JPH0512336B2 - - Google Patents

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JPH0512336B2
JPH0512336B2 JP596683A JP596683A JPH0512336B2 JP H0512336 B2 JPH0512336 B2 JP H0512336B2 JP 596683 A JP596683 A JP 596683A JP 596683 A JP596683 A JP 596683A JP H0512336 B2 JPH0512336 B2 JP H0512336B2
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JP
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methyl
formula
vinyl
benzoic acid
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JP596683A
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JPS58128340A (ja
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Furitsukeru Furitsutsuufuriidaa
Nyuurenbaha Akuseru
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Publication of JPH0512336B2 publication Critical patent/JPH0512336B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、フエニルエチレン誘導体、その製法
並びに該化合物を含有する治療薬及び該化合物を
病気の治療のために使用することに関する。 ドイツ連邦共和国特許出願公開第2854354号明
細書から、スチルベン誘導体が異性組織新生、痙
瘡、乾癬及びその他の皮膚科学的疾患の局所的及
び系統的治療において薬理作用を有すことは公知
である。しかしながら、この化合物の顕著な毒性
（副）作用がなかんずく欠点であり、従つて該化
合物は異性組織新生、痙瘡、乾癬及びその他の皮
膚科学的疾患の局所的及び系統的治療薬として好
適であるとは見なされない。ドイツ連邦共和国特
許第2554354号明細書記載のスチルベン誘導体の
欠点は、例えばキストラー（A.Kistler）著“カ
ルシフアイド・チツシユー・インターナシヨナル
（Calcified Tissue′International）第33巻、249
〜254頁（1981年）に記載されかつ特にムーン
（R.C.Moon）他によつて“キヤンサー・リサー
チ（Cancer Research）第39巻、1339〜1346頁
（1979年）に報告された方法に基づいてケツ歯類
動物に数回適用すれば明らかである。 本発明の課題は、同様な作用効果を示すが、但
し毒性副作用が少ない化合物を提供することであ
つた。 本発明は、式： 〔式中、 Ａは場合によりC1〜C4−アルキル基によつて
置換されたメチレン−またはエチレン基を表わ
し、 R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3は水素原子又はC1〜8−アルキル基を表わし、 R4はC1〜4−アルキル基を表わしかつ R5はｐ−ヒドロキシフエニレンアミノカルボ
ニル基、テトラゾール−５−イルアミノカルボニ
ル基、又はR3がC1 〜 8−アルキル基を表わす場合
には、またカルボキシル基又はC2〜4−カルボアル
コキシ基を表わす〕で示されるフエニルエチレン
誘導体並びに場合によりその生理学的に認容され
る塩基との塩に関する。 Ａは有利には場合によりメチル基によつて置換
されたメチレン基又はエチレン基である。 特に重要であるのは、フエニル環が相互にトラ
ンス位にある化合物である。 波状に示されたｃ−ｃ結合は、図面の前面又背
面側に延びることができ、従つてシス−（Ｚ−）−
又はトランス−(E)−化合物に関する。 本発明の化合物の典型的な例は以下のものであ
る： ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エチルエス
テル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，６−トリメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−
イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，６−トリメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−
イル）−ビニル〕−安息香酸エチルエステル ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エチルエス
テル ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エ
チルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−イソプロピル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息
