JPH05201957A - ５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】消化管障害などの副作用が少ない長期投与に耐
えうる安全性の高い、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作
用、抗アレルギー作用などを有する薬剤を提供すること
を目的とする。 【構成】式 （式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
し、Ｒ²は炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子
数３〜８個のシクロアルキル基、アリル基、２―ヒドロ
キシエチル基、２，３―ジヒドロキシプロピル基、炭素
原子数３〜８個のアルカノイル基、フェニルアセチル
基、炭素原子数４〜９個のシクロアルキルカルボニル基
または炭素原子数３〜６個のアルケノイル基を示し、Ｒ
³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子または
ハロゲン原子を示し、Ｒ⁶は水素原子、炭素原子数１〜
６個のアルカノイル基またはベンゾイル基を示す。）で
表される化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する５−アミ
ノスルホンアニリド化合物およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−フェノキシスルホンアニリド化合物
は種々の化合物が知られているが、このうち本発明化合
物に構造の近いものとしては５−アセトアミド体が知ら
れている（米国特許第３，８５６，８５９号明細書）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
化合物は薬効が十分でなかった。

【０００４】本発明の目的は、抗炎症作用、解熱作用、
鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する優れた化合物
を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に示される５−
アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物が目的
を達成できることを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【０００８】（式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜５個のアル
キル基を示し、Ｒ²は炭素原子数１〜８個のアルキル
基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、アリル
基、２―ヒドロキシエチル基、２，３―ジヒドロキシプ
ロピル基、炭素原子数３〜８個のアルカノイル基、フェ
ニルアセチル基、炭素原子数４〜９個のシクロアルキル
カルボニル基または炭素原子数３〜６個のアルケノイル
基を示し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水
素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ⁶は水素原子、炭
素原子数１〜６個のアルカノイル基またはベンゾイル基
を示す。）で表される化合物およびその塩である。

【０００９】本発明において、Ｒ¹の炭素原子数１〜５
個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基などである。

【００１０】また、Ｒ²の炭素原子数１〜８個のアルキ
ル基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ
−オクチル基などである。

【００１１】炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基と
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシク
ロオクチル基である。

【００１２】Ｒ²の炭素原子数３〜８個のアルカノイル
基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基であ
り、例えばｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソ
ブチリル基、ｎ−バレリル基、イソバレリル基、３−メ
チルブチリル基、ｎ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイ
ル基、ｎ−オクタノイル基などである。

【００１３】炭素原子数４〜９個のシクロアルキルカル
ボニル基とは、例えばシクロプロピルカルボニル基、シ
クロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル
基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカル
ボニル基、シクロオクチルカルボニル基である。

【００１４】炭素原子数３〜６個のアルケノイル基と
は、直鎖状または分枝鎖状のアルケノイル基であり、例
えばアクリロイル基、２−ブテノイル基、３−ブテノイ
ル基、２−ペンテノイル基、３−ペンテノイル基、４−
ペンテノイル基、２−ヘキセノイル基などである。

【００１５】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である。

【００１６】Ｒ⁶の炭素原子数１〜６個のアルカノイル
基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基であ
り、例えばホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル
基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ｎ−バレリル
基、イソバレリル基、３−メチルブチリル基、ｎ−ヘキ
サノイル基などである。

【００１７】式（Ｉ）の化合物の塩とは、例えばナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの無機
金属との塩およびエタノールアミン、リジン、アルギニ
ンなどの有機塩基との塩である。

【００１８】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば下記に示す方法によって製造することができる。

【００１９】（１）式（Ｉ）において、Ｒ²が炭素原子
数１〜８個のアルキル基または炭素原子数３〜８個のシ
クロアルキル基、アリル基、２―ヒドロキシエチル基、
２，３―ジヒドロキシプロピル基であり、Ｒ⁶が水素原
子である化合物は、２，５−ジフルオロニトロベンゼン
を出発原料として得ることができる。

