JPH0517908B2 - - Google Patents
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- JPH0517908B2 JPH0517908B2 JP60027527A JP2752785A JPH0517908B2 JP H0517908 B2 JPH0517908 B2 JP H0517908B2 JP 60027527 A JP60027527 A JP 60027527A JP 2752785 A JP2752785 A JP 2752785A JP H0517908 B2 JPH0517908 B2 JP H0517908B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
産業上の利用分野
本発明は、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステル、その立体異性体及び之等の酸付加塩、之
等化合物の製造法並びに之等化合物を含有する薬
理組成物（医薬）に関する。 従来の技術 本発明化合物は、新規化合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物、その製造法及び該医薬を提供することを
目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（）で表わされ
る１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエステル及び
その薬理的に許容される酸付加塩が提供される。 〔式中Phはフエニル基を示す。Arは２−ニトロ
フエニル、３−ニトロフエニル、２，３−ジクロ
ロフエニル又はベンゾフラザン−４−イル基を示
す。Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
レン基を示す。Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基
でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す。R1は水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を示
す。またR2は水素原子又はメチル基を示す。〕 本発明は、また上記一般式（）で表わされる
ジエステルの製造法をも提供するものである。該
製造法は、一般式 Ar−CHO （） 〔式中Arは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と、一般式 CH3COCH2COOA1 （） 〔式中A1は(a)下式 （Ａ、R1、R2及びPhは上記に同じ）で示される
基又は(b)式 −AX（Ａは上記に同じ。Ｘはハロ
ゲン原子を示す）で示される基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合反応させ、得られる
縮合物を一般式 〔式中Ｒは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と反応させて、一般式 〔式中A1、Ar及びＲは上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、更に該化合物のA1基
が式−AXで示される基の場合は、次いで該基を
上記した式（）で示される基に変換するもので
ある。 上記本発明方法には、多種の合成経路が含まれ
る。それらのいくつかを下記反応工程式により示
す。 例えば、エステル（）は、ハロアルキル ア
セトアセテート（ｂ）（：A1＝AX）とアル
デヒド（）とを縮合反応させ、次いで縮合物を
アルキル又はアルコキシアルキル ３−アミノク
ロトネート（）と反応させ、得られる１，４−
ジヒドロピリジン誘導体（ｂ）（：A1＝AX）
に３，３−ジフエニル−プロピルアミン又はその
誘導体（）を反応させて、上記誘導体（ｂ）
のAX基を式（）の基に変換させることにより
製造される。また、基（）は環形成に先だつて
化合物（）に導入しておくこともできる。この
経路は下記化合物（）から出発する。 〔式中Ａ、R1、R2及びPhは上記に同じ。Ｚはハ
ロゲン原子又は水酸基を示す。〕 該化合物（）はアミン（）に、通常のアル
キル化によりハロアルキル基又はヒドロキシアル
キル基（Ｚ−Ａ）を導入することにより得られ
る。該アルキル化アミンをジケテンとの反応に利
用する。化合物（ａ）（：A1＝）をアルデ
ヒド（）と縮合反応させ、生成物を３−アミノ
クロトネート（）と反応させる。 上記方法はピリジン環の合成を包含している。
１，４−ジヒドロピリジン誘導体（ｂ）が利用
できるなら、単にこれをアミン（）と縮合反応
させればよい。同様に一般式 〔式中Ｒ及びArは上記に同じ。〕 で表わされる遊離酸が利用できるなら、これを単
に化合物（）と縮合反応させるか、又は一般式 YAX 〔式中Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ及びＸは上記
に同じ。〕 で表わされる化合物と縮合反応させて、アミン
（）との縮合反応のための１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体（ｂ）を収得すればよい。上記の
各縮合反応も本発明の範囲に包含される。Ｘが塩
素原子を示す場合、上記反応は、好ましくはトル
エン又はキシレン中で還流下に行なわれる。また
Ｘが臭素原子の場合、反応はジメチルホルムアミ
ド中で比較的低い温度条件下に行なわれる。 得られるジエステル（）は、公知の方法に従
い精製され、また精製物に適した適当な溶媒から
塩として結晶化され得る。本発明の薬理的に許容
される塩は、通常の方法に従い製造される。薬理
的に許容される酸付加塩の好ましいものとして
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、蓚酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等を例示できる。 本発明のジエステル（）及びその塩は、価値
ある抗高血圧作用を有しており、また冠状心臓疾
患に対しても有効である。従つて本発明は、上記
ジエステル（）及びその塩から選ばれた少なく
とも１種と、薬理的に許容される担体とを含有す
る薬理組成物をも提供するものである。 本発明化合物のLD50を、ウエイル（C.S.Well）
の方法〔Biometics、８、249、1952〕に従い、
マウスについて腹腔内及び経口投与にて求めた。 本発明エステルの抗高血圧活性を、雄性高血圧
ラツト（SHR、Wister−Kyoto strain、15−25
週齢）を用いて評価した。血圧の測定は、間接法
〔M.Gerald et al.、Arzneim.Forsch.、18、
1825、1698〕によつた。圧測定前15分間、供試動
物を35〜37℃の加温室で予熱した。経口投与によ
る試験化合物は、0.5％メチルセルロース水溶液
に溶解又は懸濁させた。コントロールにはビヒク
ル（上記水溶液）のみを与えた。試験化合物を投
与して１、３、５及び７時間後の収縮期血圧及び
心搏数を、テイル−カフ（tail−cuff）及びパル
ス変換器（pulsetransducer）にて測定した。 冠状拡張作用を、メタクロリン誘発冠状痙縮に
拮抗する作用として、麻酔した正常圧ラツト（体
重約500ｇ）で評価した。ラツトをその冠状小孔
にメタクロリンを注入するために定位固定し、痙
縮活性をD2ECG記録におけるSTセグメント隆起
として検出した〔K.Sakai et al.、J.Pharm.
