JPH05194502A - アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼのＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ置換−５−ビス−アミノメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン抑制剤 - Google Patents

アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼのＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ置換−５−ビス−アミノメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン抑制剤

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JPH05194502A
JPH05194502A JP4235808A JP23580892A JPH05194502A JP H05194502 A JPH05194502 A JP H05194502A JP 4235808 A JP4235808 A JP 4235808A JP 23580892 A JP23580892 A JP 23580892A JP H05194502 A JPH05194502 A JP H05194502A
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William F Fobare
ウィリアム・フロイド・フォベア
Donald P Strike
ドナルド・ピーター・ストライク
Patrick Michael Andrae
パトリック・マイケル・アンドレー
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＡＣＡＴ活性を抑制する化合物の提供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリ
フルオロメチル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルまたはアルコキシ；Ｒ1は
水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニ
ル、ベンジルまたは置換フェニルあるいはベンジル；お
よびＲ2は、式： 【化２】 を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の提供。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシル補酵素Ａ：コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の抑
制を示す化合物に関する。この種の化合物は、コレステ
ロール吸収およびアテローム性動脈硬化症におけるその
影響の減少を助成する。
【０００２】
【従来の技術および課題】アテローム性動脈硬化症は、
動脈硬化症の最も一般的な形態であり、多量のリン脂質
およびエステル化したコレステロールの蓄積により特徴
付けられ、その結果、中血管が非弾性となり、かくして
脆弱化する。これらの非弾性および閉塞動脈が、虚血性
心臓疾患の最も一般的な原因である。
【０００３】ＡＣＡＴは、コレステロールを細胞内エス
テル化する重要な酵素である。培養細胞におけるこの酵
素の研究（エム・エス・ブラウン（Ｍ.Ｓ.Ｂrown）、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.
Ｂiol.Ｃhem.）１９８０，２５５，９３４４）は、ＡＣ
ＡＴ活性の上昇がリポタンパクにあるコレステロールの
存在の増加を表すことを明らかにした。ＡＣＡＴの調節
は、腸粘膜におけるコレステロールの吸収を抑制する助
けとなり、すでに存在するアテローム性動脈硬化病変の
反転を助成する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉ：
【化７】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリ
フルオロメチル、フェニル、アミノ、炭素数１〜１２の
アルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１〜１２である
ジアルキルアミノ、炭素数１〜１２のアルキルまたは炭
素数１〜１２のアルコキシ、Ｒ1は水素、炭素数１〜１
８のアルキル、炭素数２〜１８のアルケニル、炭素数５
〜８のシクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは置換
基が炭素数１〜１２のアルキルまたは炭素数１〜１２の
アルコキシである置換フェニルあるいはベンジル、およ
びＲ2は、式：
【化８】 を意味する］で示される一群のジアミノメチレンジオキ
サンジオン誘導体またはその医薬上許容される塩が得ら
れる。
【０００５】前記のハロゲン置換基は、塩素、臭素、フ
ッ素またはヨウ素であってよく、フッ素が好ましい。医
薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロ
キシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、パラア
ミノ安息香酸、パラヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
スルファニル酸などの公知の無機または有機酸から誘導
される。
【０００６】これらの化合物のうち、そのイン・ビトロ
およびイン・ビボ効能に基づいて、キノリニル置換誘導
体の好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【化９】 ［式中、ＸおよびＺは、独立して、炭素数１〜６のα位
にて分岐したアルキル、Ｒ1は炭素数１〜１８のアルキ
ル、およびＲ2は２−、３−または４−キノリニルを意
味する］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩である。
【０００７】そのイン・ビトロおよびイン・ビボ効能に
基づいて、ピリジニル置換誘導体の好ましい化合物は、
式ＩＶ：
【化１０】 ［式中、ＸおよびＺは、独立して、炭素数１〜６のα位
にて分岐したアルキル、Ｒ1は炭素数１〜１８のアルキ
ル、およびＲ2は２−、３−または４−ピリジニルを意
味する］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩である。
【０００８】チエニル置換基含有の好ましい化合物は、
式Ｖ：
【化１１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシまたはヒド
ロキシ、さらに好ましくは、アルキル基は炭素数１〜４
で、アルコキシ基は炭素数１〜３であり、Ｒ1は炭素数
６〜１０のアルキルまたは炭素数５〜７のシクロアルキ
ル、最も好ましくは、Ｒ1は、所望によりα位で分岐し
ていてもよい炭素数６〜１０のアルキル、およびＲ3は
炭素数１〜６のアルキル、さらに好ましくは、Ｒ3は炭
素数３〜６の分岐鎖アルキルを意味する］で示される化
合物である。
【０００９】ベンゾチエニル置換基含有の好ましい化合
物は、式ＶＩ：
【化１２】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはヒドロキ
シ、およびＲ1は炭素数１〜１８のアルキルを意味す
る］で示される化合物またはその医薬上許容される塩で
ある。
【００１０】本発明の化合物は、次式に示すように、
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ンを、ジメチルスルホキシド中、トリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下、二硫化炭素およびヨウ化メチルで、
対応する５−ビス−（メチルチオ）メチレン誘導体に変
換し、つづいて、順次、メチルチオ基を所望のアミンで
置換することにより製造する。
【００１１】
【化１３】
【００１２】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるもので
はない。
【００１３】方法Ａ 実施例１ ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［ヘキシル−（４−
キノリニルメチル）アミノ］メチレン］−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【００１４】操作１ 脱気したＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、５−［ビス（メチル
チオ）メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン６．４ｇ（２５．８ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム４．８４ｇ（５６．０ミリモ
ル）の溶液に、脱気したＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリン塩酸塩１
０．０ｇ（３６．０ミリモル）を、室温にて５時間にわ
たって加えた。撹拌をさらに１９時間続けた。反応混合
物を冷水中に注ぎ、生成物を濾過した。固体を乾燥させ
て酢酸エチルに溶かし、再度濾過した。溶媒を減圧下に
て除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１））に付
して固体９．８ｇ（９０％）を得、それをさらに精製す
ることなく用いた。
【００１５】操作２ メタノール２５ｍｌ中、ヘキシルアミン３．０５ｍｌ
（９８．８ミリモル）および２Ｎ塩酸１６．５ｍｌ（３
３ミリモル）の溶液に、４−キノリンカルボキシアルデ
ヒド２．５９ｇ（１６．５ミリモル）を溶かした。この