【００２０】すなわち、２，５−ジフルオロニトロベン
ゼンに、式（ＩＩ）

【００２１】

【００２２】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義である。）で表される化合物を塩基存在下、反応させ
ることにより、式（ＩＩＩ）

【００２３】

【００２４】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義である。）で表される化合物を得ることができる。

【００２５】本反応における塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはト
リエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基な
どを用いることができる。

【００２６】本反応は、無溶媒またはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムなど
の溶媒を任意に選択して行うことができる。

【００２７】本反応においては、ヨウ化カリウム、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラ
ウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを加え
ることにより反応を加速することもできる。

【００２８】次いで、式（ＩＩＩ）の化合物のニトロ基
を還元してアミノ体とする。

【００２９】還元はニトロ基を還元してアミノ基とする
通常の還元方法でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄
や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウム
を用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムなどを用いる還元などが挙げられる。

【００３０】本反応に用いる溶媒としては、還元方法に
より任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、水、酢
酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリルなどを用いることができる。

【００３１】引き続き、上記で得たアミノ体と、式 Ｒ¹−ＳＯ₃Ｈ （ＩＶ） （式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で表されるスル
ホン酸化合物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物など）を反応させることにより、式
（Ｖ）

【００３２】

【００３３】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と
同意義である。）で表される化合物を得ることができ
る。

【００３４】本反応は、アミノ基をスルホニル化する通
常の方法で行うことができる。式（ＩＶ）の化合物を使
用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。ま
た、式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体を使用する場合
には塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン、４−メチルモルホリ
ン、１−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンなどの有機塩基を用いることができ
る。

【００３５】本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、
水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどを用いることができる。

【００３６】次いで、式（Ｖ）の化合物を硝酸または硝
酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化することによ
り、式（ＶＩ）

【００３７】

【００３８】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と
同意義である。）で表される化合物を得た後、式（ＶＩ
Ｉ） Ｒ⁷−ＮＨ₂ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ⁷は炭素原子数１〜８個のアルキル基または
炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、アリル基、２
―ヒドロキシエチル基、２，３―ジヒドロキシプロピル
基を示す。）で表されるアミンを反応させることによ
り、式（Ｉａ）

【００３９】

【００４０】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷は
前記と同意義である。）で表される本発明の化合物を得
ることができる。

【００４１】ニトロ化反応における硝酸塩としては硝酸
ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどを
用いることができ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に
応じて任意に選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられ
る。

【００４２】以下に反応経路の概略を示す。

【００４３】

【００４４】（２）式（Ｉ）の化合物において置換基−
ＮＨＲ²が、−ＮＨＣＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸は炭素原子数２
〜７個のアルキル基、ベンジル基、炭素原子数３〜８個
のシクロアルキル基または炭素原子数２〜５個のアルケ
ニル基を示す。）であり、Ｒ⁶が水素原子である本発明
化合物は、４−フルオロ−３−ニトロアニリンを式（Ｖ
ＩＩＩ） Ｒ⁸ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ⁸は前記と同意義である。）で表される化合
物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、
酸無水物など）でアシル化することにより得られる、式
（ＩＸ）

【００４５】

【００４６】（式中、Ｒ⁸は前記と同意義である。）を
出発原料として得ることができる。

【００４７】すなわち、式（ＩＸ）の化合物に前記
（１）の方法と同様にして式（ＩＩ）の化合物を反応さ
せた後、ニトロ基を還元してアミノ基とし、次いで式
（ＩＶ）のスルホン酸化合物またはその反応性誘導体
（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を用いスル
ホニル化した後、硝酸または硝酸塩などのニトロ化剤を
用いてニトロ化することにより、式（Ｉｂ）

【００４８】

【００４９】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁸は
前記と同意義である。）で表される本発明の化合物を得
ることができる。

【００５０】以下に反応経路の概略を示す。

【００５１】

【００５２】（３）式（Ｉｂ）の化合物は、４−フルオ
ロ−３−ニトロアニリンを出発原料に用い、アシル化剤
として、無水酢酸もしくはアセチルクロリドを用いるこ
とにより、上記（２）に示した方法の前２工程と同様に
して得られる。