香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−イソプロピル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息
香酸エチルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−プロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−プロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸
エチルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ブチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸メ
チルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ブチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エ
チルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ブチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−（２−メチル−６−（２−メチルプ
ロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エスルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−（２−メチル−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−
ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，４，４，
６−ヘキサメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エチル
エステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，４，４，
６−ヘキサメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３，
５−ヘキサメチル−インダン−６−イル）−ビニ
ル〕−安息香酸エチルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３，
５−ヘキサメチル−インダン−６−イル）−ビニ
ル〕−安息香酸プロピルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３，
５−ヘキサメチル−インダン−６−イル）−ビニ
ル〕−安息香酸イソプロピルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３，
５−ヘキサメチル−インダン−６−イル）−ビニ
ル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３，５−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３，５−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
安息香酸メチルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３，５−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
安息香酸エチルエステル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエス
テル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸プロピルエ
ステル ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エチルエス
テル ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエス
テル ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ｎ−ブチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香
酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ｎ−オクチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息
香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，６−トリメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−
イル）−ビニル〕−安息香酸 ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−（テトラゾール−５
−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−テトラゾール−
５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−イソプロピル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３−テト
ラメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−Ｎ−
（テトラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−プロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−（テ
トラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−（２−メチル−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−
ビニル〕−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−安息
香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ブチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−（テト
ラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−（テトラゾール−５
−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−Ｎ−（テトラゾール
−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イ
ル）−ビニル〕−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−
安息香酸アミド ４−〔２−メチル−１，１，６−トリメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イ
ル）−ビニル〕−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−
安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３，５−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−安息香酸アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３，
５−ヘキサメチル−インダン−６−イル）−ビニ
ル〕−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−安息香酸
アミド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−７−イル）−ビニル〕−安息香酸−（４−ヒドロ
キシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸−（４−ヒ
ドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−エチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸−
（４−ヒドロキシアニリド ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−イソプロピル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息
香酸−（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
安息香酸−（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３−テト
ラメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−安息
香酸−（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−プロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸
−（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−（２−メチル−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル−）
ビニル〕−安息香酸−（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−６−ブチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸−
（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４−テト
ラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−７−イル）−ビニル〕−安息香酸−（４−ヒドロ
キシアニリド） ４−〔２−エチル−２−（１，１，４，４，６−
ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸−（４−ヒ
ドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イ
ル）−ビニル〕−安息香酸−（４−ヒドロキシアニ
リド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，６−トリメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−
イル）−ビニル〕−安息香酸−（４−ヒドロキシア
ニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，３，３，５−
