JPH09502185A - 改良型薬理製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 置換化シクロデキストリン、並びに細胞障害性化合物、特に細胞障害性薬剤、例えば抗生物質、抗菌薬剤及び抗腫瘍薬剤を含んで成る課題の化合物を請求の範囲とする。この組成物は管外遊出したとき、シクロデキストリン化合物抜きの細胞障害性化合物の同様の製剤と比べて有意に少ない潰瘍形成を引き起こす。この組成物は管外遊出することなく静脈内投与されたときにも、シクロデキストリン抜きの細胞障害性化合物の同様の製剤と比べて有意に少ない刺激を引き起こす。水溶性細胞障害剤、特に抗癌剤と、抗潰瘍形成に有効な又は抗剌激に有効な量のシクロデキストリン化合物とを含んで成る課題の組成物も請求の範囲とする。本発明に係る組成物を投与したときの潰瘍形成及び／又は剌激の傾向を抑制する方法も開示し、そして請求の範囲とする。

Description

【発明の詳細な説明】 改良型薬理製剤 発明の分野 本発明は改良型薬理製剤に関する。 発明の背景 好適な効果のために動物及びヒト患体に脈管内注射できる多くの化合物は、管 外遊出の結果としてその注射箇所において潰瘍形成を引き起こさせる望ましくな い有害な副作用を有する。管外遊出は血管又はリンパ管からその周囲又は脈管周 囲へと流体が突き進むものとして狭義に定義されている。より広く定義すると、 管外遊出は、注射溶液及び注射溶液と一緒になった血液又は血清が、その溶液の 脈管内投与の最中にもしくはその後にその注射部位において血管から漏出すると きに、又は注射溶液を誤まって血管のまわりの組織に注射してしまったときに起 こることを言うこともある。かかる管外遊出は溶液の脈管内投与用の針を血管の 管腔に適切に挿入することを誤まって失敗した結果として起こることもある。そ れはまた針を、脈管内投与を意図する血管を完全に貫通するように誤まって挿入 したときにも起こりうる。更に、血管からの溶液の漏出は、血管がそれに注射す べき注射溶液の速度及び容量にとって小さすぎる場合も起こりうる。最後に、血 管からの溶液の漏出はその血管が過去の注射又はその他の外傷により損傷してい るとき又は腐食しているときにも起こりうる。 一定の脈管内投与された化合物の管外遊出は深遠で、広く、そして痛みの伴う 潰瘍形成を招いてしまうことがあり、このことは冒さ れた組織の外科的摘出を要しうる。皮膚移植は往々にして結果としての創傷を修 復及び再構築する必要がある。かかる脈管内投与された化合物のその他の問題は 、その化合物が、それを注射する血管の内層の剌激を引き起こしてしまう刺激物 である点にある。この剌激には注射部位での、又は血管の全長での痛みが付随し うる。更に、この刺激は血管の開存性の縮小を招くことがあり、そしてあるケー スにおいては冒された血管の中での血餅の形成を誘導することがあり、壊疽又は 塞栓の危険性を招いてしまう。 全ての注射溶液が管外遊出の結果として潰瘍を引き起こすわけではない。しか しながら、多くの治療的カテゴリーにおいて、特定の化学治療効果のために注射 する薬理化合物の多くはこの現状回避不能な副作用をもっている。この副作用を もつ薬理化合物は、患者及び動物対象体にかかる化合物を投与する当業者にとっ てよく知られている。かかる薬剤の副作用はMedical Economics Company Inc.,M ontavale New Jersey 07645 USAの一部門のMedical Economics Dataより毎年出 版されているPhysicians Desk Rcference 及びUnited States Pharmacopeial Co nvention，Inc．12601 Twinbrook Parkway，Rockville，Maryland 20852，USAに より出版及び増版されているUnited States Pharmacopeia Drug Information 等 の数多くの公開物において集約されている。似たような文献が世界中の様々な図 のどこかで公開されている。 薬理化合物のうちで管外遊出潰瘍を引き起こすものは、特定の細胞障害作用を 処置する目的で患者及び動物対象体に投与する細胞障害性化合物である。かかる 細胞障害性化合物には多くの抗癌又は抗腫瘍性化合物が含まれる。これらの化合 物は合成化学化合物、例えばナイトロジェンマスタード誘導体、例えばメクロレ タミン、植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン及びビンブラスチン、アル キル化剤、例えばデカルバジン及びストレプトゾシン又は微生物産生され、且つ 精製されたもしくは部分的に精製された抗生物質でありうる。細胞障害性抗生物 質には抗癌剤として投与されるもの、例えばマイトマイシン、ブレオマイシン、 ダウノルビシン、ドキソルビシン、プリカマイシン及びダクチノマイシンが挙げ られる。更に、抗真菌系抗生物質、例えばアンホテラシンＢが管外遊出関連潰瘍 形成を引き起こすことができる。更に、特定の細胞障害効果を達成せしめるため に投与するものでないような治療化合物も管外遊出関連潰瘍形成をもたらすこと がある。例えば、一定の鎮静剤は、脈管内注射（IV）したとき、管外遊出が起き ると、ひどい潰瘍を引き起こすことがある。かかる鎮静剤には、限定することな く、ジアゼパム等のベンゾジアザピン化合物が含まれる。即ち、管外遊出に由来 する潰瘍を軽減又はなくすため、より安全な注射用薬理化合物の製剤が長年要望 されている。 シクロデキストリンを含む薬理調製品が知られている。ヒト性ホルモン、例え ばエストラジオール−、プロゲステロン−及びテストステロン−親水性シクロデ キストリン誘導体、特に口内粘膜又は直腸粘膜投与に適するヒドロキシプロピル シクロデキストンが米国特許第 4,596,795号に開示されている。これらの調製品 は胃腸管を介する吸収排除及びその結果として肝性浄化による除去を通じて、ホ ルモンの循環半減期を長期化するものとして開示されている。注射部位での局部 的な潰瘍又は剌激を抑制する問題についての開示はない。 米国特許第 4,727,064号は実質的に低い水溶解度を有する薬剤並びに改良され た溶解特性及び身体吸収力を有するアモルファス水溶性シクロデキストリンベー ス混合物より一般的に構成される薬理調製品を開示する。このアモルファス水溶 性シクロデキストリンの溶 液は非経口的に服用したとき、局部剌激を与えず、そして全身及び局部の両方に 対して弱い毒性を有するものとして開示されている。その明細書又は請求の範囲 において開示されているどのアモルファスシクロデキストリン薬剤混合物も管外 遊出した場合に潰瘍を引き起こす薬剤を含む複合物ものであるという開示はなく 、従ってアモルファスシクロデキストリン複合物を有する複合物において薬剤を 投与した結果としての潰瘍形成の抑制についての開示はない。 様々なシクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体を含む薬理複合物の 特徴の種々の改良が以下の米国特許に開示されているが、しかしどれもシクロデ キストリン及び薬理化合物の複合物の形成を通じて管外遊出関連潰瘍形成又は剌 激を抑制する開示はない： Nodaら、第 4,024,223号サルチル酸メチル；Szejtli ら第 4,228,160号インド メタシン；Hyashiら第 4,232,009号ｗ−ハロ−PGI₂類似体；Matsumoto ら第 4,3 51,846号３−ヒドロキシ及び３−オキソプロスタグランジン類似体；Yamahiraら 第 4,353,793号ベンシクランフマレート；Lipari第 4,383,992号ステロイド−コ ルチコステロイド、アンドロゲン同化性ステロイド、エストロゲン、プロゲスタ ゲン；Nicolau 第 4,407,795号Ｐ−ヘキサデシルアミノ安息香酸ナトリウム塩； Tuttle第 4,424,209号３，４−ジイソブチリルオキシ−Ｎ−〔３−（４−イソブ チリルオキシフェニル）−］−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フェネチルアミン ；Tuttle第 4,425,336号３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフ ェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フェネチルアミン；Waguら第 4,4 38,106号脂肪酸EPA 及びDHA；Masudaら第 4,474,881号２−（２−フルオロ−４ −ビフェニル）プロピオン酸又は塩；Shinoda ら第４,478,995号（２′−ベンジ ルオキシカルボニル）フェニル・トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ ンカルボキシレートの酸付 加塩；Hyashiら第 4,479,944号プロスタグランジンＩ₂類似体；Hyashiら第 4,47 9,966号６，９−メタノ−プロスタグランジンＩ₂類似体；Haradaら第 4,497,803 号ランカシジン基抗生物質；Masuda第 4,499,085号プロスタグランジン類似体； Szejtli ら第 4,524,068号ピペロニルブトキシド；Jones 第 4,555,504号心臓性 グリコシド；Uekamaら第 4,565,807号ピルプロフェン；Uedaら第 4,575,548号２ −ニトロキシメチル−６−クロロピリジン；Ohwakiら第 4,598,070号トリパミド 抗高血圧剤；Chiesiら第 4,603,123号ピロキシカム（フェルデン）；Hasegawaら 第 4,608,366号モノベンゾキサミン；Hiari ら第 4,659,696号ポリペプチド；Sz ejtiliら第 4,632,641号プロストグランジンＩ₂メチルエステル；Ningerら第 4, 663,316号不飽和リン含有抗生物質、例えばホスホトリエニン；Fukazawaら第 4, 675,395号ヒノキトール；Shimizu ら第 4,728,509号３−アミノ−７−イソプロ ピル−５−オキソ−5H−〔１〕−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カ ルボン酸；Shibaniら第4,728,510号乳成分；Karlら第4,751,095号アスパルテー ム。 上記の特許のうち、いくつかはシクロデキストリンと薬剤物質との複合物がそ の薬剤物質の副作用を改善することを示唆している。Szejtli ら第 4,228,160号 は、インドメテシンにより引き起こされたラットにおける胃及び十二指腸腐食及 び潰瘍形成の頻度及び症度が、２：１の比でのβ−シクロデキストリン：インド メタシンの複合物の経口製剤で改善されるが、しかし１：１の比でのβ−シクロ デキストリン：インドメタシンの複合物の同様の経口製剤では改善されず、実際 には悪くなったことを開示している。 Shimazu ら第 4,352,793号は、抗痙攣剤のベンシクランフマレートとγ−シク ロデキストリンとの、そのベンシクランフマレートが封入化合物となっている複 合物を形成している製剤を開示している 。これらの複合物は等張性緩衝pH７溶液においては、経口投与に適する液体とし て処方した場合、ウサギの目への点眼剤として投与したとき、同じ薬剤濃度のベ ンシクランフマレート点眼剤と比べて剌激性が少ないことが主張されている。