JPH0522707B2 - - Google Patents
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- JPH0522707B2 JPH0522707B2 JP20087484A JP20087484A JPH0522707B2 JP H0522707 B2 JPH0522707 B2 JP H0522707B2 JP 20087484 A JP20087484 A JP 20087484A JP 20087484 A JP20087484 A JP 20087484A JP H0522707 B2 JPH0522707 B2 JP H0522707B2
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- formula
- chromanone
- reaction
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は、式（）
〔式中、Ｒは
【式】もしくはR′−CH
＝CH−（R′は水素またはメチル基）を表わす〕
で示される5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエノ
ン誘導体を合成中間体として用いる式（） （式中、R′は水素またはメチル基を表わす） で示される６−フルオロ−４−クロマノン及びそ
の誘導体の製造法に関する。 ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）は、強いアルドースリダクターゼ阻害活性
を有し、糖尿病の新規治療薬として期待されてい
る(S)−６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン〔USAN：
ソルビニル（sorbinil）〕；式（） （米国特許4117280号、同第4180714号）、あるい
は（2R，4S）−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン；式（） （特願昭55−98695号（特開昭57−45185号公報参
照）、同57−6084号（特開昭58−124788号公報参
照）、同57−6085号（特開昭58−213717号公報参
照））の製造中間体として有用な化合物であり、
シアン化ナトリウム及び炭酸アンモニウム存在下
加熱反応するいわゆるBucherer合成を利用する
ことにより、化合物（）あるいは（）に誘導
することができる。 （従来の技術） 従来、６−フルオロ−４−クロマノン（）
（R′＝Ｈ）の製造法としては、次式に示す如く、
４−フルオロフエノールと８−クロロプロピオン
惨とを水酸化ナトリウム存在下、いわゆる
Williamson合成して８−（４−フルオロフエノキ
シ）プロピオン酸（）形成せしめた後、このも
のをポリリン酸中、加温する方法が用いられてい
る（米国特許第4117280号、同第4130714号）。 しかしながら、この方法では４−フルオロフエ
ノールからの８−（４−フルオロフエノキシ）プ
ロピオン酸（）の合成において、３−クロロプ
ロピオン酸の８−ヒドロキシプロピオン酸への分
解副反応が優先するため、エーテル結合形成が妨
げられ、大過剰の３−クロロプロピオン酸を用い
ても、なお化合物（）の合成収率が極めて低い
〔J.Amer.Chem.Soc.、81、94（1959）〕という欠点
がある。 また、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマ
ノン（）（R′＝CH3）の製造法としては、次式
に示す如く、４−フルオロフエノールとクロトン
酸とをポリリン酸中、加温する方法が用いられて
いる（特願昭55−98695号、同57−6084号、同57
−6085号）。 しかしながら、この方法では、ポリリン酸の使
用にともなう反応操作及び処理操作が煩雑である
のみならず、６−フルオロ−２−メチル−４−ク
ロマノン（）（R′＝CH3）の合成収率が低いと
いう欠点がある。従つて、６−フルオロ−４−ク
ロマノン誘導体（）の従来の製造法は、高価な
４−フルオロフエノールを出発原料として使用す
ることを考慮すれば、工業的製造法としては必ず
しも有効な方法であると言い難い。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、経済性に優れた６−フルオロ−
４−クロマノン及びその誘導体の工業的な新規製
造法を確立すべく、鋭意検討した結果、４−フル
オロフエノールから用意に導かれる４−フルオロ
アニソールに、式（） RCOCl （） 〔式中、Ｒは
ン誘導体を合成中間体として用いる式（） （式中、R′は水素またはメチル基を表わす） で示される６−フルオロ−４−クロマノン及びそ
の誘導体の製造法に関する。 ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）は、強いアルドースリダクターゼ阻害活性
を有し、糖尿病の新規治療薬として期待されてい
る(S)−６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン〔USAN：