Meth.、５、325、1981〕。 静脈内投与による供試化合物は、水：ジメチル
ホルムアミド（９：１容積）に溶解した。メタク
ロリン注入の間における化合物投与の後にトレー
スして、活性をECGを正常化として求めた。前
者の試験により、本発明エステルは価値ある抗高
血圧活性を有することが判る。メタクロリン試験
によれば、本発明化合物はまたは冠状心臓疾患に
対して有効であると結論できる。
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステル、その立体異性体及び之等の酸付加塩、之
等化合物の製造法並びに之等化合物を含有する薬
理組成物（医薬）に関する。 従来の技術 本発明化合物は、新規化合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物、その製造法及び該医薬を提供することを
目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（）で表わされ
る１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエステル及び
その薬理的に許容される酸付加塩が提供される。 〔式中Phはフエニル基を示す。Arは２−ニトロ
フエニル、３−ニトロフエニル、２，３−ジクロ
ロフエニル又はベンゾフラザン−４−イル基を示
す。Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
レン基を示す。Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基
でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す。R1は水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を示
す。またR2は水素原子又はメチル基を示す。〕 本発明は、また上記一般式（）で表わされる
ジエステルの製造法をも提供するものである。該
製造法は、一般式 Ar−CHO （） 〔式中Arは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と、一般式 CH3COCH2COOA1 （） 〔式中A1は(a)下式 （Ａ、R1、R2及びPhは上記に同じ）で示される
基又は(b)式 −AX（Ａは上記に同じ。Ｘはハロ
ゲン原子を示す）で示される基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合反応させ、得られる
縮合物を一般式 〔式中Ｒは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と反応させて、一般式 〔式中A1、Ar及びＲは上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、更に該化合物のA1基
が式−AXで示される基の場合は、次いで該基を
上記した式（）で示される基に変換するもので
ある。 上記本発明方法には、多種の合成経路が含まれ
る。それらのいくつかを下記反応工程式により示
す。 例えば、エステル（）は、ハロアルキル ア
セトアセテート（ｂ）（：A1＝AX）とアル
デヒド（）とを縮合反応させ、次いで縮合物を
アルキル又はアルコキシアルキル ３−アミノク
ロトネート（）と反応させ、得られる１，４−
ジヒドロピリジン誘導体（ｂ）（：A1＝AX）
に３，３−ジフエニル−プロピルアミン又はその
誘導体（）を反応させて、上記誘導体（ｂ）
のAX基を式（）の基に変換させることにより
製造される。また、基（）は環形成に先だつて
化合物（）に導入しておくこともできる。この
経路は下記化合物（）から出発する。 〔式中Ａ、R1、R2及びPhは上記に同じ。Ｚはハ
ロゲン原子又は水酸基を示す。〕 該化合物（）はアミン（）に、通常のアル
キル化によりハロアルキル基又はヒドロキシアル
キル基（Ｚ−Ａ）を導入することにより得られ
る。該アルキル化アミンをジケテンとの反応に利
用する。化合物（ａ）（：A1＝）をアルデ
ヒド（）と縮合反応させ、生成物を３−アミノ
クロトネート（）と反応させる。 上記方法はピリジン環の合成を包含している。
１，４−ジヒドロピリジン誘導体（ｂ）が利用
できるなら、単にこれをアミン（）と縮合反応
させればよい。同様に一般式 〔式中Ｒ及びArは上記に同じ。〕 で表わされる遊離酸が利用できるなら、これを単
に化合物（）と縮合反応させるか、又は一般式 YAX 〔式中Ｙはハロゲン原子を示し、Ａ及びＸは上記
に同じ。〕 で表わされる化合物と縮合反応させて、アミン
（）との縮合反応のための１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体（ｂ）を収得すればよい。上記の
各縮合反応も本発明の範囲に包含される。Ｘが塩
素原子を示す場合、上記反応は、好ましくはトル
エン又はキシレン中で還流下に行なわれる。また
Ｘが臭素原子の場合、反応はジメチルホルムアミ
ド中で比較的低い温度条件下に行なわれる。 得られるジエステル（）は、公知の方法に従
い精製され、また精製物に適した適当な溶媒から
塩として結晶化され得る。本発明の薬理的に許容
される塩は、通常の方法に従い製造される。薬理
的に許容される酸付加塩の好ましいものとして
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、蓚酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等を例示できる。 本発明のジエステル（）及びその塩は、価値
ある抗高血圧作用を有しており、また冠状心臓疾
患に対しても有効である。従つて本発明は、上記
ジエステル（）及びその塩から選ばれた少なく
とも１種と、薬理的に許容される担体とを含有す
る薬理組成物をも提供するものである。 本発明化合物のLD50を、ウエイル（C.S.Well）
の方法〔Biometics、８、249、1952〕に従い、
マウスについて腹腔内及び経口投与にて求めた。 本発明エステルの抗高血圧活性を、雄性高血圧
ラツト（SHR、Wister−Kyoto strain、15−25
週齢）を用いて評価した。血圧の測定は、間接法
〔M.Gerald et al.、Arzneim.Forsch.、18、
1825、1698〕によつた。圧測定前15分間、供試動
物を35〜37℃の加温室で予熱した。経口投与によ
る試験化合物は、0.5％メチルセルロース水溶液
に溶解又は懸濁させた。コントロールにはビヒク
ル（上記水溶液）のみを与えた。試験化合物を投
与して１、３、５及び７時間後の収縮期血圧及び
心搏数を、テイル−カフ（tail−cuff）及びパル
ス変換器（pulsetransducer）にて測定した。 冠状拡張作用を、メタクロリン誘発冠状痙縮に
拮抗する作用として、麻酔した正常圧ラツト（体
重約500ｇ）で評価した。ラツトをその冠状小孔
にメタクロリンを注入するために定位固定し、痙
縮活性をD2ECG記録におけるSTセグメント隆起
として検出した〔K.Sakai et al.、J.Pharm.
Meth.、５、325、1981〕。 静脈内投与による供試化合物は、水：ジメチル
ホルムアミド（９：１容積）に溶解した。メタク
ロリン注入の間における化合物投与の後にトレー
スして、活性をECGを正常化として求めた。前
者の試験により、本発明エステルは価値ある抗高
血圧活性を有することが判る。メタクロリン試験
によれば、本発明化合物はまたは冠状心臓疾患に
対して有効であると結論できる。
【表】
【表】
−＝試験せず
実施例 以下、実施例を挙げる。 実施例 １ １−メチル−２−クロロエチル α−アセチル
−３−ニトロ−シンナメート ３−ニトロベンズアルデヒド12.2ｇ及び１−メ
チル−２−クロロエチル アセトアセテート14.3
ｇをトルエン80mlに加えた溶液を、０〜５℃に保
持しつつ、塩化水素ガスで飽和した。20〜25℃で
２日間放置後、溶液に窒素を吹込むことにより残
りの塩化水素ガスを除去した。次いでトルエンを
真空下に留去した。残留軸をジクロロメタンに溶
解し、得られた溶液を中性になるまで水洗した。
有機層を分離し、乾燥し、20℃で真空下に蒸発乾
固した。残渣をイソプロパノール200mlから結晶
化して標記化合物20.70ｇを得た。融点95〜96℃。 適当なアルデヒド類及びアセトアセテート類を
用い、上記と同様の操作を行なつて、下記各化合
物を得た。 Γ３−クロロプロピル α−アセチル−３−ニト
ロ−シンナメート、融点55〜60℃； Γ２−ブロモエチル α−アセチル３−ニトロ−
シンナメート、融点85〜95℃； Γ２−クロロエチル α−アセチル−２，３−ジ
クロロ−シンナメート、油状物； Γ１−メチル−２−クロロエチル α−アセチル
−２，３−ジクロロ−シンナメート、油状物； 及び Γ２−クロロエチル α−アセチル−β−（ベン
ゾフラザン−４−イル）−アクリレート、油状
物。 之等の各化合物は、Ｅ、Ｚ異性体混合物であ
り、之等は各異性体に分離することなく、そのま
ま引続く反応に利用した。 実施例 ２ メチル １−メチル−２−クロロエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート 実施例１で得た１−メチル−２−クロロエチル
α−アセチル−３−ニトロシンナメート18.72
ｇとメチル ３−アミノクロトネート7.12ｇとを
イソプロパノール48mlに溶解した溶液を、撹拌下
に210分還流した。冷却後、反応混合物を真空下
に蒸発乾固し、得られた油状物を、クロロホルム
を展開溶媒としてシリカゲル（200ｇ）上クロマ
トグラフイーにかけた。単一生成物（TLC、ク
ロロホルム：酢酸エチル＝95：５）を含むフラク
シヨンを蒸留して濃厚な油状物を得、これをジエ
チルエーテルに溶解した。次いで溶媒を20〜25℃
で留去して、標記化合物15.75ｇを得た。難点95
〜102℃。これは、更に精製することなく使用で
きる。 実施例１で得た適当な３−アミノクロトネート
類及びα−アセチル シンナメート類を用い、上
記と同様の操作を行なつて、下記各中間体を得
た。之等は、カラムクロマトグラフイーにより又
は適当な溶媒から結晶化して精製した。 Γエチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
融点158〜161℃； Γメチル ２−クロロエチレ １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