混合物に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム０．６２ｇ
（９．９ミリモル）を加えた。１時間後、２Ｎ塩酸を用
いて、pＨを７．８にした。この混合物を室温にて１時
間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を水３０ｍ
ｌに加え、該溶液を濃塩酸でpＨ２に酸性化した。この
溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、つ
いで水酸化ナトリウムでpＨ１２の塩基性にした。この
水溶液をクロロホルム５０ｍｌで３回抽出し、この抽出
液を合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、溶媒を減圧下
で除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン（９０：１０）〜トリエ
チルアミン−酢酸エチル（５：９５））に付し、油２．
５ｇ（６４％）を得、それをさらに精製することなく用
いた。
【００１６】操作３ アセトニトリル３０ｍｌ中、方法Ａ、操作１の化合物
１．２ｇ（２．８６ミリモル）の溶液に、方法Ａ、操作
２のアミン０．７３ｇ（３．０ミリモル）、トリエチル
アミン０．４ｍｌ（２．８６ミリモル）および硫酸第二
水銀０．４７ｇ（１．５７ミリモル）を加えた。この混
合物を還流温度で４時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸
エチルで希釈し、セライト（登録商標）（Ｃelite）を
介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン（８０：２０）〜酢酸エチル（１００％））に付し
て黄色粉末０．５２ｇ（４６％）を得た。これを酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、黄色固体として標記化合
物を得た。融点１２７〜１３３℃。
【００１７】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、３２２２、２
９５０、２８６８、１６１２、１５６５、１５０７、１
４６２、１４２９、１３８１、１３６０、１２５１、１
２２９、１１９８、１１６１、１１１３、１０８９、１
０２１、９２２、８８３、７８２および７６２ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．６０
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４
８Ｈｚ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ）、
７．７４〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、５．
２２（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．２３
（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、１．
２２（ｂｒ ｓ，２４Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６．７６Ｈｚ）； 元素分析 ：Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７２．１７；Ｈ，８．０２；Ｎ，
６．８２ 測定値（％）：Ｃ，７１．７８；Ｈ，８．００；Ｎ，
６．６０
【００１８】方法Ｂ 実施例２ ５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］［ヘ
キシル−（４−キノリニルメチル）アミノ］メチレン］
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ
オン
【００１９】操作１ ｔ−ブタノール４０ｍｌ中、５−［ビス（メチルチオ）
メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン２．０ｇ（８．０５ミリモル）含有の溶
液に、２，４−ジメトキシアニリン１．２３ｇ（８．０
５ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度にて２４
時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希
釈した。固体を濾過し、さらに精製することなく用い
た。単離体：２．３ｇ、収率８１％。
【００２０】操作２ 方法Ｂ、操作１の生成物０．８４ｇ（２．３８ミリモ
ル）の溶液に、アセトニトリル３０ｍｌ、硫酸第二水銀
０．３３ｇ（１．３１ミリモル）、トリエチルアミン
０．３３ｍｌ（２．３８ミリモル）および方法Ａ，操作
２にて合成したアミン０．６４ｇ（２．６ミリモル）を
加えた。反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌した。
ついで、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈
し、セライト（登録商標）を介して濾過した。溶媒を減
圧下にて除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル−エタノール（９
０：１０））に付して固体を得、それをジイソプロピル
エーテルから再結晶した後、白色固体として標記化合物
１．０８ｇ（８３％）を得た。融点１４４〜１４７℃。
【００２１】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、２９３０、２
８５５、１７００、１６３３、１５７１、１５１７、１
４６４、１３８６、１３５２、１３１２、１２０４、１
１６０、１０８８、１０３１および９３０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．９０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ）、８．８（ｂｒ ｓ，
１Ｈ交換可能）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈ
ｚ）、７．７６〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．５４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、６．９１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４８Ｈｚ）、６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５
２、２．５２Ｈｚ）、４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、
３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．２
６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、
１．２５（ｂｒｓ，６Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６．８４Ｈｚ） 元素分析 ：Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．８１ 測定値（％）：Ｃ，６７．８４；Ｈ，６．９１
【００２２】実施例３ ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［ヘキシル−（２−
キノリニルメチル）アミノ］メチレン］−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ２−キノリンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカル
ボキシアルデヒドの代わりに用いる以外、方法Ａに記載
の方法に従ってこの化合物を合成し、白色固体として標
記化合物を得た。融点１６１〜１６３℃。 元素分析 ：Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７２．１７；Ｈ，８．０２ 測定値（％）：Ｃ，７１．９１；Ｈ，８．０９
【００２３】実施例４ ５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］［ヘ
キシル−（２−キノリニルメチル）アミノ］メチレン］
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ
オン ２−キノリンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカル
ボキシアルデヒドの代わりに用いる以外、方法Ｂに記載
の方法に従ってこの化合物を合成し、明褐色固体として
標記化合物を得た。融点１０６〜１０９℃。 元素分析 ：Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．８１ 測定値（％）：Ｃ，６７．５４；Ｈ，６．８２
【００２４】実施例５ ５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］
［（１−メチルヘキシル）（２−キノリニルメチル）ア
ミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン ２−アミノヘプタンをヘキシルアミンの代わりに、２−
キノリンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカルボキ
シアルデヒドの代わりに用いる以外、方法Ｂに記載の方
法に従ってこの化合物を合成し、固体として標記化合物
を得た。融点１４８〜１５１℃。 元素分析 ：Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６８．４３；Ｈ，７．００；Ｎ，