Sh imazu らは、インビトロでウサギ血液に溶解せしめた類似の複合物は、等濃度の ベンシクランフマレートのみをウサギ血液と混合したときに比べて軽い溶血しか 引き起こさないことも開示している。この化合物が細胞障害性であるか、又は注 射の最中又は後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍形成又は剌激を引き起こ すかの示唆はない。 Masudaら第4,478,811号は、フルオロ−ビ−フェニル酢酸のみの製剤より剌激 性及び沈痛性が弱い非ステロイド系抗炎症性化合物フルオロ−ビ−フェニル酢酸 のβ−又はγ−シクロデキストリン複合物の点眼剤を開示する。この化合物が細 胞障害性であるとか、又は注射の最中もしくは後に管外遊出したときに周囲の組 織に潰瘍形成を引き起こすとの示唆はない。 Shinoda ら第 4,478,995号はα−，β−及びγ−シクロデキストリンと（２′ −ベンジルオキシカルボニル）フェニル・トランス−４−グアニジノメチルシク ロヘキサンカルボキシレートの酸付加塩、並びに抗−胃及び十二指腸潰瘍活性を 有する酵素インヒビターとの複合物を開示している。この複合物は経口的に投与 され、そして（２′−ベンジルオキシカルボニル）フェニル・トランス−４−グ アニジノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの酸付加塩のみの溶液の経口投 与よりも、潰瘍形成を抑えるうえで有効であった。静脈内注射に適する調製品は 開示されておらず、そしてこの化合物が細胞障害性であるとか、又は注射の最中 もしくは後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍形成を引き起こすとかの示唆 はない。 Uekamaら第 4,565,807号はα−，β−及びγ−シクロデキストリ ン、ピルプロフェン、並びに薬理学的に許容される塩基の複合物を開示している 。ピプロフェンは鎮痛及び抗炎症性化合物であり、これは苦く、そして胃腸管を 剌激しうる。この特許に開示されている複合物は改善された苦みの弱い味を有し 、そして複合化していない化合物ピプロフェンよりも胃腸管の剌激性が弱い。静 脈内注射に適する調製品は開示されておらず、そしてこの化合物が細胞障害性で あるとか、注射の最中又は後に管外遊出したときに周囲の組織に潰瘍を引き起こ すとかの示唆はない。 Bekers，O.らの「Stabilization of mitomycins on complexation with cyclo dextrins in aqueous acidic media」International Journal of Pharmaceutics ，53（1989）239-248 はシクロデキストリンとの複合物の形成によるマイトマイ シン−Ｃ及びいくつかの近縁マイトマイシンの安定化の研究を述べている。この 著者は、研究したpH域において、α−及びβ−シクロデキストリン並びにヘプタ キス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン及び（ジメチル− β−シクロデキストリンは、マイトマイシン−ＣのpH分解の安定化に何ら影響を 及ぼさないことを示唆している。γ−シクロデキストリンはpH１以上の酸性媒質 において、マイトマイシンに対する測定可能な安定化作用を奏すると報告されて いる。γ−シクロデキストリンとの複合物形成による水性媒質内での酸性分解か らのマイトマイシン−Ｃの安定化が、患者に投与したときのマイトマイシンによ り生ずる潰瘍形成又は剌激の抑制に関連する又はしうることの示唆はない。 Bodor の米国特許第 5,024,998号及びBodor の米国特許第 4,983,586号は、溶 解困難な薬剤と複合したベーターヒドロキシプロピルシクロデキストリン（HPCD ）、又はレドックス薬剤担体として特徴づけられる特定のクラスの薬剤担体と最 初に複合した薬剤と複合し たHPCDの複合物を含んで成る一連の組成物を開示している。薬剤及びレドックス 担体の複合物はそれ自体溶解が困難であり、そしてレドックス担体複合物の一部 を成すピリジン誘導体の存在に基づき非常に親油性である。Bodor の'998号及び 586号は更に、20〜50％のヒドロキシプロピルシクロデキストリン−及び親油性 薬剤−レドックス担体複合物又は20〜50％のヒドロキシプロピルシクロデキスト リン−並びに親油性及び／もしくは水不安定薬剤の溶液が、非経口投与後の注射 部位もしくはその付近及び／又は肺もしくはその他の器官で起こる親油性及び／ 又は水不安定性薬剤の沈殿の頻度を下げる方法において有効であることを主張し ている。 Bodor の文献のいづれも、これらの水溶性化合物の投与に関連する剌激又はこ れらの管外遊出に関連する潰瘍形成の問題を挙げていない。更に、Bodor のいづ れの文献も、水溶性の細胞障害性もしくは抗腫瘍性薬剤又はかかる薬剤の水溶性 塩が、シクロデキストリン化合物と一緒に投与されたときに、かかる薬剤の投与 又は管外遊出に関連する潰瘍形成又は剌激を有意に抑制しうることを教示又は示 唆していない。 確かに、Bodor の文献は、薬剤を非経口媒体に溶解させるのに用いる有機溶媒 の作用に基づく親油性薬剤の非経口投与に関連する沈殿及び器官定着の問題に貢 献している。Bodor の文献は更に、非経口用組成物及びここに開示する方法にお いて極めて有用な薬剤は、水の中では比較的不溶性であるが、その水溶性が20〜 50％の選定のシクロデキストリン、例えばHPCDの水溶液の配合によって実質的に 改善されうるようなものである、と述べている。 従って、Bodor の文献は不溶性薬剤及び不溶性薬剤担体複合物の沈殿現象の阻 止に向けられている。潰瘍形成もしくは剌激の阻止、又はこれら２通りの副作用 を阻止するのに有効なアモルファスシク ロデキストリンの量についての開示はない。 発明の概要及び目的 本発明は抗潰瘍形成に有効な量の又は抗刺激に有効な量のシクロデキストリン と、注射したときに管外遊出関連潰瘍形成又は剌激を引き起こしうる任意の化合 物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物を提供する。一般に、かか る化合物は細胞障害性化合物であるが、しかし本発明に係る組成物は細胞障害性 化合物に限定されない。例えば、一定の鎮静剤は静脈内注射（IV）したとき、管 外遊出が起きたならばひどい潰瘍を引き起こすことがある。かかる鎮静剤には限 定することなく、ジアゼパム等のジアゼパム化合物が挙げられる。更に、一定の イオノトロピー薬剤、例えばドーパミンも、注射したとき、管外遊出すると潰瘍 形成又は脈管剌激を招きうる。 本発明は、水の中で不溶性な薬剤及び水の中で可溶性な薬剤の注射に関連する 管外遊出関連潰瘍形成及び剌激の阻止において有効である。これは水溶性細胞障 害剤の投与においてこれらの副作用を阻止するうえで極めて、且つ驚くべきほど に有効である。特に、本発明は水溶性である細胞障害剤の製剤における改良を特 徴とする組成物であり、これにより、注射により管外遊出したときにその剤が剌 激又は潰瘍形成を引き起こす性質は実質的に失われる。かかる水溶性細胞障害剤 を、シクロデキストリン化合物、そして好ましくはアモルファスシクロデキスト リン、例えばアルキル置換化又はヒドロキシル置換化α−，β−又はγ−シクロ デキストリン化合物と組合せることにより、管外遊出したときの剌激又は潰瘍形 成は実質的になくなる。本出願人は更に、マンニトール、ソルビトール又はラク トースの如くの賦形剤を含ませることが、この組成物の性能を更に 改善することを発見し、なぜなら潰瘍形成の抑制は、薬剤をシクロデキストリン 化合物のみと利用したときよりも更に増したからである。 潰瘍形成及び剌激の現象はBodor の文献が目的とする沈殿現象とは異なる副作 用であると理解すべきである。その相違は細胞障害剤の場合、そして特に水溶性 細胞障害剤の場合に最も顕著である。一般にBodor が開示している親油性薬剤及 び薬剤担体複合物は注射部位において、又は注射の傍において、たとえそれらが 適正に静脈内注射され、そして管外遊出しなかったときでさえも沈殿する。従っ て、Bodor の文献の基本的な教示は、不溶性薬剤が患者の血流から注射部位付近 の血管に至るまで沈殿しない又は肺の如くの遠い器官のより遠方の毛細血管床の 中で沈殿しないようにそれを溶解性にすることに関する。 一方、管外遊出現象は、薬剤が血管からその脈管周囲組織へと漏出したとき、 又は脈管周囲組織に誤まって注射されたときに起こる。−定の薬剤が管外遊出す ると、それらは潰瘍形成を引き起こす。従って、管外遊出はその薬剤が水溶性細 胞障害性化合物のとき特に恐ろしい。かかる水溶性薬剤は、沈殿して局部潰瘍形 成を招く代わりに、注射部位のすぐ近くの脈管周囲組織から一層離れた組織へと 広がる傾向にある。この広がりはひどい潰瘍形成を招き、そして局部沈殿するこ とはない。従って、例えば水溶性剤ドキソルビシンの局部管外遊出が、患者の四 肢全体の散在性潰瘍形成を招いてしまうという数多くの報告された症例がある。 シクロデキストリンと細胞障害性化合物とのアモルファス複合物を含んで成る 本発明に係る組成物は様々な治療目的にとって利用されている多種多様な細胞障 害性化合物を含んで成りうる。本発明に係るかかる組成物はシクロデキストリン と、抗癌剤、抗腫瘍剤、抗 真菌系抗生物質、抗細菌系抗生物質又は化学化合物とのアモルファス複合物を含 む。本発明に係る組成物において特に好適なのは、その細胞障害性化合物が水性 溶液の中で可溶性であるものである。水性溶液において可溶性である化合物には 、その活性薬剤が可溶性であるものが含まれる。また、当該活性化合物の酸性複 合物が水の中で可溶性である薬剤、例えばドキソルビシン塩酸塩も含まれる。更 に、薬剤を可溶性とするように形成された活性薬剤の塩が、水性溶液の中で可溶 性である化合物の中に含まれる。この後者の例にはビンクリスチンスルフェート 及びビンブラスチンスルフェート（活性薬剤の硫酸塩）及びエリトロマイシンラ クトビオネート（エリトロマイシン塩基及びラクトビオノ−δ−ラクトンより調 製）が含まれる。 細胞障害性化合物はメクロレタミンの如くのナイトロジェンマスタード誘導体 のような合成化学化合物であってよい。この細胞障害性化合物は植物性アルカロ イド、例えばビンクリスチン及びビンブラスチン、又はアルキル化剤、例えばデ カルバジン及びストレプトゾシンであってよい。この化合物は微生物により産生 され、そしてその後精製又は部分精製された抗生物質であってよい。本発明に係 る組成物の一部を成しうる細胞障害性抗生物質には、抗癌剤として投与されるも の、例えば限定することなく、マイトマイシン−Ｃ等のマイトマイシン類、ブレ オマイシンＡ₂及びＢが主となっている混合物等のブレオマイシン類、ダウノル ビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、プリカマイシン及びダクチノマイシン が含まれる。シクロデキストリンと、化学治療法抗癌剤である細胞障害性化合物 とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物に関して、この抗癌剤は引赤 薬 (vessicant)又は刺激薬であってよい。抗癌剤がタンパク質生物学的応答性改 質剤、例えばインターロイキン−２又は 腫瘍壊死因子である課題の組成物は本発明に係る組成物の抗癌剤であることを意 図していない。しかしながら、かかるタンパク質生物学的応答改質剤と抗腫瘍性 化学治療剤とを含む課題の組成物は、本発明に係る組成物であることを意図する 。 