JPH05194397A - １，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン化合物 - Google Patents

１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン化合物

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JPH05194397A
JPH05194397A JP4237202A JP23720292A JPH05194397A JP H05194397 A JPH05194397 A JP H05194397A JP 4237202 A JP4237202 A JP 4237202A JP 23720292 A JP23720292 A JP 23720292A JP H05194397 A JPH05194397 A JP H05194397A
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alkyl
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メデルスキ ヴェルナー
Norbert Beier
バイアー ノルベルト
Pierre Schelling
シェリング ピエール
Ingeborg Lues
リュス インゲボルク
Klaus-Otto Dr Minck
ミンク クラウス−オットー
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンギオテンシンＩＩに対する拮抗的性質を
有し、高血圧、アルドステロン症および心不全の治療に
有効な新規化合物を提供すること。 【構成】 １，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基を
有する部分と２つのベンゼン環を有する部分とをメチレ
ン基で連結した構造を有する１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン化合物およびそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシンＩＩ
依存性高血圧症、アルドステロン症および心不全等の治
療に有効な１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン化合
物及びその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】類似の化合物は、EP-A2-400974およびUS
-A1 4 880 804およびWO91/19697から既知である。
【０００３】本発明の目的は、有益な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製のために使用することが
可能な新規の化合物を見出だすことにあった。
【０００４】一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、良
好な耐性とともにきわめて有益な薬理学的性質を有する
ことが見出だされた。とくに、それらはアンギオテンシ
ンＩＩに対して拮抗的性質を有し、したがって、アンギ
オテンシンＩＩ依存性高血圧症、アルドステロン症およ
び心不全の治療に用い得る。これらの効果は、従来のイ
ンビトロおよびインビボ法、例えばＵＳ特許4 880 804
に記載の方法あるいはまたA. T. Chiu ら（J. Pharmaco
l. Exp. Therap. 250, 867-874, 1989）およびP.C. Won
gら（同上、252, 719-725, 1990、ラットを用いたイン
ビボ実験）により記載されている方法で決定することが
できる。
【０００５】一般式Ｉの化合物は、ヒトおよび獣医学に
おける薬剤の、とくに心臓、循環および血管系疾患、と
くに緊張亢進、心不全およびアルドステロン過剰症、の
予防および／または治療のための薬剤の活性成分として
用いることができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソピリジン化合物は下記一般式Ｉで表わ
される。
【０００７】
【化８】 上記式中、Ｒは、下記一般式
【０００８】
【化９】 で表わされ、Ｒ1は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−ＯＡまたは−
ＮＯ2であり、Ｒ2は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＮ、
−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7ま
たはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−
ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＮＲ10Ｒ11、−ＣＨ2ＮＲ
10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11またはテトラゾール−５−イ
ルであり、Ｒ4は、ＨまたはＡであり、Ｒ5、Ｒ6および
Ｒ10は、それぞれ、Ｈ；Ａ；２〜６個のＣ原子を有する
アルケニル基；２〜６個のＣ原子を有するアルキニル
基；Ａｒ；またはＡｒ−アルキル基（Ａｒを除いたアル
キル基の部分は１〜６個のＣ原子を有する）であり、Ｒ
7は、ＡまたはＦで一基置換もしく多基置換されたＡで
あり、Ｒ8は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、−ＣＮ、−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＡ
またはテトラゾール−５−イルであり、Ｒ9は、Ｈ、
Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル基（Ａｒを除いたアルキル基
の部分は１〜６個のＣ原子を有する）、−ＣＯＡ、−Ｃ
ＯＡｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＮＲ
12Ｒ13、−ＣＯＯ−アルキル−Ａｒ（「−アルキル−」
部分は１〜６個のＣ原子を有する）またはＡ−Ｏ−アル
キル基（Ａ−Ｏ−を除いたアルキル基の部分は１〜６個
のＣ原子を有する）であり、Ｒ11は、Ｈ、Ａ、Ｆで一基
置換または多基置換されたＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル基
（Ａｒを除いたアルキル基の部分は１〜６個のＣ原子を
有する）、−ＣＯ−Ａ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−アルキ
ル−Ａｒ（「−アルキル−」の部分は１〜６個のＣ原子
を有する）、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯ−ア
ルキル−Ａｒ（「−アルキル−」の部分は１〜６個のＣ
原子を有する）、−ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ7または
−ＳＯ2Ａｒであり、ＮＲ10Ｒ11は、また、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルフォリノ、スクシンイミドまたは
フタルイミド基であり、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ、
Ｈ、Ａ、３〜８個のＣ原子を有するシクロアルキル基、
２〜６個のＣ原子を有するアルケニル基、２〜６個のＣ
原子を有するアルキニル基、またはＡｒであり、Ｘは、
存在しないか、または−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ
−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2
−であり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル基
であり、Ａｒは、置換されない、またはＡ、−ＯＡ、−
ＣＦ3、Ｈａｌまたは−ＮＯ2で一基置換されたフェニル
基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ただし、以下に示す条件（ａ）〜（ｆ）：（ａ）Ｒ
1は、Ｈａｌ、Ａ、−ＯＡまたは−ＮＯ2、（ｂ）Ｒ
2は、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＲ7または
−ＮＨＳＯ2Ｒ7、（ｃ）Ｒ3は、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2
ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＡ、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＡ、−ＣＨ2−（テト
ラゾール−５−イル）、−ＣＨ2ＯＡｒ、−ＣＨ2Ｏ−ア
ルキル−Ａｒ′（式中、Ａｒ′はＡ、−ＯＡ、−Ｃ
Ｆ3、Ｈａｌまたは−ＮＯ2で一基置換されたフェニル基
である）、−ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ａｒ′、−ＣＨ2ＯＣＯＯ
Ａｒ、−ＣＨ2ＯＣＯＮＲ14Ｒ1 5（式中、Ｒ14およびＲ
15は、それぞれ独立して、アルケニル基、アルキニル基
またはＡｒで、Ｒ14およびＲ15の一つはまたＨでもＡで
もよい）、−ＣＨ2Ｏ−ＣＯＯ−アルキル−Ａｒ、−Ｃ
Ｈ2Ｏ−アルキル−Ｏ−Ａ、−ＮＲ16Ｒ17（式中、Ｒ16
はアルケニル基、アルキニル基、ＡｒまたはＡｒ−アル
キル基、Ｒ17はＦで一基または多基置換されたＡ、Ａ
ｒ、Ａｒ−アルキル基、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−アルキ
ル−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯ−アル
キル−Ａｒまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ16および
Ｒ17の一つはまたＨでもＡでもよい）、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、モルフォリノ基、スクシンイミド基、フ
タルイミド基、−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ18Ｒ19
（式中、Ｒ18はアルケニル基、アルキニル基、Ａｒまた
はＡｒ−アルキル基、Ｒ19はＦで一基または多基置換さ
れたＡ、Ａｒ′、Ａｒ−アルキル基、−ＣＯ−Ａｒ、−
ＣＯ−アルキル−Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＯＡｒ、−
ＣＯＯ−アルキル−Ａｒまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であ
り、Ｒ18およびＲ19の一つはまたＨでもＡでもよく、−
ＮＲ18Ｒ19基はまたスクシンイミドでもフタルイミドで
もよい）、（ｄ）Ｒ5は、アルキニル基、Ａｒ′または
Ａｒ−アルキル基、（ｅ）Ｒ6は、アルキニル基、Ａ
ｒ′またはＡｒ−アルキル基、（ｆ）Ｘは、−ＣＯ−、
−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−
Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−）の少なくとも一つを満た
す。
【０００９】なお、「Ａｒ−アルキル基」及び「−アル
キル−Ａｒ」は、Ａｒで置換されたアルキル基を、「−
アルキル−Ａｒ′」はＡｒ′で置換されたアルキル基
を、「−アルキル−Ｏ−Ａ」はアルコキシ基で置換され
たアルキル基をそれぞれいう。また、「Ｘが存在しな
い」とは、２つのベンゼン環によりビフェニル基が形成
されている場合をいう。
【００１０】本発明は、一般式Ｉの化合物およびそれら
の塩、ならびにこれらの化合物およびそれらの塩の調製
法に関し、次のように特徴づけられる。すなわち、
（ａ）下記一般式ＩＩ、
【００１１】
【化１０】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
応性を獲得するように機能的に修飾されたＯＨ基、およ
びＲ1、Ｒ2およびＸは、請求項１に定義された通りであ
る）の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち、 Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、Ｒは請求項１に定義の通りである）と反応させ
ること、または、（ｂ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式ＩＶ、すなわち、
【００１２】
【化１１】 （式中、Ｘ1は−ＮＨ2または−ＣＯＯＨであり、Ｒは請
求項１に定義した通りである）の化合物またはこの化合
物の反応性誘導体を一般式Ｖ、すなわち、
【００１３】
【化１２】 ［式中、Ｘ2は−ＣＯＯＨ（Ｘ1が−ＮＨ2の場合）また
は−ＮＨ2（Ｘ1が−ＣＯＯＨの場合）であり、Ｒ1およ
びＲ2は請求項１に定義した通りである］の化合物また
はこの化合物の反応性誘導体と反応させること、または
（ｃ）Ｘが−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−である一
般式Ｉの化合物を調製するために、一般式ＶＩ、すなわ
ち、
【００１４】
【化１３】 （式中、Ｘ3は−ＣＨ2Ｅまたは−ＯＨであり、Ｒは請求
項１に定義した通りである）の化合物またはこの化合物
の反応性誘導体を一般式ＶＩＩ、すなわち、
【００１５】
【化１４】 （式中、Ｘ4は−ＯＨ（Ｘ3が−ＣＨ2Ｅの場合）または
−ＣＨ2Ｅ（Ｘ3が−ＯＨの場合）であり、Ｒ1およびＲ2
は請求項１に定義した通りである）の化合物またはこの
化合物の反応性誘導体と反応させること、または、一般
式Ｉの化合物をその機能性誘導体の一つから加溶媒分解
剤または水素添加分解剤による処理によって遊離させる
こと、および／または一般式Ｉの化合物中の一つまたは
それ以上の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の一つ
またはそれ以上の基において、それぞれ定義される範囲
内で置換基を交換すること、および／または一般式Ｉの
塩基または酸をその塩の一つに変換する。
【００１６】上記および下記において、とくに記載がな
い限り、基またはパラメターＲ、Ｒ 1〜Ｒ13、Ｘ、Ａ、
Ａｒ、Ｈａｌ、Ｅ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は一般式Ｉ
〜ＶＩＩに定義された通りである、上記の一般式におい
て、Ａは１〜６、好ましくは１、２、３または４個のＣ
原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チルまたはtert−ブチル、あるいはペンチル、１−、２
−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または
２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキ
シル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、
１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−ま
たは３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブ
チル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−
２−メチルプロピルまたは１，１，２−または１，２，
２−トリメチルプロピル基である。
【００１７】Ａｒは、好ましくは置換されないフェニル
基であるが、その他の好ましい例は、ｏ−、ｍ−または
ｐ−トリル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル
基、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル基、ｏ
−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−エトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−イ
ソプロポキシフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフ
ルオロメチルフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオ
ロフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル
基、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル基またはｏ
−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル基である。
【００１８】Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ
であり、その他のものとしてＩがある。
【００１９】アルケニル基は、２〜６、好ましくは２、
３または４個のＣ原子を有し、好ましくはビニル基、ア
リル基、プロポ−１−エン−１−イル、プロポ−１−エ
ン−２−イル、ブト−１−、−２−または−３−エン−
１−イルまたはブト−１−、−２−または−３−エン−
２−イルである。
【００２０】アルキニル基は、２〜６、好ましくは２、
３または４個のＣ原子を有し、好ましくはエチニル基、
プロポ−１−もしくは−３−イン（ｙｎ）−１−イルま
たはブト−１−、−２−もしくは−３−イン−１−イル
である。
【００２１】Ａｒ−アルキル基において、「アルキル」
部分は、１〜６、好ましくは１，２または３個のＣ原子
を有する。Ａｒ−アルキル基は、好ましくは、ベンジ
ル、１−または２−フェニルエチルまたは１−、２−ま
たは３−フェニルプロピル基、あるいは、好ましくは、
ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフ
ルオロメチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロ
ベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ブロモベンジルまたはｏ−、ｍ−ま
たはｐ−ニトロベンジル基である。
【００２２】「Ｆで置換されたＡ」は、好ましくは−Ｃ
Ｈ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2
−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−Ｃ
Ｆ3、−Ｃ3Ｆ7、−ＣＨ（ＣＦ3）2または−イソ−Ｃ3Ｆ
7である。
【００２３】シクロアルキル基は、３〜８、好ましくは
３、４、５または６個のＣ原子を有し、好ましくはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル基である。
【００２４】基Ｒ1、Ｒ4およびＲ5のそれぞれについ
て、好ましくはＨあるいはＡである。
【００２５】Ｒ3基は、好ましくは、Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9
（とくにメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソ
ブトキシメチル、ペントキシメチルまたはヘキシルオキ
シメチル基などの−ＣＨ2ＯＡ、またはベンジルオキシ
メチル基などの−ＣＨ2Ｏ−アルキル−Ａｒ）、−ＣＨ2
Ｒ10Ｒ11（とくに−ＣＨ2ＮＨＲ11、とくにメチルアミ
ノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチ
ル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、
イソブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチルまたは
ヘキシルアミノメチル基などの−ＣＨ2ＮＨＡ、ベンジ
ルアミノメチル基などの−ＣＨ2ＮＨ−アルキル−Ａ
ｒ、またはＮ−メチル−Ｎ′−フェニルウレイドメチ
ル、Ｎ−エチル−Ｎ′−フェニルウレイドメチル、Ｎ−
プロピル−Ｎ′−フェニルウレイドメチル、Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ′−フェニルウレイドメチル、Ｎ−ブチル−
Ｎ′−フェニルウレイドメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ′
−フェニルウレイドメチル、Ｎ−ペンチル−Ｎ′−フェ
ニルウレイドメチルまたはＮ−ヘキシル−Ｎ′−フェニ
ルウレイドメチル基などの−ＣＨ2ＮＡ−ＣＯ−ＮＨＡ
ｒ）またはテトラゾール−５−イルである。Ｒ3もま
た、好ましくは−ＣＯＯＡ（とくにメトキシカルボニル
またはエトキシカルボニル基）、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−
ＣＨ2Ｒ8（とくにメチルまたはエチル基などのＡ）また
は−ＣＯＮＨ2などの−ＣＯＮＲ10Ｒ11である。
【００２６】なかでもとくに好ましいＲ3は、Ｈまたは
テトラゾール−５−イル、あるいはブトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、ブチルアミノメチル、ベンジルア
ミノメチルおよびＮ−ブチル−Ｎ′−フェニルウレイド
メチル基である。
【００２７】Ｒ6基は、好ましくは鎖状であり、好まし
くはそれぞれ３〜６個のＣ原子を有するＡまたはアルケ
ニル基、とくにブチル基、あるいはプロピル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、アリル基またはプロポ−１−エニル
（ｅｎｙｌ）、あるいはブト−１−エニル、ペント−１
−エニル、ヘクソ−１−エニル、プロポ−１−イニル、
ブト−１−イニル（ｙｎｙｌ）、ペント−１−イニルま
たはヘクソ−１−イニルである。
【００２８】Ｒ7基は、好ましくはＡ、とくにメチルま
たはエチル基、あるいは−ＣＦ3である。
【００２９】Ｒ8基は、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ａ、
−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡまたはテトラゾール−
５−イルである。
【００３０】Ｒ9基は、好ましくはＨ、Ａ（とくに３〜
５個のＣ原子を有する）またはベンジル基である。
【００３１】Ｒ10基は、好ましくはＨ、Ａまたはベンジ
ル基である。
【００３２】Ｒ11基は、好ましくはＨ、Ａ（とくに１〜
５個のＣ原子を有する）、Ｆ、ベンジル基、−ＣＯ−
Ａ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＯ
Ａ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮ
Ｈ2、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル基、
−ＣＯＮＡ2または−ＣＯＮＨＡｒによって多基置換さ
れたＡである。
【００３３】Ｘ基は、好ましくは、存在しないかまた
は、好ましくは−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−で
ある。
【００３４】一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上
の対掌性中心を有することができ、したがって、異なる
型で存在することができる（光学活性または光学不活
性）。一般式Ｉはこれらの型すべてを含む。
【００３５】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記された好ましいものの一つを有する一
般式Ｉのこれら化合物に関する。化合物のいくつかの好
ましい群を次の部分一般式Ｉａ〜Ｉｇで示すことができ
るが、これらは一般式Ｉに対応し、より正確に記述され
ていない基は以下を除いては一般式Ｉに定義された通り
である。すなわち、Ｉａにおいて、Ｒ3はＨ、Ｉｂにお
いて、Ｒ3は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡまたは−ＣＯＮＲ
10Ｒ11、Ｉｃにおいて、Ｒ3は−ＣＨＯまたは−ＣＮ、
Ｉｄにおいて、Ｒ3は−ＣＨ2Ｒ8 Ｉｅにおいて、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＲ8 Ｉｆにおいて、Ｒ3は−ＮＲ10Ｒ11または−ＣＨ2ＮＲ10
Ｒ11、そしてＩｇにおいて、Ｒ3はテトラゾール−５−
イルである。
【００３６】更に、とくに好ましい化合物として一般式
Ｉｈおよび一般式Ｉａｈ〜Ｉｇｈで表わされる化合物を
挙げることができ、これらは一般式Ｉおよび一般式Ｉａ
〜ＩｇにおいてＸが存在しない、すなわちビフェニル基
を有する場合にそれぞれ対応する。
【００３７】他の好ましい化合物は、一般式Ｉｉおよび
一般式Ｉａｉ〜Ｉｇｉの化合物であり、これらは一般式
Ｉおよび一般式Ｉａ〜ＩｇにおいてＸが−ＣＯ−である
場合にそれぞれ対応する。
【００３８】他の好ましい化合物は、一般式Ｉｊおよび
一般式Ｉａｊ〜Ｉｇｊの化合物であり、これらは一般式
Ｉおよび一般式Ｉａ〜ＩｇにおいてＸが−Ｏ−である場
合にそれぞれ対応する。
【００３９】他の好ましい化合物は、一般式Ｉｋおよび
一般式Ｉａｋ〜Ｉｇｋの化合物であり、これらは一般式
Ｉおよび一般式Ｉａ〜ＩｇにおいてＸが−ＮＨ−ＣＯ−
である場合にそれぞれ対応する。
【００４０】他の好ましい化合物は、一般式Ｉｌおよび
一般式Ｉａｌ〜Ｉｇｌの化合物であり、これらは一般式
Ｉおよび一般式Ｉａ〜ＩｇにおいてＸが−ＣＯ−ＮＨ−
である場合にそれぞれ対応する。
【００４１】他の好ましい化合物は、一般式Ｉｍおよび
一般式Ｉａｍ〜Ｉｇｍの化合物であり、これらは一般式
Ｉおよび一般式Ｉａ〜ＩｇにおいてＸが−ＣＨ2−Ｏ−
である場合にそれぞれ対応する。
【００４２】他の好ましい化合物は、一般式Ｉｎおよび
一般式Ｉａｎ〜Ｉｇｎの化合物であり、これらは一般式
Ｉおよび一般式Ｉａ〜ＩｇにおいてＸが−Ｏ−ＣＨ2−
である場合にそれぞれ対応する。
【００４３】とくに好ましい化合物は、一般式Ｉ、Ｉａ
〜ＩｎおよびＩａｈ〜Ｉｇｎの化合物であるが、加えて
Ｒ1はＨ、および／またはＲ4および／またはＲ5はＨま
たはＡ、および／またはＲ6はＡ（とくにプロピル、ブ
チルまたはペンチル）である。 これらのうちで、好ま
しい化合物は、Ｒ2が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−Ｃ
ＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＮまたはテトラゾール−５−イルの化
合物である。
【００４４】とくに好ましい化合物の一群は、一般式Ｉ
の群で、式中、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯＡ、−ＣＮまたはテトラゾール−５−イルであ
り、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2ＯＡ、−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、
−ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＮＡ
ＣＯＮＨＣ6Ｈ5またはテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立してＨまたはＡであり、
Ｒ6は、Ａであり、Ｘは、存在しない（ビフェニル基を
有する）。
【００４５】好ましい化合物の小選択群は、一般式Ｉの
群で、式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、それぞれＨであ
り、Ｒ2は、−ＣＮまたはテトラゾール−５−イルであ
り、Ｒ3は、Ｈ、アルキル基中に３〜５個のＣ原子を有
する−ＣＨ2Ｏ−アルキル基またはテトラゾール−５−
イルであり、Ｒ6は、３〜５個のＣ原子を有するアルキ
ルであり、Ｘは、存在しない。
【００４６】一般式Ｉの化合物およびその出発材料の調
製法自体は、文献に記載の既知のもの（例えば、Houben
-Weyl、 Methoden der Organischen Chemie (Methods of
Organic Chemistry)、 Georg-Thieme-Verlag、 Stuttgar
t、とくにＵＳ特許4 880 804に見られる標準法）であっ
て、これらは該反応に適しているような反応条件下で調
製されるが、ここでは詳述されていない既知の変法を利
用することもまた可能である。
【００４７】必要であれば、反応により生成した出発材
料を含む反応混合物から出発材料を分離することなく直
ちに反応させて一般式Ｉの化合物を得るようにしても良
い。一般式Ｉの化合物は、好ましくは一般式ＩＩの化合
物を一般式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得
ることができる。とくに一般式Ｉ（式中、Ｘは存在しな
い）のビフェニル誘導体は、この方法で容易に得られ
る。
【００４８】一般式ＩＩの化合物において、Ｅは好まし
くはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性を獲得するように機能
的に修飾されているＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子
を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチル
スルホニルオキシ）基または６〜１０個のＣ原子を有す
るアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−ま
たはｐ−トリル−スルホニルオキシ）基である。
【００４９】一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化合
物との反応は、−ＣＨ3ＯＨなどのアルコール中での−
ＣＨ3ＯＮａなどのアルカリ金属アルコラートまたはジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのＮａＨまたはカリ
ウムtert−ブチラートなどの塩基との処理によって最初
にＩＩＩを塩に変換して、次いで該塩をＤＭＦまたはジ
メチルアセトアミドなどのアミド、またはジメチルスホ
キシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドなどの不活性溶
媒中で適宜に−２０〜１００℃、好ましくは１０〜３０
℃の温度で一般式ＩＩの化合物と反応させることによっ
て適宜に行われる。
【００５０】一般式Ｉ（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−）の酸アミドもまた、一般式ＩＶの化合物
（またはそれらの反応性誘導体）を一般式Ｖの化合物
（またはそれらの反応性誘導体）と反応させることによ
