JPH0570353A - 抗炎症剤 - Google Patents
抗炎症剤Info
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- JPH0570353A JPH0570353A JP4055370A JP5537092A JPH0570353A JP H0570353 A JPH0570353 A JP H0570353A JP 4055370 A JP4055370 A JP 4055370A JP 5537092 A JP5537092 A JP 5537092A JP H0570353 A JPH0570353 A JP H0570353A
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- inflammatory agent
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式
〔式中Ｒ1 は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｒ2 は基 （該基中Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ低級アルキル基を示
す）を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
剤を提供する。 【効果】上記化合物はシクロオキシゲナーゼ活性を強力
に阻害して、炎症を非常に強力に抑制することができ
る。
し、Ｒ2 は基 （該基中Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ低級アルキル基を示
す）を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
剤を提供する。 【効果】上記化合物はシクロオキシゲナーゼ活性を強力
に阻害して、炎症を非常に強力に抑制することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗炎症剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、炎症に対するアラキドン酸代謝産
物の関与が明らかにされつつある。即ち、細胞膜に存在
するリン脂質の構成成分であるアラキドン酸は、種々の
刺激、例えば起炎刺激、抗原抗体反応（免疫刺激）等に
より、細胞膜から遊離されて、まずリポキシゲナーゼ又
はシクロオキシゲナーゼ類等により代謝され種々の物質
に変換される。このシクロオキシゲナーゼによって代謝
生産されるプロスタグランジンＥ2 （ＰＧＥ2 ）、プロ
スタグランジンＩ2 （ＰＧＩ2 ）や、リポキシゲナーゼ
類によって生産されるヒドロパーオキシエイコサテトラ
エン酸（ＨＰＥＴＥ）類、ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（ＨＥＴＥ）類等が、上記炎症に関連することが明
らかにされている。
物の関与が明らかにされつつある。即ち、細胞膜に存在
するリン脂質の構成成分であるアラキドン酸は、種々の
刺激、例えば起炎刺激、抗原抗体反応（免疫刺激）等に
より、細胞膜から遊離されて、まずリポキシゲナーゼ又
はシクロオキシゲナーゼ類等により代謝され種々の物質
に変換される。このシクロオキシゲナーゼによって代謝
生産されるプロスタグランジンＥ2 （ＰＧＥ2 ）、プロ
スタグランジンＩ2 （ＰＧＩ2 ）や、リポキシゲナーゼ
類によって生産されるヒドロパーオキシエイコサテトラ
エン酸（ＨＰＥＴＥ）類、ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（ＨＥＴＥ）類等が、上記炎症に関連することが明
らかにされている。
【０００３】一方、上記シクロオキシゲナーゼを特異的
に阻害することにより、炎症に効果を奏する抗炎症剤と
して、従来より例えばインドメタシン、イブプロフェン
等が知られているが、之等は患部まで薬剤が浸透しにく
い等の問題があるため、特に外用剤においては之等に代
わるより強力な抗炎症効果を奏する新しい薬剤の開発が
斯界で期待されている。
に阻害することにより、炎症に効果を奏する抗炎症剤と
して、従来より例えばインドメタシン、イブプロフェン
等が知られているが、之等は患部まで薬剤が浸透しにく
い等の問題があるため、特に外用剤においては之等に代
わるより強力な抗炎症効果を奏する新しい薬剤の開発が
斯界で期待されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
斯界で要望されている新しい薬剤、即ちシクロオキシゲ
ナーゼを強力に阻害して、炎症を非常に強力に抑制する
ことのできる新規な抗炎症剤を提供することにある。
斯界で要望されている新しい薬剤、即ちシクロオキシゲ
ナーゼを強力に阻害して、炎症を非常に強力に抑制する
ことのできる新規な抗炎症剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（１）で表わされる一連のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン誘導体及びそれらの塩類が、上記目的に合致する
所望の優れた酵素阻害活性及びこの活性に基づく強力な
抗炎症効果を奏することを見出し、ここに本発明を完成
するに至った。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（１）で表わされる一連のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン誘導体及びそれらの塩類が、上記目的に合致する
所望の優れた酵素阻害活性及びこの活性に基づく強力な
抗炎症効果を奏することを見出し、ここに本発明を完成
するに至った。
【０００６】即ち、本発明は、一般式
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中Ｒ1 は低級アルキル基又はシクロア
ルキル基を示し、Ｒ2 は基
ルキル基を示し、Ｒ2 は基
【０００９】
【化４】
【００１０】（該基中Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ低級アル
キル基を示す）を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる
少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴と
する抗炎症剤に係わる。
キル基を示す）を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる
少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴と
する抗炎症剤に係わる。
【００１１】上記一般式（１）において示される各基と
しては、具体的には下記各基を例示できる。即ち、低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基を例示できる。またシクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基等を例示できる。
しては、具体的には下記各基を例示できる。即ち、低級
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基を例示できる。またシクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基等を例示できる。
【００１２】本発明抗炎症剤において有効成分として利
用するピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、新
規化合物であり、例えば下記各反応工程式に示す反応に
より製造することができる。
用するピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、新
規化合物であり、例えば下記各反応工程式に示す反応に
より製造することができる。
【００１３】〈反応工程式−１〉
【００１４】
【化５】
【００１５】〔式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に同じ。〕上記反応工程式−１
に示す方法によれば、本発明の有効成分化合物（１）