ペンタメチル−インダン−６−イル）−ビニル〕−
安息香酸−（４−ヒドロキシアニリド） ４−〔２−メチル−２−（１，１，２，３，３，
５−ヘキサメチル−インダン−６−イル）−ビニ
ル〕−安息香酸−（４−ヒドロキシアニリド） 本発明の化合物は、遊離安息香酸の誘導体であ
る限り、酸性の水素原子を有する、従つて常法で
塩基と生理学的に認容される、良好な水溶性塩に
変換することができる。適当な塩は、例えばアン
モニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム、
カリウム及びリチウムの塩、アルカリ土類金属
塩、特にカルシウム又はマグネシウムの塩並びび
に適当な有機塩基例えば低級アルキルアミン例え
ばメチルアミン又はエチルアミン、置換された低
級アルキルアミン、特にヒドロキシ置換されたア
ルキルアミン例えばジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン、ピペリジン又はモルホリンとの
塩である。 新規化合物がテトラゾール基を有する場合に
は、そのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
を製造することができる。 本発明の新規化合物は、 ａ 式： 〔式中、Ａ及びR1〜R4は前記のものを表わす〕
で示される化合物を式： 〔式中、R6はR5に関して挙げたものを表わす
か又はシアノ基を表わしかつR7は前記のものを
表わす］で示される燐化合物とウイツチヒーホー
ナー反応に基づいて反応させるか又は ｂ 式： 〔式中、Ａ，R1，R2，R3及びR4は前記のもの
を表わしかつＸは塩素原子又は臭素原子を表わ
す〕で示されるホスホニウム塩を式： 〔式中、R6は前記のものを表わす〕で示され
るベンズアルデヒド誘導体とウイツチヒ反応づい
て反応させ かつ引続きR6がカルボキシル基を表わさない
場合には、そうして得られた化合物を場合により
ケン化しかつそうして又は直接得られた遊離酸を
引続き所望に応じてC1〜3−アルコール、ｐ−ヒド
ロキシアニリン又は５−アミノテトラゾールと反
応させかつそうして得られた化合物を所望に応じ
てその生理学的に認容される塩基との塩に変換す
ることにより得られる。 前記反応ａ）及びｂ）は、100℃以下、有利に
は20〜50℃の温度で進行する。これらの反応は、
大気圧下に又は密閉容器内で加圧下に、場合によ
り前記の温度範囲に加熱して実施することができ
る。 これらの反応は、希釈剤もしくは溶剤、例えば
低級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリコ
ールエーテル又は環式エーテル例えばジエチルエ
ーテル、エチル−tert−ブチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジ
オキサン、芳香族炭化水素例えばベンゼン、又は
アルキルベンゼン例えばトルエン又はキシレン、
又は飽和脂肪酸炭化水例えばヘキサン、ヘプタン
又はイソオクタン、低級脂肪酸ケトン例えばアセ
トン、メチルエチルケトン又はエチルイソブチル
ケトン、ジアルキルホルムアミド例えばジメチル
もしくはジエチルホルムアミドの存在下に又は上
記溶剤の混合物中で実施することができる。環式
エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン並びに特にジメチルホルムアミド又はそれらの
混合物を使用するのが有利であり、その場合には
反応は一般に30℃以下の温度で進行する。 反応は燐化合物（）のための脱プロトン化剤
（）の存在下に実施する。適当な脱プロトン化
剤は、アルカリ金属特にナトリウム及びカリウム
の水素化物及びアミド、ジメチルスルホキシドの
ナトリウム及びカリウム塩、アルキルリチウム化
合物例えばｎ−ブチルリチウム又はアルカリ金属
アルコレート、有利にはナトリウムメタノレート
及びナトリウムエタノレートである。 脂肪酸エポキシ化合物、有利にはブチレンオキ
シドを使用する際には、反応は別の試薬を添加す
ることなく進行する。従つて、脂肪酸エポキシ化
合物は同時に溶剤及び脱プロトン化剤として機能
する。脂肪酸エポキシ化合物としてブチレンオキ
シドを使用する際には、密閉した容器内で加圧下
に反応混合物の沸騰温度で又は100℃の温度で反
応を実施することができる。 酸（R5＝COOH）とC1〜3−アルコール、ｐ
−ヒドロキシアニリン又は５−アミノテトラゾー
ルとの反応は、Ｂが基COXを表わし、該Ｘが離
脱基を表わす式の活性化された誘導体に酸を変
換することにより達成される。上記式中、Ｘは酸
基例えばハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原
子、又はＮ−オキシスクシンイミド基を表わす。 この反応は50℃以下の温度で大気圧下に又は密
閉容器内で加圧下に進行する。 この反応は希釈剤もしくは溶剤、例えば低級飽
和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリコールエ
ーテル又は脂環式エーテル例えばジエチルエーテ
ル、エチル−tert−ブチルエーテル、１，２−ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキ
サン、芳香族炭化水素例えばベンゼン又はアルキ
ルベンゼン例えばトルエン又はキシレン、又は飽
和脂肪族炭化水素例えばヘキサン、ヘフタン又は
イソオクタン、低級脂肪ケトン例えばアセトン、
メチルエチルケトン又はメチルブチルケトン、ジ
アルキルホルムアミド例えばジメチルもしくはジ