７．４８ 測定値（％）：Ｃ，６８．１０；Ｈ，７．１３；Ｎ，
７．２９
【００２５】実施例６ ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［（１−メチルヘキ
シル）（２−キノリニルメチル）アミノ］メチレン］−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン ２−アミノヘプタンをヘキシルアミンの代わりに、２−
キノリンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカルボキ
シアルデヒドの代わりに用いる以外、方法Ａに記載の方
法に従ってこの化合物を合成し、固体として標記化合物
を得た。融点１２４〜１２８℃。 元素分析 ：Ｃ38Ｈ51Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７２．４７；Ｈ，８．１６；Ｎ，
６．６７ 測定値（％）：Ｃ，７２．１６；Ｈ，８．０４；Ｎ，
６．２９
【００２６】実施例７ ５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］
［（１−メチルヘキシル）（４−キノリニルメチル）ア
ミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン ２−アミノヘプタンをヘキシルアミンの代わりに用いる
以外、方法Ｂと同一の方法に従ってこの化合物を合成
し、固体として標記化合物を得た。融点１９７〜２０２
℃。 元素分析 ：Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６８．４３；Ｈ，７．００；Ｎ，
７．４８ 測定値（％）：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．８９；Ｎ，
７．４８
【００２７】実施例８ ４−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［（１−メチルヘキ
シル）（４−キノリニルメチル）アミノ］メチレン］−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン ２−アミノヘプタンをヘキシルアミンの代わりに用いる
以外、方法Ａと同一の方法に従ってこの化合物を合成
し、固体として標記化合物を得た。融点１４７〜１５１
℃。 元素分析 ：Ｃ38Ｈ51Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７２．４６；Ｈ，８．１６；Ｎ，
６．６７ 測定値（％）：Ｃ，７２．１１；Ｈ，８．２１；Ｎ，
６．３５
【００２８】実施例９ ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［ヘキシル−（３−
キノリニルメチル）アミノ］メチレン］−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ３−キノリンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカル
ボキシアルデヒドの代わりに用いる以外、方法Ａに記載
の方法に従ってこの化合物を合成し、明橙色粉末を得
た。融点１３０〜１３６℃。 元素分析 ：Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７２．１７；Ｈ，８．０２；Ｎ，
６．８２ 測定値（％）：Ｃ，７１．７４；Ｈ，８．０７；Ｎ，
６．８１
【００２９】方法Ｃ 実施例１０ ５−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルアミノ）−（ヘキシル−（ピリジン−４−イ
ルメチル）アミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【００３０】操作１ 脱気したＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、５−［ビス（メチル
チオ）メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン６．４ｇ（２５．８ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム４．８４ｇ（５６．０ミリモ
ル）の溶液に、脱気したＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリン塩酸塩１
０．０ｇ（３６．０ミリモル）を、室温にて５時間にわ
たって加えた。撹拌をさらに１９時間続けた。反応混合
物を冷水中に注ぎ、生成物を濾過した。固体を乾燥させ
て酢酸エチルに溶かし、再度濾過した。溶媒を減圧下に
て除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１））に付
して固体９．８ｇ（９０％）を得、それをさらに精製す
ることなく用いた。
【００３１】操作２ メタノール４０ｍｌ中、４−アミノメチルピリジン９．
９ｇ（９１．８５ミリモル）の溶液に、塩酸飽和メタノ
ールをpＨ７まで加えた。ついで、ヘキサアルデヒド
４．８ｇ（３９．９ミリモル）を、つづいてシアン化水
素化ホウ素ナトリウム１．６５ｇ（２６．３ミリモル）
を室温にて加えた。７２時間撹拌した後、混合物を濃塩
酸を用いてpＨ２に酸性化し、溶媒を減圧下にて除去し
た。残渣を水２０ｍｌと合し、ジエチルエーテル７５ｍ
ｌで３回抽出した。水相を固形水酸化ナトリウムで塩基
性（pＨ１４）にし、酢酸エチル８０ｍｌで３回抽出し
た。合した酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）さ
せ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル３００
ｇ上のカラムクロマトグラフィー（４％メタノール−ク
ロロホルム）に付し、アミン３．５ｇ（４６％）を得、
それをさらに精製または特性化することなく用いた。
【００３２】操作３ アセトニトリル２０ｍｌ中、方法Ｃ、操作１の物質０．
９７ｇ（２．３ミリモル）の溶液に、方法Ｃ、操作２の
アミン０．４６ｇ（２．４ミリモル）、トリエチルアミ
ン０．３２ｇ（２．３ミリモル）および硫酸第二水銀
０．４１ｇ（１．３８ミリモル）を加えた。反応混合物
を３．５時間還流した。該混合物を室温に冷却し、セラ
イト（登録商標）を介して濾過し、溶媒を減圧下にて除
去した。シリカゲル１５０ｇ上のカラムクロマトグラフ
ィー（１％エタノール−酢酸エチル〜３％エタノール−
酢酸エチル）に付し、再結晶（イソプロピルエーテル−
酢酸エチル−ヘキサン）後、固体として標記化合物０．
９７ｇを得た。融点１３７〜１４０℃。
【００３３】ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６０、１９５２、１
８６８、１６２５、１４３２、１３８６、１３６２、１
２４２、１１９９、１１６１、１１１４、１０８６、９
２４、７８３および７３３ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．６１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ）、７．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，
２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６５〜１．
５７（ｍ，８Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．２０
（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈ
ｚ）； 元素分析 ：Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７０．０６；Ｈ，８．３７；Ｎ，
７．４３ 測定値（％）：Ｃ，７０．０１；Ｈ，８．３９；Ｎ，
７．０８
【００３４】方法Ｄ 実施例１１ ５−［（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−［ヘキ
シル−（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチレ
ン］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−
４，６−ジオン
【００３５】操作１ ｔ−ブタノール４０ｍｌ中、５−［ビス（メチルチオ）
メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン２．０ｇ（８．０５ミリモル）含有の溶
液に、２，４−ジメトキシアニリン１．２３ｇ（８．０
５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に冷却し、ヘ
キサンで希釈した。固体を濾過し、さらに精製すること
なく用いた。単離体：２．３ｇ、収率８１％。
【００３６】操作２ アセトニトリル１５ｍｌ中、方法Ｄ、操作１の生成物
０．９３ｇ（２．６１ミリモル）の溶液に、方法Ｃ、操
作２のアミン０．３３ｇ（２．７ミリモル）、硫酸第二
水銀０．４６ｇ（１．３７ミリモル）およびトリエチル
アミン０．３６ｍｌ（２．６ミリモル）を加えた。反応
混合物を１７時間還流した。該混合物を冷却し、ついで
酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を介して濾
過した。減圧下にて溶媒を除去した。残渣をシリカゲル
上のクロマトグラフィー（３％メタノール−クロロホル
ム）に付した。得られた油を結晶化させ（イソプロピル
エーテル−酢酸エチル−ヘキサン）、固体として標記化
合物１．０１ｇ（７８％）を得た。融点１４８〜１５０
℃。
【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、３２２０、２
９９２、２９３２、２８５８、１６８９、１６２１、１
