表される基を示し、Ｈ
    ａｌはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物を、式
    （II） 【化６】 〔式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはヘテロアリ
    ール基を示し、当該アリール基、ヘテロアリール基は環
    上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨ
    ＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる置
    換基を有していてもよい。〕で表される６−アシルオキ
    シヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、または式
    (III) 【化７】 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表される１−ア
    シル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
    アゼピンと反応させて、式（Ｖ） 【化８】 〔式中、Ｒ3aおよびＲは前記と同意義である。〕で表さ
    れる化合物とし、これを加水分解することにより、式
    （VI） 【化９】 〔式中、Ｒ3aは前記と同意義である。〕で表される化合
    物とした後、これを式(VII) 【化１０】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アミノ基、ニトロ基または−
    ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 を示し、Ｈａｌは前記と同意義であ
    る。〕で表される化合物と反応させることを特徴とす
    る、式(VIII) 【化１１】 〔式中、Ｒ1 およびＲ3aは前記と同意義である。〕で表
    される化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 式（IX） 【化１２】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。〕で表される化
    合物を、式（II） 【化１３】 〔式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはヘテロアリ
    ール基を示し、当該アリール基、ヘテロアリール基は環
    上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨ
    ＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる置
    換基を有していてもよい。〕で表される６−アシルオキ
    シヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、または式
    (III) 【化１４】 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表される１−ア
    シル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
    アゼピンと反応させることにより、式（Ｘ） 【化１５】 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表される化合物
    とし、これを加水分解することを特徴とする、式（XI） 【化１６】 で表される化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 式（XI） 【化１７】 で表される化合物と、式（XX） Ｒ3 −Ｈａｌ （XX） 〔式中、Ｒ3 は水素原子、アルキル基、アシル基、アル
    コキシカルボニル基、式（１）、（２）、（３）、
    （４）または（５） 【化１８】 （式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6 は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示し、Ｒ7は水素
    原子またはアルキル基を示す）で表される基を示し、Ｈ
    ａｌはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物と反応
    させることを特徴とする、式(XII) 【化１９】 〔式中、Ｒ3 は前記と同意義である。〕で表される化合
    物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 式（XI） 【化２０】 で表される化合物を、酢酸ナトリウムの存在下、式(XII
    I) Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ2 (XIII) 〔式中、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を示
    し、当該アリール基、ヘテロアリール基は環上にアルキ
    ル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ 2 ＣＨ
    3 、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる置換基を有し
    ていてもよい。〕で表される化合物と反応させることを
    特徴とする、式(XIIa) 【化２１】 〔式中、Ｒ3cは式（１”）、（２”）または（３”） 【化２２】 （式中、Ｒ6 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
    ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基またはア
    ミノ基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合
    物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 式（XI） 【化２３】 で表される化合物を、溶媒中、式(XIV) Ａｒ−ＣＨＯ (XIV) 〔式中、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を示
    し、当該アリール基、ヘテロアリール基は環上にアルキ
    ル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ 2 ＣＨ
    3 、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる置換基を有し
    ていてもよい。〕で表される化合物と、還元的アミノ化
    反応をさせることを特徴とする、式(XIIb) 【化２４】 〔式中、Ｒ3dは式（１’）、（２’）または（３’） 【化２５】 （式中、Ｒ6 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
    ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基またはア
    ミノ基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合
    物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式（XV） 【化２６】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。〕で表される化
    合物を、式（II） 【化２７】 〔式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはヘテロアリ
    ール基を示し、当該アリール基、ヘテロアリール基は環
    上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨ
    ＳＯ2 ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる置
    換基を有していてもよい。〕で表される６−アシルオキ
    シヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、または式
    (III) 【化２８】 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表される１−ア
    シル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
    アゼピンと反応させることにより、式(XVI) 【化２９】 〔式中、Ｒは前記と同意義である。〕で表される化合物
    および式(XVII) 【化３０】 で表される化合物の混合物とし、これらの混合物を加水
    分解することにより、全て式(XVII) 【化３１】 で表される化合物とした後、アルキル化、アシル化また
    はアルコキシカルボニル化することにより、式(XVIII) 【化３２】 〔式中、Ｒ3bはアルキル基、アシル基、アルコキシカル
    ボニル基、式（１）、（２）、（３）、（４）または
    （５） 【化３３】 （式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6 は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示し、Ｒ7は水素
    原子またはアルキル基を示す）で表される基を示す。〕
    で表される化合物とし、このニトロ基を還元して、式(X
    IX) 【化３４】 〔式中、Ｒ3bは前記と同意義である。〕で表される化合
    物とした後、メタンスルホニル化することを特徴とす
    る、式(XXII) 【化３５】 〔式中、Ｒ3bは前記と同意義である。〕で表される化合
    物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 式(XXI) 【化３６】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アミノ基、ニトロ基または−
    ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 を示し、Ｒ3 は水素原子、アルキル
    基、アシル基、アルコキシカルボニル基、式（１）、
    （２）、（３）、（４）または（５） 【化３７】 （式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6 は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示し、Ｒ7は水素
    原子またはアルキル基を示す）で表される基を示す。〕
    で表される化合物を、溶媒中または無溶媒でアシル化剤
    と反応させることを特徴とする、式（Ｉ’） 【化３８】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 は前記と同意義であり、Ｒ2aは−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）−Ｒ4 （Ｒ4 はアルキル基、アリール基または
    ヘテロアリール基を示し、当該アリール基、ヘテロアリ
    ール基は環上にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原
    子、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3 、ニトロ基およびアミノ基から
    選ばれる置換基を有していてもよい）を示す。〕で表さ
    れる化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 式(XXI) 【化３９】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アミノ基、ニトロ基または−
    ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 を示し、Ｒ3 は水素原子、アルキル
    基、アシル基、アルコキシカルボニル基、式（１）、
    （２）、（３）、（４）または（５） 【化４０】 （式中、Ｒ5 はアルキレン基を示し、Ｒ6 は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ニトロ基またはアミノ基を示し、Ｒ7は水素
    原子またはアルキル基を示す）で表される基を示す。〕
    で表される化合物と、溶媒中、ハロゲン化剤を反応させ
    ることを特徴とする、式（Ｉ”） 【化４１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 は前記と同意義であり、Ｒ2bはハロ
    ゲン原子を示す。〕で表される化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物またはその薬理
    学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】 心疾患の予防または治療剤である請求
    項１５記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 不整脈の予防または治療剤である請求
    項１５記載の医薬組成物。
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