本発明に係る組成物の一部でありうるその他の細胞障害性抗生物質には、抗真 菌系抗生物質、例えばアンホテラシンＢ及び一定の抗菌系抗生物質、例えばテト ラサイクリン及びエリトロマイシンであって、注射した場合に管外遊出したとき に潰瘍形成を招きうる又は脈管剌激を招きうるものが含まれる。更に、本発明に 係る組成物は特定の細胞障害作用を達成せしめるために投与されるものではない が、それでも管外遊出潰瘍をもたらしうる薬理化合物を含む。本発明に係る組成 物の一部を成しうるかかる化合物には、例えば限定することなく、ジアゼパム等 のベンゾジアザピンにより代表される一定の鎮静化合物が含まれる。 本発明に係る課題の組成物は更に、シクロデキストリンと細胞障害性化合物と のアモルファス複合物に加えて、担体、増量剤及びその他の薬理学的に許容され る賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース等 が含まれる。驚くべきことに、一定の化学治療化合物及びかかる賦形剤、特にマ ンニトールは、シクロデキストリンと一緒に配合したときに、哺乳動物対象体に 投与したときに任意の有意な管外遊出を引き起こさないことが見い出された。 本発明に係る課題の化合物はドライパウダー又は溶液として供給されうる。こ の課題の組成物を対象体に注射したとき、それは注射前に無菌にするべきであろ う。従って、本発明に係る課題の組成物は無菌ケーキ、プラグもしくはパウダー として、又は無菌希釈液の添加にとって適当な無菌バイアル中の無菌凍結乾燥調 製品として、 又は無菌容器内の無菌溶液として供給できうる。 本発明の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる化合物によって 引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキストリンと かかる化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。 本発明の他の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる水性溶液の 中で可溶性である化合物によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑え るような、シクロデキストリンとかかる水性溶液の中で可溶性である化合物との アモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供にある。 本発明の更なる目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる細胞障害 性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロ デキストリンとかかる細胞障害性薬剤とのアモルファス複合物を含んで成る課題 の組成物の提供にある。 本発明の別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗生物質に よって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シクロデキスト リンとかかる抗生物質とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物の提供 にある。 本発明の更なる別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗腫 瘍性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、シク ロデキストリンとかかる抗腫瘍性薬剤とのアモルファス複合物を含んで成る課題 の組成物の提供にある。 本発明の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる化合物によって 引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシク ロデキストリンとかかる化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成 物の提供にある。 本発明の更なる目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことので きる水性溶液の中で可溶性である化合物によって引き起こされるかかる潰瘍形成 を実質的に抑えるような、潰瘍形成抑制量のシクロデキストリンとかかる水性溶 液の中で可溶性である化合物とのアモルファス複合物を含んで成る課題の組成物 の提供にある。 本発明の更なる目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる細胞障害 性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形 成抑制量のシクロデキストリンとかかる細胞障害性薬剤とのアモルファス複合物 を含んで成る課題の組成物の提供にある。 本発明の更なる別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗生 物質によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍形成 抑制量のシクロデキストリンとかかる抗生物質とのアモルファス複合物を含んで 成る課題の組成物の提供にある。 本発明の更なる別の目的は、管外遊出関連潰瘍を引き起こすことのできる抗腫 瘍性薬剤によって引き起こされるかかる潰瘍形成を実質的に抑えるような、潰瘍 形成抑制量のシクロデキストリンとかかる抗腫瘍性薬剤とのアモルファス複合物 を含んで成る課題の組成物の提供にある。 本発明の更なる別の目的は、管外遊出すると潰瘍形成を引き起こす可能性のあ る化合物による非経口的処置を必要とする対象体における潰瘍形成の可能性を引 き下げるための方法であって、かかる対象体に、管外遊出すると潰瘍形成を引き 起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗潰瘍形成に有効な量のシクロデ キストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含んで成る調製品を投与す ることを含んで成る方法の提供にある。 本発明の更なる別の目的は、非経口投与したとき、特に静脈内投 与したときに剌激を引き起こす可能性のある化合物による非経口処置を必要とす る対象体における刺激の可能性を引き下げるための方法であって、かかる対象体 に、刺激を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗剌激に有効な量 のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含んで成る調製 品を投与することを含んで成る方法の提供にある。 発明の詳細な説明 シクロデキストリンとはα−，β−又はγ−シクロデキストリンを意味する。 シクロデキストリンは、引用することで本明細書に組入れるPitha らの米国特許 第 4,727,064号に詳細に記載されている。シクロデキストリンはグルコースの環 式オリゴマーである。これらの化合物は任意の薬剤であって、その分子がシクロ デキストリン分子の求親油体キャビティーの中に収まることのできうる薬剤を有 する封入複合物を形成する。 アモルファスシクロデキストリンとは、シクロデキストリンの非結晶性混合物 を意味し、その混合物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンから調製される 。一般に、このアモルファスシクロデキストリンは非選択的付加、特に所望のシ クロデキストリン種のアルキル化により調製される。反応は複数の成分を含む混 合物をもたらすように実施し、これによってシクロデキストリンの結晶化を阻止 する。様々なアルキル化及びヒドロキシアルキルーシクロデキストリンを作るこ とができ、そしてむろんシクロデキストリンの出発物質及び使用した添加剤に依 存して変わりうる。アモルファスシクロデキストリンのうち、本発明に係る組成 物にとって適するのはβ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキ シエチル、グリコシル、マルトシル及びマルトトロシル誘導体、カルボキシアミ ドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリ ン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びジエチルアミノ−β−シ クロデキストリンである。本発明に係る組成物において、ヒドロキシ−β−シク ロデキストリンが好ましい。置換化γ−シクロデキストリン、例えばγ−シクロ デキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシ ル及びマルトトリオシル誘導体も適当でありうる。 シクロデキストリン化合物とはシクロデキストリン及びアモルファスシクロデ キストリンを意味している。 「薬理学的に許容されている又は許容されうる賦形剤」は、活性剤として機能 する薬理調製品の中に用いられる成分を意味する。かかる薬理学的に許容されう る賦形剤は様々な目的、例えば安定化剤、緩衝剤、懸濁剤、担体等として利用さ れ、そして数多くの書籍、例えば英国局方、日本国局方及び米国局方ＸＸII、更 にはNational FormularyＸVII及びその付録に記載されている。注射用薬理組成 物にとって適当な賦形剤は非還元糖又は糖アルコール、例えばマンニトール及び ソルビトールにより代表される。グルコース及びラクトースも賦形剤として使用 されうる。 ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ）はストレプトマイセス（Streptom yces）種により産生されるアクチノマイシン複合物に属する抗生物質を意味し、 Ｃ₆₂Ｈ₈₆Ｎ₁₂Ｏ₁₆の元素組成及び分子量1255.47 を有する。これは商標名Cosmeg en（Merck，Sharp & Dohme）のもとで、ダクチノマイシン及びマンニトールを含 む無菌凍結乾燥パウダーとして販売されている。 ミトラマイシンはオーレオル酸として同定されている抗生物質を意味し、スト レプトマイセス・アルギラセス（S．argillaceus）及びストレプトマイセス・タ ナシエンシス（S．tanashiensis）を含む いくつかのストレプトマイセスにより産生され、Ｃ₅₂Ｈ₇₂Ｏ₂₄の元素組成、〔２^∝ ，３β（1R^*，3R^*，4S^*）〕〕−６−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−（２ ，６−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシル）−β−Ｄ−アラビノ −ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２−〔Ｏ−２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ ル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ− ∝−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノシル−（１→３）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ −アラビノ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−３−（３，４−ジヒドロキシ−１− メチル−２−オキソペンチル）−３，４−ジヒドロ−８，９−ジヒドロキシ−７ −メチル−１（2H）−アントラセノンの化学式及び1085.18 の分子量を有する。 