５０９、１４６１、１４３４、１４１３、１３８２、１
３４７、１３０９、１２６０、１２０４、１１５７、１
１３２、１０８０、１０２８、９２６、８２９、７８３
および７２４ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．０１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９
２Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ）、
７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）、６．４６
（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ）、１．６４〜１．５１（ｍ，
８Ｈ）、１．２０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ） 元素分析 ：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，７．０９；Ｎ，
８．４４ 測定値（％）：Ｃ，６５．１８；Ｈ，７．２５；Ｎ，
８．２９
【００３８】実施例１２ ５−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルアミノ）−［ヘキシル−（ピリジン−２−イ
ルメチル）アミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−
［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン ２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジン
の代わりに用いる以外、方法Ｃの操作に従ってこの化合
物を合成し、固体（９１％）を得た。融点１６９〜１７
０℃。 元素分析 ：Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７０．０６；Ｈ，８．３４；Ｎ，
７．４３ 測定値（％）：Ｃ，７０．０５；Ｈ，８．４７；Ｎ，
６．９８
【００３９】実施例１３ ５−［（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−［ヘキ
シル−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチレ
ン］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−
４，６−ジオン ２−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジン
の代わりに用いる以外、方法Ｄの操作に従ってこの化合
物を合成し、固体（８２％）を得た。融点１０４〜１０
５℃。 元素分析 ：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，７．０９；Ｎ，
８．４４ 測定値（％）：Ｃ，６４．９２；Ｈ，７．０８；Ｎ，
８．２２
【００４０】実施例１４ ５−［（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−［ヘキ
シル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチレ
ン］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−
４，６−ジオン ３−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジン
の代わりに用いる以外、方法Ｄの操作に従ってこの化合
物を合成し、固体（９５％）を得た。融点１５４〜１５
５℃。 元素分析 ：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6として 計算値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，７．０９；Ｎ，
８．４４ 測定値（％）：Ｃ，６４．８７；Ｈ，７．１２；Ｎ，
８．３０
【００４１】実施例１５ ５−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルアミノ）−［ヘキシル−（ピリジン−３−イ
ルメチル）アミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ３−アミノメチルピリジンを４−アミノメチルピリジン
の代わりに用いる以外、方法Ｃの操作に従ってこの化合
物を合成し、固体（７８％）を得た。融点１３４〜１３
６℃。 元素分析 ：Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ5として 計算値（％）：Ｃ，７０．０６；Ｈ，８．３７；Ｎ，
７．４３ 測定値（％）：Ｃ，７０．２５；Ｈ，８．５７；Ｎ，
７．０９
【００４２】方法Ｅ 実施例１６ ５−［（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）［［５−
（２，２−ジメチルプロピル）−２−チエニルメチル］
ヘプチルアミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−ジオン
【００４３】操作１ ０℃にて、ベンゼン５００ｍｌ中、チオフェン５０．４
ｇ（０．６モル）および塩化ピバロイル７２．３ｇ
（０．６モル）の溶液に、ＳｎＣｌ4７０．２ｍｌ
（０．６モル）を０．７５時間にわたって加えた。この
溶液を０℃にて０．５時間、ついで室温にて２時間撹拌
した。反応物を１０％塩酸１００ｍｌでクエンチし、有
機層を分離し、水で２回洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグ
ネシウム）させ、減圧下にて溶媒を除去した。真空下
（１．２ｍｍＨｇ）、７１〜７３℃にて蒸留し、油６
７．０ｇ（５５％）を得た。
【００４４】ＩＲ（フィルム）：３０９０、２９７５、
１６４０、１４８１、１４１１、１３６３、１３４７、
１２７６、１１７８、１０５９、９０８、８５１および
７１８ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０，３．８Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０，３．８Ｈｚ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）
【００４５】操作２ エタノール２５０ｍｌ中、方法Ｅ、操作１のケトン（チ
エン−２−イル，ｔｅｒｔ−ブチルケトン）６７．０ｇ
（０．４モル）の溶液に、ヒドラジン４８．０ｍｌ
（１．０モル）を加えた。反応混合物を１０日間還流し
た。ついで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をトルエ
ン３００ｍｌに加え、カリウムｔ−ブトキシド４５ｇ
（０．４モル）を加えた。反応物をゆっくりと加熱し
（発熱反応）、ついで３．５時間還流した。該反応混合
物を室温に冷却し、水に加えた。層を分離し、水層をジ
エチルエーテルで抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸
マグネシウム）させ、減圧下にて溶媒を除去した。１６
〜１８ｍｍＨｇで蒸留し、液体６０ｇ（９８％）を得
た。沸点８６〜８９℃。
【００４６】ＩＲ（フィルム）：２９４２、１４７８、
１４６９、１４２５、１３８７、１３５７、１２３２、
１１９４、１１７８、１１０７、１０７２、１０３９、
８４８、８１９および６８２ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３０
（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，
９Ｈ）
【００４７】操作３ ０℃にて、ジクロロエタン１５ｍｌ中、ジメチルホルム
アミド１１．０ｍｌ（０．１４モル）の溶液に、オキシ
塩化リン１３．２ｍｌ（０．１４モル）を０．５時間に
わたって加えた。０℃にて、ジクロロエタン４０ｍｌ
中、２−ネオペンチルチオフェン（方法Ｅ、操作２）２
０ｇ（０．１３モル）の溶液を１時間にわたって加え
た。反応混合物を０．５時間にわたって室温に加温し、
ついで２時間還流した。水２００ｍｌ中、ＮａＯＡｃ・
３Ｈ2Ｏ９６ｇを加える際に該溶液を冷却して１０分間
撹拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで２回
抽出した。合した有機層を飽和水性炭酸カリウムで洗浄
し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下にて
濃縮した。残渣を０．６ｍｍＨｇで蒸留し、油１９．６
ｇ（８３％）を得た。沸点１０７℃。これをさらに特性
化することなく用いた。
【００４８】操作４ ベンゼン７０ｍｌ中、方法Ｅ、操作３のアルデヒド（５
−（２，２−ジメチルプロピル）−２−チエニル−カル
ボキシアルデヒド）１９．６ｇ（０．１１モル）の溶液
に、１−アミノヘプタン１６．０ｍｌ（０．１１モル）
およびｐ−トルエンスルホン酸の結晶を加えた。反応混
合物を、ディーン・スターク（Ｄean−Ｓtark）トラッ
プを用い、１６時間還流した。溶液を室温に冷却し、減
圧下にて溶媒を除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌ
に加え、塩化水素ガスを１０分間吹き込んだ。混合物を
０℃に冷却し、メタノール５０ｍｌ中のシアン化水素化
ホウ素ナトリウム６．７２ｇ（０．１１モル）をゆっく
りと加えた。該反応混合物を０℃にて０．５時間、つい
で室温にて１７時間撹拌した。該混合物を０．５Ｎ水酸
化ナトリウム１５０ｍｌ中に注ぎ、ジエチルエーテルで
２回抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）