って得ることができる。一般式ＩＶおよびＶ（Ｘ1また
はＸ2＝−ＣＯＯＨ）のカルボン酸の適当な反応性誘導
体としては、対応する塩化物、臭化物または無水物が有
利である。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、トリ
クロロエテンまたは１，２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
またはジオキサンなどのエーテルなどの不活性溶媒の存
在下で０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃の温度
で適宜に行われる。酸ハロゲン化物を反応させる場合に
は、トリエチルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルア
ミノピリジンなどの三級アミンなどの塩基を加えること
が推奨される。
【００５１】一般式Ｉ（Ｘ＝−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ
−ＣＨ2−）のエーテルは、一般式ＶＩおよびＶＩＩの
化合物（またはそれらの反応性誘導体）を反応させるこ
とによって得られる。フェノール化合物としての一般式
ＶＩおよびＶＩＩＩ（Ｘ3またはＸ4＝ＯＨ）の化合物の
適当な反応性誘導体の例としては対応するアルカリ金属
（例えばＮａ、Ｋ）フェノラートがあげられ、これらは
また、その場でフェノール化合物および塩基（例えば、
炭酸カリウム）から形成することができる。反応は、Ｄ
ＭＦのようなアミドまたはＤＭＳＯのようなスルホキシ
ドなどの不活性溶媒の存在下で０〜１５０℃、好ましく
は、２０〜１００℃の温度で適宜に行われる。
【００５２】一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよ
びＶＩＩの出発材料のいくつかは既知である。既知でな
い場合には、それらは既知の物質と同様にして既知の方
法で調製することができる。一般式ＩＩの化合物は広く
知られている（例えば、EP-A2-400974を対照された
い）。一般式ＩＩＩの化合物は、例えば、一般式Ｒ6−
ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ5（好ましくはＲ6−ＣＯ−ＣＨ3）のケ
トンを一般式Ｒ4−ＣＯＯＡ（好ましくはＨＯＯＡ、と
くにＨＣＯＯＣ2Ｈ5）のエステルと反応させて、一般式
Ｒ6−ＣＯ−ＣＲ5＝ＣＲ4−ＯＨ（好ましくはＲ6−ＣＯ
−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＨ、「エノロン型」）のジカルボニル
化合物を得て、次いでこれらを一般式Ｒ3−ＣＨ2−ＣＯ
ＮＨ2のアセトアミド、とくにシアノアセトアミド、と
縮合させることによって得ることができる。したがっ
て、とくに３−シアノ−４−Ｒ4−５−Ｒ5−６−Ｒ6−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン（一般式ＩＩＩ
において、Ｒ3＝ＣＮ、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｈ）、例えば、６−
ブチル−３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソピ
リジン（以下「ＩＩＩｂ」という）を得ることが可能で
ある。以下は、これら３−シアノ化合物から得ることが
できる化合物の例である。すなわち、加水分解によって
（例えば塩酸を用いて）カルボン酸（一般式ＩＩＩにお
いて、Ｒ3＝ＣＯＯＨ）が得られ、これらからエステル
化（例えば、強酸の存在下でのアルコールＡ−ＯＨを用
いて）することによってエステル（一般式ＩＩＩにおい
て、Ｒ3＝ＣＯＯＡ）が得られ、脱炭酸によって３−位
置で置換されていない１，２−ジヒドロ−２−オキソピ
リジン（一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ3＝Ｈ）が得られ、
還元によって３−ヒドロキシメチル化合物（一般式ＩＩ
Ｉにおいて、Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨ）または３−アミノメチル
化合物（一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ3＝ＣＨ2ＮＨ2）が
得られ、例えばＭｎＯ2などを用いての後者の酸化によ
ってアルデヒド（一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ3＝ＣＨ
Ｏ）が得られるが、これはまた、水素化ジイソブチルア
ルミニウムとの反応によってニトリルからも調製するこ
とができる。ニトリルの部分加水分解（一般式ＩＩＩに
おいて、Ｒ3＝ＣＮ、例えば９０％Ｈ2ＳＯ4を用いる。U
S-A1-4 137 233を対照されたい）によってカルバモイル
（一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ3＝ＣＯＮＨ2）が得られる
が、これはＮａＯＨ／Ｂｒ2を用いて３−アミノ化合物
（一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ3＝ＮＨ2）（US-A-14 137
233を対照されたい）に分解される。
【００５３】一般式ＩＩＩの化合物の出発材料における
Ｒ3基を変換するために、２−オキソ基を中間段階とし
てブロックすることも可能である。このように、例え
ば、ニトリル（一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ3＝ＣＮ）
を、塩化ベンジル／Ａｇ2Ｏを用いて煮沸トルエン中
で、対応する２−ベンジルオキシ−３−シアノ−４−Ｒ
4−５−Ｒ5−６−Ｒ6−ピリジンに変換することができ
て、エタノールＫＯＨとの煮沸によってこれらから対応
する３−カルボン酸を得ることができ、該酸を還元する
ことによって対応する３−ヒドロキシメチル化合物を得
ることができる。例えば一般式Ａ−Ｉのヨウ化物を用い
てのアルキル化によって、対応する２−ベンジルオキシ
−３−アルコキシメチル−４−Ｒ4−５−Ｒ5−６−Ｒ6
−ピリジンが得られ、これらを水素添加分解により一般
式ＩＩＩ（Ｒ3＝Ａ−Ｏ−ＣＨ2）の化合物にすることが
できる。
【００５４】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解（例
えば加水分解）または水素添加分解剤による処理によっ
てその機能性誘導体の一つから遊離することができる。
【００５５】このように、既述した方法の一つを用いて
一般式Ｉを有するが１−位置（保護基によって保護され
ている）においてテトラゾール−５−イル基が機能的に
修飾されたテトラゾール−５−イル基に置換された化合
物を調製することが可能である。適当な保護基の例とし
ては、不活性溶媒またはエーテル／塩化メチレン／メタ
ノールなどの溶媒混合物中でＨＣｌを用いて切断され得
るトリフェニルメチル基、水／ＴＨＦ中でＮａＯＨを用
いて切断され得る２−シアノエチル基、およびエタノー
ル中でＨ2／ラネーニッケルを用いて切断され得るｐ−
ニトロベンジル基があげられる（EP-A2-0 291 969を対
照されたい）。
【００５６】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6基の少
なくとも１つにおいて、それぞれ定義される範囲内での
置換基の交換を行って、ある一般式Ｉの化合物を他の一
般式Ｉの化合物に変換することもまた可能であり、この
変換は例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することによ
って（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活
性溶媒中でラネーニッケル上で水素添加を行う）、およ
び／または遊離のアミノおよび／または水酸基を機能的
に修飾する、および／または機能的に修飾したアミノお
よび／または水酸基を加溶媒分解または水素添加分解に
よって遊離させる、および／またはハロゲン原子をＯＡ
またはＣＮ基で置換する（例えば、アルカリ金属アルコ
ラートまたはシアン化銅（Ｉ）を用いる反応によっ
て）、および／またはニトリル基をＣＯＮＨ2またはＣ
ＯＯＨ基に加水分解するかニトリル基をアジ化水素酸誘
導体を用いてテトラゾリル基に変換する、および／また
はＣＨＯ基をＣＨ2ＯＨ基に還元する（例えばＮａＢＨ4
を用いて）、またはＣＨＯ基をアミノメチル、Ａ−ＮＨ
−ＣＨ2またはＡｒ−アルキル−ＮＨ−ＣＨ2基に変換す
る（例えば、ＮａＣＮＢＨ3などの還元剤の存在下でア
ンモニアまたは一級アミンを用いて）、および／または
ＣＯＮＨ2基をＮＨ2基に分解する（例えばＢｒ2／Ｎａ
ＯＨ水溶液を用いて）ことによって行われる。
【００５７】このように、例えば、遊離のヒドロキシお
よび／またはアミノ基は、従来の方法で酸塩化物または
無水物を用いてアシル化でき、またアルキルまたは塩化
または臭化アラルキルを用いてアルキル化でき、これら
の反応は適宜に塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性
溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピリ
ジンなどの塩基の存在下で、−６０〜＋３０℃の温度
で、それぞれ行うことができる。一級アミノ基の二級ま
たは三級アミノ基への変換もまた、還元剤の存在下で適
当なアルデヒドまたはケトンを用いての反応によって行
われる。
【００５８】必要であれば、一般式Ｉの化合物における
機能的に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシ基
を、従来の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解
することによって遊離することができる。このように、
例えば、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＣＯＯＡまたは−ＣＯ
ＯＡを含む一般式Ｉの化合物を、−ＮＨ2または−ＣＯ
ＯＨを含む一般式Ｉの対応する化合物に変換することが
できる。−ＣＯＯＡは、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨな
どを用いて水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中で０
〜１００℃の温度で鹸化することができる。
【００５９】一般式Ｉ（Ｒ2および／またはＲ3＝ＣＮ）
のニトリルをアジ化水素酸誘導体と反応させて、一般式
Ｉ（Ｒ2および／またはＲ3＝テトラゾール−５−イル）
のテトラゾールが得られる。例えばアジ化トリメチルチ
ンなどのアジ化トリアルキルチンをトルエンのような芳
香族炭化水素などの不活性溶媒中で２０〜１５０℃、好
ましくは８０〜１４０℃の温度で、またはアジ化ナトリ
ウムをＮ−メチルピロリドン中で約１００〜２００℃の
温度で、用いることが好ましい、一般式Ｉの塩基は、酸
を用いて、対応する酸付加塩に変換することができる。
この反応に用い得る酸は、とくに生理学的に容認できる
塩を生ずるものである。すなわち、硫酸；硝酸；塩酸ま
たは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；オルト燐酸な
どの燐酸；およびスルファミン酸；などの無機酸が挙げ
られ、更には有機酸、とくに、脂肪族、脂環式、アル脂
肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基のカル
ボン酸、スルホンまたは硫酸；例えば、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハ
ク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒
石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタン
スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンモノスルホンおよびジスルホン酸お
よびラウリル硫酸などを用いることが可能である。ま
た、例えばピクラートなどの生理学的に容認できない塩
を、一般式Ｉの化合物の分離および／または精製に用い
ることができる。一方、−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル
基を含む一般式Ｉの化合物を、塩基（例えば水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウムなど）を用いて対応する金属塩、と
くにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩に、また
は対応するアンモニウム塩に変換することができる。テ
トラゾリル誘導体のカリウム塩がとくに好ましい。
【００６０】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認できる塩は、少なくとも一つの賦形剤また
は補助剤とともに、必要であれば、一つまたはそれ以上
の他の活性成分とともに、適切な投薬成形物に組み入れ
ることによって、薬剤調製物の製造に用いることができ
る。得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物とし
て用いることができる。用い得る賦形剤は、経腸的（例
えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸入ス
プレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規の化
合物と反応しない、有機または無機物質であって、例え
ば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール、三酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリ
ド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなど
の炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび
セルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠剤、カプセ
ル、シロップ、ジュースまたはドロップなどが、とくに
経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性の被覆剤ま
たは外皮剤を用いる薄膜被覆錠剤およびカプセルがとく
に有用である。座剤が経直腸投与に、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液（エマルジ
ョン）またはインプラントが非経腸的投与に用いられ
る。吸入スプレーとしての投与には、プロペラント混合
物（例えばクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸
濁させた活性成分を含むスプレーを用いることができ
る。ここで活性成分をミクロ化したかたちで用いること
は都合がよく、一つまたはそれ以上のエタノールなどの
生理学的適合性溶媒を追加して存在させることが可能で
ある。吸入溶液は、従来の吸入器を用いて投与を行うこ
とができる。新規の化合物はまた、凍結乾燥することが
でき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射用調製物の製
造に用いられる。既述の調製物は、滅菌ができ、および