融点118〜120℃： Γイソブチル ２−クロロエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート、融点146〜152℃； Γメチル ３−クロロプロピル １，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト、融点145〜146℃； Γメチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート、融点167〜169℃； Γメチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（ベンゾフラザン−
４−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート、融点117〜118℃； Γイソブチル １−メチル−２−クロロエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート、低融点固体； Γ２−プロポキシエチ ２−クロロエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート、融点104〜106℃； Γメチル ２−ブロモエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
融点141〜143℃； 実施例 ３ メチル ４−ブロモブチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−５−メトキシカルボニル
−ピリジン−３−カルボン酸9.96ｇ、１，４−ジ
ブロモブタン5.4ml及び炭酸カリウム2.07ｇをジ
メチルホルムアミド60mlに懸濁させた懸濁液を、
撹拌下に50℃で2.5時間加熱した。混合物を次い
で室温に冷却し、水400ml中に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を次いで無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して油状物を
得、これを展開溶媒として先ずクロロホルム、次
いでクロロホルム：酢酸エチル（97：３容積）を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製した。 単一TLCフラクシヨン（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１容積）を、蒸留して標記化合物
11.75ｇ（84％）を得た。融点113〜118℃。 実施例 ４ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニル−１−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（2202） メチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート3.94ｇ
及び１，Ｎ−ジメチル−３，３−ジフエニル−プ
ロピルアミン4.78ｇをトルエン12mlに溶解した液
を、撹拌下に25時間還流した。反応終了後、混合
物をジエチルエーテルで希釈し、生成した１，Ｎ
−ジメチル−３，３−ジフエニル−ピロピルアミ
ン塩酸塩を過し集めた。液を次いで蒸留し、
得られる粗生成物を、先ずクロロホルム、次にク
ロロホルム：酢酸エチル（85：15容積）、最後に
酢酸エチルを展開溶媒として用いて、シリカゲル
クロマトグラフイーを繰返して精製した。精製物
をメタノールに溶解し、エタノール性塩酸を加え
た。溶液を過し、蒸発乾固した。熱ジエチルエ
ーテル：アセトン（98：２容積）で洗浄を繰返し
て、標記化合物2.98ｇを得た。融点113〜120℃。 １，Ｎ−ジメチル−３，３−ジフエニル−プロ
ピルアミンに代えて、Ｎ−メチル−３，３−ジフ
エニル−プロピルアミンを用いて、上記と同様に
して、メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2206）を得た。融点108〜113℃。 上記両化合物における融点は、いずれも塩酸塩
のものである。 実施例 ５ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
２−アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート（2279） メチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート5.92ｇ
及び３，３−ジフエニル−プロピルアミン9.50ｇ
をキシレン20mlに溶解した液を、撹拌下に105分
間還流した。混合物を次いで冷却した。ジエチル
エーテルで希釈することにより半固体化合物を
得、これを液体からデカンテーシヨン分離した。
残渣を０〜４℃下にジエチルエーテルで処理し、
上澄を集めた。この操作を固体が得られるまで繰
返し、固体を過して集めた。母液及びデカンテ
ーシヨンからの洗浄液を集め、真空下に蒸発乾固
した。残渣を展開溶媒としてクロロホルムとアセ
トンの根液を用いたシリカゲル（270ｇ）カラム
クロマトグラフイーで精製した。純粋なフラクシ
ヨンを集め溶媒を留去した。残渣をジエチルエー
テルに溶かし、塩酸のジエチルエーテル溶媒を加
えた。固体（3.92ｇ）を酢酸エチル又は酢酸イソ
プロピルから結晶化し、酢酸エチルから再結晶化
して標記化合物3.46ｇを得た。融点128〜132℃。 上記と同様の操作を行なつて下記各化合物を得
た。 Γイソブチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2352）、融点124〜129℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニル−１−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロピ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート（2244）、融点113〜118
℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−３−アミノプロピル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート（2263）、融点100〜107℃； Γエチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2274）、融点164〜167℃； Γメチル １，Ｎ−ジメチル Ｎ−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−２−アミノエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（2288）、融点114〜123℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
ロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2306）、融点161℃； Γイソブチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2329）、融点123〜124℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（ベンゾフラザ
ン−４−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2344）、融点161〜166℃； Γイソプロピル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロ
ピル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（2350）、融点160〜164℃； 及び Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート・−水和物（2332）、融点118〜125℃。 上記各化合物の融点は、すべて塩酸塩のもので
ある。 実施例 ６ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−４−アミノブチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2361） メチル ４−ブロモブチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（実施
例３で得たもの）9.34ｇ及びＮ−メチル−３，３
−ジフエニルプロピルアミン9.0ｇをジメチルホ
ルムアルデヒドアミド15mlに溶解した液を、室温
で16時間保持した。溶液を次いでジエチルエーテ
ル250mlで希釈し、生成する出発原料アミンの集
化水素酸塩を過して集めた。 液を２回水洗し、有機溶媒を真空下に除去し
た。油状残渣を次いで展開溶媒としてクロロホル
ム：アセトン（95：５から７：３まで、容積）混
液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製した。単一TLCフラクシヨン（クロロホ
ルム：ジエチルエーテル＝１：１容積）を真空下
に蒸留し、油状物を得た。油状物をメタノールに
溶解し、溶液を塩酸のエタノール溶液で酸性に
し、真空下に蒸留して油状残渣を得た。これをア
セトンに溶解し、溶液を再度真空蒸留した。 得られた固体残渣を酢酸メチル300mlに溶解し、
溶液を過し、ジエチルエーテル900mlで徐々に
希釈し、酢酸メチル：ジエチルエーテル（１：３
容積）混液に保持した。混合物を次いで０℃で撹
拌して沈澱を得、これを過及び精製した。 標記化合物の塩酸塩半水和物7.0ｇを得た。融
点91〜103℃。 実施例 ７ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノエチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート（2410） Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジフエニルピロピル
アミン2.40ｇのジメチルホルムアミド17ml溶液
に、トリエチルアミン３mlを加えた。混合物にメ
チル ２−ブロモエチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート4.39ｇを
加えた。混合物を次いで窒素雰囲気に保持し、