させ、減圧下にて濃縮した。０．４ｍｍＨｇで蒸留し、
油２４．７ｇ（８２％）を得た。沸点１５３〜１５５
℃。
【００４９】ＩＲ（フィルム）：３０７５、２９２８、
２８５４、１４６０、１３６２、１２３８、１１１１、
８００および７３９ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ６．６８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．５４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．６２
（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４８
（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，８Ｈ）、０．９４（ｓ，
９Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
【００５０】操作５ ｔ−ブタノール４０ｍｌ中、５−［ビス（メチルチオ）
メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン２．０ｇ（８．０５ミリモル）含有の溶
液に、２，４−ジメトキシアニリン１．２３ｇ（８．０
５ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度にて２４
時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈
した。固体を濾過し、さらに精製することなく用いた。
単離体：２．３ｇ、収率８１％。
【００５１】操作６ アセトニトリル１０ｍｌ中、方法Ｅ、操作５の化合物
０．６２ｇ（１．７５ミリモル）の溶液に、方法Ｅ、操
作４のアミン０．４９ｇ（１．７５ミリモル）、硫酸第
二水銀０．３１ｇ（１．０５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン０．２５ｍｌ（１．７５ミリモル）を加えた。
この反応混合物を１８時間還流した。該混合物を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を介し
て濾過した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
（２：１）〜ヘキサン−酢酸エチル（１：１））に付
し、固体として標記化合物０．７３ｇ（７１％）を得
た。融点６９〜７２℃。
【００５２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、３２１０、２
９５５、２８６０、１７０２、１６３４、１５７１、１
５１２、１４５６、１３９０、１３６７、１３１２、１
２０８、１１６０、１０８４、１０３８、９３２および
８９０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．４０Ｈｚ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈ
ｚ）、６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２、２．５６
Ｈｚ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３
Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、
１．７０（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、
１．１７（ｍ，８Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．８
４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ） 元素分析 ：Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６５．５０；Ｈ，７．９０；Ｎ，
４．７７ 測定値（％）：Ｃ，６５．７３；Ｈ，７．９７；Ｎ，
４．７４
【００５３】方法Ｆ 実施例１７ ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［［５−（２，２−
ジメチルプロピル）−２−チエニルメチル］ヘプチルア
ミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン
【００５４】操作１ 脱気したＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、５−［ビス（メチル
チオ）メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン６．４ｇ（２５．８ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム４．８４ｇ（５６．０ミリモ
ル）の溶液に、脱気したＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリン塩酸塩１
０．０ｇ（３６．０ミリモル）を室温にて５時間にわた
って加えた。さらに１９時間、撹拌を続けた。反応混合
物を冷水中に注ぎ、生成物を濾過した。固体を乾燥さ
せ、酢酸エチルに溶かし、再度濾過した。減圧下にて溶
媒を除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１））に
付し、固体９．８ｇ（９０％）を得、それをさらに精製
することなく用いた。
【００５５】操作２ アセトニトリル２０ｍｌ中、方法Ｅ、操作４にて合成し
たアミン０．５８ｇ（２．０８ミリモル）の溶液に、方
法Ｆ、操作１の化合物０．８４ｇ、硫酸第二水銀０．２
９ｇ（０．９９ミリモル）およびトリエチルアミン０．
２ｇ（１．９８ミリモル）を加えた。溶液を１８時間還
流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈
し、セライト（登録商標）を介して濾過した。減圧下に
て溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル（３：１）〜ヘキサン−酢
酸エチル（１：１））に付し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶後、淡黄色固体として標記化合物１．０ｇ（７
７％）を得た。融点１７８〜１７９℃。
【００５６】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５、２９５０、２
８５９、１６９６、１６２３、１５７３、１４６２、１
４３２、１３８３、１３６１、１２３３、１２０４、１
１１５、１０８８、９３１および８００ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ６．９３
（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３２Ｈ
ｚ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、５．
２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．
０５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、１．７２〜
１．５５（ｍ，８Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．
３４〜１．０９（ｍ，８Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、
０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）； 元素分析 ：Ｃ38Ｈ48Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６９．６５；Ｈ，８．９３；Ｎ，
４．２８ 測定値（％）：Ｃ，６９．７６；Ｈ，９．０５；Ｎ，
４．１２
【００５７】実施例１８ ５−［［２，４−ジメトキシフェニルアミノ］［［５−
（２，２−ジメチルプロピル）−２−チエニルメチル］
（１−メチルヘキシル）アミノ］メチレン］−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ２−アミノヘプタンを１−アミノヘプタンの代わりに用
いる以外、方法Ｅと同一の方法に従ってこの化合物を合
成し、白色粉末１．３７ｇ（８１％）を得た。融点１５
２〜１５３℃。 元素分析 ：Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６５．５０；Ｈ，７．９０；Ｎ，
４．７７ 測定値（％）：Ｃ，６５．８８；Ｈ，８．００；Ｎ，
４．６６
【００５８】実施例１９ ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［［５−（２，２−
ジメチルプロピル）−２−チエニルメチル］（１−メチ
ルヘキシル）アミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ２−アミノヘプタンを、方法Ｅ、操作４の１−アミノヘ
プタンの代わりに用いる以外、方法Ｆと同一の方法に従
ってこの化合物を合成し、白色粉末２．０ｇ（８５％）
を得た。融点１８４〜１８５℃。 元素分析 ：Ｃ38Ｈ58Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６９．６９；Ｈ，８．９２；Ｎ，
４．２８ 測定値（％）：Ｃ，６９．５６；Ｈ，８．８３；Ｎ，
４．３４
【００５９】実施例２０ ５−［［シクロヘキシル−［５−（２，２−ジメチルプ
ロピル）−２−チエニルメチル］アミノ］−［２，４−
ジメトキシフェニルアミノ］メチレン］−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン シクロヘキシルアミンを１−アミノヘプタンの代わりに