これは慣用名プリカマイシンでも知られる。これは商標名Mithracin（Miles,Inc ．Pharmaceutical Division）で、ミトラマイシン並びにマンニトール及びpHを ７に調整するに足りるリン酸二ナトリウムを含む静脈内投与用無菌凍結乾燥調製 品として販売されている。 マイトマイシン−Ｃはストレプトマイセス・ケスピトサス(S．caespitosus：g riseovanaceseus)により産生される抗腫瘍性抗生物質マイトマイシン−Ａ，−Ｂ 及び−Ｃの群の一つを意味している。マイトマイシン−Ｄもストレプトマイセス ・バーティシラトゥス（S．verticillatus）から単離されている。マイトマイシ ン−ＣはＣ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₆ の元素組成及び〔1aＲ〕−６−アミノ−８−〔〔アミ ノカルボニル）オキシ〕メチル〕−１，1a，２，８，8a，8b−ヘキサヒドロ−8a −メトキシ−５−メチルアジリノ〔２′，３′：３，４〕ピロロ〔１，２−ａ〕 インドール−４，７−ジオンの化学式を有する。それは商標名Mutamycin（Brist ol-Myers Oncology Division，Bristol-Myers Squibb Company）で、マンニトー ルを含む無菌パウダーとして販売されている。 Ｎ−メチルマイトマイシン−Ｃは抗菌系抗腫瘍性物質を意味し、ポルフィロマ イシンとも呼ばれ、ストレプトマイセス・アルドゥス（S．ardus）発酵培地から 単離され、そしてストレプトマイセス・バーティシラトゥスからも単離される。 Ｎ−メチルマイトマイシン−ＣはＣ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₅ の元素組成及び６−アミノ− ８−〔〔（アミノカルボニル）オキシ〕メチル〕−１，1a，２，８，8a，8b−ヘ キサヒドロ−8a−メトキシ−１，５−ジメチルアジリノ〔２′，３′：３，４〕 ピロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンの化学式を有する。 アルカロイドは、もとは植物から単離されたアミン含有化合物を意味し、それ は植物材料からの抽出及び精製により、又は合成もしくは半合成手段により商業 的に製造できうる。 ビンカアルカロイドはもとは植物ビンカ・ロゼア・リン（Vica rosea linn）( Catharanthus roseus 又はApocynaceae)及びビンカ・マイナー (Vinca minor)か ら単離されたアルカロイド化合物を意味す。これらの化合物は抗腫瘍剤及び血管 拡張剤を含むいくつかの治療カテゴリーにおいて有用である。とりわけこれらの 化合物は、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンシン、ビンカミニン、ビンシニン 、ビンクリスチン、並びにビンブラスチン及びビンデシンの合成二量体である。 ビンクリスチンはビンカアルカロイドを意味し、22−オキソビンカリューコブ ラスチン又はリューコクリスチン酸として同定され、もとは植物ビンカ・ロゼア ・リンより単離され、Ｃ₄₆Ｈ₅₆Ｎ₄Ｏ₁₀の元素組成及び分子量824.94を有し、そ してその硫酸塩は元素組成Ｃ₄₆Ｈ₅₆Ｎ₄ Ｏ₁₄Ｓ及び分子量923.04を有する。ビン クリスチンの硫酸塩は商標名Oncovin（Eli Lilly and Company）で、ビンクリス チン、マンニトール、メチルパラベン、プロピルパラベン及び水と 、pH調節のために加えてある酢酸及び酢酸ナトリウムを含む無菌液体として販売 されている。 ビンブラスチンはビンカアルカロイドを意味し、ビンカリューコブラスチンと して同定され、もとは植物ビンカ・ロゼア・リンから単離され、Ｃ₄₆Ｈ₅₈Ｎ₄ Ｏ₉ の元素組成及び分子量811.00を有し、そしてその硫酸塩は元素組成Ｃ₄₆Ｈ₆₀Ｎ₄ Ｏ₁₃Ｓ及び分子量909.10を有する。ビンブラスチンの硫酸塩は商標名Velban(E li Lilly and Company)で、賦形剤を含まない無菌凍結乾燥プラグとして販売さ れている。 「抗潰瘍形成に有効な量」とは、物質の量であって、化合物、即ち、細胞障害 性薬剤、抗生物質又はアルカロイドと、賦形剤を伴って又は伴わないで組合せて 対象体に投与したときに、賦形剤を伴う又は伴わない同量の化合物、即ち、細胞 障害性薬剤、抗生物質又はアルカロイドを対象体に単独で投与したときによって 引き起こされる潰瘍形成の度合いと比べ、たとえあるにしても潰瘍形成の度合い を有意義に抑制する量を意味する。本明細書に規定の現象において潰瘍形成又は 潰瘍に含まれるのは、通常引赤薬に関与する現象である。Cancer Chemotherapy の第８章「Extravasation」、A Reference Guide，Linda Tenenbaum，W．B．Sau nders Company，Harcourt Brace Jovanovich，Inc Philadelphia（1989）；及び Cancer Chemotherapy Handbookの第５章「Common Toxicities」Robert T．Dorr and William L．Fritz，Elsevier，New York を参照のこと。潰瘍形成又は潰瘍 なる語はインドメタシンの如くの多数の経口鎮痛薬及び抗炎症薬の経口投与に関 与する胃腸、十二指腸又は小腸剌激又は潰瘍形成を含むことを意図しない。 引赤薬は局部的に毒性な化学治療剤を意味する。誤まって血管の外に導入して しまうと、引赤薬は痛み、細胞損傷、例えば蜂巣炎、 びらん又は潰瘍の形成の伴う組織崩壊（壊死）、並びに広範囲であり、そして皮 膚移植を必要としうる組織の脱落を起こす可能がある。引赤薬である抗癌化学療 剤の例には、限定することなく、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビ シン、ドキソルビシン、イダルビシン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、ビ ンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンが含まれる。 「抗剌激に有効な量」とは、物質の量であって、化合物、細胞障害性薬剤、抗 生物質又はアルカロイドと、賦形剤を伴って又は伴わないで組合せて対象体に投 与したときに、賦形剤を伴う又は伴わない同量の化合物、細胞障害性薬剤、抗生 物質又はアルカロイドを対象体に単独で投与したときによって引き起こされる剌 激の度合いに比べ、たとえあるにしても剌激の度合いを有意義に抑制する量を意 味する。本明細書に規定の現象において剌激に含まれるのは、通常剌激薬に関与 する現象である。Cancer Chemotherapy の第８章「Extravasation」、A Referen ce Guide，Linda Tenenbaum，W．B．Saunders Company，Harcourt Brace Jovano vich，Inc Philadelphia（1989）；及びCancer Chemotherapy Handbookの第５章 「Common Toxicities」Robert T．Dorr and William L．Fritz，Elsevier，New Yorkを参照のこと。剌激なる語はインドメタシンの如くの多数の経口鎮痛薬及び 抗炎症薬の経口投与に関与する胃腸、十二指腸又は小腸剌激又は潰瘍を含むこと を意図しない。 剌激薬は投与部位において、又はそれが投与される血管経路伝いにおいて痛み （静脈炎）及び炎症を生み出しうる化学療剤を意味する。剌激薬である抗癌化学 治療剤の例には、限定することなく、カルムスチン、ダカルバジン、エトポシド 、プリカマイシン、エトポシド、ストレプトゾシン及びテノポシドが含まれる。 水性溶液とは、90％以上の水（重量／体積）を含んで成る溶液を 意味する。 細胞障害性とは、低モル濃度で細胞を殺傷する特性を有することを意味する。 抗生物質とは、微生物により産生される化合物、及びかかる化合物の誘導体で あって、特定の域値濃度以下の濃度においてその他の微生物及び／又は哺乳細胞 等の細胞を殺傷できるものを意味する。 抗癌系抗生物質とは、癌細胞を殺傷できる抗生物質を意味する。 アミノグリコシド抗生物質とは、窒素を通常は少なくとも一個のアミノ基の形 で含む抗生物質化合物を意味し、ここでこの化合物は糖成分に結合した少なくと も一本のグリコシド結合も含む。 ダウノルビシンは、もとはストレプトマイセス・ピューセチウス（S．peuceti us）又はストレプトマイセス・コリュレオルビドゥス（S．coeruleorubidus）の 発酵培地から単離されたロードマイシングループの抗生物質、及びその酸複合物 、特にその塩酸塩複合物を意味する。ダウノルビシンはテトラサイクリック・ア グリコーンダウノマイシノン及びアミノ糖ダウノサミンより成るグリコシドであ る。ダウノルビシンはＣ₂₇Ｈ₂₉NO₁₀の元素組成及び８−アセチル−10−〔３−ア ミノ−２，３ ６−トリ−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキ シ〕−７，８，９，10−テトラヒドロ−６， ８−11−トリヒドロキシ−１−メ トキシ−５，12−ナフセンジオンの化学式及び527.51の分子量を有する。ダウノ ルビシンは商標名Cerubidine (Wyeth Ayerst Laboratories)でマンニトールを有 する無菌凍結乾燥パウダーとして販売されている。 ドキソルビシンはダウノルビシンの14−ヒドロキシダウノマイシン誘導体及び その酸複合物、特にその塩酸塩複合物を意味し、Ｃ₂₇Ｈ₂₉NO₁₁の元素組成及び10 −〔（３−アミノ−２，３，６−トリ−デオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノ シル）オキシ〕−７，８， ９，10−テトラヒドロ−６，８−11−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチ ル）−１−メチオキシ−５，12−ナフタセンジオンの化学式及び分子量543.54を 有する。ドキソルビシンHCl は様々な製造業者により、マンニトールを有する無 菌凍結乾燥パウダーとして、並びに塩化ナトリウム及びデキストロース又はその 他の適当な添加剤により等浸透圧にされている注射用無菌水の中のドキソルビシ ン塩酸塩の無菌溶液として、慣用薬品として販売されている。 ブレオマイシンは、ブレオマイシン−Ａ，−Ｂ及び−Ｃ並びにその成分を含む 近縁のグリコペプチド抗生物質のグループを意味する。ブレオマイシンはストレ プトマイセス・バーティシラトゥスから単離されている。ブレオマイシン糖はそ の末端アミンで互いと区別され、そして様々な生物活性を示す。ブレオマイシン Ａ₂ は抗癌抗生物質として臨床的に利用されているブレオマイシンの主成分であ る。ブレオマイシン−Ａ₂ はＣ₅₅Ｈ₈₄Ｎ₁₇Ｏ₂₁Ｓ₃ の元素組成及びＮ¹−〔３− （ジメチルスルホニオ）プロピル〕ブレオマイシンアミドの化学式を有する。