／または、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化
剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質および着色剤およ
び／または風味剤などの補助剤を含むことができる。必
要であれば、これらは、例えば一つまたはそれ以上のビ
タミン、利尿剤または消炎症薬などの、一つまたはそれ
以上の活性成分を含むこともまた可能である。
【００６１】本発明の物質は、通常、既知の市販の他の
調製物と同様にして、ただし、とくに米国特許4 880 80
4に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単位当
り約１ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、が投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ
体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、
それぞれの個々の患者の特定の用量は、きわめて広範囲
の種々の要因、例えば、使用される特定の化合物の効
能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与
時間および方法、排泄回数、併用薬剤および治療対象の
特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好まし
い。
【００６２】上記および下記において全ての温度は摂氏
（℃）で示される。以下の実施例において、「従来法に
よる精製」とは、必要であれば水を加え、最終製品の構
成によって必要であればｐＨを２〜１０に調製して、抽
出を酢酸エチルまたは塩化メチレンを用いて行い、有機
相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸
発させてからシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよ
び／または結晶化によって精製することを意味する。
【００６３】Ｍ+はマススペクトルにおける分子ピーク
である。Ｒｆ値は、シリカゲル上での塩化メチレン／メ
タノール（別に記載がなければ９９：１）を用いる薄層
クロマトグラフィーで得られる値である。
【００６４】
【実施例】
［実施例１］１．１２ｇのカリウムtert−ブチラートを
１．５ｇの６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジン［以下「ＩＩＩａ」という。融点６９℃］ヘキ
サン−２−オンをギ酸エチルとトルエン中でＮａＯＣＨ
3の存在下で縮合させて１−ヒドロキシヘプト−１−エ
ン−３−オンを得て、これをシアノアセトアミドと水中
でピペリジンおよび酢酸の存在下で９０℃で縮合させて
６−ブチル−１−３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−
オキソピリジン（ＩＩＩｂ、融点１１０℃）を得て、こ
れを３７％の塩酸を用いて加水分解（５時間煮沸）する
ことによって６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリジン−３−カルボキシル酸（融点１４９℃）を得
て、更に１８０〜２００℃でこれを脱カルボキシル化す
ることによって得られる］の２５ｍｌＤＭＦ溶液に加え
た。混合物を１０分間攪拌して、これに２．７２ｇの
４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（以下「Ｉ
Ｉａ」という）の１５ｍｌのＤＭＦ溶液を３０分間にわ
たって滴下して加え、得られる混合液を１６時間２０℃
で攪拌した。これから溶媒を蒸発させて、従来の方法
（ｐＨ７、酢酸エチル）で精製し、更にクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、９８：
２）で精製して、６−ブチル−１−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン、Ｒｆ＝０．４、（Ｍ＋Ｈ）+３４３が得
られた。６−ブチル−２−（２′−シアノビフェニル−
４−イル−メトキシ）ピリジンが副産物として得られ
た。
【００６５】次の化合物が同様にしてＩＩＩａから得ら
れた。すなわち、４−ブロモメチル−２′−メトキシカ
ルボニルベンズアニリド（融点１５１℃、４−メチル−
２′−メトキシカルボニルベンズアニリドおよびＮ−ブ
ロモスクシンイミドから塩化メチレン中で得られる）を
用いて６−ブチル−１−［４−（２−メトキシカルボニ
ルアニリノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ
−２−オキソピリジンが、４−ブロモメチル−２′−ニ
トロビフェニルを用いて６−ブチル−１−（２′−ニト
ロビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジンが、４−ブロモメチル−２′−メト
キシカルボニルベンゾフェノンを用いて６−ブチル−１
−［４−（２−メトキシカルボニルベンゾイル）ベンジ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンが、４−
（２−シアノベンズアミド）ベンジルブロミドを用いて
６−ブチル−１−［４−（２−シアノベンズアミド）ベ
ンジル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンが、
４−（２−シアノアニリノカルボニル）ベンジルブロミ
ドを用いて６−ブチル−１−［４−（２−シアノアニリ
ノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジンが、それぞれ得られた。
【００６６】［実施例２］以下の化合物が実施例１と同
様にしてＩＩａから得られた。すなわち、６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボン
酸メチル［融点１２６℃。カルボン酸（融点１４９℃、
実施例１を参照されたい）のエステル化によって得られ
る］を用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジン−３−カルボン酸メチル（融点１４２℃）が、
６−ブチル−３−カルバモイル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソピリジン（融点２０５℃、ＩＩＩｂおよび９０
％Ｈ2ＳＯ4から得られる）を用いて６−ブチル−３−カ
ルバモイル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンが、
６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ホル
ミルピリジン（融点１１８℃、ＩＩＩｂからジイソブチ
ルアルミニウム無水物を用いてトルエン中で−６５℃で
得られる）を用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビ
フェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−３−ホルミルピリジンが、ＩＩＩｂを用いて６
−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−シアノピ
リジン（Ｒｆ＝０．２５）が、６−ブチル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−ニトロピリジンを用いて６−
ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ニトロピリ
ジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−ジメチルアミノカルボニルピリジンを用いて６−ブ
チル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ジメチルア
ミノカルボニルピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−３−ピロリジノピリジンを用いて６
−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピロリジ
ノピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−ピペリジノピリジンを用いて６−ブチル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピペリジノピリジン
が、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
スクシンイミドピリジンを用いて６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−スクシンイミドピリジン
が、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
フタルイミドピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′
−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−３−フタルイミドピリジンが、６−
ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−アセトア
ミドピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−アセトアミドピリジンが、６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−トリメチルアセト
アミドピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−３−トリメチルアセトアミドピリジンが、
６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベン
ズアミドピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−３−ベンズアミドピリジンが、６−ブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノピリジンを用いて６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−３−Ｎ′−ブチルウレイドピリジンを用い
て６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｎ′
−ブチルウレイドピリジンが、６−ブチル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−Ｎ′−フェニルウレイドピリ
ジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−Ｎ′−フェニルウレイドピリジンが、６−ブチル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｎ′−ベンジル
ウレイドピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−３−Ｎ′−ベンジルウレイドピリジン
が、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
Ｎ−メチルベンズアミドピリジンを用いて６−ブチル−
１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｎ−メチルベンズ
アミドピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−メチルピリジン（３−アセトキシメチル
−２−ベンジルオキシ−６−ブチルピリジンのＰｄ／Ｃ
上でのエタノール中での２０℃および１バールにおける
水素添加分解によって得られる）を用いて６−ブチル−
１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−メチルピリジン
（融点１２６℃、Ｒｆ＝０．４）が、６−ブチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−フルオロメチルピリジ
ンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル
−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−フルオロメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−クロロメチルピリジンを用
いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−
イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ク
ロロメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−３−シアノメチルピリジンを用いて６−
ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−シアノメチ
ルピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン−３−酢酸エチルを用いて６−ブチル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−酢酸エチル
が、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
メトキシメチルピリジンを用いて６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−メトキシメチルピリジン
が、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
イソプロポキシメチルピリジンを用いて６−ブチル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−イソプロポキシメチル
ピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−ブトキシメチルピリジン［油状。ＩＩＩｂを塩
化ベンジルとトルエン中でＡｇ2０の存在下で反応（２
４時間煮沸）させることによって２−ベンジルオキシ−
６−ブチル−３−シアノピリジン（油状）を得て、これ
を水性エタノールＫＯＨを用いて加水分解（４８時間煮
沸）して２−ベンジルオキシ−６−ブチルニコチン酸を
得て、これをＬｉＡｌＨ4を用いてＴＨＦ中で還元する
ことによって２−ベンジルオキシ−６−ブチル−３−ヒ
ドロキシメチルピリジンを得て、更にＴＨＦ中でＮａＨ
存在下でヨー化ブチルを用いてアルキル化することによ
って２−ベンジルオキシ−６−ブチル−３−ブトキシメ
チルピリジンを得てから、５％のＰｄ／Ｃ上でメタノー
ル中で水素添加分解することによって得られる］を用い
て６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ブト
キシメチルピリジン（Ｒｆ＝０．２）が、６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジルオキシメ
チルピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−ベンジルオキシメチルピリジンが、６−
ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−アセトア
ミドメチルピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−
シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−アセトアミドメチルピリジン（融
点１５０℃）が、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−３−ブチルアミドメチルピリジンを用いて６−
ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ブチルアミ
ドメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−３−フェニルアセトアミドメチルピリジン
を用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−フェニルアセトアミドメチルピリジンが、６−ブチル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノメチルピリジンを用いて６−ブチル−
１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルピリジン（融点１０５℃）が、６
−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェノ
キシカルボニルアミノメチルピリジンを用いて６−ブチ
ル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェノキシカル
ボニルアミノメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′
−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルピリジン（油状、Ｒｆ＝０．５８：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１）が、６−ブチル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−ウレイドメチルピリジンを用いて
６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ウレイ
ドメチルピリジン（融点１６６℃）が、６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′−ブチルウ
レイドメチル）ピリジンを用いて６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′−ブチルウレイド
メチル）ピリジン（融点６１℃）が、６−ブチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′−シクロヘキシ
ルウレイドメチル）ピリジンを用いて６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′−シクロヘキシル
ウレイドメチル）ピリジン（融点９８℃）が、６−ブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′−フェ
ニルウレイドメチル）ピリジンを用いて６−ブチル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′−フェニルウレ
イドメチル）ピリジン（融点８９℃）が、６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′、Ｎ′−ジ
メチルウレイドメチル）ピリジンを用いて６−ブチル−
１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ′、Ｎ′−ジ
メチルウレイドメチル）ピリジン（融点６０℃）が、６
−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ジエチ
ルアミノメチルピリジンを用いて６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−ジエチルアミノメチルピ
リジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−ジイソプロピルアミノメチルピリジンを用いて６
−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ジイソプ
ロピルアミノメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−ピロリジノメチルピリジン
を用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−ピロリジノメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−ピペリジノメチルピリジン
を用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−ピペリジノメチルピリジンが、６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ−メチルアセトアミド
メチル）ピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−３−（Ｎ−メチルアセトアミドメチル）
ピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（Ｎ−イソプロピルアセトアミドメチル）ピリ
ジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−（Ｎ−イソプロピルアセトアミドメチル）ピリジ
ンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−（Ｎ−ブチル−Ｎ′−メチルウレイドメチル）ピリジ
ンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル
−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−（Ｎ−ブチル−Ｎ′−メチルウレイドメチル）ピリ
ジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−（Ｎ、Ｎ′−ジメチルウレイドメチル）ピリジンを
用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４
−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（Ｎ、Ｎ′−ジメチルウレイドメチル）ピリジンが、６
−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ、
Ｎ′、Ｎ′−トリメチルウレイドメチル）ピリジンを用
いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−
イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−トリメチルウレイドメチル）ピリジ
ンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−（Ｎ−ブチル−Ｎ′−フェニルウレイドメチル）ピリ
ジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−（Ｎ−ブチル−Ｎ′−フェニルウレイドメチル）
ピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ′−メチルウレイドメチ
ル）ピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ′−メチルウレイド
メチル）ピリジンが、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−イソブトキシカル
ボニルアミノメチル）ピリジンを用いて６−ブチル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−イ
ソブトキシカルボニルアミノメチル）ピリジンが、６−
ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピリジンを用いて６−ブチル−１−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル）ピリジンが、４−メチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを用いて４−メ
チル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）ピリジン（Ｒｆ＝
０．１）が、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェ
ニルピリジンを用いて１−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
−フェニルピリジン（Ｒｆ＝０．５）が、６−イソブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カル
ボン酸メチル（ＩＩＩａと同様にして、４−メチルペン
タン−２−オンから１−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン−１−オン、６−イソブチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−シアノピリジンおよび６−イソブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボン
酸を介して得ることができる）を用いて１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−６−イソブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カルボン
酸メチル（Ｒｆ＝０．５）が、３−シアノ−６−メチル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−プロピルピリジ
ン（ＩＩＩｂの調製において副産物として形成される）
を用いて３−シアノ−１−（２′−シアノビフェニル−
４−メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−プロピルピリジン（融点１８６℃）が、６−
メチル−、６−エチル−、６−プロピル−または６−ペ
ンチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを用い
て１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
６−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、
１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−６
−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−６−
プロピル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンまた
は１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
６−ペンチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン
が、それぞれ得られた。
【００６７】［実施例３］ａ）２．８ｇの３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチル−６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−ピリジン［融点１４７℃。６−
ブチル−３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
ピリジンをラネーニッケルを用いてエタノール中でＮＨ
3の存在下で５バールで水素添加処理して３−アミノメ
チル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピ
リジン（融点８３℃）を得て、２，２，８，８−テトラ
メチル−３，５，７−トリオキサ−４，６−ジオキソ−
ノナンとＴＨＦ中で反応させることによって得られる］
の３５ｍｌのＤＭＦ溶液を攪拌しながら１．１ｇのカリ
ウムtert−ブチラートで、次いで１／２時間後に５．４
５ｇの４′−ブロモメチル−２−［１（または２）−ト
リフェニルメチル−１Ｈ（または２Ｈ）テトラゾール−
５−イル］ビフェニル（構造は明らかにされていないが
「１−トリフェニルメチル−１Ｈ」と称されている欧州
特許出願A2-0 392 317の記載を対照されたい）で処理し
て、得られた混合物を３時間２０℃で攪拌した。従来の
精製（酢酸エチル）によって、３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−［２′−（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル］ピリジンが得られた。
【００６８】ｂ）７．４５ｇのａ）で得られた産物を２
０ｍｌの塩化メチレンおよび２０ｍｌのメタノールから
なる溶液に溶解した溶液を２０ｍｌのエーテル塩酸で処
理して、混合物を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発
させて、従来の精製によって、形成されたトリフェニル
カルビノールのクロマトグラフィー分離の後に３−tert
−ブトキシ−カルボニルアミノメチル−６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′−（テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ピ
リジン（融点１１２℃）が得られた。
【００６９】実施例２に示された、６−ブチル−１，２
−ジヒドロ−２−オキソピリジンの誘導体を用いて、対
応する６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１
−［２′−（１（または２）−トリフェニルメチル−１
Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル−メチル］ピリジンの誘導体を介して、下
記の６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］ピリジンの誘導体が同様にして得られた。
【００７０】３−ピロリジノ−６−ブチル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−ピ
ペリジノ−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル］ピリジン；３−スクシンイミド−６−
ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル］ピリジン；３−フタルイミド−６−ブチル−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３
−ベンズアミド−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル］ピリジン；３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−Ｎ′−ブチル