は、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンハライド誘導体
（２）とアミン類（３）とを縮合反応させることにより
収得できる。尚、上記誘導体（２）を示す一般式におい
て、Ｘで表わされるハロゲン原子には、塩素原子、臭素
原子、沃素原子等が含まれる。
2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に同じ。〕上記反応工程式−１
に示す方法によれば、本発明の有効成分化合物（１）
は、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンハライド誘導体
（２）とアミン類（３）とを縮合反応させることにより
収得できる。尚、上記誘導体（２）を示す一般式におい
て、Ｘで表わされるハロゲン原子には、塩素原子、臭素
原子、沃素原子等が含まれる。
【００１６】上記縮合反応は、一般に適当な溶媒中、脱
酸剤の存在下又は非存在下に実施できる。ここで用いら
れる脱酸剤としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣ
Ｏ3 、Ｋ2 ＣＯ3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級
アミン類等を例示できる。また溶媒としては、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール類、テトラハイドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類等の不活
性有機溶媒を例示できる。脱酸剤として無機塩基を用い
る場合、之等の不活性溶媒と水との混合溶媒が好ましく
使用できる。ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類も上記溶媒として利用できる。
酸剤の存在下又は非存在下に実施できる。ここで用いら
れる脱酸剤としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣ
Ｏ3 、Ｋ2 ＣＯ3 等のアルカリ金属水酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級
アミン類等を例示できる。また溶媒としては、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール類、テトラハイドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類等の不活
性有機溶媒を例示できる。脱酸剤として無機塩基を用い
る場合、之等の不活性溶媒と水との混合溶媒が好ましく
使用できる。ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類も上記溶媒として利用できる。
【００１７】上記反応におけるピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンハライド誘導体（２）とアミン類（３）との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰モル量用いるのがよい。また、脱酸
剤は、通常上記誘導体（２）に対して等モル量〜過剰モ
ル量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及
び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の還
流温度の範囲の温度条件を採用するのがよく、一般に
０．５〜１５時間程度で終了する。
ピリミジンハライド誘導体（２）とアミン類（３）との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰モル量用いるのがよい。また、脱酸
剤は、通常上記誘導体（２）に対して等モル量〜過剰モ
ル量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及
び加熱下のいずれでも進行するが、通常０℃〜溶媒の還
流温度の範囲の温度条件を採用するのがよく、一般に
０．５〜１５時間程度で終了する。
【００１８】前記反応工程式−１において、出発原料と
して利用する化合物（２）は、例えば下記反応工程式−
２に示す方法によって製造できる。
して利用する化合物（２）は、例えば下記反応工程式−
２に示す方法によって製造できる。
【００１９】〈反応工程式−２〉
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中Ｙは低級アルキル基を示し、Ｒ1 及
びＸは前記に同じ。〕上記反応工程式−２に示す化合物
（４）と化合物（５）との反応は、一般的縮合反応と同
様にして、例えば酢酸、エタノール等の適当な溶媒中
で、室温〜溶媒の沸点の温度条件下に実施できる。ここ
で両原料化合物の使用割合は、一般にはほぼ等モル量程
度とするのがよく、反応は通常２〜５時間程度を要して
完了し、かくして所望の化合物（６）を収得できる。
びＸは前記に同じ。〕上記反応工程式−２に示す化合物
（４）と化合物（５）との反応は、一般的縮合反応と同
様にして、例えば酢酸、エタノール等の適当な溶媒中
で、室温〜溶媒の沸点の温度条件下に実施できる。ここ
で両原料化合物の使用割合は、一般にはほぼ等モル量程
度とするのがよく、反応は通常２〜５時間程度を要して
完了し、かくして所望の化合物（６）を収得できる。
【００２２】上記に引き続く化合物（６）のハロゲン化
反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下
に、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤
を用いて実施され、かくして所望の化合物（２）を収得
できる。上記反応ではハロゲン化剤が溶媒をも兼ねるの
で、特に溶媒の利用は必要ではないが、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を別途溶
媒として利用することも可能である。尚、上記脱酸剤の
使用量は、通常化合物（６）に対して１〜１０倍モル量
程度とするのがよく、反応は一般に室温〜１００℃程度
の温度下に、０．５〜２時間程度で完結する。
反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下
に、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤
を用いて実施され、かくして所望の化合物（２）を収得
できる。上記反応ではハロゲン化剤が溶媒をも兼ねるの
で、特に溶媒の利用は必要ではないが、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を別途溶
媒として利用することも可能である。尚、上記脱酸剤の
使用量は、通常化合物（６）に対して１〜１０倍モル量
程度とするのがよく、反応は一般に室温〜１００℃程度
の温度下に、０．５〜２時間程度で完結する。
【００２３】上記各反応工程式に示す方法に従い得られ
る化合物は、慣用される分離手段により反応系より単離
でき、また精製できる。該単離、精製手段としては、溶
媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる。
る化合物は、慣用される分離手段により反応系より単離
でき、また精製できる。該単離、精製手段としては、溶
媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用できる。
【００２４】上記各方法により得られる本発明の有効成
分化合物は、常法に従って、遊離形態で単離しても、医
薬的に許容される酸付加塩の形態や金属塩の形態で単離
してもよい。上記医薬的に許容される酸付加塩として
は、例えば代表的には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を、また
医薬的に許容される金属塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属の塩や、カルシウム等の
アルカリ土類金属の塩をそれぞれ例示できる。
分化合物は、常法に従って、遊離形態で単離しても、医
薬的に許容される酸付加塩の形態や金属塩の形態で単離
してもよい。上記医薬的に許容される酸付加塩として
は、例えば代表的には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を、また