【００５３】式（Ｘ）

【００５４】

【００５５】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義である。）で表される化合物から得ることもできる。

【００５６】すなわち、式（Ｘ）の化合物を加水分解す
ることにより得られる、式（ＸＩ）

【００５７】

【００５８】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義である。）で表されるアミノ体またはその塩（塩とは
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩な
どの無機酸塩または蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩である。）を、式（ＸＩ
Ｉ） Ｒ⁹ＣＯＯＨ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ⁹は炭素原子数２〜７個のアルキル基、ベン
ジル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基または
炭素原子数２〜５個のアルケニル基を示す。）で表され
る化合物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン
化物、酸無水物など）を用い、前記（２）と同様にして
アシル化することにより、式（ＸＩＩＩ）

【００５９】

【００６０】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁹は前記と
同意義である。）で表されるアミド体に変換することが
できる。

【００６１】本反応における加水分解とは、酸性条件ま
たは塩基性条件における通常のアミドの加水分解方法で
あり、例えば塩基性条件としては水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ｔ−ブトキシカリウムなどを使用する方法、また、
酸性条件としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いる
方法が挙げられる。

【００６２】本反応で使用する溶媒は、水、メタノー
ル、エタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻
酸、酢酸などが挙げられるが、加水分解の条件により適
宜選択するのが好ましい。

【００６３】次いで式（ＸＩＩＩ）の化合物のニトロ基
を前記（１）の方法と同様にして還元してアミノ基と
し、アミノ基を式（ＩＶ）のスルホン酸化合物またはそ
の反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物な
ど）を用いスルホニル化した後、硝酸または硝酸塩など
のニトロ化剤を用いてニトロ化することにより、式（Ｉ
ｃ）

【００６４】

【００６５】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁹は
前記と同意義である。）で表される本発明の化合物を得
ることができる。

【００６６】以下に反応経路の概略を示す。

【００６７】

【００６８】（４）式（Ｉｂ）の化合物は、２−フルオ
ロ−５−ニトロアニリンを出発原料としても得ることが
できる。すなわち、２−フルオロ−５−ニトロアニリン
のアミノ基を前記（１）のアミノ基のスルホニル化と同
様に処理することにより、式（ＸＩＶ）

【００６９】

【００７０】（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で
表される化合物を得た後、前記（１）の２，５−ジフル
オロニトロベンゼンと式（ＩＩ）の化合物の反応と同様
にして、式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を
反応させることにより、式（ＸＶ）

【００７１】

【００７２】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と
同意義である。）で表される化合物を得ることができ
る。

【００７３】次いで、式（ＸＶ）の化合物のニトロ基を
前記（１）のニトロ基の還元と同様にしてアミノ基と
し、前記（２）のアシル化と同様にしてアシル化後、上
記（１）と同様にニトロ化することにより、式（Ｉｂ）
の化合物を得ることができる。

【００７４】以下に反応経路の概略を示す。

【００７５】

【００７６】（５）式（Ｉ）において、Ｒ⁶が炭素数１
〜６個のアルカノイル基またはベンゾイル基である化合
物は、式（Ｉ）においてＲ⁶が水素原子である、式（Ｉ
ｄ）

【００７７】

【００７８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は
前記と同意義である。）で表される化合物と式（ＸＶ
Ｉ） Ｒ¹⁰ＯＨ （ＸＶＩ） （式中、Ｒ¹⁰は水素原子以外のＲ⁶である。）で表され
る化合物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン
化物、酸無水物など）を反応させることにより得ること
ができる。

【００７９】本反応は、アミノ基をアシル化する通常の
方法で行うことができる。式（ＸＶＩ）の化合物を使用
する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。

【００８０】また、式（ＸＶＩ）の化合物の反応性誘導
体を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ましく、
塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基またはト
リエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−メ
チルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を用い
ることができる。

【００８１】本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、
水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどを用いることができる。