105℃で160分間加熱した。冷却後、混合物を水中
に注ぎ、ジエチルエーテル：酢酸エチル混液で抽
出した。有機層を多数回水洗し、次いで乾燥し
た。溶媒を真空下に留去した。得られた油状残渣
を、先ずシリカゲルクロマトグラフイーにてトル
エン中酢酸エチルグラジエントを行ない、次いで
アンモニア5.5％を含むシリカゲルカラムでクロ
ロホルム中約6Nのメタノール性アンモニアによ
るグラジエントを行なつて精製した。得られた固
体をアセトン：ジエチルエーテル（２：１容積）
混液に溶解して、塩酸のジエチルエーテル溶液を
加えた。標記化合物の塩酸塩半水和物を別し、
イソプロパノールで洗浄し、100℃、0.5mmHgで
１時間を要して乾燥した。収量1.51ｇ、融点100
〜105℃。 実施例 ８ メチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−３−アミノプロピル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（2366） ３−オキソ−１−ブテンの3.72ml溶液を、温度
が２〜３℃以上上昇しないように20分間以上を要
して、Ｎ−メチル−３，３−ジフエニルプロピル
アミン7.87ｇをジエチルエーテル７mlに溶かした
冷溶液に滴下した。得られた溶液を室温下に真空
蒸留してＮ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−４−アミノ−ブタン−２−オン10.3
ｇ（100％）を遊離形態で得た。これはTLC（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１容積）で実質的
に純粋であり、引続く反応にそのまま使用でき
る。また該化合物は、この遊離形態の化合物を塩
酸のジエチルエーテル溶液で処理し、得られる化
合物を先ずアセトン：酢酸エチル：イソプロパノ
ールで、次いでアセトンで結晶化させることによ
り対応する塩酸塩（融点133〜135℃）に変換する
ことができる。 上記で得た化合物9.16ｇをメタノール30ml溶か
した溶液を０℃に保持し、これに５分以内にナト
リウムポロハイドライド0.90ｇを徐々に加えた。
添加終了後、メタノールを真空蒸留により除去
し、残渣を水約100ml及びジエチルエーテル約100
mlで処理した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄
し、エーテル層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に蒸発乾固した。得られた化合物
（9.25ｇ）、即ちＮ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−４−アミノブタン−２−オー
ルは、TLC（クロロホルム：メタノール＝９：１
容積）で単一の赤色油状物であつた。 上記最終工程で得た生成物7.44ｇ、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−５−メトキシカルボニル−ピリジン−
カルボン酸12.64ｇ、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド8.51ｇ及び４−ジメチルアミノピ
リジン0.54ｇをジメチルホルムアミド50mlに懸濁
させた懸濁液を、室温を８日間撹拌した。次いで
懸濁液をジエチルエーテル450mlで希釈し、沈澱
析出したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を過
して集めた。液を水洗（３×200ml）した。有
機層を乾燥し、次いで真空蒸留した。得らた油状
物を展開溶媒としてクロロホルム：酢酸エチル
（１：１容積）混液を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーより精製した。TLC（酢酸エチ
ル）にて単一なフラクシヨンを蒸留して半固体残
渣を得た。この残渣をジエチルエーテルに溶解
し、得られる溶液を過し、塩酸のジエチルエー
ル溶液で酸性として固体を得、これを過により
採取した。この固体を酢酸エチル200mlに溶解し
た溶液を、エーテル600mlで希釈し、酢酸エチ
ル：ジエチルエーテル＝１：３容積比に維持し
た。混合物を０℃下に沈澱が析出するまで撹拌し
た。この操作を３回繰返して、標記化合物の塩酸
塩8.50ｇを得た。融点93〜110℃。 実施例 ９ ２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−１−アミノ−２−プロパノール Ｎ−メチル−３，３−ジフエニルプロピルアミ
ン16.87ｇと１−クロロ−２−メチル−２−プロ
パノール3.1mlとの混合物を、キシレン20ml中で、
撹拌下に８時間還流した。15〜20℃に冷却後、懸
濁液をジミエチルエーテルで希釈し、得られる出
発原料アミン塩酸塩を過して集めた。液から
溶媒を真空下に除去して油状物を得、これを次い
で展開溶媒としてクロロホルムと漸増量のメタノ
ールを用いたシリカゲルラムクロマグラフイーに
より精製した。単一TLCフラクシヨン（クロロ
ホルム：メタノール＝96：４容積）を蒸留して標
記化合物7.8ｇを褐色油状物として得た。 実施例 10 Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−１−アミノ−２−プロパノール Ｎ−メチル−３，３−ジフエニルプロピルアミ
ン22.5ｇのメタノール60ml溶液に、１，２−エポ
キシプロパン6.38ｇを加えた。溶液を15〜20℃で
３日間保持し、次いで更に１，２−エポキシプロ
パン1.16ｇを添加した。この溶液を室温で24時間
保持した。メタノールを留去し、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム中
メタノールグラジエント）で精製して標記化合物
24ｇを無色状物として得た。 実施例 11 １，１−Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル アセト
アセテート 実施例９で得た化合13.10ｇのトルエン10ml溶
液を85℃に加熱した。これに温度を100℃以下に
保持しつつ10分以上を要してジケテン3.6mlを滴
下した。溶液を次いで80℃で２時間加熱した。15
〜20℃に冷却後、混合物を真空蒸留し、油状残渣
を、展開溶媒としてクロロホルムと漸増量のメタ
ノールとを用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製した。単一のTLCフラクシヨン
（クロロホルム：メタノール＝95：５容積）を蒸
発乾固して標記化合物12.3ｇを褐色油状物として
得た。 実施例 12 １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル アセトアセテ
ート 実施例９で得た化合物に代えて、実施例10で得
た化合物を用い、実施例11と同様にして標記化合
物を油状物として得た。 実施例 13 １，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル α−ア
セチル−３−ニトロ−シンナメート ３−ニトロベンズアルデヒド3.78ｇ及び実施例
11で得た化合物9.54ｇをクロロホルム25mlに溶か
した溶液に、０℃冷却下に塩酸を飽和になるまで
吹込んだ。溶液を15℃下に３日間放置した。次い
でクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウムの稀
薄水溶液で中性になるまで洗浄した。有機層を乾
燥し、溶媒を留去した。生成した固体を酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を０℃に冷却した。若干過剰量
の塩酸のジエチルエーテル溶液を加えた。生成す
る固体を再度ジエチルエーテルで処理して、標記
化合物12.50ｇを得た。融点65〜80℃。この生成
物はＥ／Ｚ異性体混合物であり、引続く反応にそ
のまま使用した。 実施例 14 １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル α−アセチル
−３−ニトロシンナメート 実施例11で得た化合物に代えて、実施例12で得
た化合物を用い、実施例13と同様にして標記化合
物を油状物として得た。この生成物はＥ／Ｚ異性
体混合物であり、引続く反応にそのまま使用し
た。 実施例 15 １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル α−アセチル
−２，３−ジクロロシンナメート ３−ニトロベンズアルデヒドに代えて、２，３
−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例14と
同様にして標記化合物を油状物として得た。この
生成物はＥ／Ｚ異性体混合物であり、引続く反応
にそのまま使用した。 実施例 16 メチル １，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，
３−ジフエニルプロピル）−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（2375） メチル ３−アミノクロトネート2.37ｇ及び実
施例13で得た化合物10.29ｇをイソプロパノール
15mlに溶かした液を３時間還流した。混合物を次
いで冷却し、真空下に蒸発乾固した。得られた油
状残渣を展開溶媒としてクロロホルム及び漸増量
のアセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製した。単一TLCフラクシヨン
（クロロホルム：アセトン＝９：１容積）を蒸留
し、得られた固体をメタノールに溶解した。若干
過剰量のエタノール性塩酸を加え、溶液を蒸発乾
固した。残渣をアセトンに溶解し、再度真空蒸溜
した。残渣を1N塩酸２ml及び塩化ナトリウム飽
和水溶液５mlを含む水２か結晶化して、標記化
合物の塩酸塩半水和物4.8ｇを得た。融点119〜
123℃。 実施例 17 イソブチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３
−ジフエニルプロピル）−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（2383） メチル ３−アミノクロトネートに代えて、イ
ソブチル ３−アミノクロトネートを用い、且つ
実施例13で得た化合物に代えて、実施例15で得た