エチルホルムアミドの存在下に又は前記溶剤の混
合物中で実施することができる。この場合、線状
もしくは環式エーテル例えばジエチルエーテル又
はテトラヒドロフラン並びに特にジメチルホルム
アミドを使用するのが有利であり、この場合には
反応は一般に30℃以下の温度で進行する。 通常、この反応は酸結合剤としての塩基の存在
下に実施する。適当な塩基は、アルカリ金属、特
にナトリウム及びカリウムの炭酸塩、炭酸水素
塩、有機第三級塩基例えばピリジン又は低級トリ
アルキルアミン例えばトリメチルもしくはトリエ
チルアミンである。この際、使用塩基は、使用安
息香酸ハロゲン化物に対して化学量論的量で又は
僅かな過剰で使用する。 本発明の酸誘導体のもう１つの製法は、相応す
る遊離酸（R5＝COOH）から出発する；該酸
を溶剤中でカルボキシル基を活性化し、水を分離
する物質の存在下にC1 3−アルコール、ｐ−アミ
ノフエノール又はテトラゾールアミンと反応させ
ることにより成る。 水を分離する活性化試薬としては、ペプチド合
成において慣用の試薬を使用することができる
〔“ザ・ペプチドズ（The Peptides）”、第巻、
アカデミツク・プレス社、ニユーヨーク社、1965
年、77〜128頁参照〕。この反応の一般的原理は、
例えばカルボジイミド例えばＮ，N′−ジシクロ
ヘキシカルボジイミドで処理するか又は相応する
安息香酸の酸アジド、混合無水物（例えば炭酸モ
ノエステルとの混合物）、活性化されたエステル
（例えばｐ−ニトロフエニルエステル）又は複素
環式アミド（例えばイミダゾリド）の中間形成に
よりカルボキシル基を活性化することにある。 次いで、カルボキシル基が活性化された化合物
をC1〜3−アルコール、ｐ−アミノフエノール又は
テトラゾールアミンで処理することにより本発明
の酸誘導体が得られる。前記活性化及び結合反応
は、溶媒中で、有利にはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化
メチレン、ニトロメタン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド及びヘキサメチル燐酸トリアミド中で実施する
ことができる。前記両工程、すなわち酸とカツプ
リング剤との反応及び活性化された中間生成物と
ｐ−アミノフエノールとの反応のための適当な温
度は20〜100℃である。この場合、段階的には、
活性化された中間生成物をｐ−アミノフエノール
の添加前に単離するか又は有利には、反応成分を
相互に中間段階から単離することなく反応させる
ことにより実施することができる。 有利な結合法では、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾールを使用しかつジメチルホルムアミド中で
操作する、この場合両工程のための反応温度は20
〜60℃である。 式の化合物は、単一物質としてはシス−又は
トランス−構造を有することができるか又はシス
−トランス−異性体の混合物である。混合物は
HPLC分析又は13C−NMRスペクトルによつて定
性分析することができかつその都度所望の異性体
は場合により分別結晶化又は例えばシリカゲルカ
ラムを用いるクロマトグラフイーによるか又は分
取用HPLクロマトグラフイーにより純粋異性体
として単離することができる。 本発明の化合物及びその生理学的に認容される
塩は、良性及び悪性の異性組織新生及び前悪性障
害、例えば皮膚、粘膜及び内臓の局所的及び系統
的治療及び予病のため並びに痙瘡、乾癬及びその
他の病理学的に変化した角質化を伴う皮膚科学的
疾病の局所的及び系統的治療において、かつ関
節、筋肉、腱及びその他の運動器部分がかかる炎
症性もしくは変性種のリウマチ性疾病を治療する
ことができる。有利な適用分野は、皮膚科学的疾
病の治療の他に前癌及び腫瘍の予防及び治療であ
る。この場合、毒性が低いことが有利である。 薬理学的作用は例えば以下の標準試験で確証す
ることができる。 １ 制癌作用を確認するための気管組織培養での
角化の抑制 標準試験では、上皮細胞の分化を上昇させる本
発明の化合物の内因性特性が調査される。この予
検法が上皮組織内の腫瘍を予防するために新規レ
チノイドの効能を予測する際に極めて重要である
ことは一般に公知である。この場合、全ての試験
管内試験系が生体内活性を予測する場合には欠点
と結び付いていることも公知である。この原則的
な限界を別にすれば、気管細胞培養系は、新規レ
チノイドの生物学的活性を調査するための最も重
要な方法の１つである。 規定の試験管内系内での癌化を抑制する試験物
質の能力を調査する。ビタミンＡ欠乏の極めて早
期状態にあるハムスターの気管を培養した。気管
摘出時点では、実験動物は生後29〜30日（離乳後
21日目であつた）でありかつなお体重増加を示し
ていた。平均体重は47〜52ｇであつた。気管上皮
は一般に鱗屑状化生の個別化した位置のみを有す
る弱い柱状もしくは敷石状上皮であつた。夫夫の
気管を喉頭からカリナに達するまで膜状背壁に沿
つて切開しかつ血清不含の培養基（結晶状牛イン
シユリンを補充したCMRL−1066 0.1μｇ／mlハ
ロドロクロチゾン−半スクシン酸塩0.1μｇ／ml、
クルタミン２ｍＭ、ペニシリン100単位／ml及び
ステロプトマイシン100μｇ／ml）中で培養した。
この培養物に酸素50％、窒素45％及び二酸化炭素
５％から成る混合物を導入した。気管組織をガス
及び培養基と接触させるために培養シヤーレを軽
く振動させた。全ての気管組織をまず３日間レチ
ノイドを添加せずに培養基内に保持した。３日
後、数個の気管組織を取出した。これらはほとん
ど全て明らかな鱗屑状化生を示した。残りの気管