【００８２】（６）式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）
の化合物を水または有機溶媒中、塩基で処理することに
より得ることができる。

【００８３】ここで塩基とは、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアル
カリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ炭酸化物などの無機塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウ
ムなどのアルコラート、エタノールアミン、リジン、ア
ルギニンなどの有機塩基を用いることができる。

【００８４】使用する有機溶媒は、塩基により任意に選
択されるが、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。

【００８５】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、そ
の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数な
どによって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇで
ある。

【００８６】

【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
および抗アレルギー剤として有用である。

【００８７】

【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
更に詳細に説明する。

【００８８】実施例１ （１）２，４−ジフルオロフェノール１２．２ｇ、２，
５−ジフルオロニトロベンゼン１０．０ｇおよび炭酸カ
リウム１９．１ｇを含むテトラヒドロフラン１２６ｍｌ
溶液を６時間還流後、反応液を室温に戻し、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、黄色油状
の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオ
ロニトロベンゼン１７．０ｇを得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ；
６．８４〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ） （２）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−フ
ルオロニトロベンゼン１６．８ｇおよび５％パラジウム
−炭素１．７ｇを含むエタノール６２ｍｌ溶液を水素雰
囲気下、室温で攪拌し、接触還元した。パラジウム−炭
素を濾去後、濾液を留去して無色油状の２−（２，４−
ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロアニリン１４．
７ｇを得た。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ；
３．８２（２Ｈ，ｂｒ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８
Ｈｚ），６．７０〜７．０３（３Ｈ，ｍ）

【００９１】（３）２−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）−５−フルオロアニリン９．７ｇのピリジン４０．
５ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド５．
１ｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、３規定塩酸、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノール−ｎ−ヘキ
サンで再結晶して無色プリズム晶のＮ−［２−（２，４
−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］メ
タンスルホンアミド１７．８ｇを得た。 ｍ．ｐ．８１．５〜８２．５℃

【００９２】（４）Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）−５−フルオロフェニル］メタンスルホンア
ミド９．５ｇを含む酢酸３０ｍｌ溶液に、９５℃で加熱
攪拌下、６０％硝酸３．３ｇを２０分間かけて加え、さ
らに３０分間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加
え、析出した結晶を濾取後、エタノールで再結晶して淡
黄色針状晶のＮ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）−５−フルオロ−４−ニトロフェニル］メタンスル
ホンアミド８．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃

【００９３】（５）Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）−５−フルオ―４―ニトロフェニル］メタン
スルホンアミド０．９ｇ、炭酸カリウム０．６９ｇおよ
びｎ−ブチルアミン０．５５ｍｌを含むメタノール−水
（１：２）１５ｍｌ溶液を１時間還流した。反応液を室
温に戻し、３規定塩酸を加え酸性とし、析出した結晶を
濾取後、エタノールで再結晶して橙色針状晶のＮ−［５
−（ｎ−ブチルアミノ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミ
ド・１／２水和物０．７９ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃

【００９４】実施例２〜１０ 実施例１において、実施例１（１）の２，４−ジフルオ
ロフェノール、実施例１（５）のｎ−ブチルアミンのと
ころで以下に示すフェノール類、アミン類を用いた他は
実施例１と同様にすることにより、目的の化合物を得
た。

【００９５】＜フェノール類＞フェノール、２，４−ジ
フルオロフェノール、２−フルオロフェノール

【００９６】＜アミン類＞エチルアミン、ｎ−プロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−
ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチル
アミン、アリルアミン、２―ヒドロキシエチルアミン、
２，３―ジヒドロキシプロピルアミン

【００９７】表１に、化合物および融点（再結晶溶媒は
全てエタノールを用いた。）を示す。

【００９８】

【表１】

【００９９】実施例１４ （１）４−フルオロ−３−ニトロアニリン２０．０ｇを
含むピリジン１２８ｍｌ溶液に室温で無水プロピオン酸
２０．０ｇを加え、６時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、３規定塩酸、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン−ｎ−
ヘキサンで再結晶して、淡黄色プリズム晶のＮ−プロピ
オニル―４−フルオロ−３−ニトロアニリン１８．１ｇ
を得た。 ｍ．ｐ．８７〜８８℃