化合物を用い、実施例16と同様にして、標記化合
物の塩酸塩を得た。融点162〜164℃。 実施例 18 ２−プロポキシエチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−アミノ
エチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（2400） イソブチル ３−アミノクロトネートに代え
て、２−プロポキシエチル ３−アミノクロトネ
ートを用い、実施例17と同様にして、標記化合物
の塩酸塩−水和物を得た。融点108〜118℃。 実施例 19 ２−プロポキシエチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−アミノ
エチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（2408） 実施例15で得た化合物に代えて、実施例14で得
た化合物を用い、実施例18と同様にして、標記化
合物の塩酸塩半水和物を得た。融点85〜92℃。 実施例 20 ２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル
１，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2409） ２−プロピルキシエチル ３−アミノクロトネ
ートに代えて、２−プロポキシ−１，１−ジメチ
ルエチル ３−アミノクロトネートを用い、実施
例19と同様にして、標記化合物の塩酸塩半水和物
を得た。融点86〜95℃。 実施例 21 ２−プロポキシエチル １，１，Ｎ−トリメチ
ル−Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−
アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（2411） メチル ３−アミノクロトネートに代えて、２
−プロポキチエチル ３−アミノクロトネートを
用い、実施例16と同様にして、標記化合物の塩酸
塩半水和物を得た。融点87〜92℃。 実施例 22 ２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル
１，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2412） メチル ３−アミノクロトネートに代えて、２
−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル ３−ア
ミノクロトネートを用い、実施例16と同様にし
て、標記化合物の塩酸塩半水和物を得た。融点88
〜92℃。
実施例 以下、実施例を挙げる。 実施例 １ １−メチル−２−クロロエチル α−アセチル
−３−ニトロ−シンナメート ３−ニトロベンズアルデヒド12.2ｇ及び１−メ
チル−２−クロロエチル アセトアセテート14.3
ｇをトルエン80mlに加えた溶液を、０〜５℃に保
持しつつ、塩化水素ガスで飽和した。20〜25℃で
２日間放置後、溶液に窒素を吹込むことにより残
りの塩化水素ガスを除去した。次いでトルエンを
真空下に留去した。残留軸をジクロロメタンに溶
解し、得られた溶液を中性になるまで水洗した。
有機層を分離し、乾燥し、20℃で真空下に蒸発乾
固した。残渣をイソプロパノール200mlから結晶
化して標記化合物20.70ｇを得た。融点95〜96℃。 適当なアルデヒド類及びアセトアセテート類を
用い、上記と同様の操作を行なつて、下記各化合
物を得た。 Γ３−クロロプロピル α−アセチル−３−ニト
ロ−シンナメート、融点55〜60℃； Γ２−ブロモエチル α−アセチル３−ニトロ−
シンナメート、融点85〜95℃； Γ２−クロロエチル α−アセチル−２，３−ジ
クロロ−シンナメート、油状物； Γ１−メチル−２−クロロエチル α−アセチル
−２，３−ジクロロ−シンナメート、油状物； 及び Γ２−クロロエチル α−アセチル−β−（ベン
ゾフラザン−４−イル）−アクリレート、油状
物。 之等の各化合物は、Ｅ、Ｚ異性体混合物であ
り、之等は各異性体に分離することなく、そのま
ま引続く反応に利用した。 実施例 ２ メチル １−メチル−２−クロロエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート 実施例１で得た１−メチル−２−クロロエチル
α−アセチル−３−ニトロシンナメート18.72
ｇとメチル ３−アミノクロトネート7.12ｇとを
イソプロパノール48mlに溶解した溶液を、撹拌下
に210分還流した。冷却後、反応混合物を真空下
に蒸発乾固し、得られた油状物を、クロロホルム
を展開溶媒としてシリカゲル（200ｇ）上クロマ
トグラフイーにかけた。単一生成物（TLC、ク
ロロホルム：酢酸エチル＝95：５）を含むフラク
シヨンを蒸留して濃厚な油状物を得、これをジエ
チルエーテルに溶解した。次いで溶媒を20〜25℃
で留去して、標記化合物15.75ｇを得た。難点95
〜102℃。これは、更に精製することなく使用で
きる。 実施例１で得た適当な３−アミノクロトネート
類及びα−アセチル シンナメート類を用い、上
記と同様の操作を行なつて、下記各中間体を得
た。之等は、カラムクロマトグラフイーにより又
は適当な溶媒から結晶化して精製した。 Γエチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
融点158〜161℃； Γメチル ２−クロロエチレ １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
融点118〜120℃： Γイソブチル ２−クロロエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート、融点146〜152℃； Γメチル ３−クロロプロピル １，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト、融点145〜146℃； Γメチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート、融点167〜169℃； Γメチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（ベンゾフラザン−
４−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート、融点117〜118℃； Γイソブチル １−メチル−２−クロロエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート、低融点固体； Γ２−プロポキシエチ ２−クロロエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート、融点104〜106℃； Γメチル ２−ブロモエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
融点141〜143℃； 実施例 ３ メチル ４−ブロモブチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−５−メトキシカルボニル
−ピリジン−３−カルボン酸9.96ｇ、１，４−ジ
ブロモブタン5.4ml及び炭酸カリウム2.07ｇをジ
メチルホルムアミド60mlに懸濁させた懸濁液を、
撹拌下に50℃で2.5時間加熱した。混合物を次い
で室温に冷却し、水400ml中に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を次いで無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して油状物を
得、これを展開溶媒として先ずクロロホルム、次
いでクロロホルム：酢酸エチル（97：３容積）を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製した。 単一TLCフラクシヨン（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１容積）を、蒸留して標記化合物
11.75ｇ（84％）を得た。融点113〜118℃。 実施例 ４ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニル−１−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（2202） メチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート3.94ｇ
及び１，Ｎ−ジメチル−３，３−ジフエニル−プ
ロピルアミン4.78ｇをトルエン12mlに溶解した液
を、撹拌下に25時間還流した。反応終了後、混合
物をジエチルエーテルで希釈し、生成した１，Ｎ
−ジメチル−３，３−ジフエニル−ピロピルアミ
ン塩酸塩を過し集めた。液を次いで蒸留し、
得られる粗生成物を、先ずクロロホルム、次にク
ロロホルム：酢酸エチル（85：15容積）、最後に
酢酸エチルを展開溶媒として用いて、シリカゲル
クロマトグラフイーを繰返して精製した。精製物
をメタノールに溶解し、エタノール性塩酸を加え
た。溶液を過し、蒸発乾固した。熱ジエチルエ
ーテル：アセトン（98：２容積）で洗浄を繰返し
て、標記化合物2.98ｇを得た。融点113〜120℃。 １，Ｎ−ジメチル−３，３−ジフエニル−プロ
ピルアミンに代えて、Ｎ−メチル−３，３−ジフ
エニル−プロピルアミンを用いて、上記と同様に
して、メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2206）を得た。融点108〜113℃。 上記両化合物における融点は、いずれも塩酸塩
のものである。 実施例 ５ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
２−アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート（2279） メチル ２−クロロエチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート5.92ｇ
及び３，３−ジフエニル−プロピルアミン9.50ｇ
をキシレン20mlに溶解した液を、撹拌下に105分
間還流した。混合物を次いで冷却した。ジエチル
エーテルで希釈することにより半固体化合物を
得、これを液体からデカンテーシヨン分離した。
残渣を０〜４℃下にジエチルエーテルで処理し、
上澄を集めた。この操作を固体が得られるまで繰