組織をグループに分は、次いで該グループを以下
の添加物で処理した： ａ 分光分析的に純粋なジメチルスルホキシド
に溶かした試験物質；培養基中のジメチルス
ルホキシドの最終濃度は0.1％よりは高くな
かつた。 ｂ 別の添加物を有しない当量のジメチルスル
ホキシド培養基は週３回交換した。 残りの全ての気管組織を培養10日後に後処理し
た。気管組織を10％の緩衝したホルムアルデヒド
溶液中で固定しかつパラフイン中に封入した。中
心部を通つた5μｍの切片をヘキサトキシリン及
びエオシンで着色しかつ顕微鏡下でケラチン及び
ケラトヒアリンの存在を調査した。両者とも試験
物質不在で保持した全ての対照培養の約90％に観
察された。本発明化合物の用量作用曲線を作図し
た。以下の第１表に、治療の1/2で角化を抑制す
る（ED50％）、補外法で得たモル用量を示す。 第１表 試験物質の実施例番号 ED50 （モル／） ２ １・10-11 ７ １・10-11 18 ３・10-12 19 １・10-12 26 １・10-12 ビタミンＡ酸 １・10-11 更に、本発明の化合物（特に実施例２の化合
物）は、プロメオロツイチツク
（promeolozytisch）白血病にかかつた患者の白
血病細胞において顕著な顆粒球への細胞分化を誘
発する。 ２ 本発明の化合物の抗間節炎作用は、常法で動
物実験においてアジユバンス−アルトリチス−
モデル（Adjuvans−Arthritis−Modell）で確
認することができる。 ３ 例えば痙瘡を治療するための皮膚科学的作用
は、特ににきび治療作用によつて確認すること
ができる。 白兎の両耳にポリアン（Polyan）〔ラノリンア
ルコールとリノール酸のエステル、Herst−
Amerchol Corp、USA社製〕中５％タールを１
回局所適用（0.5ml／日）を１週間当り連続５日
間２週間に渡つて行なうことによつてにきびを発
生させた。引続き、エタノール／プロピレングリ
コール（70：30v／ｖ、0.5ml）中の試験物質を用
いて、夫々の兎の一方の耳の内側の表皮に１日に
つき１回、１週間当り連続５日間２週間に渡つて
適用することにより局所治療を行なつた。夫々の
実験動物の他方の耳は未処理の対照として利用し
た。 試験物質で更に引続き72時間処理した後、兎を
殺した。外耳道の直ぐ外側の夫々の耳翼から約６
cm2の皮膚試料を摘出しかつ該試料を約１cm3の大き
さの試料片に細分した。これらの皮膚部分を60℃
の温水中に２分間浸漬した。へらの平坦な端部及
び小さなピンセツトを用いて表皮を慎重に剥離し
た後、剥離した側を上向きに試料板上に載せた。
１晩空気乾燥した後、試験片を立体顕微鏡下で調
べた。角質物質を有する小飽部分は完全に残つて
いた。にきびは散在した、同じ形状の、円筒形な
いし円形の角質部分として識別可能であり、その
大きさ及び数は試験物質の活性に比例する。にき
び治療効果を対照耳に比較したにきび数の減少率
％として確認した（第２表参照）。 第２表 試験物質の実施例番号 にきび治療活性 ％ １ 75 ２ 78 ５ 54 ６ 68 ７ 59 ８ 62 ビタミンＡ酸 67 ４ 皮膚科学的活性のもう１つの基準として、リ
ノ−マウスのモデルにおける卵形嚢の数を減少
される効能の検査を利用した。この方法は、ク
リグマン（L.H.Kligman）他著、“ザ・ジヤー
ナル・オブ・インベスチゲイチブ・ダーマトロ
ジー（The journal of Investigative
Dermatology）、第73巻、354〜358頁（1979
年）に記載されている。この場合には、リノー
マウスに皮膚の遺伝性病巣として存在する嚢
腫、いわゆる嚢胞性痙瘡が有効物質投与によつ
て退化しめられ、その減少を％で表わす。 第３表 試験物質の実施例番号 減少率 ％ １ 65 ２ 68 ５ 69 ６ 59 ７ 62 ８ 52 ビタミンＡ酸 60 ５ 局所適用に基づく試験物質の相容性は、６匹
の雄のニユージランド兎を用いた実験で確認し
た。夫々の試験動物の背部分を夫々約６cm2剃毛
した。試験物質をエタノール／プロピレングリ
コール（70：30v／ｖ）に溶かした後、その0.2
mlを自動マイクロピペツトを用いて連続９日間
１日に２回６時間間隔で所定の位置に慎重に擦
込むことにより適用した。 全ての試験面を、その都度適用する前に朝主
観的に紅疹及び表皮剥脱について判定した。こ
の際、数値で段階付けたスケール０〜３（０＝
反応ナシ、１＝軽度、２＝中程度、３＝強度の
反応）を利用した。紅疹発生及び表皮剥脱に対
する平均値は、ビタミンＡ酸に比較した試験物
質の相対的無理能力を表わす。
【表】 従つて、本発明のもう１つの対象は、通常の担
持剤又は希釈剤の他に有効物質として式（）の
化合物を含有する局所及び系統的適用のための治
療薬、及び医薬を製造するために式（）の化合
物を使用することである。 治療薬又は製剤は、所望の適用形に基づきかつ
適用のために適当な用量で、通常の液状もしくは
固形の担持物質又は希釈剤及び通常使用される製
薬技術的助剤を用いて、常法で例えば有効物質を
当該製剤において慣用の固形もしくは液状の担持
物質及び助剤と混合することにより製造すること
ができる。 従つて、本発明の有効物質は経口、腸管外もし
くは局所適用のために加工することができる。こ
の種の製剤の例としては、錠剤、被覆錠剤、糖衣
錠、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、注
入もしくは注射溶液並びにペースト、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローシヨン、粉末剤、溶液又はエ
マルジヨン及びスプレーが該当する。 治療薬は、本発明で使用すべき化合物を局所適