ま た、この定義の中にはブレオマイシンの硫酸塩も含まれる。 ブレオマイシンはストレプトマイセス・バーティシラトゥスの増殖を介して又 はその他の手段を介して産生される塩基性の細胞障害性グリコペプチド糖及びそ の硫酸塩類の混合物を意味する。一般に、この定義に従うブレオマイシンのHPLC 分析は米国局方ＸＸIIに記載の通り、溶出順に下記の含有物を示す：ブレオマイ シン酸、ブレオマイシンＡ₂ 、ブレオマイシンＡ₅ 、ブレオマイシンＢ₂ 及びブ レオマイシンＢ₄ 。本発明の好適な態様において、ここで用いるブレオマイシン は米国局方ＸＸIIにおける硫酸ブレオマイシンの記載事項と、ブレオマイシンＡ₂ の硫酸塩の含有量が55％〜70％、ブレオマイシンＢ₂ が25％〜32％、そしてブ レオマイシンＢ₄ が１％以 下である；そしてブレオマイシンＡ₂ 硫酸塩とＢ₂ とを合わせたパーセンテージ が85％以下である点で一致する。ブレオマイシンＡ₂ とブレオマイシンＢ₂ （又 はその硫酸塩）の混合物（又はその硫酸塩）であってブレオマイシンＢ₂ の濃度 が25％未満のものもこのブレオマイシンも定義に属する。ブレオマイシンは商標 名ブレノキサン (Bristol-Myers Oncology Division，Bristol-Myers Squibb Co mpany)でマンニトールを含む無菌パウダーとして販売されている。 ジアゼパムは、化学式７−クロロ−１，３（ジヒドロ−１−メチル−５−フェ ニル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び284.7の分子量を有するベ ンゾジアゼピン誘導体を意味する。ジアゼパムは商標名Valium（Roche Products ，Inc.）より販売され、そしてプロピレングリコール、エチルアルコール、安息 香酸ナトリウム並びに安息香酸及びベンジルアルコールの配合されたジアゼパム を含む。 水性溶液の中で可溶性である細胞障害剤には、限定することなく、以下の表Ａ から選ばれる抗腫瘍性化合物が含まれる。表Ａに記載の化合物の溶解度は、引用 することで本明細書に組入れるThe Merck Index 第10版、Physicions Desk Refe rence （1992版）及びcytotoxics Handbook （Radcliff Medical Press，Orford 1993）等のいくつかの文献から集約した。 上記の定義を念頭において、本発明は潰瘍形成抑制量又は刺激抑制量のシクロ デキストリン化合物及び細胞障害性化合物を含んで成る課題の新規組成物に関す る。好適な態様において、このシクロデキストリンは置換されたアモルファスシ クロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリン のアルキル又はヒドロキシアルキル置換された、例えばヒドロキシプロピル、ヒ ドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトロシル誘導体であり、そ して細胞障害剤は水性溶液の中で溶解性であるものである。 一般に、本発明はシクロデキストリンと、注射したときに管外遊出関連潰瘍形 成又は剌激を引き起こしうる任意の化合物との複合物を含んで成る課題の組成物 を提供する。かかる化合物の多くは細胞 障害性化合物であるが、本発明に係る課題の組成物は細胞障害性化合物に限定さ れない。例えば、一定の鎮静化合物は、静脈内注射（iv）したとき、管外遊出を 起こすとひどい潰瘍形成を引き起こしうる。かかる鎮静化合物には限定すること なくジアゼピン等のジアゼパム化合物が含まれる。 本発明に係るシクロデキストリンと細胞障害性化合物とのアモルファス複合物 を含んで成る課題の組成物は様々な治療目的のために用いられる多種多様な細胞 障害性化合物を含んで成りうる。本発明に係るかかる組成物はシクロデキストリ ンと、抗癌剤、抗腫瘍剤、抗菌系抗生物質、抗菌系抗生物質又は化学化合物を含 む。 シクロデキストリンと、化学治療抗癌剤である細胞障害性化合物とを含んで成 る課題の組成物に関し、この抗癌剤は引赤薬又は刺激薬に分類されうる。引赤薬 である抗癌化学治療剤の例には、限定することなく、アムサクリン、ダクチノマ イシン、ダウノルビシン、ドキソルビシ、イダルビシン、メクロレタミン、マイ トマイシンＣ、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンが含まれる。刺 激薬である抗癌化学治療剤の例には、限定することなく、カルムスチン、ダカル バジン、エトポシド、プリカマイシン、エトポシド、ストレプトゾシン及びテノ ポシドが含まれる。 かかる試薬の患者に対する効果を以下の表Ｂに示す： 一般に、本発明に係る課題の組成物は、IV投与したときにその所望の薬理作用 を及ぼすのに足りる量の化合物（それが例えば鎮静、抗真菌活性、抗腫瘍活性で あろうとなかろうと）と、もしこの量の化合物が管外遊出ときたときに、又はシ クロデキストリン化合物抜きで管外遊出することなくIV投与されたときに起こる であろう潰瘍形成又は刺激の程度を有意に抑制するのに足りる量のシクロデキス トリン化合物とを含んで成るであろう。もし抗癌化合物が引赤薬で あるなら、本発明に係る課題の組成物は標的の癌細胞に対してその所望の細胞障 害作用を及ぼすのに足りる量の抗癌化合物と、抗潰瘍形成に有効な量のシクロデ キストリンとを、賦形剤を伴って又は伴わないで含んで成るであろう。同様に、 もしこの抗癌化合物が剌激薬であるなら、本発明に係る課題の組成物は、標的癌 細胞に対するその所望の細胞障害作用を及ぼすのに足りる量の抗癌化合物と、抗 剌激に有効な量のシクロデキストリンとを、賦形剤を伴って又は伴わないで含ん で成るであろう。 本発明に係る組成物を構成しうる抗癌化学治療用化合物は、本明細書において 定義する剌激又は本明細書において定義する潰瘍を管外遊出に基づいて引き起こ す任意の抗癌化学治療化合物であろう。この化合物はナイトロジェンマスタード 誘導体、例えばメクロレタミンの如くの合成化学化合物であってよい。この抗腫 瘍化合物は植物性アルカロイドであってよい。かかる植物性アルカロイドに関し 、パシフィック・ユー・トリー（Pacific Yew tree）の樹皮に由来する化学化合 物タキソール、及び薬理学的に近縁な化合物が考えられる。更に、タキソトレレ の如くのタキソールに近縁な水溶性化合物も考えられる。タキソールは水溶性で はないが、この抗腫瘍形成化合物を原因とする潰瘍形成活性はヒドロキシプロピ ル−β−シクロデキストリンを伴う投与を介して有意義に抑制され、そして抗潰 瘍形成効果の更なる改善がアモルファスγ−シクロデキストリンにより得られる であろうことが信じられている。更に本発明に係る組成物において考慮されるの はビンカアルカロイドである。ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンジシン の如くのビンカアルカロイドは極めて強力な引赤薬である。 更に、本発明に係る組成物を構成しうる抗癌化学治療化合物はとりわけ、ダカ ルバジン及びストレプトゾシンの如くの抗癌化学治療 剤として用いられているアルキル化剤である。 本発明に係る組成物は、シクロデキストリンと、微生物により産生され、その 後精製又は部分精製された抗生物質との複合物を含んで成りうる。本発明に係る 組成物の一部を成しうる細胞障害性抗生物質には、抗癌剤として投与されるもの 、例えば限定することなくマイトマイシン−Ｃ等が含まれるマイトマイシン、限 定することなくブレオマイシンＡ₂ 及びＢが主となっている混合物等のブレオマ イシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、プリカマイシン及びダクチノマイシ ンが含まれる。以上は全て水性溶液に可溶性である。 タンパク質の生物学的応答性改質剤である抗癌剤、例えばインターロイキン− ２又は腫瘍壊死因子は本発明に係る組成物の抗癌剤を意図しておらず、なぜなら それらは管外遊出に由来する本明細書において規定している潰瘍又は刺激を引き 起こさないからである。しかしながら、かかるタンパク質生物学的応答性改質剤 と剌激又は潰瘍形成に関連する管外遊出を引き起こす抗腫瘍化学治療剤とを含む 組成物は、本発明に係る組成物であることを意図している。 本発明に係る組成物はシクロデキストリンと、その他の細胞障害性抗真菌系抗 生物質、例えばアンホテラシンＢと の複合物を含んで成りうる。 更に、本発明に係る組成物は特定の細胞障害作用を達しめるために投与するも のではないが、それでも管外遊出関連潰瘍をもたらしうる薬理化合物を含む。本 発明に係るシクロデキストリンを含む組成物の一部を成しうるかかる化合物には 、例えば、限定することなくジアゼパムの如くのベンゾジアザピン化合物により 代表される一定の鎮静化合物が挙げられる。この場合、本発明に係る組成物はｉ ．ｖ．投与されたときに所望の薬理作用を及ぼすに足り量の化合物と、抗潰瘍形 成又は抗刺激に有効な量のシクロデキストリン化合物 とを含んで成る。 本発明に係る課題の組成物は、シクロデキストリンと化学治療化合物との複合 物に加えて、担体、増量剤及びその他の薬理学的に許容される賦形剤、例えばマ ンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース等も含みうる。驚くべきこ とに、化学治療化合物及びかかる賦形剤、特にマンニトールは、シクロデキスト リンと配合したときに、哺乳動物対象体に投与した場合に管外遊出しても、有意 な潰瘍形成を引き起こさないことが見い出された。 本発明に係る組成物のシクロデキストリンはα−，β−又はγ−シクロデキス トリンであってよい。α−シクロデキストリンは６つのグルコピラノース単位を 含む；β−シクロデキストリンは７つのグルコピラノース単位を含む；そしてγ −シクロデキストリンは８つのグルコピラノース単位を含む。これらの分子は、 α−，β−又はγ−シクロデキストリンのそれぞれにおいて、 4.7〜5.3 Å，6 .０〜6.5 Å及び 7.5〜8.3 Åの心開口部を有する円錐を形成しているものと信 じられている。本発明に係る組成物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンの うちの２種以上の混合物を含んで成りうる。しかしながら通常は、本発明に係る 組成物はα−，β−又はγ−シクロデキストリンのうちの１種のみを含んで成る であろう。特に、本発明に係る組成物を形成するために特定の細胞障害性化合物 と一緒に用いるα−，β−又はγ−シクロデキストリン細胞障害性、化合物の既 知の分子サイズと、シクロデキストリン化合物の相対的なキャビティーサイズと に基づいて選ばれうる。一般に、もし細胞障害性化合物の分子が比較的大きいな ら、より大きめのキャビティーを有するシクロデキストリンが本発明に係る組成 物を作るのに用いられる。更に、もし細胞障害性化合物を賦形剤と一緒に投与す るなら、本発明に係る組成物においてより大きいキャビティーを有す るシクロデキストリン化合物を使用することが所望されうる。 未修飾のα−，β−又はγ−シクロデキストリンは本発明に係る組成物におい てあまり好ましくなく、その理由は未修飾の形態は結晶化しがちであり、そして 水性溶液の中での溶解度が比較的低いからである。本発明に係る組成物にとって より好適なのは化学修飾又は置換されているα−，β−又はγ−シクロデキスト リンである。