【０１００】（２）Ｎ−プロピオニル−４−フルオロ−
３−ニトロアニリンと２−フルオロフェノールを用い実
施例１（１）と同様に反応させ、Ｎ−プロピオニル−４
−（２−フルオロフェノキシ）−３−ニトロアニリンを
得た後、実施例１（２）〜（４）と同様にニトロ基の還
元、スルホニル化、次いでニトロ化することにより、Ｎ
−［２−（２−フルオロフェノキシ）−４−ニトロ−５
−プロピオニルアミノフェニル］メタンスルホンアミド
を得た。 ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃（エタノール）

【０１０１】実施例１５〜３２ 実施例１４において、Ｎ−（ｎ−バレリル）−４−フル
オロ−３−ニトロアニリンと以下に示すフェノール類お
よびアルカンスルホニルクロリド類を用いた他は実施例
１４と同様にすることにより、目的の化合物を得た。

【０１０２】＜フェノール類＞フェノール、２−フルオ
ロフェノール、３−フルオロフェノール、４−フルオロ
フェノール、２，４−ジフルオロフェノール、２−クロ
ロフェノール、４−クロロフェノール、４−ブロモフェ
ノール、４−ヨードフェノール、２，４−ジクロロフェ
ノール、３，４−ジクロロフェノール、４−ブロモ−２
−クロロフェノール、４−ブロモ−２−フルオロフェノ
ール、２，４，５−トリクロロフェノール

【０１０３】＜アルカンスルホニルクロリド類＞メタン
スルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ｎ−
ブタンスルホニルクロリド 表２に、化合物および融点（再結晶溶媒は全てエタノー
ルを用いた。）を示す。

【０１０４】

【表２】

【０１０５】実施例３３ （１）実施例１４（１）と同様にして得た４−フルオロ
−３−ニトロアセトアニリドとフェノールを用い実施例
１（１）と同様にして得た３−ニトロ−４−フェノキシ
アセトアニリド６４．６ｇのエタノール−１２規定塩酸
（１：１）１３０ｍｌ溶液を１．５時間還流後室温に戻
し、析出物を濾取、酢酸エチル洗浄、風乾し、３−ニト
ロ−４−フェノキシアニリンの塩酸塩５１．７ｇを得
た。 ｍ．ｐ．２１２．５℃（分解）

【０１０６】（２）３−ニトロ−４−フェノキシアニリ
ンの塩酸塩２．０ｇのピリジン８．０ｍｌ溶液にｎ−バ
レリルクロリド１．１ｇを加え、室温で１０分間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチ
ル層を３規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を留去して黄色油状のＮ−（ｎ−バレリル）−３−
ニトロ−４−フェノキシアニリン２．３ｇを得た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ；
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８〜１．４
８（２Ｈ，ｍ），１．１０〜１．３０（２Ｈ，ｍ），
２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９３〜７．０
０（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．１８（１Ｈ，ｍ），
７．３０〜７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ），８．
１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【０１０８】（３）Ｎ−（ｎ−バレリル）−３−ニトロ
−４−フェノキシアニリンを実施例１（２）〜（４）と
同様にしてニトロ基の還元、スルホニル化、次いでニト
ロ化することにより、Ｎ−［４−ニトロ−２−フェノキ
シ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］メタンスル
ホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃（エタノール）

【０１０９】実施例３４〜４１ 実施例３３において、実施例３３（２）でｎ−バレリル
クロリドの代わりに以下に示す酸クロリド類を用いた他
は実施例３３と同様にすることにより、目的の化合物を
得た。

【０１１０】＜酸クロリド類＞プロピオニルクロリド、
ｎ−ブチリルクロリド、ｎ−ヘキサノイルクロリド、ｎ
−ヘプタノイルクロリド、イソブチリルクロリド、シク
ロプロパンカルボニルクロリド、シクロブタンカルボニ
ルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド 表３に、化合物、融点および再結晶溶媒を示す。