用形では0.001〜１％、有利には0.001〜0.1％の濃
度でかつ系統的適用形の場合には有利には0.1〜
50mgの１回量で含有することができかつ１日当り
疾病の種類及び重さに基づいて１回又はそれ以上
の投与形に加工することができる。 通常使用される製薬技術的助剤は、例えば局所
適用形のためにはアルコール例えばイソプロパノ
ール、オキシエチル化ヒマシ油又はオキシエチル
化水素化ヒマシ油、ポリアクリル酸、グリセリン
モノステアレート、パラフイン油、ワセリン、ラ
ノリン、ポリエチレングリコール400、ポリエチ
レングリコール400−ステアレート並びにエトキ
シル化脂肪アルコール、系統的適用形のためには
乳糖、プロピレングリコール及びエタノール、殿
粉、滑石、ポリビニルピロリドンである。製剤に
は場合により酸化防止剤例えばトコフエロール並
びにブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化
ヒドロキシルトルエン又は矯味添加剤、安定剤、
乳化剤、滑剤等を添加することもできる。この場
合、製剤を製造する際に使用される物質は全て毒
物学的に懸念がなくかつ使用有効物質と相容性で
あることが前提条件である。 次に、実施例で本発明の化合物を製造する。 実施例 １ (E)−４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，
６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エチル
エステル 予め石油エーテルで20％のパラフイン成分を除
去した、ジメチルスルホキシド250ml及び80％の
水素化ナトリウム９ｇの懸濁液に、0.5時間かけ
てDMSO 150ml中のｐ−カルボキシエチル−ベ
ンジル−燐酸ジエチルエステル90ｇの溶液を35℃
で滴加した。引続き、更に40℃で２時間撹拌しか
つ10分間以内でジメチルスルホキシド70ml中の７
−アセチル−１，１，４，４，６−ペンタメチル
テトラリン36.6ｇの溶液を滴加した。 １晩放置した後、このバツチにエタノール100
mlを加え、氷水２中に注入しかつ2N塩酸で酸
性化した。生成した沈殿物を別しかつ過器を
エタノール150mlで浄化しかつメタノール75mlで
洗浄した。(E)−４−〔２−メチル−２−（１，２，
４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香
酸エチルエステル（融点108〜109℃）35ｇが残留
した。 HPLC分析〔Si 60 5μｍ、150バール、ｎ−ヘ
プタン／酢酸エチルエステル（98：２）、tR＝3.1
分）は、該化合物の98％以上が一方の異性体から
成つていることを示した。 13C−NMRスペクトル（CDCl3、ppmで表
示）：（Ｃ原子の番号付けは、NMR信号に対応さ
せるために以下のとおり行なつた。） 14.40（C21）；19.74（C27）；20.35（C26）；31.96
（C25，C24，C23，C22）；34.02（C1，C4）；35.32
（C2，C3）；60.94（C20）；126.11（C8）；128.41（C1
6，
C12）；128.55（C5）；129.00（C14，C18）；129.68
（C15，C17）；131.72（C6）；141.98（C13）；142.93
（C11）；143.11（C10）；143.83（C9）；166.80（C19
）； 19.74（C27）での信号は、化合物のＥ−（トラン
ス）−幾何異性を示す。 実施例 ２ (E)−４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，
６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−７−イル）−ビニル〕−安息香酸エチル
エステル4.7ｇを86％の水酸化カリウム1.7ｇと一
緒にエタノール100mlと水５mlとの混合物中で80
℃で６時間撹拌した。反応混合物全部を水１に
移した後、2N塩酸で酸性化し、得られた無色の
沈殿物を別しかつ吸引過器上で乾燥した後ヘ
プタン100mlで洗浄した。乾燥後、(E)−４−〔２−
メチル−２−（１，１，４，４，６−ペンタメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−
イル）−ビニル〕−安息香酸（融点206℃）4.0ｇが
残留した。 13C−NMRスペクトル（d6−DMSO，ppmで
表示）（Ｃ原子の番号付けは、NMR信号に対応
させるために以下のとおり行なつた。） 19.36（C25）；20.17（C24）；31.60（C20，C21，C22
，
C23）；33.51（C2，C3）；34.71（C4，C1）；125.40
（C8）；128.00（C5，C12）；128.61（C16）；128.95
129.42（C14，C18）；129.42（C15，C17）；131.12
（C6）；141.20（C13）；141.70（C7）；142.16（C10）
；
152.52（C11）；143.08（C9）；167.26（C19）． 19.36（C25）での信号は、化合物のＥ−（トラン
ス）−幾何異性を示す。 実施例 ３ Ａ 出発物質の製造 まず石油エーテルで20％のパラフイン成分を除
去した80％の水素化ナトリウム９ｇから、ジメチ
ルスルホキシド100ml中の懸濁液を製造しかつ0.5
時間以内でジメチルスルホキシド150ml中のｐ−
シアノベンジルホスホン酸ジエチルエステル75.9
ｇの溶液を約35℃で滴加した。更に40℃で２時間
撹拌しかつ10分間以内でジメチルスルホキシド50