返し、固体を過して集めた。母液及びデカンテ
ーシヨンからの洗浄液を集め、真空下に蒸発乾固
した。残渣を展開溶媒としてクロロホルムとアセ
トンの根液を用いたシリカゲル（270ｇ）カラム
クロマトグラフイーで精製した。純粋なフラクシ
ヨンを集め溶媒を留去した。残渣をジエチルエー
テルに溶かし、塩酸のジエチルエーテル溶媒を加
えた。固体（3.92ｇ）を酢酸エチル又は酢酸イソ
プロピルから結晶化し、酢酸エチルから再結晶化
して標記化合物3.46ｇを得た。融点128〜132℃。 上記と同様の操作を行なつて下記各化合物を得
た。 Γイソブチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2352）、融点124〜129℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニル−１−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロピ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート（2244）、融点113〜118
℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−３−アミノプロピル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート（2263）、融点100〜107℃； Γエチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2274）、融点164〜167℃； Γメチル １，Ｎ−ジメチル Ｎ−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−２−アミノエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（2288）、融点114〜123℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
ロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2306）、融点161℃； Γイソブチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2329）、融点123〜124℃； Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（ベンゾフラザ
ン−４−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2344）、融点161〜166℃； Γイソプロピル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロ
ピル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（2350）、融点160〜164℃； 及び Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート・−水和物（2332）、融点118〜125℃。 上記各化合物の融点は、すべて塩酸塩のもので
ある。 実施例 ６ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−４−アミノブチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2361） メチル ４−ブロモブチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（実施
例３で得たもの）9.34ｇ及びＮ−メチル−３，３
−ジフエニルプロピルアミン9.0ｇをジメチルホ
ルムアルデヒドアミド15mlに溶解した液を、室温
で16時間保持した。溶液を次いでジエチルエーテ
ル250mlで希釈し、生成する出発原料アミンの集
化水素酸塩を過して集めた。 液を２回水洗し、有機溶媒を真空下に除去し
た。油状残渣を次いで展開溶媒としてクロロホル
ム：アセトン（95：５から７：３まで、容積）混
液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製した。単一TLCフラクシヨン（クロロホ
ルム：ジエチルエーテル＝１：１容積）を真空下
に蒸留し、油状物を得た。油状物をメタノールに
溶解し、溶液を塩酸のエタノール溶液で酸性に
し、真空下に蒸留して油状残渣を得た。これをア
セトンに溶解し、溶液を再度真空蒸留した。 得られた固体残渣を酢酸メチル300mlに溶解し、
溶液を過し、ジエチルエーテル900mlで徐々に
希釈し、酢酸メチル：ジエチルエーテル（１：３
容積）混液に保持した。混合物を次いで０℃で撹
拌して沈澱を得、これを過及び精製した。 標記化合物の塩酸塩半水和物7.0ｇを得た。融
点91〜103℃。 実施例 ７ メチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノエチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート（2410） Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジフエニルピロピル
アミン2.40ｇのジメチルホルムアミド17ml溶液
に、トリエチルアミン３mlを加えた。混合物にメ
チル ２−ブロモエチル １，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート4.39ｇを
加えた。混合物を次いで窒素雰囲気に保持し、
105℃で160分間加熱した。冷却後、混合物を水中
に注ぎ、ジエチルエーテル：酢酸エチル混液で抽
出した。有機層を多数回水洗し、次いで乾燥し
た。溶媒を真空下に留去した。得られた油状残渣
を、先ずシリカゲルクロマトグラフイーにてトル
エン中酢酸エチルグラジエントを行ない、次いで
アンモニア5.5％を含むシリカゲルカラムでクロ
ロホルム中約6Nのメタノール性アンモニアによ
るグラジエントを行なつて精製した。得られた固
体をアセトン：ジエチルエーテル（２：１容積）
混液に溶解して、塩酸のジエチルエーテル溶液を
加えた。標記化合物の塩酸塩半水和物を別し、
イソプロパノールで洗浄し、100℃、0.5mmHgで
１時間を要して乾燥した。収量1.51ｇ、融点100
〜105℃。 実施例 ８ メチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−３−アミノプロピル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート（2366） ３−オキソ−１−ブテンの3.72ml溶液を、温度
が２〜３℃以上上昇しないように20分間以上を要
して、Ｎ−メチル−３，３−ジフエニルプロピル
アミン7.87ｇをジエチルエーテル７mlに溶かした
冷溶液に滴下した。得られた溶液を室温下に真空
蒸留してＮ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−４−アミノ−ブタン−２−オン10.3
ｇ（100％）を遊離形態で得た。これはTLC（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１容積）で実質的
に純粋であり、引続く反応にそのまま使用でき
る。また該化合物は、この遊離形態の化合物を塩
酸のジエチルエーテル溶液で処理し、得られる化
合物を先ずアセトン：酢酸エチル：イソプロパノ
ールで、次いでアセトンで結晶化させることによ
り対応する塩酸塩（融点133〜135℃）に変換する
ことができる。 上記で得た化合物9.16ｇをメタノール30ml溶か
した溶液を０℃に保持し、これに５分以内にナト
リウムポロハイドライド0.90ｇを徐々に加えた。
添加終了後、メタノールを真空蒸留により除去
し、残渣を水約100ml及びジエチルエーテル約100
mlで処理した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄
し、エーテル層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に蒸発乾固した。得られた化合物
（9.25ｇ）、即ちＮ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−４−アミノブタン−２−オー
ルは、TLC（クロロホルム：メタノール＝９：１
容積）で単一の赤色油状物であつた。 上記最終工程で得た生成物7.44ｇ、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−５−メトキシカルボニル−ピリジン−
カルボン酸12.64ｇ、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド8.51ｇ及び４−ジメチルアミノピ
リジン0.54ｇをジメチルホルムアミド50mlに懸濁
させた懸濁液を、室温を８日間撹拌した。次いで
懸濁液をジエチルエーテル450mlで希釈し、沈澱
析出したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を過
して集めた。液を水洗（３×200ml）した。有
機層を乾燥し、次いで真空蒸留した。得らた油状
物を展開溶媒としてクロロホルム：酢酸エチル
（１：１容積）混液を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーより精製した。TLC（酢酸エチ
ル）にて単一なフラクシヨンを蒸留して半固体残
渣を得た。この残渣をジエチルエーテルに溶解
し、得られる溶液を過し、塩酸のジエチルエー
ル溶液で酸性として固体を得、これを過により
採取した。この固体を酢酸エチル200mlに溶解し
た溶液を、エーテル600mlで希釈し、酢酸エチ
ル：ジエチルエーテル＝１：３容積比に維持し
た。混合物を０℃下に沈澱が析出するまで撹拌し
た。この操作を３回繰返して、標記化合物の塩酸
塩8.50ｇを得た。融点93〜110℃。 実施例 ９ ２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−１−アミノ−２−プロパノール Ｎ−メチル−３，３−ジフエニルプロピルアミ
ン16.87ｇと１−クロロ−２−メチル−２−プロ
パノール3.1mlとの混合物を、キシレン20ml中で、
撹拌下に８時間還流した。15〜20℃に冷却後、懸
濁液をジミエチルエーテルで希釈し、得られる出