【０１１１】

【表３】

【０１１２】実施例４２ （１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン５２．１ｇを
含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出物を瀘取後、粗結晶をエタ
ノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ
−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９
ｇを得た。 ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃

【０１１３】（２）フェノール７３．５ｇおよび水酸化
ナトリウム３１．２ｇを含む２５０ｍｌ水溶液に、Ｎ−
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミド１５０．０ｇを加え、５時間還流後、反応液を氷
冷し、撹拌下、３６％塩酸１５０ｍｌ、エタノール２０
０ｍｌを順に加えた。析出物を瀘取後、エタノール、水
の順で洗浄し、風乾して黄色プリズム晶のＮ−（５−ニ
トロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
５２．２ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１２〜１１３．５℃

【０１１４】（３）Ｎ−（５−ニトロ−２−フェノキシ
フェニル）メタンスルホンアミド５２．１ｇに塩化アン
モニウム２．７ｇを含む５１ｍｌ水溶液を加え、８０℃
に加熱撹拌下、鉄粉４２．５ｇを加え、２時間撹拌し
た。反応物を５０℃まで冷却後、酢酸エチルおよび水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をエタノールで再結晶してＮ−（５−ア
ミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
２９．６ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１１．５〜１１３．５℃

【０１１５】（４）Ｎ−（５−アミノ−２−フェノキシ
フェニル）メタンスルホンアミド０．７０ｇおよびピリ
ジン０．２４ｇを含むジクロロメタン５ｍｌ溶液に氷冷
下、フェニルアセチルクロリド０．４７ｇを加え、３０
分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽
出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶し
て無色プリズム晶のＮ−（２−フェノキシ−５−フェニ
ルアセチルアミノフェニル）メタンスルホンアミド０．
６２ｇを得た。 ｍ．ｐ．１７８〜１８０℃

【０１１６】（５）Ｎ−（２−フェノキシ−５−フェニ
ルアセチルアミノフェニル）メタンスルホンアミド０．
５０ｇを含む酢酸１．５ｍｌ溶液に、８５℃で加熱攪拌
下、６０％硝酸０．１７ｇを加え、１５分間攪拌した。
反応液を室温に戻し、水を加え、析出物を瀘取後、エタ
ノールで再結晶して黄色針状晶のＮ−（４−ニトロ−２
−フェノキシ−５−フェニルアセチルアミノフェニル）
メタンスルホンアミド０．４４ｇを得た。 ｍ．ｐ．１５４．５〜１５５．５℃

【０１１７】実施例４３〜４７ 実施例４２において、実施例４２（２）でフェノール類
としてフェノール、２−フルオロフェノール、２−クロ
ロフェノールあるいは２，４−ジフルオロフェノールを
用い、実施例４２（４）でフェニルアセチルクロリドの
代わりにクロトニルクロリド、無水プロピオン酸あるい
はｎ−ヘキサノイルクロリドを用いた他は実施例４２と
同様にすることにより、目的の化合物を得た。表４に、
化合物および融点（再結晶溶媒は全てエタノールを用い
た。）を示す。

【０１１８】

【表４】

【０１１９】実施例４８ Ｎ−［４−ニトロ−２−フェノキシ−５−（ｎ−バレリ
ルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例３
３の化合物）０．１１ｇを含むピリジン０．５ｍｌ溶液
に、氷冷下、無水プロピオン酸０．０４ｇを加え、室温
で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、３規定塩酸、水、飽和食塩水の順で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製し、黄色油状のＮ−［４−ニトロ−２−フェノキ
シ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］−Ｎ−プロ
ピオニルメタンスルホンアミド０．０８ｇを得た。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ；
０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３５〜１．５３（２Ｈ，ｍ），
１．６６〜１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．１５（２
Ｈ，ｍ），７．２４〜７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０
〜７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．
９２（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒ）