用いる以外、方法Ｅと同一の方法に従ってこの化合物を
合成し、灰白色粉末１．２１ｇ（７１％）を得た。融点
１４３〜１４５℃。 元素分析 ：Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６５．２４；Ｈ，７．４２；Ｎ，
４．９１ 測定値（％）：Ｃ，６５．６１；Ｈ，７．５７；Ｎ，
４．６０
【００６０】方法Ｇ 実施例２１ ５−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−
ヘキシルアミノ）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルアミノ）メチレン］−２，２−
ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
【００６１】操作１ −７８℃にて、無水ジエチルエーテル３１５ｍｌ中、チ
オナフテン７．０ｇ（５２．１６ミリモル）の溶液に、
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム３４ｍｌを滴下した。−
７８℃にて０．５時間経過した後、溶液をゆっくりと０
℃に加温し、ジエチルエーテル１０ｍｌ中、Ｎ−メチル
ホルムアニリド６．４ｍｌ（５２．１６ミリモル）の溶
液を滴下した。０℃にて１．５時間経過した後、反応混
合物をゆっくりと１時間還流した。混合物を室温に冷却
し、３Ｎ塩酸３０ｍｌ中に注いだ。層を分離し、水層を
ジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽出した。ついで、合
したエーテル抽出液を１Ｎ塩酸３０ｍｌおよび飽和水性
炭酸水素ナトリウム３０ｍｌで一度洗浄し、ついで乾燥
（硫酸マグネシウム）させ、減圧下にて溶媒を除去し
た。残渣をエタノール１５ｍｌに溶かし、飽和亜硫酸水
素ナトリウム４．５ｍｌを加えた。完全に混合した後、
溶液を室温にて２０分間放置した。白色沈殿物を濾過
し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。真空下にて乾燥
後、固体を水に溶かし、０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリ
ウムを加えた。この水層を酢酸エチルで抽出し、それを
乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下にて溶
媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル２７５ｇ、９３％ヘキサン−７％
酢酸エチル〜８９％ヘキサン−１１％酢酸エチル）に付
し、結晶化（ジエチルエーテル−ヘキサン）した後、固
体１．３２ｇを得、それをさらに精製または特性化する
ことなく用いた。
【００６２】操作２ メタノール１０ｍｌ中、方法Ｇ、操作１の２−ベンゾ
［ｂ］チオフェンカルボキシアルデヒド０．９７ｇ
（５．９８ミリモル）の溶液に、ヘキシルアミン１．８
１ｇ（１７．９ミリモル）を、ついでpＨが７になるま
で、塩化水素ガスで飽和のメタノールを加えた。固体と
してシアン化水素化ホウ素ナトリウム０．２５ｇ（４．
１８ミリモル）を加え、室温にて１８時間撹拌した。溶
液のpＨを濃塩酸でpＨ２とし、減圧下にてメタノールを
除去した。水を該残渣に加え、ジエチルエーテルで洗浄
した。その水層を固形水酸化カリウムで塩基性化し、そ
の溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル
層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下にて溶媒を除
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
１２０ｇ、７５％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、黄色
油０．５５ｇ（３７％）を得た。
【００６３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ
７．８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．２０
（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，
２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．
５８〜１．２２（ｍ，８Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ）
【００６４】操作３ 脱気したＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、５−［ビス（メチル
チオ）メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン６．４ｇ（２５．８ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム４．８４ｇ（５６．０ミリモ
ル）の溶液に、室温で５時間にわたって、脱気したＤＭ
ＳＯ（３０ｍｌ）中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシアニリン塩酸塩１０．０ｇ（３６．０ミリモ
ル）を加えた。さらに１９時間にわたって撹拌を続け
た。反応混合物を冷水中に注ぎ、生成物を濾過した。固
体を乾燥させ、酢酸エチルに溶かし、再度濾過した。減
圧下にて溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜
２：１））に付して固体を得、それをさらに精製するこ
となく用いた。
【００６５】操作４ アセトニトリル２０ｍｌ中、方法Ｇ、操作２のアミン
０．５５ｇ（２．２２ミリモル）の溶液に、方法Ｇ、操
作３の化合物０．９４ｇ（２．２２ミリモル）、トリエ
チルアミン０．２２ｇ（２．２２ミリモル）および硫酸
第二水銀０．３６ｇ（１．２２ミリモル）を加えた。反
応混合物を１８時間還流した。室温に冷却後、該反応混
合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下に
て溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル１１０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（６５：
３５））に付し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）後、
固体０．９５ｇ（６９％）を得た。融点１５５〜１５９
℃。
【００６６】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、３２２０、２
９５２、２８７０、１６８８、１６３５、１５５４、１
４３２、１３８３、１３５２、１２５１、１２０３、１
１１７、１０８９、９２９および７４０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．
２４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．２３
（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，
２Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．６３（ｍ，２
Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）、１．２６〜１．１９
（ｍ，６Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ） 元素分析 ：Ｃ36Ｈ48Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６９．６４；Ｈ，７．７９；Ｎ，
４．５１ 測定値（％）：Ｃ，６９．８１；Ｈ，８．０９；Ｎ，
４．３８
【００６７】方法Ｈ 実施例２２ ５−［［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）
−ヘキシルアミノ］−（２，４−ジメトキシフェニルア
ミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオ
キサン−４，６−ジオン
【００６８】操作１ ｔ−ブタノール４０ｍｌ中、５−［ビス（メチルチオ）
メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン２．０ｇ（８．０５ミリモル）含有の溶
液に、２，４−ジメトキシアニリン１．２３ｇ（８．０
５ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度にて２４
時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ヘキサンで
希釈した。固体を濾過し、さらに精製することなく用い
た。単離体：２．３ｇ、収率８１％。
【００６９】操作２ アセトニトリル１５ｍｌ中、方法Ｇ、操作２のアミン
０．７６ｇ（３．０８ミリモル）の溶液に、トリエチル
アミン０．３１ｇ（３．０８ミリモル）、方法Ｈ、操作
１の生成物１．０８ｇ（３．０８ミリモル）および硫酸
第二水銀０．５０ｇ（１．６９ミリモル）を加えた。反
応混合物を還流温度にて１８時間撹拌した。この混合物
を室温に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過
し、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン−酢酸エチ
ル（６５：３５）〜ヘキサン−酢酸エチル（５０：５
０））に付し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）後、黄
色固体を得た。融点９６〜９９℃。