医薬的に許容される金属塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属の塩や、カルシウム等の
アルカリ土類金属の塩をそれぞれ例示できる。
【００２５】本発明の抗炎症剤は、上記有効成分化合物
（１）及びその塩類から選ばれる少なくとも一種の有効
量を含有する製剤形態に調製されて実用される。
（１）及びその塩類から選ばれる少なくとも一種の有効
量を含有する製剤形態に調製されて実用される。
【００２６】該製剤形態及びその投与経路としては、こ
の種抗炎症剤がとり得る通常の各種形態及び投与経路の
いずれでもよいが、一般には、軟膏剤、クリーム剤、ゲ
ル剤、ローション剤、液剤、パップ剤、粉末剤、滴下剤
（点眼又は点耳剤）、貼付剤、エアゾール剤（鼻又は咽
喉用）又は坐剤等の外用剤形態での局所投与が有利に適
用される。之等各形態への調製は、慣用手段により行い
得、その際有効成分化合物と共に利用される無毒性製剤
担体も、慣用される各種のもののいずれでもよい。上記
の各剤型を調製する場合は、例えば、セレシン、パラフ
ィン、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等の炭化
水素類、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロ
ウ、ラノリン、ホホバ油等のロウ類、オリーブ油、ココ
ナツ油、ヒマシ油、カカオ脂、ハードファット、豚脂等
の油脂類、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン
酸グリセリン、脂肪酸ポリグリセリン等の脂肪酸グリセ
リンエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸オクチルドデシル、乳酸セチル、モノステアリン酸
プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリ
コール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル等のエステル類、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリ
ルアルコール、コレステロール、オクチルドデカノール
等のアルコール類、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレ
イン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類、ジメチルポリシロ
キサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリ
コン類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、デンプン、ゼラチン、アルギン
酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性高分
子類、アラビアゴム、トラガントゴム、カラギーナン等
の天然ゴム類、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリイソ
ブチレン等の合成ゴム類、グリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール
等の多価アルコール類、トリエタノールアミン、イソプ
ロパノールアミン等のアミン類、タルク、ベントナイ
ト、カオリン、二酸化チタン、塩化アルミニウム等の無
機物質類、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ＬＰＧ、ジエチルエーテル等の噴射剤、モ
ノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビット、自己乳化型モノステアリン酸グリセリ
ン、モノオレイン酸ポリグリセリン、モノステアリン酸
ポリオキシエチレングリセリン、モノラウリン酸ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル、ポルオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレングリコール、Ｎ−ステアロイル−Ｌ
−グルタミン酸ナトリウム、２−アルキル−Ｎ−カルボ
キシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベ
タイン、レシチン等の界面活性剤、精製水等を使用でき
る。
の種抗炎症剤がとり得る通常の各種形態及び投与経路の
いずれでもよいが、一般には、軟膏剤、クリーム剤、ゲ
ル剤、ローション剤、液剤、パップ剤、粉末剤、滴下剤
（点眼又は点耳剤）、貼付剤、エアゾール剤（鼻又は咽
喉用）又は坐剤等の外用剤形態での局所投与が有利に適
用される。之等各形態への調製は、慣用手段により行い
得、その際有効成分化合物と共に利用される無毒性製剤
担体も、慣用される各種のもののいずれでもよい。上記
の各剤型を調製する場合は、例えば、セレシン、パラフ
ィン、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等の炭化
水素類、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロ
ウ、ラノリン、ホホバ油等のロウ類、オリーブ油、ココ
ナツ油、ヒマシ油、カカオ脂、ハードファット、豚脂等
の油脂類、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン
酸グリセリン、脂肪酸ポリグリセリン等の脂肪酸グリセ
リンエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸オクチルドデシル、乳酸セチル、モノステアリン酸
プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリ
コール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル等のエステル類、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリ
ルアルコール、コレステロール、オクチルドデカノール
等のアルコール類、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレ
イン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類、ジメチルポリシロ
キサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリ
コン類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロース類、デンプン、ゼラチン、アルギン
酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等の水溶性高分
子類、アラビアゴム、トラガントゴム、カラギーナン等
の天然ゴム類、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリイソ
ブチレン等の合成ゴム類、グリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール
等の多価アルコール類、トリエタノールアミン、イソプ
ロパノールアミン等のアミン類、タルク、ベントナイ
ト、カオリン、二酸化チタン、塩化アルミニウム等の無
機物質類、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ＬＰＧ、ジエチルエーテル等の噴射剤、モ
ノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビット、自己乳化型モノステアリン酸グリセリ
ン、モノオレイン酸ポリグリセリン、モノステアリン酸
ポリオキシエチレングリセリン、モノラウリン酸ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル、ポルオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレングリコール、Ｎ−ステアロイル−Ｌ
−グルタミン酸ナトリウム、２−アルキル−Ｎ−カルボ
キシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベ
タイン、レシチン等の界面活性剤、精製水等を使用でき
る。
【００２７】上記の如くして調製される本発明製剤中に
は、必要に応じて、通常配合される、例えばパラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン
酸塩等の保存剤やジブチルヒドロキシトルエン、没食子
酸プロピル等の酸化防止剤等の各種の添加剤を適宜添加
配合することもできる。更に必要な場合には、抗生物
質、メントール、カンフル、クロタミトン、酢酸トコフ
ェロール等の薬理学的活性成分をも含有させることがで
きる。
は、必要に応じて、通常配合される、例えばパラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン
酸塩等の保存剤やジブチルヒドロキシトルエン、没食子
酸プロピル等の酸化防止剤等の各種の添加剤を適宜添加
配合することもできる。更に必要な場合には、抗生物
質、メントール、カンフル、クロタミトン、酢酸トコフ
ェロール等の薬理学的活性成分をも含有させることがで
きる。
【００２８】かくして調製される本発明抗炎症剤、殊に
外用形態剤型における有効成分化合物の濃度は、通常製
剤当たり、０．００１〜１０重量％であり、好ましくは
０．０１〜５重量％である。本発明抗炎症剤の投与量
は、投与剤型、これを適用する患者の年齢、体重、感受
性、疾患の程度等に応じて適宜決定でき、特に限定され
るものではないが、外用剤形態の本発明抗炎症剤では、
通常０．５〜１０ｇ／日程度の範囲とするのが適当であ
る。
外用形態剤型における有効成分化合物の濃度は、通常製
剤当たり、０．００１〜１０重量％であり、好ましくは
０．０１〜５重量％である。本発明抗炎症剤の投与量
は、投与剤型、これを適用する患者の年齢、体重、感受
性、疾患の程度等に応じて適宜決定でき、特に限定され
るものではないが、外用剤形態の本発明抗炎症剤では、
通常０．５〜１０ｇ／日程度の範囲とするのが適当であ
る。
【００２９】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で薬理試験例を挙げる。
発明有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で薬理試験例を挙げる。
【００３０】
【実施例１】 ５−メチル−７−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ５−メチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン１．０ｇと、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシアニリン塩酸塩１．８ｇ及びジエチルアニリン２．
３mlのトルエン５０ml懸濁液とを、１２０℃で３０分間
加熱し、冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＣＨ3 Ｃｌ）で精製
して、表記化合物８９０mgを無色結晶として得た。
チル−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ５−メチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン１．０ｇと、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシアニリン塩酸塩１．８ｇ及びジエチルアニリン２．
３mlのトルエン５０ml懸濁液とを、１２０℃で３０分間
加熱し、冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＣＨ3 Ｃｌ）で精製
して、表記化合物８９０mgを無色結晶として得た。
【００３１】融点＝２５１〜２５３℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、内部標準：ＴＭＳ）δ
値 １．１４（ｓ，１８Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、６．
０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
値 １．１４（ｓ，１８Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、６．
０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００３２】
【実施例２〜４】実施例１と同様にして、下記第１表に
示す各化合物を得た。
示す各化合物を得た。
【００３３】第１表には得られた各化合物の物性（融点
及び 1Ｈ−ＮＭＲ分析結果）を併記する。
及び 1Ｈ−ＮＭＲ分析結果）を併記する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【薬理試験例１】 シクロオキシゲナーゼ阻害作用試験
１ 粗酵素溶液であるヒツジ精のう腺ミクロゾームの調整及
びシクロオキシゲナーゼ活性の測定は、宮本らの方法
〔Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 71, 3645 (1974)
及び J. Biol. Chem., 251, 2629 (1976) 〕に準じて、
以下の通り行なった。
１ 粗酵素溶液であるヒツジ精のう腺ミクロゾームの調整及
びシクロオキシゲナーゼ活性の測定は、宮本らの方法
〔Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 71, 3645 (1974)
及び J. Biol. Chem., 251, 2629 (1976) 〕に準じて、
以下の通り行なった。
【００３７】即ち、検体をミクロゾーム溶液に添加し、
２４℃で２分間インキュベートした後、基質である14Ｃ
−アラキドン酸を添加した。更に２分間インキュベート
した後、エーテル−メタノール−０．２Ｍクエン酸（３
０：４：１）混液で反応を停止させ、シクロオキシゲナ
ーゼ生成物を抽出した。抽出物を薄層板にスポットして
展開後、アラキドン酸、プロスタグランディンＥ2 （Ｐ
ＧＥ2 ）及びその他の部分をかきとり、シンチレーショ
ンカウンターにて計数後、シクロオキシゲナーゼ活性を
算出した。
２４℃で２分間インキュベートした後、基質である14Ｃ
−アラキドン酸を添加した。更に２分間インキュベート
した後、エーテル−メタノール−０．２Ｍクエン酸（３
０：４：１）混液で反応を停止させ、シクロオキシゲナ
ーゼ生成物を抽出した。抽出物を薄層板にスポットして
展開後、アラキドン酸、プロスタグランディンＥ2 （Ｐ
ＧＥ2 ）及びその他の部分をかきとり、シンチレーショ
ンカウンターにて計数後、シクロオキシゲナーゼ活性を
算出した。
【００３８】実施例で得られた本発明有効成分化合物の
それぞれを検体として、上記試験を行ない、算出された
シクロオキシゲナーゼ活性を５０％阻害する検体の濃度
（シクロオキシゲナーゼ阻害率、ＩＣ50値）を求めた。
それぞれを検体として、上記試験を行ない、算出された
シクロオキシゲナーゼ活性を５０％阻害する検体の濃度
（シクロオキシゲナーゼ阻害率、ＩＣ50値）を求めた。
【００３９】その結果、実施例１で得られた化合物の上
記ＩＣ50値は、３×１０-7Ｍであり、これは対照化合物
としてのインドメタシンの同値に比して、実に２７．８
倍であり、非常に優れた阻害活性であることが確認され
た。
記ＩＣ50値は、３×１０-7Ｍであり、これは対照化合物
としてのインドメタシンの同値に比して、実に２７．８
倍であり、非常に優れた阻害活性であることが確認され
た。
【００４０】
【薬理試験例２】 シクロオキシゲナーゼ阻害作用試験
２ 薬理試験例１に従って得られた実施例１の化合物のＩＣ
50値（３×１０-7Ｍ）を基準とし、各検体（本発明有効
成分化合物及び対照化合物としてのインドメタシン）の
それぞれを、上記濃度（一定）で用いて同一試験を行な
い、シクロオキシゲナーゼ活性を算出し、之等を同試験
によるコントロールの同値（ＰＧＥ2 生成率）に対する
抑制率（％）として求めた。
２ 薬理試験例１に従って得られた実施例１の化合物のＩＣ
50値（３×１０-7Ｍ）を基準とし、各検体（本発明有効
成分化合物及び対照化合物としてのインドメタシン）の
それぞれを、上記濃度（一定）で用いて同一試験を行な
い、シクロオキシゲナーゼ活性を算出し、之等を同試験