【０１２１】実施例４９〜５２ 実施例４８において、Ｎ−［４−ニトロ−２−フェノキ
シ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］メタンスル
ホンアミド（実施例３３の化合物）、Ｎ−［２−（２−
フルオロフェノキシ）−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリ
ルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例１
５の化合物）もしくはＮ−［２−（２−クロロフェノキ
シ）−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニ
ル］メタンスルホンアミド（実施例１９の化合物）と無
水プロピオン酸、ｎ−ブチリルクロリド、イソバレリル
クロリドもしくはベンゾイルクロリドを用いた他は実施
例４８と同様にすることにより、目的の化合物を得た。
以下に、化合物および¹Ｈ−ＮＭＲデータを示す。

【０１２２】

【表５】

【０１２３】（１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ ；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４〜１．５３（２
Ｈ，ｍ），１．６７〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５〜７．４
０（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１
Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１２４】（２）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ ；０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５〜１．５３（２
Ｈ，ｍ），１．６７〜１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，
７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，
ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１２５】（３）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ ；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５〜１．５３（２
Ｈ，ｍ），１．６０〜１．８２（４Ｈ，ｍ），２．２７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．１３
（２Ｈ，ｍ），７．２４〜７．３２（１Ｈ，ｍ），７．
４５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．９３
（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１２６】（４）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ ；０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５〜１．５３（２
Ｈ，ｍ），１．６８〜１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１０
〜２．３３（３Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．１２
（２Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３３（１Ｈ，ｍ），７．
４０〜７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），
８．９２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１２７】（５）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐ
ｍ ；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６６〜１．８３（２
Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５
３（３Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１８〜７．５４（６Ｈ，ｍ），７．５６〜７．６３
（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），９．０１（１
Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１２８】実施例５４ 実施例４８において、Ｎ−［４−ニトロ−２−フェノキ
シ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］メタンスル
ホンアミドの代わりにＮ−［２−（２，４−ジフルオロ
フェノキシ）−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミ
ノ）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例１８の化
合物）を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製の代わりにエタノールで再結晶した他は実施例
４８と同様にすることにより、Ｎ−［２−（２，４−ジ
フルオロフェノキシ）−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリ
ルアミノ）フェニル］−Ｎ−プロピオニルメタンスルホ
ンアミド（ｍ．ｐ．１１４．５〜１１６℃）を得た。

【０１２９】試験例１ カラゲニンを用いる浮腫抑制試
験 カラゲニンを用いるウインターらの方法［Ｐｒｏｃ．Ｓ
ｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、第１１１巻、第５
４４頁（１９６２年）］に準拠して浮腫抑制試験を行っ
た。ウィスター系ラット（１群６匹）に、本発明化合物
ａ〜ｇ（検体）を５％アラビアゴム水溶液に懸濁した液
を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で１mg／kgをカラゲ
ニン投与の１時間前に経口投与し、インドメタシンを対
照薬としてその浮腫抑制率を求めて抗炎症作用を調べ
た。

【０１３０】その結果を表４に示した。

【０１３１】

【表６】

【０１３２】ａ；実施例６の化合物 ｂ；実施例１５の化合物 ｃ；実施例１８の化合物 ｄ；実施例１９の化合物 ｅ；実施例３３の化合物 ｆ；実施例３４の化合物 ｇ；実施例３８の化合物

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１０月８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９８】

【表１】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１１８】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 （式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
   し、Ｒ²は炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子
   数３〜８個のシクロアルキル基、アリル基、２―ヒドロ
   キシエチル基、２，３―ジヒドロキシプロピル基、炭素
   原子数３〜８個のアルカノイル基、フェニルアセチル
   基、炭素原子数４〜９個のシクロアルキルカルボニル基
   または炭素原子数３〜６個のアルケノイル基を示し、Ｒ
   ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子または
   ハロゲン原子を示し、Ｒ⁶は水素原子、炭素原子数１〜
   ６個のアルカノイル基またはベンゾイル基を示す。）で
   表される化合物およびその塩。