発原料アミン塩酸塩を過して集めた。液から
溶媒を真空下に除去して油状物を得、これを次い
で展開溶媒としてクロロホルムと漸増量のメタノ
ールを用いたシリカゲルラムクロマグラフイーに
より精製した。単一TLCフラクシヨン（クロロ
ホルム：メタノール＝96：４容積）を蒸留して標
記化合物7.8ｇを褐色油状物として得た。 実施例 10 Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−１−アミノ−２−プロパノール Ｎ−メチル−３，３−ジフエニルプロピルアミ
ン22.5ｇのメタノール60ml溶液に、１，２−エポ
キシプロパン6.38ｇを加えた。溶液を15〜20℃で
３日間保持し、次いで更に１，２−エポキシプロ
パン1.16ｇを添加した。この溶液を室温で24時間
保持した。メタノールを留去し、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム中
メタノールグラジエント）で精製して標記化合物
24ｇを無色状物として得た。 実施例 11 １，１−Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル アセト
アセテート 実施例９で得た化合13.10ｇのトルエン10ml溶
液を85℃に加熱した。これに温度を100℃以下に
保持しつつ10分以上を要してジケテン3.6mlを滴
下した。溶液を次いで80℃で２時間加熱した。15
〜20℃に冷却後、混合物を真空蒸留し、油状残渣
を、展開溶媒としてクロロホルムと漸増量のメタ
ノールとを用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製した。単一のTLCフラクシヨン
（クロロホルム：メタノール＝95：５容積）を蒸
発乾固して標記化合物12.3ｇを褐色油状物として
得た。 実施例 12 １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル アセトアセテ
ート 実施例９で得た化合物に代えて、実施例10で得
た化合物を用い、実施例11と同様にして標記化合
物を油状物として得た。 実施例 13 １，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル α−ア
セチル−３−ニトロ−シンナメート ３−ニトロベンズアルデヒド3.78ｇ及び実施例
11で得た化合物9.54ｇをクロロホルム25mlに溶か
した溶液に、０℃冷却下に塩酸を飽和になるまで
吹込んだ。溶液を15℃下に３日間放置した。次い
でクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウムの稀
薄水溶液で中性になるまで洗浄した。有機層を乾
燥し、溶媒を留去した。生成した固体を酢酸エチ
ルに溶解し、溶液を０℃に冷却した。若干過剰量
の塩酸のジエチルエーテル溶液を加えた。生成す
る固体を再度ジエチルエーテルで処理して、標記
化合物12.50ｇを得た。融点65〜80℃。この生成
物はＥ／Ｚ異性体混合物であり、引続く反応にそ
のまま使用した。 実施例 14 １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル α−アセチル
−３−ニトロシンナメート 実施例11で得た化合物に代えて、実施例12で得
た化合物を用い、実施例13と同様にして標記化合
物を油状物として得た。この生成物はＥ／Ｚ異性
体混合物であり、引続く反応にそのまま使用し
た。 実施例 15 １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル α−アセチル
−２，３−ジクロロシンナメート ３−ニトロベンズアルデヒドに代えて、２，３
−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例14と
同様にして標記化合物を油状物として得た。この
生成物はＥ／Ｚ異性体混合物であり、引続く反応
にそのまま使用した。 実施例 16 メチル １，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，
３−ジフエニルプロピル）−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（2375） メチル ３−アミノクロトネート2.37ｇ及び実
施例13で得た化合物10.29ｇをイソプロパノール
15mlに溶かした液を３時間還流した。混合物を次
いで冷却し、真空下に蒸発乾固した。得られた油
状残渣を展開溶媒としてクロロホルム及び漸増量
のアセトンを用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製した。単一TLCフラクシヨン
（クロロホルム：アセトン＝９：１容積）を蒸留
し、得られた固体をメタノールに溶解した。若干
過剰量のエタノール性塩酸を加え、溶液を蒸発乾
固した。残渣をアセトンに溶解し、再度真空蒸溜
した。残渣を1N塩酸２ml及び塩化ナトリウム飽
和水溶液５mlを含む水２か結晶化して、標記化
合物の塩酸塩半水和物4.8ｇを得た。融点119〜
123℃。 実施例 17 イソブチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３
−ジフエニルプロピル）−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（2383） メチル ３−アミノクロトネートに代えて、イ
ソブチル ３−アミノクロトネートを用い、且つ
実施例13で得た化合物に代えて、実施例15で得た
化合物を用い、実施例16と同様にして、標記化合
物の塩酸塩を得た。融点162〜164℃。 実施例 18 ２−プロポキシエチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−アミノ
エチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（2400） イソブチル ３−アミノクロトネートに代え
て、２−プロポキシエチル ３−アミノクロトネ
ートを用い、実施例17と同様にして、標記化合物
の塩酸塩−水和物を得た。融点108〜118℃。 実施例 19 ２−プロポキシエチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−アミノ
エチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（2408） 実施例15で得た化合物に代えて、実施例14で得
た化合物を用い、実施例18と同様にして、標記化
合物の塩酸塩半水和物を得た。融点85〜92℃。 実施例 20 ２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル
１，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（2409） ２−プロピルキシエチル ３−アミノクロトネ
ートに代えて、２−プロポキシ−１，１−ジメチ
ルエチル ３−アミノクロトネートを用い、実施
例19と同様にして、標記化合物の塩酸塩半水和物
を得た。融点86〜95℃。 実施例 21 ２−プロポキシエチル １，１，Ｎ−トリメチ
ル−Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−
アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（2411） メチル ３−アミノクロトネートに代えて、２
−プロポキチエチル ３−アミノクロトネートを
用い、実施例16と同様にして、標記化合物の塩酸
塩半水和物を得た。融点87〜92℃。 実施例 22 ２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル
１，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート（2412） メチル ３−アミノクロトネートに代えて、２
−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル ３−ア
ミノクロトネートを用い、実施例16と同様にし
て、標記化合物の塩酸塩半水和物を得た。融点88
〜92℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Phはフエニル基を示す。Arは２−ニトロ
フエニル、３−ニトロフエニル、２，３−ジクロ
ロフエニル又はベンゾフラザン−４−イル基を示
す。Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
レン基を示す。Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基
でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す。R1は水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を示
す。またR2は水素原子又はメチル基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステル、その立体異性体及び之等の酸付加塩。 ２ 下記化合物又はそれらの酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニル−１−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチル−２アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニル−１−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロピ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−３−アミノプロピル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート Γエチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート Γメチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−２−アミノエチル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
ロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート Γイソブチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（ベンゾフラザ
ン−４−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート Γイソプロピル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロ
ピル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
２−アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−メチル−４−アミノブチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート Γメチル Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−
Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノエチル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート Γメチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−３−アミノプロピル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート Γメチル １，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，
３−ジフエニルプロピル）−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート Γイソブチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３
−ジフエニルプロピル）−２−アミノエチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート Γ２−プロポキシエチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−アミノ
エチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（２，３−ジクロロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート Γ２−プロポキシエチル １，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−アミノ
エチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート Γ２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル
１，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフエニル
プロピル）−２−アミノエチル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート Γ２−プロポキシエチル １，１，Ｎ−トリメチ
ル−Ｎ−（３，３−ジフエニルプロピル）−２−
アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート 及び Γ２−プロポキシ−１，１−ジメチルエチル
１，１，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−２−アミノエチル １，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート ３ 一般式 Ar−CHO （） 〔式中Arは２−ニトロフエニル、３−ニトロフ
エニル、２，３−ジクロロフエニル又はベンゾフ
ラザン−４−イル基を示す。〕 で表わされる化合物と、一般式 CH3COCH2COOA1 （） （式中A1は(a)下式 （Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレ
ン基、R1は水素原子、水酸基又は炭素数１〜４
のアルキル基、R2は水素原子又はメチル基及び
Phはフエニル基を示す） で示される基又は(b)式 −AX（Ａは上記に同じ。
Ｘはハロゲン原子を示す）で示される基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合反応させ、得られる
縮合物を一般式 （式中Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基でモノ−
置換されることのある炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物と反応させて、一般式 〔式中A1、Ar及びＲは上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、更に該化合物のA1基
が式−AXで示される基の場合は、該基を上記式
（）で示される基に変換することを特徴とする
一般式 〔式中Ph、Ar、Ａ、Ｒ、R1及びR2は上記に同
じ。〕 で表わされる１，４ジヒドロ−２，６−ジメチル
−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエス
テルの製造法。 ４ A1基が式−AXで示される基である化合物
（）の該−AX基を式（）で示される基に変
換する反応が、該化合物（）と一般式 〔式中R1、R2及びPhは上記に同じ。〕 で表わされる３，３−ジフエニル−プロピルアミ
ン誘導体との反応により行なわれる特許請求の範
囲第３項に記載の方法。 ５ 一般式 〔式中Arは２−ニトロフエニル、３−ニトロフ
エニル、２，３−ジクロロフエニル又はベンゾフ
ラザン−４−イル基、Ｒは炭素数１〜６のアルコ
キシ基でモノ−置換されることのある炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基及びＡは炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を示し、
Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体と、一般式 〔式中R1は水素原子、水酸基又は炭素数１〜４
のアルキル基、R2は水素原子又はメチル基及び
Phはフエニル基を示す。〕 で表わされる３，３，−ジフエニル−プロピルア
ミン誘導体とを縮合反応させることを特徴とする
一般式 〔式中Ph、Ar、Ａ、Ｒ、R1及びR2は上記に同
じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステルの製造法。 ６ 一般式 〔式中Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基でモノー
置換されることのある炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基及びArは２−ニトロフエニル、
３−ニトロフエニル、２，３−ジクロロフエニル
又はベンゾフラザン−４−イル基を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体と、一般式 〔式中Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キレン基、R1は水素原子、水酸基又は炭素数１
〜４のアルキル基、R2は水素原子又はメチル基
及びPhはフエニル基を示す。Ｚはハロゲン原子
又は水酸基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合反応させることを特
徴とする一般式 〔式中Ph、Ar、Ａ、Ｒ、R1及びR2は上記に同
じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステルの製造法。 ７ 一般式 〔式中Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基でモノー
置換されることのある炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基及びArは２−ニトロフエニル、
３−ニトロフエニル、２，３−ジクロロフエニル
又はベンゾフラザン−４−イル基を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体と、一般式 YAX 〔式中Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キレン基及びＸ及びＹはそれぞれハロゲン原子を
示す。〕 で表わされる化合物とを縮合反応させ、次いで得
られる化合物と、一般式 〔式中R1は水素原子、水酸基又は炭素数１〜４
のアルキル基、R2は水素原子又はメチル基及び
Phはフエニル基を示す。〕 で表わされる３，３−ジフエニル−プロピルアミ
ン誘導体とを縮合反応させることを特徴とする一
般式 〔式中Ph、Ar、Ａ、Ｒ、R1及びR2は上記に同
じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステルの製造法。 ８ 薬理的に許容される担体と共に、一般式 〔式中Phはフエニル基を示す。Arは２−ニトロ
フエニル、３−ニトロフエニル、２，３−ジクロ
ロフエニル又はベンゾフラザン−４−イル基を示
す。Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
レン基を示す。Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基
でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す。R1は水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルキル基を示
す。またR2は水素原子又はメチル基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉ジエ
ステル、その立体異性体及び之等の酸付加塩から
選ばれた少なくとも１種を含有することを特徴と
する抗高血圧剤。
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