シクロデキストリン環のグルコピラノース単位の２，３及び６個の ヒドロキシル基での化学置換はシクロデキストリン化合物の溶解度を高める。 本発明に係る組成物において最も好適なシクロデキストリンはアモルファスシ クロデキストリン化合物である。アモルファスシクロデキストリンはシクロデキ ストリンの非結晶性混合物を意味し、その混合物はα−，β−又はγ−シクロデ キストリンより調製されたものである。一般に、このアモルファスシクロデキス トリンは所望のシクロデキストリン物質の非選択的なアルキル化によって調製さ れる。この目的にとって適切なアルキル化剤には、限定することなく、プロピレ ンオキシド、グリシドール、ヨードアクトアミド、クロロアセテート及び２−ジ エチルアミノエチルクロリドが含まれる。反応は複数の成分を含む混合物をもた らすように行い、これによりシクロデキストリンの結晶化を阻止する。様々なア ルキル化シクロデキストリンを作ることができ、そしてむろんシクロデキストリ ンの出発物質及び使用するアルキル化剤に依存して変わりうる。本発明に係る組 成物にとって適当なアモルファスシクロデキストリンはとりわけ、β−シクロデ キストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル 及びマルトトロシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン 、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シク ロデキストリン及びジエチルアミノ−β−シクロデキストリンである。本発明に 係る組成物においてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましいが 、α−又はγ−類似体も適しうる。本発明に係る組成物を形成するために特定の 細胞障害性化合物と一緒に用いる特定のアルキル化α−，β−又はγ−シクロデ キストリンは、細胞障害性化合物の分子のサイズ及びシクロデキストリン化合物 のキャビティーの相対的なサイズに基づいて選ばれるであろう。上記の置換化シ クロデキストリンと同様、本発明に係る組成物が賦形剤をも含むとき、より大き いキャビティーを有するアルキル化シクロデキストリンを利用することが好都合 でありうる。特定のα−，β−又はγ−シクロデキストリンと、特定の細胞障害 性化合物とを、又は細胞障害性化合物及び賦形剤とを本発明に係る組成物に使用 することは、むろん潰瘍形成又は剌激の抑制における有効性に基づいて最適化で きうる。 置換化シクロデキストリン及び細胞障害性薬剤の複合物の抗潰瘍形成性及び抗 剌激性作用を決定するうえでのその他の重要なファクターはシクロデキストリン 分子における（それがα−，β−又はγ−シクロデキストリンのいづれであろう とも）置換基の置換度にある。置換度はシクロデキストリンの分子当りの置換分 子の数を意味する。本発明に係る組成物においては、シクロデキストリン分子に おける置換基のより高い平均置換度が好ましいと信じられている。かかる置換基 の例は前段落に挙げているものである。マイトマイシン−Ｃ及びドキソルビシン では、ヒドロキシプロピル置換基の約４〜約10の範囲の置換度が有効でありうる 。上記の如くの水溶性抗腫瘍剤及びタキソールの如くの水不溶性抗腫瘍剤の両方 を含む組成物について、約５〜約９の範囲の置換度が好ましく、そして抗潰瘍形 成に有効であると予測される。 上記の通り、本発明の課題の組成物は細胞障害性化合物及びシクロデキストリ ンを含んで成る。細胞障害性化合物とシクロデキストリンとの相対量は化合物の 相対的障害能力とその化合物に及ぼすシクロデキストリンの効果とに依存して変 わるであろう。一般に、細胞障害性化合物の重量、対、シクロデキストリン化合 物の重量の比は１：20〜１：5000の範囲にあるであろう。この範囲内のうち、数 多くの細胞障害性化合物の潰瘍作用は、細胞障害性化合物の重量、対、シクロデ キストリン化合物の重量の比が１：50〜１：2000にあるとき、有意に抑制される であろう。細胞障害性化学治療化合物、対、シクロデキストリンの１：50〜１： 2000の範囲の重量比、そしてより好ましくは１：50〜１：800 の範囲が数多くの 引赤抗癌化学治療剤にとって有効であると信じられている。例えば、１：100 〜 １：300(薬剤、対、シクロデキストリン) の比のマイトマイシンは皮内沈着した マイトマイシンＣに基づく潰瘍形成の度合いを有意に抑制する。マイトマイシン Ｃをβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンと共に１：160 の重量比におい て哺乳対象体に皮内注射したとき、その注射に由来する損傷は、シクロデキスト リン化合物抜きで同量のマイトマイシンＣを皮内注射することによって生ずる損 傷のサイズの約１／３であった。更に、マイトマイシンを賦形剤のマンニトール を伴って、β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンと１：400 の重量比（マ イトマイシン：β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）において哺乳対象 体に皮内注射したとき、その注射に由来する損傷は検査対象体のうちの80％にお いて全体的に失われており、そして残りの検査対象体においてはシクロデキスト リン化合物抜きで同量のマイトマイシンＣ及びマンニトールを皮内注射すること によって生ずる損傷のサイズの約１／10であった。 本発明に係る課題の組成物は活性薬理化合物とシクロデキストリ ン化合物とを含んで成るパウダーとして供給してよい。この組成物を非経口的に 投与するとき、例えばｉ．ｖ．投与するとき、課題の組成物はかかる投与の前に 無菌としておくものであろう。かかる薬理調製品を無菌にする任意のいくつかの 公知の手段が、活性薬理化合物が失活しない限り、利用されうる。活性薬理化合 物が熱安定性であるとき、本発明に係る課題の組成物は加熱滅菌してよい。細胞 障害性化合物が熱安定性でないが、光分解しないなら、この組成物の紫外光への 曝露によって滅菌してよい。他方、課題の組成物がパウダー状なら、エチレンオ キシドガスの如くを用いてガス滅菌してよい。他に、本発明に係る課題の組成物 は２ミクロンのフィルターを用いてフィルター滅菌してよい。課題の組成物が水 性液体なら、それを無菌容器に充填し、そして更なる希釈又はそのままの注射の 用意の整った無菌液として供給されうる。他方、かかる無菌液は無菌容器の中で 凍結乾燥してキャップしてよい。 一般に本発明に係る課題の組成物はシクロデキストリンを水に溶かし、そして 該化合物を水性シクロデキストリン溶液に加えることによって作られるであろう 。任意的な賦形剤を所望するなら、一緒に又は事後的にこの活性化合物に加えて よい。得られる溶液はこの活性化合物を保存するのに適当な任意の公知の方法を 利用して滅菌してよい。他方、この成分は、水の中で混合する前に、この活性化 合物を保存するのに適当な任意の公知の方法を利用して滅菌しておき、次いで滅 菌装置及び技術を利用して混合してよい。この溶液は無菌容器の中で凍結乾燥し てキャップしてよい。使用前、課題の凍結乾燥組成物を注射用無菌水を用いて再 構成してよい。 本発明に係る課題の組成物は、数多くの薬理化合物の静脈内投与に係る管外遊 出関連潰瘍形成及び刺激の頻度を制御且つ抑制する新規の方法を供するものと理 解されるであろう。本発明に係る課題の 組成物は、管外遊出したならば潰瘍形成の可能性のある化合物による非経口処置 を必要とする対象体における潰瘍形成の傾向を、かかる対象体に管外遊出したら ならば潰瘍形成を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と抗潰瘍形成 に有効な量のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンとを含ん で成る調製品を投与することによって、抑制するための方法を提供する。更に、 本発明に係る組成物は、非経口的、特に静脈内的に投与したときに刺激を引き起 こす可能性のある化合物による非経口処置を必要とする対象体における剌激の傾 向を、かかる対象体に刺激を引き起こす可能性のある少なくとも一種の化合物と 抗剌激に有効な量のシクロデキストリン又はアモルファスシクロデキストリンと を含んで成る調製品を投与することによって、抑制するための方法を提供する。 本発明は、管外遊出の結果生ずる傷害を実質的に抑制するための課題の組成物 及び方法の両方を提供することが理解されるであろうるアモルファスデキストリ ンと、親油性であるが故水に溶けない化合物との組成物は注射部位又はその付近 においての化合物の沈殿の性質を抑制することが従来から知られているが、従来 の公知の組成物及び方法は管外遊出の作用についての任意の所見又はかかる管外 遊出した化合物の潰瘍性作用を阻止するのに必要なアモルファスシクロデキスト リンの量についての任意の所見をしていない。 従って、本発明は抗潰瘍形成に有効な量のアモルファスシクロデキストリンと 、管外遊出すると潰瘍形成を引き起こす化合物とを含んで成る組成物に向けられ ている。かかる化合物は、水性溶液の中で可溶性であるか、又はそうでなければ 親油性であり、そしてその結果水性溶液の中で沈殿しがちであるものであってよ い。アモルファスシクロデキストリンは水溶性でない化合物を溶解することが当 業において教示されているため、アモルファスシクロデキストリン と、かかる不溶性化合物であってシクロデキストリンとの複合化によって可溶性 にされた化合物とを含んで成る課題の組成物が管外遊出したときに潰瘍形成を招 かないということは驚くべきことであり、且つ今までに予測も報告もされていな い。この所見は特に驚くべきことであり、なぜなら水溶性細胞障害性化合物は管 外遊出したときに往々にして潰瘍形成を引き起こすものであり、そしてシクロデ キストリンとの複合化によって可溶性にされた親油性細胞障害性化合物は同様に 細胞障害性であり続けているからである。 更に予測できなかったことは、水性溶液の中で可溶性であり、そして注射部位 又はその付近において沈殿するものと予測されていない細胞障害性化合物を用い たときの管外遊出に関連する潰瘍形成に対する、シクロデキストリン化合物との 複合形成の効果にある。事実、管外遊出の毒性についての文献は、水溶性化合物 の管外遊出に関連する毒性の問題がこれらの化合物の溶解度によって一層悪化す ると示唆している。かかる水溶性毒性化合物は管外遊出したとき、沈殿するより は、四肢全体に広がるようである。従って、かかる化合物の潰瘍形成毒性はシク ロデキストリン化合物との複合化により失われるとか、水性溶液の中で可溶性で あるかかる化合物のシクロデキストリン化合物との複合化が実施できるとの予測 は全くされていなかった。 本発明は本発明の単なる例示であって限定を意味していない以下の実施例から より良く理解されるであろう。 実施例Ｉ マイトマイシン−Ｃの溶解度に及ぼすヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ HPCD）の効果 精製したマイトマイシンＣを０〜10mgに範囲するアリコートに分け、そして秤 量しておいた12×75mmのガラス管に入れた。各ガラス 管に１mlの二回蒸留水、20％のHPCD（二回蒸留水中での重量／容量（ｗ／ｖ）） 又は40％のHPCD ｗ／ｖに加えた。各ガラス管を１分間ボルテックスにかけ、そ して室温で１時間放置し、そして再び１分間ボルテックスにかけた。