ウレイド−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル］ピリジン；３−Ｎ′−フェニルウレイ
ド−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］ピリジン；３−Ｎ′−ベンジルウレイド−６
−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル］ピリジン；３−Ｎ−メチルベンズアミド−６−ブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピ
リジン；３−シアノメチル−６−ブチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−エト
キシカルボニルメチル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−（テトラ
ゾール−５−イルメチル）−６−ブチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−アセ
トアミドメチル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル］ピリジン（融点１８３℃、分
解）；３−ブチルアミドメチル−６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−
フェニルアセトアミドメチル−６−ブチル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノメチル−６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジ
ン（融点１１２℃）；３−フェノキシカルボニルアミノ
メチル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル］ピリジン；３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル］ピリジン；３−ウレイドメチル
−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］ピリジン；３−Ｎ′−ブチルウレイドメチル
−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］ピリジン（融点２７５℃）；３−Ｎ′−シク
ロヘキシルウレイドメチル−６−ブチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン（融点２９
８℃）；３−Ｎ′−フェニルウレイドメチル−６−ブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピ
リジン（融点２９７℃）；３−Ｎ′、Ｎ′−ジメチルウ
レイドメチル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル］ピリジン；３−ジエチルアミノメ
チル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１
−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル］ピリジン；３−ジイソプロピルアミノメチ
ル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］ピリジン；３−ピロリジノメチル−６−ブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピ
リジン；３−ピペリジノメチル−６−ブチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−
（Ｎ−メチルアセトアミドメチル）−６−ブチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；
３−（Ｎ−イソプロピルアセトアミドメチル）−６−ブ
チル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］
ピリジン；３−（Ｎ−ブチル−Ｎ′−メチルウレイドメ
チル）−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル］ピリジン；３−（Ｎ、Ｎ′−ジメチルウ
レイドメチル）−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル］ピリジン；３−（Ｎ、Ｎ′、
Ｎ′−トリメチルウレイドメチル）−６−ブチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジン；
３−（Ｎ−ブチル−Ｎ′−フェニルウレイドメチル）−
６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］ピリジン；３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ′−メチ
ルウレイドメチル）−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−［２′（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル］ピリジン；３−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノメチル）−６−
ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル］ピリジン；および３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル）−６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジ
ン。
【００７１】同様にして、６−ブチル−１−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−３−（１（または２）−トリフェニルメ
チル−１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イルメ
チル）ピリジンから、６−ブチル−１−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）ピリジンが得られた。
【００７２】［実施例４］１ｇの１−ｐ−アミノベンジ
ル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジ
ン、０．６ｇのフタル無水物および４０ｍｌのＣＨＣｌ
3の混合物を２０℃で１６時間攪拌した。沈澱するフタ
ル酸モノ−４−（６−ブチル−１，２ージヒドロ−２−
オキソピリド−１−イルメチル）アニリドを濾過分離し
た。 出発材料の調製：（ａ）３ｇのＩＩＩａを７５ｍｌのメ
タノールに溶解して、これに０．４ｇのＮａの１０ｍｌ
メタノール溶液を２０℃で攪拌しながら滴下して加え
た。混合物をさらに４５分間攪拌して、溶媒を蒸発さ
せ、残滓を３０ｍｌのＤＭＦに溶解して、０℃に冷却し
て、３．７ｇの臭化ｐ−ニトロベンジルの溶液をこの温
度で加えて、混合物を１６時間２０℃で攪拌した。溶媒
を蒸発させて、従来の方法で精製して、６−ブチルー１
ーｐ−ニトロベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジンを得る。
【００７３】（ｂ）１．７ｇの６−ブチル−１−ｐ−ニ
トロベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン
を５０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を１．７ｇのラ
ネーＮｉ上で２０℃でＨ2の取り込みが止まるまで水素
添加した。混合物を濾過して、溶媒を蒸発させて、１−
ｐ−アミノベンジル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジンを得た。
【００７４】［実施例５］２．５６ｇの６−ブチル−１
−ｐ−アミノベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジン、３ｍｌのトリエチルアミン、０．５ｇの４−
ジメチルアミノピリジンおよび１２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2
の混合物を５℃まで冷却して、これに２．８８ｇの塩化
ｏ−トリフルオロメタンスルホンアミドベンゾイルの２
０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下して加えた。混合物を２
０℃でさらに１６時間攪拌して、溶媒を蒸発させて、従
来の方法で精製して、６−ブチル−１−［４−（ｏ−ト
リフルオロメタンスルホンアミドベンズアミド）ベンジ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００７５】［実施例６］２．８５ｇの６−ブチル−１
−ｐ−カルボキシベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン、１２ｇの塩化チオニルおよび３５ｍｌの
ＣＨＣｌ3の混合物を６時間煮沸してから溶媒を蒸発さ
せた。得られる粗酸塩化物をトルエン中に数回溶解して
溶媒を蒸発させることによって塩化チオニル残滓と分離
して、５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた。この溶液を１．
７ｇのアントラニル酸および０．８ｇのＮａＯＨの１０
０ｍｌ水溶液に滴下して加え、混合物を２４時間攪拌し
て、塩酸を用いてｐＨ５の酸性にした。従来の方法で精
製して、６−ブチル−１−［４−（２−カルボキシアニ
リノカルボニル）ベンジル］−１，２ージヒドロ−２−
オキソピリジンを得た。 出発材料の調製：（ａ）実施例１と同様にして、ＩＩＩ
ａをｐ−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、シ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（メチルtert−ブチ
ルエーテル／メタノール）の後に、６−ブチルー１ーｐ
−シアノベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジンを得た。
【００７６】（ｂ）１ｇの６−ブチル−１−ｐ−シアノ
ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、
０．７ｇのＫＯＨ、２０ｍｌのエタノールおよび５ｍｌ
の水の混合物を２４時間攪拌しながら煮沸してから、溶
媒を蒸発させて、水に溶解して、塩酸を用いて酸性にし
た。沈澱してくる６−ブチル−１−ｐ−カルボキシベン
ジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを濾過分
離して、水で洗浄した。 ［実施例７］１．１９ｇのｏ−シアノフェノール、０．
７５ｇのＫ2ＣＯ3および１０ｍｌのＤＭＦの混合物を
０．５時間攪拌した。これを３．３４ｇの１−ｐ−ブロ
モメチルベンジル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソピリジン（ＩＩＩａを臭化ｐ−ベンジルオキシ
メチルベンジルと反応させて、１−ベンジルオキシメチ
ルベンジル−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリジンを得て、これを水素添加分解して３−ｐ−ヒ
ドロキシメチルベンジル化合物を得て、ＰＢｒ3と反応
させることによって得られる）の２０ｍｌＤＭＦ溶液を
滴下して加えて、混合物を９０℃で８時間加熱してか
ら、溶媒を蒸発させて、従来の精製の後に６−ブチル−
１−（４−ｏ−シアノフェノキシメチルベンジル）−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００７７】［実施例８］２．５７ｇの６−ブチル−１
−ｐ−ヒドロキシベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン（ＩＩＩａおよび臭化ｐ−ヒドロキシベン
ジルから得られる）、０．５ｇのＣＨ3ＯＮａおよび４
０ｍｌのＤＭＳＯの混合物を０．５時間攪拌した。２．
２ｇの臭化ｏ−シアノベンジルの１５ｍｌＤＭＳＯ溶液
を滴下して加えて、混合物を２０℃で１６時間攪拌して
から溶媒を蒸発させて、従来の精製の後に６−ブチル−
１−（４−ｏ−シアノベンジルオキシベンジル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００７８】「実施例９］４０４ｍｇの６−ブチル−１
−［４−（２−メトキシカルボニルアニリノカルボニ
ル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジ
ン、１０ｍｌの０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および１７ｍ
ｌのＴＨＦの混合物を２０℃で４８時間静置した。ＴＨ
Ｆを蒸発させて除去し、残滓をＨＣｌで酸性にして塩化
メチレンで抽出して、抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し
て、溶媒を蒸発の後に６−ブチル−１−［４−（２−カ
ルボキシアニリノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００７９】同様にして、対応するメチルまたはエチル
エステルから次の化合物が得られる。
【００８０】６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
ピリジン−３−カルボン酸；６−ブチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−（２′−シアノビフェニル−４
−イルメチル）ピリジン−３−酢酸；及び６−ブチル−
１−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジン−３−酢酸。
【００８１】［実施例１０］４００ｍｇの６−ブチル−
３−シアノメチル−１−（２′−メトキシカルボニルビ
フェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−
オキソピリジンおよび２．２ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ水溶液
の混合液を３時間煮沸して、冷却して、塩酸を用いて酸
性にした。従来の方法で精製して６−ブチル−３−カル
バモイルメチル−１−（２′−カルボキシビフェニル−
４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジンを得た。
【００８２】［実施例１１］４７２ｍｇの３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノメチル−６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソピリジン、２０６ｍｇのアジ化
トリメチルチンおよび１２ｍｌのキシレンの混合物を９
６時間煮沸した。４８時間後に、さらに０．２ｇのアジ
化物を加えた。混合物を冷却して、エーテル塩酸で処理
してから溶媒を蒸発させた。残滓のクロマトグラフィー
（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール＝９５：５）
によって３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−