によるコントロールの同値（ＰＧＥ2 生成率）に対する
抑制率（％）として求めた。
【００４１】得られた結果を下記第２表に示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】第２表より、試験された本発明有効成分化
合物は、いずれもインドメタシンに比して、非常に優れ
たシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しており、このこ
とから、抗炎症剤として極めて有効であることが明らか
である。
合物は、いずれもインドメタシンに比して、非常に優れ
たシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しており、このこ
とから、抗炎症剤として極めて有効であることが明らか
である。
【００４４】以下本発明抗炎症剤の製剤例を挙げる。
【００４５】
【製剤例１】 軟膏剤の調製 実施例１の化合物２ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミツロウ
５ｇ、クロタミトン５ｇ、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド３ｇ及び白色ワセリン８０ｇ（全１００ｇ）
を配合成分として使用し、実施例１の化合物を上記各成
分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁液とし、急冷し
て、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
５ｇ、クロタミトン５ｇ、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド３ｇ及び白色ワセリン８０ｇ（全１００ｇ）
を配合成分として使用し、実施例１の化合物を上記各成
分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁液とし、急冷し
て、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
【００４６】
【製剤例２】 軟膏剤の調製 実施例１の化合物２ｇ、モノステアリン酸グリセリド２
０ｇ、自己乳化型モノステアリン酸グリセリド３ｇ、ク
ロタミトン５ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセリド７０ｇ
（全１００ｇ）を配合成分として使用し、実施例１の化
合物を上記各成分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁
液とし、急冷して、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製
した。
０ｇ、自己乳化型モノステアリン酸グリセリド３ｇ、ク
ロタミトン５ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセリド７０ｇ
（全１００ｇ）を配合成分として使用し、実施例１の化
合物を上記各成分に加温しながら懸濁させ、均一な懸濁
液とし、急冷して、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製
した。
【００４７】
【製剤例３】 クリーム剤の調製 実施例１の化合物２ｇを、モノステアリン酸グリセリド
２０ｇ、セトステアリルアルコール２ｇ、オクチルドデ
カノール１０ｇ、クロタミトン１０ｇ、モノオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビタン３．３ｇ、モノオレイン
酸ソルビタン１．２ｇ及びブチルパラベン０．０１ｇの
混合物中に加温しながら懸濁させて均一な懸濁液を調製
した。別個に、濃グリセリン５ｇ及びメチルパラベン
０．０２ｇを精製水（全量を１００ｇとする量）に加温
して溶解させ、この液を攪拌しながら、上記懸濁液に加
え、高速攪拌により乳化し、冷却して、クリーム剤形態
の本発明抗炎症剤を調製した。
２０ｇ、セトステアリルアルコール２ｇ、オクチルドデ
カノール１０ｇ、クロタミトン１０ｇ、モノオレイン酸
ポリオキシエチレンソルビタン３．３ｇ、モノオレイン
酸ソルビタン１．２ｇ及びブチルパラベン０．０１ｇの
混合物中に加温しながら懸濁させて均一な懸濁液を調製
した。別個に、濃グリセリン５ｇ及びメチルパラベン
０．０２ｇを精製水（全量を１００ｇとする量）に加温
して溶解させ、この液を攪拌しながら、上記懸濁液に加
え、高速攪拌により乳化し、冷却して、クリーム剤形態
の本発明抗炎症剤を調製した。
【００４８】
【製剤例４】 軟膏剤の調製 実施例１の化合物１ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミツロウ
５ｇ、クロタミトン５ｇ、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド３ｇ及び白色ワセリン８１ｇを加温して溶
解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
５ｇ、クロタミトン５ｇ、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド３ｇ及び白色ワセリン８１ｇを加温して溶
解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
【００４９】軟膏剤２５ｇ当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【００５０】 実施例１の化合物 ０．２５ｇ 流動パラフィン １．２５ｇ ミツロウ １．２５ｇ クロタミトン １．２５ｇ 自己乳化型モノステアリン酸グリセリド ０．７５ｇ 白色ワセリン ２０．２５ｇ
【００５１】
【製剤例５】 軟膏剤の調製 実施例１の化合物３ｇ、クロタミトン５ｇ、モノステア
リン酸グリセリド２０ｇ、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド３ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセリド６９ｇを
加温して溶解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤
を調製した。
リン酸グリセリド２０ｇ、自己乳化型モノステアリン酸
グリセリド３ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセリド６９ｇを
加温して溶解、分散させ、軟膏剤形態の本発明抗炎症剤
を調製した。
【００５２】軟膏剤２５ｇ当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【００５３】 実施例１の化合物 ０．７５ｇ クロタミトン １．２５ｇ モノステアリン酸グリセリド ５．００ｇ 自己乳化型モノステアリン酸グリセリド ０．７５ｇ 中鎖脂肪酸トリグリセリド １７．２５ｇ
【００５４】
【製剤例６】 クリーム剤の調製 実施例１の化合物２ｇを、クロタミトン５ｇ、モノステ
アリン酸グリセリド２０ｇ、セトステアリルアルコール
２ｇ、オクチルドデカノール１０ｇ、モノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン３．３ｇ、モノオレイン酸
ソルビタン１．２ｇ及びパラオキシ安息香酸ブチル０．
０１ｇに加温しながら分散させた。これにパラオキシ安
息香酸メチル０．０２ｇ、濃グリセリン５ｇ及び精製水
５１．４７ｇを加温して溶解させたものを加え、高速攪
拌により乳化、冷却し、クリーム剤形態の本発明抗炎症
剤を調製した。
アリン酸グリセリド２０ｇ、セトステアリルアルコール
２ｇ、オクチルドデカノール１０ｇ、モノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン３．３ｇ、モノオレイン酸
ソルビタン１．２ｇ及びパラオキシ安息香酸ブチル０．
０１ｇに加温しながら分散させた。これにパラオキシ安
息香酸メチル０．０２ｇ、濃グリセリン５ｇ及び精製水
５１．４７ｇを加温して溶解させたものを加え、高速攪
拌により乳化、冷却し、クリーム剤形態の本発明抗炎症
剤を調製した。
【００５５】クリーム剤２５ｇ当りの組成は以下の通り
である。
である。