これらのガ ラス管をTriac 遠心機で４分間遠心して、未溶解のマイトマイシン−Ｃをガラス 管の底に集めた。溶解したマイトマイシンＣは、その希釈液と共にデカントした 。未溶解のマイトマイシン−Ｃを含むガラス管を80℃で乾かし、そして再秤量し て不溶性マイトマイシン−Ｃの重量を決定した。その結果を表Ｉに示す。 水の中で、マイトマイシン−Ｃは 2.5mg／mlの濃度までは完全に溶けたが、し かしその溶解度は５及び10mg／mlの濃度ではそれぞれ46％及び40％が限界であっ た。それ故、水の中では、マイトマイシン−Ｃの溶解度の限界値は約 2.5mg／ml のようである。マイトマイシン−Ｃの溶解度はHPCDの中では向上した。20％のHP CDの中では、マイトマイシン−Ｃは５mg／mlにおいて完全に溶け、そして10mg／ mlにおいては50％の溶解度であり、20％のHPCDの中での溶解度の限界値は約５mg ／mlであることが示唆された。40％のHPC の中では、マイトマイシン−Ｃは５mg ／mlで完全に溶けた。これらのデーターは、40％のHPCDがマイトマイシン−Ｃの 溶解度を３〜４倍高めたことを示唆した。 実施例II マイトマイシン−Ｃ管外遊出毒性に及ぼすHPCDの効果 実施例Ｉの溶解度試験に基づき、及び損傷サイズを最適化するための事前動物 評価に基づき、0.5mlの溶媒（水は40％のHPCD）中の1.25mgのマイトマイシン− Ｃを使用した。18匹のラットを３つのグループに分けた。６匹づつのラットより 成るこれらのグループに以下の注射をその背中の別々の箇所において与えた： グループ１： 食塩水(0.5ml)、次いで食塩水(0.5m1) 食塩水(0.5ml)、次いで40％のHPCD(0.5ml) 40％のHPCD(0.5ml) グループ２： 食塩水中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml) 40％のHPCD中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml) グループ３： 食塩水中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml)、次いで 食塩水(0.5ml) 食塩水中のマイトマイシン−Ｃ(0.5ml)、次いで HPCD(0.5ml) グループ１のラットは３通りのコントロール注射を代表する；グループ２のラ ットは食塩水の中で希釈したマイトマイシン−Ｃ、対、40％のHPCD中のマイトマ イシン−Ｃを試験している；そしてグループ３のラットはマイトマイシン−Ｃ毒 性に及ぼす事後の食塩水又はHPCDの作用を試験している。HPCDは７の置換度を有 していた。注射は全て皮膚に施し、そして皮内注射の正確な位置は注射時での皮 膚の局部的な白色化によって確認した。グループ１及び２に関し、事後注射を施 すとき、注射針は最初の注射の後そのままにし、そして第二の注射を第一回目の 直後に施した。これは第二注射が第一回目と同じ皮内部位に導入されることを確 実なものとした。その結果を表IIに示す。 食塩水の注射は皮内的に施したときには有害な作用がなかった。HPCD注射は、 食塩水の注射（食塩水＋40％のHPCD＝注射部位に20％のHPCD）した後、又は 0.5 mlで40％のHPCDとして単独で注射した後のいづれでも、小さな損傷をもたらした 。HPCDにより生じた損傷は濃度依存性のようであり、そして注射後４日目にピー クを迎えた。20％のHPCD損傷は小さかったため(3.5mm)、このHPCD投与量が注射 にとって最適のようである。しかしながら、注射は全て同日に施したため、そし て40％のHPCDを選択したため、以下のデーターは損傷のサイズに対するHPCDの寄 与を考慮して考えるべきである。食塩水の中に希釈したマイトマイシン−Ｃは１ 日目に0.95cmの損傷を及ぼし、それは注射後６日目に1.45cmのサイズまで大きく なった。一方、マイトマイシン−Ｃを40％のHPCDに希釈したとき、各サンプリン グ時において損傷サイズは２／３に縮小していた。マイトマイシン−Ｃ−HPCD損 傷は有意に小さく、そしてHPCD中のマイトマイシン−Ｃは化学治療剤の管外遊出 に関連する潰瘍形成の測定可能な度合いを50％以上阻止できうるようである。 マイトマイシン−Ｃ、それに続くHPCDの投与は損傷のサイズに若干の有利な効 果しかないようである。その理由は（ｉ）マイトマイシン−Ｃは組織と、HPCDに よっては逆転できないほどに迅速に相互作用する、又は（ii）マイトマイシン− ＣとHPCDとの複合化はインビボでは有効に起きない、からでありうる。この後者 の可能性は、皮内注射の際、マイトマイシン−Ｃ（青色）は事後HPCD注射によっ てその注射部位の周辺にまで押し出されることの観察により示唆される。HPCDの 粘度の高さは、注射部位においてマイトマイシン−Ｃと混ざり合うよりも、薬剤 にとって代わるようである。40％のHPCDの事後注射は管外遊出毒性を阻止するに は有効でなかった。その結果、HPCDの中におけるマイトマイシン−Ｃの調製は管 外遊出したマ イトマイシン−Ｃにより生ずる潰瘍形成を和げる試みにとって優れていた。 実施例III 賦形剤−管外遊出毒性としての、マイトマイシン及びマンニトールに及ぼすHPCD の効果 １mgのマイトマイシン−Ｃ（Bristol Myers Oncology Division of Bristol M yers Squibb Company〔以降MMと呼ぶ；１単位（Ｕ）のMM＝１mgのマイトマイシ ンＣ及び10mgのマンニトール〕）当り10mgのマンニトールを含むマイトマイシン のバイアルを１mgのマイトマイシン−Ｃ／mlのH₂O 又は40％のHPCDに希釈した。 HPCDは７の置換度を有していた。バイアルを１分間ボルテックスにかけ、室温で １hr放置し、そして再び１分間ボルテックスにかけた。５匹のラットに１ＵのMM ／ml食塩水の注射を上記の通り背中の片側に施し、そして１ＵのMM／ml 40％の HPCDを反対側に与えた。その結果を表IIIに報告する。 H₂O中のMMは試験した５匹のラット全てに損傷をもたらした。MM は試験した５匹のラット全てに損傷をもたらした。平均損傷サイズは投与後１日 目では 0.865cmであり、そして投与４日目では0.93cmまで増大した。一方、40％ のHPCDと複合したMMは試験した５匹のラットのうち４匹において損傷をもたらさ なかった。１匹には１日目に0.04cmと測定された損傷が、そして投与後４日目に 0.013cmの損傷が観察された。 実施例IV マイトマイシン−Ｃ毒性の保存 体重変化により示される毒性に関する観察は表IVに示す研究２及び３である。 これらの研究はそれぞれ投与の４〜６日目に終了し、なぜなら一慣した、且つ 容易に測定できる損傷を生み出すのに必要なマイトマイシンの投与量はラットに とって非常に毒性であるからである。研 究２及び３において、マイトマイシン−Ｃ処置ラットはそれぞれ投与６及び４日 目にその当初の体重の約25％を失った。MMの付与された動物は全てひどい下痢を 患い、触れると冷たく、そして活発でなかった。12匹のマイトマイシン処置した 研究２のラットのうちの５匹は４〜６日目に死亡した。研究３のラットは全て６ 日目まで死亡した。研究３のラットの小さい当初のサイズは死亡率の増大の原因 でありうる。どのケースにおいても、全身毒性が皮膚損傷の生成に影響を及ぼし ていることはなく、これは任意の下痢又は体重減少の発生の１日前に認められた 。 HPCD−マイトマイシン及びHPCD−MM製剤の全身毒性は等投与量の水の中のマイ トマイシン−Ｃと比べて低下しておらず、抗癌剤として利用するためのマイトマ イシン−Ｃの有効性に必要とされる毒性はマイトマイシン−Ｃ−シクロデキスト リン複合物の形成又は賦形剤を伴うマイトマイシン−Ｃ−シクロデキストリン複 合物の形成によって損われることはない。 実施例Ｖ ドキソルビシンHPCD製剤 動物に以下の通りに調製した５種の溶液のいづれかを注射した：溶液Ａは 0.5 mlの食塩水中の 2.5mgのマンニトール及び 0.2ｇのHPCDより成る。マンニトール の投与量はドキソルバシン用市販ビヒクルにおいて用いられているのと同じとし 、そしてHPCDは20％重量／容量（食塩水）とした。溶液Ｂは２mgのドキソルビシ ン及び 2.5mgのマンニトール／0.5ml の食塩水とした（以降、市販ビヒクル中の ドキソルビシンと呼ぶ）。溶液Ｃは 0.5mlの食塩水中の２mgのドキソルバシン、 2.5mgのマンニトール及び 0.2ｇのHPCDより成り、以降20％のHPCD中のドキソル バシンと呼ぶ。HPCDは全て７の置換度を有する。動物の利用 雄のCharles Rivers CD (Spragne-Dawley)ラットをメタファンで麻酔し（吸入 ）、連続同定のために目印を付け、そして体重を測定した。その背中の中央部上 の毛をそり、その皮膚に70％のエタノールをよくこすりつけ、そして上記の５種 の溶液の一つを滅菌の１ccのルベルクリンシリンジ及び27ゲージ針を用いて一回 の皮内注射により投与した。 注射の１，３，６，13及び20日目において、ラットを体重測定し、損傷のサイ ズを測定し、その損傷を描写し、そしてラットの一般健康を評価して記録した。 損傷の直径は損傷の最大及び最小の長さを測定し、そしてその２つの測定値の平 均を報告している。損傷の測定及び動物の観察は麻酔抜きで行った。結果 体重 雄の成ラットにおける体重に及ぼす20％のHPCD及びドキソルバシンの皮内注射 の効果を表１に示す。我々が既に報告している通り、20％のHPCDは体重に何らの 影響を及ぼさず、なぜなら動物はサンプリング期間の間ずっと体重が増え続けた からである。これは若い雄ラットで予測される体重応答である。市販のビヒクル （CV）中のドキソルビシンによる処置は体重に有害な影響を及ぼさず、そして20 ％のHPCD中のドキソルビシンによる処置はラットの体重増加率を若干下げるのみ であった。事実、この後者のラットのグループは第一週目の注射後週間にわたっ て正常に体重増加していることが認められ、そしてその後体重増加率の若干の下 降を示した。ドキソルビシンで皮内処置した動物は全て健康のようであり、そし て意図している皮膚損傷以外に薬剤の有害な作用を示さなかった。 損傷サイズ 損傷サイズに及ぼすドキソルビシンの皮内投与の効果を表３に示す。 0.5mlの 20％のHPCDの皮内注射は試験した８匹のラットのうちの７匹に何ら作用を及ぼさ なかった。残りの１匹では小さな損傷（直径 0.3cm）が発症し、それは３及び６ 日目において観察され、そして注射後13日目では完全に治癒していた。この観察 は先の観察と一致する。CV中のドキソルビシンは試験した８匹のラット全てにお いて皮膚の壊死損傷をもたらし、これは観察期間の間ずっと存続した。その損傷 は３日目に明瞭となり、６日目に直径0.73±0.04cmのピークを迎へ、そして13日 〜20日目にサイズが若干縮小した。 20％のHPCD中のドキソルビシンは異なる反応を示した。３日目に、８匹のラッ トのうちの３匹のみが損傷を示し、６日及び８日目では、８匹のラットのうち６ 匹が損傷を示し、そして20日目では、８匹のラットのうち４匹が損傷を有してい た。20％のHPCD中のドキソルビシンのグループにおいて、４匹のラットが損傷を 示し、それは20日目まで存続した。２匹のラットはどのサンプリング時において も損傷を示さなかった。最後の２匹のラットは小さな損傷を示し、それは６日目 に最初に現れ、13日目において存在しており、そして20日目には完全に治癒して いた。