６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′−（テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル］ピリジン（融点１０５℃）が得られた。
対応するＫ塩が従来の方法によってこれから調製され
た。
【００８３】［実施例１２］２等量のアジ化トリメチル
チンを用いる以外は実施例１１と同様にして、６−ブチ
ル−３−シアノ−１−（２′−シアノビフェニル−４−
イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン
から、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−（テトラゾール−５−イル）−１−［２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリ
ジン［融点２５９℃（分解）、Ｒｆ＝０．１（７：
３）］が得られた。その二カリウム塩の融点は２３５℃
であった。６−ブチル−３−シアノ−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−［２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジンが副産物と
して得られる（クロマトグラフィーによって分離可
能）。
【００８４】同様にして、６−メチル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−プロピル−３−（テトラゾール−
５−イル）−１−［２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル］ピリジンを、３−シアノ
−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
６−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−プロ
ピルピリジンから調製することができた。
【００８５】［実施例１３」４７２ｍｇの３−tert−ブ
トキシ−カルボニル−アミノメチル−６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソピリジン、７００ｍｇのＮＨ4
Ｃｌ、７００ｍｇのＮａＮ3および４ｍｌのＤＭＦの混
合物を１２０℃で３６時間攪拌した。これを冷却して、
形成されるＮａＣｌを濾過除去して、濾液から溶媒を蒸
発させて、従来の方法で水性塩酸／塩化メチレンを用い
て精製して、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル］ピリジン（融点１０５℃）が得ら
れた。
【００８６】［実施例１４］ａ）１ｇの６−ブチル−１
−（２′−ニトロビフェニル−４−イルメチル）−１，
２−ジヒドロ−２−オキソピリジンの３０ｍｌエタノー
ル溶液に１ｇのラネーＮｉ上で２０℃でＨ2の取り込み
が止まるまで水素添加した。混合物を濾過してから溶媒
を蒸発させて、１−（２′−アミノビフェニル−４−イ
ルメチル）−６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリジンを得た。
【００８７】ｂ）２．８２ｇのトリフルオロメタンスル
ホン無水物の１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2溶液を、３．３２ｇ
の１−（２′−アミノビフェニル−４−イルメチル）−
６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンお
よび１．０１ｇのトリエチルアミンを３０ｍｌのＣＨ2
Ｃｌ2に溶解した溶液に−５０〜−６０℃において滴下
して加えた。混合物の温度を２０℃に静置して上げて、
希酢酸に注ぎ、従来の方法で精製して、６−ブチル−１
−（２′−トリフルオロメタンスルホンアミドビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジンを得た。 ［実施例１５］１５ｍｇのＮａＢＨ4を、３７０ｍｇの
６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−３−ホルミル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソピリジンの５ｍｌのイソプロパノール溶液に２０℃で
攪拌しながら加えた。さらなる攪拌（１時間）の後に、
希塩酸をＨ2の発生が止まるまで滴下して加えて、混合
物から溶媒を蒸発させて、従来の精製の後に６−ブチル
−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
３−ヒドロキシメチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジンを得た。
【００８８】［実施例１６］０．０７ｍｌの臭素を、２
８０ｍｇのＮａＯＨの６ｍｌの水溶液に０℃で攪拌しな
がら滴下して加えた。次いで、３６０ｍｇの６−ブチル
−３−カルバモイル−１−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジンを加えた。混合物を３時間蒸気槽上で加熱して、６
Ｎ塩酸を用いて酸性にして、さらに３０分間攪拌した。
これを１０％ＫＨＣＯ3溶液で中和して、冷却して、従
来の方法で精製して、３−アミノ−６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００８９】［実施例１７］１ｇの３−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−６−ブチル−１−（２′−シアノビ
フェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−
オキソピリジンを２０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌのジオキサン
溶液に溶解した溶液を２０℃で１時間攪拌して、次いで
溶媒を蒸発させて、塩酸塩のかたちの３−アミノ−６−
ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００９０】［実施例１８］３７０ｍｇの６−ブチル−
１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３
−ホルミル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、
７７０ｍｇの酢酸アンモニウム、６１ｍｇのＮａＢＨ3
ＣＮおよび１０ｍｌのイソプロパノール中の４００ｍｇ
の粉末化３オングストロームモレキュラーシーブの懸濁
液をアルゴン下で２０℃で３日間攪拌した。これを濾過
して、フィルター上の物質をメタノールで洗浄して、合
せた濾液から溶媒を蒸発させた。従来の精製（水酸化ナ
トリウム溶液／塩化メチレン）の後に３−アミノメチル
−６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン
（融点１１８℃）を得た。
【００９１】同様にして、３−アミノメチル−６−ブチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−［２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］
ピリジンが、６−ブチル−３−ホルミル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−［２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリジンから得ら
れる（７５℃で分解が始まる）。
【００９２】［実施例１９］３．７ｇの６−ブチル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−
ホルミル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、
０．５９ｇのイソプロピルアミンおよび３．５５ｇのチ
タニウムテトライソプロポキシドの混合物を２０℃で２
時間Ｎ2の下で攪拌した。１０ｍｌの無水エタノール、
次いで６１０ｍｇのＮａＢＨ3ＣＮを加えて、混合物を
さらに２０時間攪拌して、次いで２ｍｌの水を加えて、
混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発させた。従来の
精製の後に６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル
−４−イルメチル）−３−イソプロピルアミノメチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンを得た。
【００９３】同様にして、ブチルアミンまたはベンジル
アミンを用いて次の化合物：６−ブチル−３−ブチルア
ミノメチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、及
び３−ベンジルアミノメチル−６−ブチル−１−（２′
−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソピリジン（油状、Ｒｆ＝０．１５：ジ
クロロメタン／メタノール＝９５／５）が得られた。
【００９４】また、６−ブチル−３−ホルミル−１−
［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン
から次の化合物：６−ブチル−３−イソプロピルアミノ
メチル−１−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソピリジン；６−ブチル−３−ブチルアミノメチル−
１−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジン；及び３−ベンジルアミノメチル−６−ブチル−１
−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジ
ンが得られた。
【００９５】［実施例２０］実施例１９と同様にして、
３−アミノ−６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジンおよびアセトン／チタニウムテトライソプロポ
キシド／ＮａＢＨ3ＣＮから６−ブチル−１−（２′−
シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−イソプロピ
ルアミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソピリジンが得
られた。
【００９６】同様にして、ブチルアルデヒド、ベンズア
ルデヒドまたはヘキサフルオロアセトンを用いて、対応
する３−アミノまたは３−アミノメチル化合物から次の
化合物が得られた。
【００９７】６−ブチル−３−ブチルアミノ−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−１，２
−ジヒドロ−２−オキソピリジン；３−ベンジルアミノ
−６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン；
６−ブチル−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロ−２−プロピルアミノ）−１−（２′−シアノビ
フェニル−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−
オキソピリジン；６−ブチル−３−（１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルアミノメチル）
−１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン；３−ベンジル
アミノ−６−ブチル−１−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−［２′ー（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル）ピリジン；６−ブチル−３−
（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロ
ピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル］ピリジン；及び６−ブチル−３−（１，
１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルア
ミノメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル］ピリジン。
【００９８】［実施例２１］実施例１と同様にして、Ｉ
Ｉａから、６−ブチル−１，２−ジヒドロ−３−メチル
スルホニルアミノメチル−２−オキソ−ピリジン、６−
ブチル−１，２−ジヒドロ−３−トリフルオロメチルス
ルホニルアミノメチル−２−オキソ−ピリジン、６−ブ
チル−１，２−ジヒドロ−３−フェニルスルホニルアミ
ノメチル−２−オキソ−ピリジンまたは６−ブチル−
１，２−ジヒドロ−３−ｐ−トリルスルホニルアミノメ
チル−２−オキソ−ピリジンを用いて、次の６−ブチル
−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）−メチル
−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジンの誘導体が得
られた。
【００９９】３−メチルスルホニルアミノメチル−６−
ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）−
メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン（融点
５９℃）；３−トリフルオロメチルスルホニルアミノメ
チル−６−ブチル−１−（２′−シアノビフェニル−４
−イル）−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジン；３−フェニルスルホニルアミノメチル−６−ブチ
ル−１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）−メチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン；及び３−
ｐ−トリルスルホニルアミノメチル−６−ブチル−１−
（２′−シアノビフェニル−４−イル）−メチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソピリジン（融点１１９℃）。
【０１００】［実施例２２］実施例１１と同様にして、
実施例２１に記述の２′シアノビフェニル−４−イル化
合物からアジ化トリメチルチンを用いて、次の６−ブチ
ル−１−［２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニル−
４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジンの誘導体が得られた。
【０１０１】３−メチルスルホニルアミノメチル−６−
ブチル−１−［２′−（５−テトラゾリル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
ピリジン；３−トリフルオロメチルスルホニルアミノメ
チル−６−ブチル−１−［２′−（５−テトラゾリル）
−ビフェニル−４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン；３−フェニルスルホニルアミノメ
チル−６−ブチル−１−［２′−（５−テトラゾリル）