ml中の７−アセチル−１，１，４，４，６−ペン
タメチルテトラリン53.5ｇの溶液を滴加した。 翌日、反応混合物を氷水３中に注入しかつ
2N塩酸で酸性化した。生じた固形物質を別し
かつ過器上でメタノール75mlで洗浄した。乾燥
後、(E)−４−〔２−メチル−２−（１，１，４，
４，６−ペンタエチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−７−イル）−ビニル〕−ベンゾニト
リル（融点140〜140℃）30.2ｇが得られた。 HPLC分析〔Si 60.5μｍ、150バール、25cmカ
ラム、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルエステル（97：
３）、tR＝3.2分〕によれば、95％以上の異性体単
一性を示した。 Ｂ 目的物質の製造 (E)−４−〔２−メチル−２−（１，１，４，４，
６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−７−イル）−ビニル〕−ベンゾニトリル
13.5ｇをエタノール200mlと10Nカセイソーダ溶
液200mlとの混合物中で沸騰温度に３時間加熱し
た。冷却後、水１に注入し、無色の沈殿物を吸
引過しかつ乾燥後に、(E)−４−〔２−メチル−
２−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−
ビニル〕−安息香酸（融点204〜206℃）14.9ｇが
得られた（実施例２参照）。 以下の表に記載の化合物は、ウイツチヒーホー
ナー反応によるか又は相応するエステル又はニト
リルのケン化により得られた。
【表】

酸エチルエステル

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、 ＡはC1〜C4−アルキル基によつて置換されて
    いてもよいメチレン−またはエチレン基を表わ
    し、 R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3は水素原子又はC1〜C8−アルキル基を表わ
    し、 R4はC1〜C4−アルキル基を表わしかつ R5はｐ−ヒドロキシフエニレンアミノカルボ
    ニル基又はテトラゾール−５−イル−アミノカル
    ボニル基を表わすか、又はR3がC1〜C8−アルキ
    ル基を表わす場合には、カルボキシル基又はC2
    〜C4−カルボアルコキシ基を表わすことができ
    る］で示されるフエニルエチレン誘導体並びにそ
    の生理学的に認容される塩基との塩。 ２ 式において、Ａがエチレン基を表わし、
    R1及びR2がメチル基を表わし、R3がC1〜C8−ア
    ルキル基を表わし、R4がメチル基を表わしかつ
    R5がカルボキシル基又はC2〜C4−カルボアルコ
    キシ基を表わす、特許請求の範囲第１項記載のフ
    エニルエチレン誘導体並びにその生理学的に認容
    される塩基との塩。 ３ フエニル環が相互にトランス位にある、特許
    請求の範囲第１項又は第２項記載のフエニルエチ
    レン誘導体。 ４ (E)−４−［２−メチル−２−（１，１，４，４
    −テトラメチル−６−イソブチル−（２−メチル
    プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
    ト−７−イル）−ビニル］−安息香酸である、特許
    請求の範囲第１項記載のフエニルエチレン誘導
    体。 ５ 式： ［式中、 ＡはC1〜C4−アルキル基によつて置換されて
    いてもよいメチレン−またはエチレン基を表わ
    し、 R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3は水素原子又はC1〜C8−アルキル基を表わ
    し、 R4はC1〜C4−アルキル基を表わしかつ R5はｐ−ヒドロキシフエニレンアミノカルボ
    ニル基又はテトラゾール−５−イル−アミノカル
    ボニル基を表わすか、又はR3がC1〜C8−アルキ
    ル基を表わす場合には、カルボキシル基又はC2
    〜C4−カルボアルコキシ基を表わすことができ
    る］で示されるフエニルエチレン誘導体並びにそ
    の生理学的に認容される塩基との塩を製造する方
    法において、 ａ） 式： ［式中、Ａ及びR1〜R4は前記のものを表わす］
    で示される化合物を式： ［式中、R6はR5に関して挙げたものを表わす
    か又はシアノ基を表わしかつR7はC1〜C4−アル
    キル基を表わす］で示される燐化合物とウイツチ
    ヒーホーナー反応に基づいて反応させるか又は ｂ） 式： ［式中、Ａ，R1，R2，R3，及びR4は前記のも
    のを表わしかつＸは塩素原子又は臭素原子を表わ
    す］で示されるホスホニウム塩を 式： ［式中、R6は前記のものを表わす］で示され
    るベンズアルデヒド誘導体とウイツチヒ反応に基
    づいて反応させ かつ引続きR6がカルボキシル基を表わさない
    場合には、そうして得られた化合物を場合により
    ケン化しかつそうして又は直接得られた遊離酸を
    引続き所望に応じてC1〜C3−アルコール、ｐ−
    ヒドロキシアニリン又は５−アミノテトラゾール
    と反応させかつそうして得られた化合物を所望に
    応じてその生理学的に認容される塩基との塩に変
    換することを特徴とする、フエニルエチレン誘導
    体の製法。
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