その結果、ドキソルビシン−20％のHPCDグループにおいて生じた損傷の直 径は、３日〜20日目の各サンプリング時において、CV中のドキソルビシンのグル ープにおけるものよりも小さかった。 損傷の描写 ビヒクルを注射した８匹のラットのうちの７匹について、損傷は生せず、そし て注射後１日目に注射作用の徴候は認められなかった。損傷を示す一匹の動物に おいて、小さく茶色の（壊死）領域が３日目に認められたが、13日目では治癒し ていた。 ｃ．ｖ．中のドキソルビシンを注射した動物に関し、ラットは注 射時及び注射後１日目において、赤色のドキソルビシンの沈着を示唆する赤色皮 膚領域を示した。注射後１日目において、この赤味を帯びた領域の中央は８匹の ラットのうち４匹において茶色（壊死）となっていたが、しかし測定するには小 さすぎていた。注射後３日目に、８匹のラット全に損傷が生じており、そして傷 害組織をかさぶたが覆っていた。これらのかさぶたはくっきりしており、研究の 最後まで存続し、そして損傷の度合いを測定するために用いた。 20％のHPCDの中に配合したドキソルバシンを皮内注射した動物は２つのサブグ ループを示した。４匹のラットの最初のサブグループは、進行及びサイズがドキ ソルバシン−ｃ．ｖ．グループのそれにおいて認められたものと類似の損傷を示 した。即ち、これらの動物は１日目においてその注射部位に赤色を示し、そして 注射後３日目においてかさぶたを有する損傷を示した。一方、損傷のない２匹の 動物及び小さく、すぐ治る損傷を有する２匹の動物より成る第２のサブグループ は注射に対して異なる反応を示した。まず注射後１日目に、注射部位の赤色（薬 剤）は存続していないか、又は非常にかすかであった。その後、２匹の動物は皮 膚損傷を発症し、そして２匹の動物はサイズの小さくすぐ治る損傷を示した。こ の後者の小さい損傷サブグループの例は動物＃13であり、それは写真撮影日であ る４日目において、赤色領域が認められたが、損傷はなかった。このラットには 小さな損傷が発症し、それは６日目にあり、13日目で小さくなっており、そして 20日目で完全に治癒していた。 データーの簡単な解釈 ここに示すデーター及び我々の事前の報告から、HPCDは注射部位から複合薬を 分散させることによって皮膚の損傷サイズ及び皮膚損傷の頻度を下げるうえで有 効でありうることが明らかである。我々の事前の研究において、皮内注射を経て 形成される損傷は、マイト マイシンを市販のビヒクルではなくHPCDの中に配合したとき、自然により一層拡 散することを我々は認識した。本研究において、我々はこの現象についての２つ の証拠を見い出した。第一に、ドキソルバシン−HPCD注射後の１日目に、注射を 施したラットの半分は薬剤沈着に関連するほんのわずかな赤色徴候を示した。こ れらの動物には損傷がないか、又はその後小さな損傷のみが形成された。 Ｐ＜0.005 vs ビヒクル中のドキソルビシングループ 実施例VI HPCDのタキソール製剤 注射用溶液 動物に以下の溶液を注射した。溶液Ａは20％（ｗ／ｖ）のHPCDより成り、そし て注射用ビヒクルを代表する。溶液Ｂは50％のタキソールのエタノール溶液より 成る（1.25mg／0.5mg／以降、CV中のタキソールと呼ぶ）。溶液Ｃはエタノール ／水中の20％のHPCDより成る（１／１（ｗ／ｖ）；以降、HPCD中のタキソールと 呼ぶ）。HPCDは７の置換度を有する。 グループ当り８匹の雄のCharles Rivers CD ラットを用意し、そ して実施例Ｖのように無菌１ccのツベルクリンシリンジ及び27ｇ針を用いて表示 の溶液の１回の皮内注射を施した。注射後１，３及び７日目において、ラットを 体重測定し、損傷のサイズを決定し、その損傷を描写し、そしてラットの一般健 康を評価して記録した。 体重及び一般健康 体重に及ぼすタキソール投与の効果を表VIに示す。動物は全て注射後に体重増 加を示した。上昇の範囲はグループ間で有意に異らなかった。これらのデーター は、薬剤が、注射のために用いたビヒクルに関係なく、動物によりよく寛容され たことを示す。更に、観察された誘導損傷を除きその動物は良好な健康で異常が なかった。 損傷のサイズ 皮膚の損傷形成に及ぼすタキソールの皮内注射の作用を表２に示す。20％のHP CD自体は損傷をもたらさない。CV中のタキソールは１日目に直径1.52±0.4cm の 損傷をもたらし、そしてその損傷のサイズはサンプリング期間の最後までずっと 同じであった。HPCDの中に配合したとき、タキソールは１日目に損傷をもたらさ ず、そして３及び７日目で、注射を施した８匹のラットのうちの６匹が損傷を示 した。その損傷のサイズは３及び７日目の両日において、タキソール−CV注射ラ ットにおいて認められたものの１／３の小ささとなっていた。 損傷の描写 CV中のタキソールにより生ずる損傷は壊死損傷であり、それは注射部位におい て皮膚を、その注射部位での薬剤の沈着に明瞭に関連する状況で破壊していた。 １日目、その損傷は大きな白色中心とそのまわりの赤色輪を特徴とした。その損 傷は直径が非常に一慣しており、タキソール−HPCDグループについてのデーター の小さな標準誤差を反映していた（表参照）。３日目、損傷はサイズが最大とな り、完全に壊死し、そしてかさぶたを有していた。７日までに小さな変化しか起 きなかった。HPCDに配合すると、タキソールは１日目に損傷をもたらさず、この 時点で、８匹のラットのうちの５匹がその部位において薬剤の沈着の赤味の徴候 を示した。３日目に、観察された損傷はタキソール−CVグループにおいて認めら れたものと似たようになり、しかしサイズは２／３の小ささであった。７日目、 全ての損傷が治り、そしてここでこの時点においてタキソール−CVグループにお いて認められたものより小さかった。 これらの研究の結果は、HPCDが、タキソールが皮内部位の中に沈着したときに 皮膚の保護効果を発揮することを示す。事実、この効果はかなりのものであり、 損傷サイズの２／３の縮小をもたらした。 Ｐ＞＝0.05 vs CVコントロール 本発明に係る課題の組成物は、非経口的、特に静脈内的に投与される活性化合 物の現状の製剤に勝るいくつかの利点を供する。これらの活性化合物の利用に係 る毒性を抑制することにより、活性化合物の有効な投与量を変えることなく患者 に投与する溶液製剤の容量を少なくすることが可能でありうる。即ち、本発明の 範囲に属するのは、改良製剤及びかかる製剤を患者に投与するときのその利用方 法である。上記の通り、本発明に係る組成物を含んで成る製剤において利用する のに数多くの賦形剤が適切でありうる。賦形剤を含ま せること及び取り扱い易さの如くの予測の特徴のためにその濃度を最適化するこ と又は担体剤としてのその利用は当業者により理解され、そして本発明の範囲を 逸脱することはないであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ， ＫＲ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗潰瘍形成に有効量の置換化シクロデキストリン、及び細胞障害性薬剤、 例えば抗癌薬剤を含んで成り、ここでこの細胞障害性薬剤が水性溶液の中で可溶 性でありうる、組成物。 ２．賦形剤を更に含んで成る請求項１記載の組成物。 ３．前記抗癌薬剤が、ダクチノマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ド キソルビシン、ビンクリスチンスルフェート、ビンブラスチンスルフェート、ミ トラマイシン、マイトマイシンＣ及びストレプトゾシンより成る群から選ばれる 、請求項１又は２記載の組成物。 ４．前記賦形剤がマンニトールである、請求項２又は３記載の組成物。 ５．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がマイトマイシンＣである、請 求項４記載の組成物。 ６．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がドキソルビシンである、請求 項４記載の組成物。 ７．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がダウノルビシンである、請求 項４記載の組成物。 ８．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がブレオマイシンである、請求 項４記載の組成物。 ９．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンクリスチンスルフェート である、請求項４記載の組成物。 10．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンブラスチンスルフェート である、請求項４記載の組成物。 11．管外遊出すると剌激又は潰瘍形成を引き起こす可能性のある水性溶液の中 で可溶性である抗癌化合物の如くの細胞障害性化合物 による非経口処置を必要とする対象体における潰瘍形成又は剌激を抑制するため の方法であって、かかる対象体に、管外遊出すると剌激又は潰瘍形成を引き起こ す可能性のある少なくとも一種の細胞障害性化合物の水性溶液と、抗潰瘍形成に 有効な又は抗剌激に有効な量の置換化シクロデキストリン化合物とを含んで成る 調製品を投与することを含んで成る方法。 12．前記調製品が賦形剤を更に含んで成る請求項11記載の方法。 13．前記抗癌薬剤が、ダクチノマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ド キソルビシン、ビンクリスチンスルフェート、ビンブラスチンスルフェート、ミ トラマイシン、マイトマイシンＣ及びストレプトゾシンより成る群から選ばれる 、請求項11又は12記載の方法。 14．前記賦形剤がマンニトールである、請求項12又は13記載の方法。 15．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がマイトマイシンＣである、請 求項14記載の方法。 16．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がドキソルビシンである、請求 項14記載の方法。 17．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がダウノルビシンである、請求 項14記載の方法。 18．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がブレオマイシンである、請求 項14記載の方法。 19．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンクリスチンスルフェート である、請求項14記載の方法。 20．前記水性溶液の中で可溶性である抗癌薬剤がビンブラスチンスルフェート である、請求項14記載の方法。 21．５〜10の置換度を有する抗潰瘍形成に有効な量のヒドロキシ プロピル置換化シクロデキストリン、及び細胞障害性薬剤、例えば抗癌薬剤を含 んで成る組成物。 22．管外遊出すると刺激又は潰瘍を引き起こす可能性のある抗癌化合物の如く の細胞障害性化合物による非経口処置を必要とする対象体における潰瘍形成又は 刺激を抑制するための方法であって、かかる対象体に、管外遊出すると刺激又は 潰瘍を引き起こす可能性のある少なくとも一種の細胞障害性化合物の水性溶液と 、抗潰瘍形成に有効な又は抗刺激に有効な量の５〜10の置換度を有するヒドロキ シプロピル置換化シクロデキストリン化合物とを含んで成る調製品を投与するこ とを含んで成る方法。