−ビフェニル−４−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン；及び３−ｐ−トリルスルホニルア
ミノメチル−６−ブチル−１−［２′−（５−テトラゾ
リル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソピリジン。
【０１０２】以下の実施例は一般式Ｉまたはそれらの塩
の活性成分を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤および被覆錠剤 以下の組成の錠剤を、従来の方法で圧縮して製造した。
必要であれば従来の糖を基礎とするコーティングを施
す。
【０１０３】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微結晶セルロース ２７８．８ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 微細分割二酸化ケイ素 ０．２ｍｇ ［実施例Ｂ］：ハードゼラチンカプセル 従来の２つの部分からなるハードゼラチンカプセル中に
次の組成分を充填した。
【０１０４】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 乳糖 １５０ ｍｇ セルロース ５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ ［実施例Ｃ］：ソフトゼラチンカプセル 従来のソフトゼラチンカプセルにそれぞれ５０ｍｇの一
般式Ｉの活性成分および２５０ｍｇのオリーブオイルか
らなる混合物を充填した。 ［実施例Ｄ］：アンプル ２００ｍｇの一般式Ｉの活性成分を２ｋｇのプロパン−
１，２−ジオールに溶解した溶液を水で１０リットルに
して、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含むように充
填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２５７ 8829−4Ｃ 401/10 ２５７ 8829−4Ｃ 401/12 ２５７ 8829−4Ｃ 401/14 ２５７ 8829−4Ｃ (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ピエール シェリング ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 インゲボルク リュス ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式Ｉ 【化１】 ［上記式中、 Ｒは、下記一般式 【化２】 で表わされ、 Ｒ1は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、−ＯＡまたは−ＮＯ2であり、 Ｒ2は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7またはテトラゾー
    ル−５−イルであり、 Ｒ3は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ、−ＣＨＯ、−Ｃ
    Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＮＲ10Ｒ
    11、−ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11またはテト
    ラゾール−５−イルであり、 Ｒ4は、ＨまたはＡであり、 Ｒ5、Ｒ6およびＲ10は、それぞれ、Ｈ；Ａ；２〜６個の
    Ｃ原子を有するアルケニル基；２〜６個のＣ原子を有す
    るアルキニル基；Ａｒ；またはＡｒ−アルキル基（Ａｒ
    を除いたアルキル基の部分は１〜６個のＣ原子を有す
    る）であり、 Ｒ7は、ＡまたはＦで一基置換もしく多基置換されたＡ
    であり、 Ｒ8は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、
    −ＣＯＯＡ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＡまたは
    テトラゾール−５−イルであり、 Ｒ9は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル基（Ａｒを除い
    たアルキル基の部分は１〜６個のＣ原子を有する）、−
    ＣＯＡ、−ＣＯＡｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＯＡｒ、−Ｃ
    ＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＯ−アルキル−Ａｒ（「−アルキ
    ル−」部分は１〜６個のＣ原子を有する）またはＡ−Ｏ
    −アルキル基（Ａ−Ｏ−を除いたアルキル基の部分は１
    〜６個のＣ原子を有する）であり、 Ｒ11は、Ｈ、Ａ、Ｆで一基置換または多基置換された
    Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル基（Ａｒを除いたアルキル基
    の部分は１〜６個のＣ原子を有する）、−ＣＯ−Ａ、−
    ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−アルキル−Ａｒ（「−アルキル
    −」の部分は１〜６個のＣ原子を有する）、−ＣＯＯ
    Ａ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯ−アルキル−Ａｒ（「−ア
    ルキル−」の部分は１〜６個のＣ原子を有する）、−Ｃ
    ＯＮＲ12Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ7または−ＳＯ2Ａｒであり、 ＮＲ10Ｒ11は、また、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフ
    ォリノ、スクシンイミドまたはフタルイミド基であり、 Ｒ12およびＲ13は、それぞれ、Ｈ、Ａ、３〜８個のＣ原
    子を有するシクロアルキル基、２〜６個のＣ原子を有す
    るアルケニル基、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル
    基、またはＡｒであり、 Ｘは、存在しないか、または−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ
    −ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ
    −ＣＨ2−であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｒは、置換されない、またはＡ、−ＯＡ、−ＣＦ3、
    Ｈａｌまたは−ＮＯ2で一基置換されたフェニル基であ
    り、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ただし、以下に示す条件（ａ）〜（ｆ）： （ａ）Ｒ1は、Ｈａｌ、Ａ、−ＯＡまたは−ＮＯ2、 （ｂ）Ｒ2は、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯ
    Ｒ7または−ＮＨＳＯ2Ｒ7、 （ｃ）Ｒ3は、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ
    ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＡ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＡ、−ＣＨ2−（テトラゾール−５−イ
    ル）、−ＣＨ2ＯＡｒ、−ＣＨ2Ｏ−アルキル−Ａｒ′
    （式中、Ａｒ′はＡ、−ＯＡ、−ＣＦ3、Ｈａｌまたは
    −ＮＯ2で一基置換されたフェニル基である）、−ＣＨ2
    Ｏ−ＣＯ−Ａｒ′、−ＣＨ2ＯＣＯＯＡｒ、−ＣＨ2ＯＣ
    ＯＮＲ14Ｒ1 5（式中、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立
    して、アルケニル基、アルキニル基またはＡｒで、Ｒ14
    およびＲ15の一つはまたＨでもＡでもよい）、−ＣＨ2
    Ｏ−ＣＯＯ−アルキル−Ａｒ、−ＣＨ2Ｏ−アルキル−
    Ｏ−Ａ、−ＮＲ16Ｒ17（式中、Ｒ16はアルケニル基、ア
    ルキニル基、ＡｒまたはＡｒ−アルキル基、Ｒ17はＦで
    一基または多基置換されたＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル
    基、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−アルキル−Ａｒ、−ＣＯＯ
    Ａ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯ−アルキル−Ａｒまたは−
    ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ16およびＲ17の一つはまたＨ
    でもＡでもよい）、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
    フォリノ基、スクシンイミド基、フタルイミド基、−Ｃ
    Ｈ2ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＲ18Ｒ19（式中、Ｒ18はアル
    ケニル基、アルキニル基、ＡｒまたはＡｒ−アルキル
    基、Ｒ19はＦで一基または多基置換されたＡ、Ａｒ′、
    Ａｒ−アルキル基、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−アルキル−
    Ａｒ、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯ−アルキル
    −Ａｒまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり、Ｒ18およびＲ19
    の一つはまたＨでもＡでもよく、−ＮＲ18Ｒ19基はまた
    スクシンイミドでもフタルイミドでもよい）、 （ｄ）Ｒ5は、アルキニル基、Ａｒ′またはＡｒ−アル
    キル基、 （ｅ）Ｒ6は、アルキニル基、Ａｒ′またはＡｒ−アル
    キル基、 （ｆ）Ｘは、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−）の少
    なくとも一つを満たす］で表わされる１，２−ジヒドロ
    −２−オキソピリジン化合物およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】ａ） ６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２
    −オキソ−１−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
    フェニル−４−イルメチル］ピリジン。 ｂ） ６−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
    −（テトラゾール−５−イル）−１−［２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ピリ
    ジン。
  3. 【請求項３】（ａ）一般式ＩＩ、すなわち 【化３】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
    応性を獲得するように機能的に修飾された−ＯＨ基、Ｒ
    1、Ｒ2およびＸは請求項１に定義された通りである）の
    化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち、 Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、Ｒは請求項１に定義の通りである）と反応させ
    ること、または、（ｂ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物を調製するために、
    一般式ＩＶ、すなわち、 【化４】 （式中、Ｘ1は−ＮＨ2または−ＣＯＯＨであり、Ｒは請
    求項１に定義した通りである）の化合物またはこの化合
    物の反応性誘導体を一般式Ｖ、すなわち、 【化５】 （式中、Ｘ2は−ＣＯＯＨ（Ｘ1が−ＮＨ2の場合）また
    は−ＮＨ2（Ｘ1が−ＣＯＯＨの場合）であり、Ｒ1およ
    びＲ2は請求項１に定義した通りである）の化合物また
    はこの化合物の反応性誘導体と反応させること、または
    （ｃ）Ｘが−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−である一
    般式Ｉの化合物を調製するために、一般式ＶＩ、すなわ
    ち、 【化６】 （式中、Ｘ3は−ＣＨ2Ｅまたは−ＯＨであり、Ｒは請求
    項１に定義した通りである）の化合物またはこの化合物
    の反応性誘導体を一般式ＶＩＩ、すなわち、 【化７】 （式中、Ｘ4は−ＯＨ（Ｘ3が−ＣＨ2Ｅの場合）または
    −ＣＨ2Ｅ（Ｘ3が−ＯＨの場合）であり、Ｒ1およびＲ2
    は請求項１に定義した通りである）の化合物またはこの
    化合物の反応性誘導体と反応させること、 または、一般式Ｉの化合物をその機能性誘導体の一つか
    ら加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によっ
    て遊離させること、 および／または一般式Ｉの化合物中の一つまたはそれ以
    上の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6を一
    つまたはそれ以上の他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ 4、Ｒ5お
    よび／またはＲ6に変換すること、および／または一般
    式Ｉの塩基または酸をその塩の一つに変換することを特
    徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの１，２−ジヒドロ
    −２−オキソピリジンおよびそれらの塩の調製法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認できるその酸付加塩を、固体
    賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤及び補助剤の少なく
    とも１つとともに適当な投薬成形物に組み込むことを特
    徴とする薬剤調製物の製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくとも一つおよび／または生理学的に容認できるその
    酸付加塩の少なくとも１つを含むことを特徴とする薬剤
    調製物。
  6. 【請求項６】 疾病コントロールのための、請求項１に
    記載の一般式Ｉの化合物および生理学的に容認できるそ
    れらの酸付加塩。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学に容認できるそれらの酸付加塩の医薬
    物調製への使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学に容認できるそれらの酸付加塩の疾病
    コントロールのための使用。
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