【００７０】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９６０、２
９２５、２８６０、１６９７、１６３２、１５７２、１
５１２、１４５６、１４３７、１３８６、１３４７、１
３１２、１２０８、１１５８、１０７９、１０３２、９
３０および７８８ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．７９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、
７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、
６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６８，８．７２Ｈ
ｚ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、
３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５６（ｍ，８
Ｈ）、１．２２〜１．１２（ｍ，６Ｈ）、０．８０
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ） 元素分析 ：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６５．２０；Ｈ，６．５７；Ｎ，
５．０７ 測定値（％）：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．５８；Ｎ，
５．０２
【００７１】実施例２３ ５−［［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−
（１−メチル−ヘキシル）アミノ］−（２，４−ジメト
キシフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−
［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン ２−アミノヘプタンをヘキシルアミンの代わりに用いる
以外、方法Ｈに記載の方法に従ってこの化合物を合成
し、白色固体を得た。融点１６７℃。 元素分析 ：Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６５．７０；Ｈ，６．７６；Ｎ，
４．９４ 測定値（％）：Ｃ，６５．６４；Ｈ，６．６７；Ｎ，
４．８４
【００７２】実施例２４ ５−［［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−
（１−メチル−ヘキシル）アミノ］−（３，５−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルアミノ）メチ
レン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−
４，６−ジオン ２−アミノヘプタンをヘキシルアミンの代わりに用いる
以外、方法Ｇに記載の方法に従ってこの化合物を合成
し、白色固体を得た。融点１９５〜１９７℃。 元素分析 ：Ｃ37Ｈ50Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，７０．００；Ｈ，７．９４；Ｎ，
４．４１ 測定値（％）：Ｃ，７０．２１；Ｈ，７．８５；Ｎ，
４．４６
【００７３】アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルト
ランスフェラーゼを抑制する本発明の化合物の能力は、
該化合物を、ロス（Ｒoss）ら、ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２５
９，８１５（１９８４）の標準実験試験操作に付すこと
で、該化合物が細胞内コレステロールエステル化を抑制
することを明らかにすることで確立された。これらの研
究の結果を表１に示す：
【００７４】
【表１】 実施例 ％抑制（濃度−μＭ） ＩＣ50（μＭ） １ ６９（２５） ２．９６ ３ ５５（２５） ２．３３ ４ ７２（２５） ５．１６ ５ ９０（２５） ２．４２ ６ ９５（２５） １．５５ ７ ５１（２５） ９．４１ ８ ９７（２５） １．６５ ９ ９８（２５） １．３５ １０ ９４（２５） ５．８２ １１ ２４（２５） − １２ ９２（２５） ４．１１ １３ ２６（２５） − １４ １８（２５） − １５ ９７（２５） ３．９ １６ ９４（２５） ２．９６ １７ − ０．７０ １８ ９７（２５） − １９ − ０．６４ ２０ ９５（２５） − ２１ ９８（２５） ０．３８ ２２ ９４（２５） ０．６２ ２３ ９７（２５） ０．３５ ２４ ９８（２５） ０．３１
【００７５】代表的化合物をさらにイン・ビボにて試験
し、コレステロール吸収の％抑制を確立した。この研究
においては、正常なラットに、14Ｃ−コレステロールと
試験化合物を投与した（経口胃管投与）。正確に６時間
後に採取した血液試料を分析し、コレステロール吸収の
％抑制を表２に示すように算定した：
【００７６】
【表２】 正常なラットにおけるイン・ビボでの14Ｃ−コレステロール吸収試験 実施例 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 吸収の％抑制 １ １０ ７２ ２ ３ ２ ３ ３ １１ １２ １０ ６５ １５ ３ ４８
【００７７】加えて、実施例１の生成物を、コレステロ
ール−コール酸摂取ラットでイン・ビボにて実験し、血
漿中のコレステロールの％低下を測定した。この実験で
は、試験前に、１週間、毎日４時間にわたって食事する
ように訓練したラットを必要とする。実験の開始後、ラ
ットの餌に１．０％コレステロールと０．２５％コール
酸を追加する。給餌の直前および４時間後に経口胃管投
与により試験化合物をラットに投与する。この操作を４
日間繰り返す。５日目にラットを殺し、血漿中の総コレ
ステロール含有量を測定する。高血漿中コレステロール
濃度の％低下を、通常の給餌対照と比較して算定する。
実施例１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇで、血漿中コレス
テロールの５０％低下をもたらした。
【００７８】これらのデータより、該化合物のＡＣＡＴ
抑制能は、明らかに確立されている。したがって、本発
明の化合物は、コレステロールエステル化の速度、血管
壁におけるコレステロールエステルの蓄積および沈積の
速度ならびにアテローム性病変の形成速度を減少させる
治療に敏感に反応する疾患の治療において有用である。
本発明のアテローム性動脈硬化症薬剤、それ自体を、コ
レステロールエステル化のＡＣＡＴ触媒を抑制するに十
分な量にて、細胞内コレステロールエステル濃度の低下
を必要とする哺乳動物に経口または非経口投与すること
ができる。
【００７９】本発明の化合物は、単独で、または医薬上
許容される液体または固体担体と組み合わせて投与する
ことができる。錠剤、カプセル、粉末または懸濁液のよ
うな通常の処方における経口投与が好ましい。
【００８０】固体担体は、フレーバー剤、潤滑剤、可溶
化剤、沈殿防止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤としても作用しうる１種以上の物質を
包含することができ；それはまた、カプセル化剤とする
こともできる。粉末の場合、該担体は、微細化活性成分
との混合物中にある微細化固体である。錠剤の場合、活
性成分を、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と
混合し、所望の形状および大きさに打錠する。粉末およ
び錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有す
る。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキ
ストリン、澱粉、ゼラチン、シュークロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
リビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換
樹脂を包含する。
【００８１】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に用
いられる。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、その混
合物または医薬上許容される油または脂肪のような医薬
上許容される液体担体に溶解させるかまたは懸濁させる
ことができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝
剤、防腐剤、甘味剤、フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘
剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤の
ような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。
経口および非経口投与用の液体担体の適当な例は、水
（前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましく
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を一部
に含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価
アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘
導体、および油類（例えば、分別ココナッツ油および落
花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体はまた
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのよ
うな油状エステルとすることもできる。滅菌液体担体