【００５６】 実施例１の化合物 ０．５０ｇ クロタミトン １．２５ｇ モノステアリン酸グリセリド ５．００ｇ セトステアリルアルコール ０．５０ｇ オクチルドデカノール ２．５０ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．８２５ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．３０ｇ パラオキシ安息香酸ブチル ０．００２５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．００５ｇ 濃グリセリン １．２５ｇ 精製水 １２．８６７５ｇ
【００５７】
【製剤例７】 ゲル剤の調製 実施例１の化合物１ｇを、カルボキシビニルポリマー２
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ、エタノール３
４ｇ、イソプロパノール１０ｇ、プロピレングリコール
５ｇ及び精製水４４．６ｇの溶液に分散させた後、ジイ
ソプロパノールアミン０．４ｇを加えてゲル化し、ゲル
剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ、エタノール３
４ｇ、イソプロパノール１０ｇ、プロピレングリコール
５ｇ及び精製水４４．６ｇの溶液に分散させた後、ジイ
ソプロパノールアミン０．４ｇを加えてゲル化し、ゲル
剤形態の本発明抗炎症剤を調製した。
【００５８】ゲル剤１０ｇ当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【００５９】 実施例１の化合物 ０．１ ｇ カルボキシビニルポリマー ０．２ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ ｇ エタノール ３．４ ｇ イソプロパノール １．０ ｇ プロピレングリコール ０．５ ｇ ジイソプロパノールアミン ０．０４ｇ 精製水 ４．５６ｇ
【００６０】
【製剤例８】 ローション剤の調製 実施例１の化合物５０ｇを、ステアリルアルコール４０
ｇ、流動パラフィン１５０ｇ、クロタミトン５０ｇ、ソ
ルビタンモノラウレート５５ｇ、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート２５ｇ及びパラオキシ安息香酸
プロピル０．５ｇに加温しながら分散する。これに、プ
ロピレングリコール１００ｇ、パラオキシ安息香酸メチ
ル０．５ｇ及び精製水５２９ｇを加温して溶解させたも
のを加え、高速攪拌により乳化、冷却し、ローション剤
形態の本発明抗炎症剤を調製した。
ｇ、流動パラフィン１５０ｇ、クロタミトン５０ｇ、ソ
ルビタンモノラウレート５５ｇ、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート２５ｇ及びパラオキシ安息香酸
プロピル０．５ｇに加温しながら分散する。これに、プ
ロピレングリコール１００ｇ、パラオキシ安息香酸メチ
ル０．５ｇ及び精製水５２９ｇを加温して溶解させたも
のを加え、高速攪拌により乳化、冷却し、ローション剤
形態の本発明抗炎症剤を調製した。
【００６１】ローション剤１００ｇ当りの組成は以下の
通りである。
通りである。
【００６２】 実施例１の化合物 ５．０ ｇ ステアリルアルコール ４．０ ｇ 流動パラフィン １５．０ ｇ クロタミトン ５．０ ｇ ソルビタンモノラウレート ５．５ ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ２．５ ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０５ｇ プロピレングリコール １０．０ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ 精製水 ５２．９ ｇ
【００６３】
【製剤例９】 パップ剤の調製 実施例１の化合物０．５ｇを、カルボキシメチルセルロ
ース５ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、プロピレン
グリコール１０ｇ、クロタミトン５ｇ、１Ｎ塩酸１５
ｇ、水酸化アルミニウム０．５ｇ、１Ｍ乳酸５ｇ及び精
製水５４ｇを溶解、分散した液に加えて攪拌し、均一な
ペーストを精製した。これを基布（木綿布）の上に延展
し、ポリエチレンフィルムを被せ、１０ｃｍ×１４ｃｍ
にカットし、パップ剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
ース５ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、プロピレン
グリコール１０ｇ、クロタミトン５ｇ、１Ｎ塩酸１５
ｇ、水酸化アルミニウム０．５ｇ、１Ｍ乳酸５ｇ及び精
製水５４ｇを溶解、分散した液に加えて攪拌し、均一な
ペーストを精製した。これを基布（木綿布）の上に延展
し、ポリエチレンフィルムを被せ、１０ｃｍ×１４ｃｍ
にカットし、パップ剤形態の本発明抗炎症剤を調製し
た。
【００６４】パップ剤１枚当りの組成は以下の通りであ
る。
る。
【００６５】 実施例１の化合物 ０．１ ｇ カルボキシメチルセルロース １．０ ｇ ポリアクリル酸ナトリウム １．０ ｇ プロピレングリコール ２．０ ｇ クロタミトン １．０ ｇ １Ｎ塩酸 ３．０ ｇ 水酸化アルミニウム ０．１ ｇ １Ｍ乳酸 １．０ ｇ 精製水 １０．８ ｇ
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示
し、Ｒ2 は基 【化２】 （該基中Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ低級アルキル基を示
す）を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン誘導体及びそれらの塩から選ばれる少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
剤。 - 【請求項２】外用剤形態を有する請求項１記載の抗炎症
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4055370A JPH0570353A (ja) | 1991-04-22 | 1992-03-13 | 抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9070791 | 1991-04-22 | ||
| JP3-90707 | 1991-04-22 | ||
| JP4055370A JPH0570353A (ja) | 1991-04-22 | 1992-03-13 | 抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570353A true JPH0570353A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=14006001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4055370A Pending JPH0570353A (ja) | 1991-04-22 | 1992-03-13 | 抗炎症剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688949A (ja) |
| EP (1) | EP0591528B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0570353A (ja) |
| KR (1) | KR100191774B1 (ja) |
| AT (1) | ATE174917T1 (ja) |
| AU (1) | AU651986B2 (ja) |
| CA (1) | CA2107479C (ja) |
| DE (1) | DE69130683T2 (ja) |
| DK (1) | DK0591528T3 (ja) |
| ES (1) | ES2126573T3 (ja) |
| TW (1) | TW221434B (ja) |
| WO (1) | WO1992018504A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006502184A (ja) * | 2002-09-04 | 2006-01-19 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン |
| JP2017500314A (ja) * | 2013-12-11 | 2017-01-05 | ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー | Ａ型インフルエンザｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼの低分子阻害剤 |
| US9987282B2 (en) | 2011-09-20 | 2018-06-05 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0628559B1 (en) * | 1993-06-10 | 2002-04-03 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| KR100315837B1 (ko) * | 1994-06-21 | 2002-02-28 | 고리 히데아끼 | 피라졸로[1,5-a]피리미딘유도체 |
| RU2147584C1 (ru) * | 1995-10-27 | 2000-04-20 | Американ Цианамид Компани | Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов |
| US6664261B2 (en) * | 1996-02-07 | 2003-12-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
| WO1997046560A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Amide derivatives |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| HU229024B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-07-29 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof |
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| CZ299451B6 (cs) * | 1996-07-24 | 2008-07-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5- triaziny jejich použití afarmaceutické kompozice na jejich bázi |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| HUP9603001A3 (en) * | 1996-10-30 | 1999-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Heterocycle compounds comprising nitrogen, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU4331500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
| AU4203500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
| US20020061897A1 (en) * | 2000-03-30 | 2002-05-23 | Elliott Richard L. | Neuropeptide Y antagonists |
| US6630476B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists |
| WO2002076987A1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Neurogen Corporation | (oxo-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)alkyl-carboxamides |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| EP1511751B1 (en) * | 2002-06-04 | 2008-03-19 | Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as antiviral agents |
| MXPA05002570A (es) * | 2002-09-04 | 2005-09-08 | Schering Corp | Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina. |
| US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| AR041137A1 (es) | 2002-09-04 | 2005-05-04 | Pharmacopeia Drug Discovery | Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclinas |
| US7196078B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7161003B1 (en) * | 2002-09-04 | 2007-01-09 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7205308B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CN1310918C (zh) | 2002-09-04 | 2007-04-18 | 先灵公司 | 作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
| US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7084271B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-08-01 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| KR20050115252A (ko) | 2003-02-28 | 2005-12-07 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 |
| US20070179161A1 (en) * | 2003-03-31 | 2007-08-02 | Vernalis (Cambridge) Limited. | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| US6949895B2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-09-27 | Axcelis Technologies, Inc. | Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport |
| AR049769A1 (es) * | 2004-01-22 | 2006-09-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina |
| CN102379684B (zh) | 2005-04-28 | 2014-11-19 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| US7700773B2 (en) | 2005-09-09 | 2010-04-20 | Schering Corporation | 4-cyano, 4-amino, and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2H-indazole compounds and 5-cyano, 5-amino, and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridines, and imidazo[1,5-a]pyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CA2624882C (en) | 2005-10-06 | 2014-05-20 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US7642266B2 (en) * | 2005-10-06 | 2010-01-05 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