は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用いられる。
加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または
他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００８２】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射により
利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与
することもできる。化合物が経口的に活性である場合、
該化合物は、液体または固体組成物形のいずれかで経口
投与することができる。
【００８３】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、組成物を適量の活性成分を含有する単位用量
に細分割し、単位投与形は、パッケージ組成物、例え
ば、包装した粉末、バイアル、アンプル、予め充填した
シリンジまたは液体含有サシェー剤とすることができ
る。単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのも
のであってもよく、あるいはパッケージ形における適当
数のかかるいずれの組成物であってもよい。
【００８４】個々の高コレステロール血症／アテローム
性動脈硬化症の症状の治療において用いるべき用量は、
顧問医によって客観的に決定されなければならない。考
慮すべき変数は、該疾患の程度および患者の大きさ、年
令および応答パターンを包含する。
【００８５】
【発明の効果】本発明によれば、ＡＣＡＴ活性を調節す
ることにより、コレステロール吸収を抑制し、アテロー
ム性動脈硬化症の治療に効果的に用いることができる化
合物を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＮ 7252−4Ｃ (31)優先権主張番号 ９１４８８６ (32)優先日 1992年７月22日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ドナルド・ピーター・ストライク アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セ ント・デビッズ、アイブン・アベニュー 445番 (72)発明者 パトリック・マイケル・アンドレー アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、パーカー・ロード30番

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメ
    チル、フェニル、アミノ、炭素数１〜１２のアルキルア
    ミノ、各アルキル基が炭素数１〜１２であるジアルキル
    アミノ、炭素数１〜１２のアルキルまたは炭素数１〜１
    ２のアルコキシ、 Ｒ1は水素、炭素数１〜１８のアルキル、炭素数２〜１
    ８のアルケニル、炭素数５〜８のシクロアルキル、フェ
    ニル、ベンジルまたは置換基が炭素数１〜１２のアルキ
    ルまたは炭素数１〜１２のアルコキシである置換フェニ
    ルあるいはベンジル、およびＲ2は、式： 【化２】 を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化３】 ［式中、 ＸおよびＺは、独立して、炭素数１〜６のα位にて分岐
    したアルキル、 Ｒ1は炭素数１〜１８のアルキル、およびＲ2は２−、３
    −または４−キノリニルを意味する］で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［ヘ
    キシル−（４−キノリニルメチル）アミノ］メチレン］
    −２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ
    オンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ５−［［［３，５−ビス（１，１−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］アミノ］［ヘ
    キシル−（３−キノリニルメチル）アミノ］メチレン］
    −２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ
    オンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 ［式中、 ＸおよびＺは、独立して、炭素数１〜６のα位にて分岐
    したアルキル、 Ｒ1は炭素数１〜１８のアルキル、およびＲ2は２−、３
    −または４−ピリジニルを意味する］で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 ５−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
    −４−ヒドロキシフェニルアミノ）−（ヘキシル−（ピ
    リジン−４−イルメチル）アミノ）メチレン］−２，２
    −ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンまた
    はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 式： 【化５】 ［式中、 Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、炭素数１〜６のア
    ルキル、炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロキシ、 Ｒ1は炭素数６〜１０のアルキルまたは炭素数５〜７の
    シクロアルキル、およびＲ3は炭素数１〜６のアルキル
    を意味する］で示される化合物である請求項１記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニルアミノ］［［５−
    （２，２−ジメチルプロピル）−２−チエニルメチル］
    ヘプチルアミノ］メチレン］−２，２−ジメチル−１，
    ３−ジオキサン−４，６−ジオンである請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 ５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニルアミノ］［［５−
    （２，２−ジメチルプロピル）−２−チエニルメチル］
    （１−メチルヘプチル）アミノ］メチレン］−２，２−
    ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンである
    請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化６】 ［式中、 Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル、炭素数１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ、およ
    びＲ1は炭素数１〜１８のアルキルを意味する］で示さ
    れる化合物またはその医薬上許容される塩である請求項
    １記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ５−［［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
    −イルメチル−（１−メチルヘキシル）アミノ］−
    （３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
    ニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，
    ３］ジオキサン−４，６−ジオンまたはその医薬上許容
    される塩である請求項１記載の化合物。
JP4235808A 1991-09-06 1992-09-03 アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼのＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ置換−５−ビス−アミノメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン抑制剤 Pending JPH05194502A (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US755918 1991-09-06
US07/755,918 US5136039A (en) 1991-09-06 1991-09-06 N,N',N'-trisubstituted-5-bis-aminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-CoA:cholesterol-acyl transferase
US07/847,127 US5177219A (en) 1992-03-06 1992-03-06 N-phenyl-N'-thienylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-dione compounds
US847127 1992-03-06
US07/879,494 US5164505A (en) 1992-05-07 1992-05-07 N-phenyl-N'-alkyl-N'-pyridylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-diones
US879494 1992-05-07
US914886 1992-07-22
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