| GB0526419D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Cyclacel Ltd | Formulation |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| EP2117526B1 (en) | 2006-11-29 | 2013-04-03 | Abbott Laboratories | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme |
| PE20131210A1 (es) * | 2007-12-19 | 2013-10-31 | Genentech Inc | Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek |
| EP2398500B1 (en) | 2009-02-20 | 2019-03-13 | 2-BBB Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| KR101483834B1 (ko) * | 2009-12-23 | 2015-01-16 | 카트호리이케 유니버시타이트 로이펜 | 항바이러스 화합물 |
| US8927562B2 (en) * | 2010-09-28 | 2015-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| BR112013011737A2 (pt) | 2010-11-15 | 2016-08-09 | Univ Leuven Kath | composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv |
| AU2015208205B2 (en) * | 2014-01-22 | 2019-12-05 | Curovir Ab | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral compounds |
| GB201410817D0 (en) * | 2014-06-17 | 2014-07-30 | Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D | Therapeutic agents |
| WO2019055750A1 (en) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Aduro Biotech, Inc. | PYRAZOLOPYRIMIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| DE102018201598A1 (de) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Beiersdorf Ag | Stabile Wundheilsalbe |
| PY2193067A (es) | 2020-10-23 | 2022-06-20 | Ildong Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos moduladores del cftr, composiciones y usos de estos |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925385A (en) * | 1972-04-20 | 1975-12-09 | Icn Pharmaceuticals | 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines |
| BE792533A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
| US4026893A (en) * | 1975-11-07 | 1977-05-31 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo{8 1,5-a{9 pyrido{8 3,2-e{9 pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives |
| DE3338292A1 (de) * | 1983-10-21 | 1985-05-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-amino-azolo(1,5-a)-pyrimidine und diese enthaltende fungizide |
| JPS60100381A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Yuasa Battery Co Ltd | 密閉形鉛蓄電池 |
| JPS60100581A (ja) * | 1983-11-07 | 1985-06-04 | S D S Baiotetsuku:Kk | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体，それらを含有する農園芸用殺菌剤及びそれらの製造方法 |
| JPS6157587A (ja) * | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Shionogi & Co Ltd | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 |
| JP2585462B2 (ja) * | 1989-10-25 | 1997-02-26 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
-
1991
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-
1992
- 1992-03-13 JP JP4055370A patent/JPH0570353A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006502184A (ja) * | 2002-09-04 | 2006-01-19 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン |
| JP4790265B2 (ja) * | 2002-09-04 | 2011-10-12 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン |
| US9987282B2 (en) | 2011-09-20 | 2018-06-05 | Nant Holdings Ip, Llc | Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase |
| JP2017500314A (ja) * | 2013-12-11 | 2017-01-05 | ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー | Ａ型インフルエンザｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼの低分子阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| TW221434B (ja) | 1994-03-01 |
| ATE174917T1 (de) | 1999-01-15 |
| WO1992018504A1 (en) | 1992-10-29 |
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