ソルビニル（sorbinil）〕；式（） （米国特許4117280号、同第4180714号）、あるい
は（2R，4S）−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン；式（） （特願昭55−98695号（特開昭57−45185号公報参
照）、同57−6084号（特開昭58−124788号公報参
照）、同57−6085号（特開昭58−213717号公報参
照））の製造中間体として有用な化合物であり、
シアン化ナトリウム及び炭酸アンモニウム存在下
加熱反応するいわゆるBucherer合成を利用する
ことにより、化合物（）あるいは（）に誘導
することができる。 （従来の技術） 従来、６−フルオロ−４−クロマノン（）
（R′＝Ｈ）の製造法としては、次式に示す如く、
４−フルオロフエノールと８−クロロプロピオン
惨とを水酸化ナトリウム存在下、いわゆる
Williamson合成して８−（４−フルオロフエノキ
シ）プロピオン酸（）形成せしめた後、このも
のをポリリン酸中、加温する方法が用いられてい
る（米国特許第4117280号、同第4130714号）。 しかしながら、この方法では４−フルオロフエ
ノールからの８−（４−フルオロフエノキシ）プ
ロピオン酸（）の合成において、３−クロロプ
ロピオン酸の８−ヒドロキシプロピオン酸への分
解副反応が優先するため、エーテル結合形成が妨
げられ、大過剰の３−クロロプロピオン酸を用い
ても、なお化合物（）の合成収率が極めて低い
〔J.Amer.Chem.Soc.、81、94（1959）〕という欠点
がある。 また、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマ
ノン（）（R′＝CH3）の製造法としては、次式
に示す如く、４−フルオロフエノールとクロトン
酸とをポリリン酸中、加温する方法が用いられて
いる（特願昭55−98695号、同57−6084号、同57
−6085号）。 しかしながら、この方法では、ポリリン酸の使
用にともなう反応操作及び処理操作が煩雑である
のみならず、６−フルオロ−２−メチル−４−ク
ロマノン（）（R′＝CH3）の合成収率が低いと
いう欠点がある。従つて、６−フルオロ−４−ク
ロマノン誘導体（）の従来の製造法は、高価な
４−フルオロフエノールを出発原料として使用す
ることを考慮すれば、工業的製造法としては必ず
しも有効な方法であると言い難い。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、経済性に優れた６−フルオロ−
４−クロマノン及びその誘導体の工業的な新規製
造法を確立すべく、鋭意検討した結果、４−フル
オロフエノールから用意に導かれる４−フルオロ
アニソールに、式（） RCOCl （） 〔式中、Ｒは
【式】もしくはR′−CH
＝CH−（R′は水素またはメチル基）を表わす〕
で表わされる酸塩化物をFriedel−Graftsアシル
化反応させて得られた、式（） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエ
ノン誘導体を閉環させることにより、効率的に６
−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）が合成できることを見い出し、本発明を完
成した。 （問題点を解決するための手段及び作業効果） 本発明を反応式で示すと下記の如く表わすこと
ができる。 （Ｒ：
化反応させて得られた、式（） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエ
ノン誘導体を閉環させることにより、効率的に６
−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）が合成できることを見い出し、本発明を完
成した。 （問題点を解決するための手段及び作業効果） 本発明を反応式で示すと下記の如く表わすこと
ができる。 （Ｒ：
【式】R′−CH＝CH−；R′：
Ｈ、CH3）
すなわち、本発明は5′−フルオロ−2′−ヒドロ
キシフエノン誘導体（）を合成中間体として用
いる６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導
体（）の製造法に関するものである。以下に本
発明を詳細に説明する。 ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）の製造中間体である5′−フルオロ−2′−ヒ
ドロキシフエノン誘導体（）の合成において
は、一般に４−フルオロフエノールと導入するア
シル基に対応する酸塩化物（）とのFriedel−
Crafts アシル化反応を利用する方法が考えられ
る。しかしながら、この場合には４−フルオロフ
エノールの酸素原子上へのアシル化が先行しやす
く、満足すべき結果が得られない。この酸素原子
上へのアシル化を防ぐためには、４−フルオロフ
エノールのヒドロキシル基を適当なアルキル基で
保護しておく必要があり、この場合、経済性、操
作性を考慮すれば、アルキル基としてはメチル基
が好ましい（このメチル基による保護は、たとえ
ば硫酸ジメチルを用いて簡便かつ効率的に行なう
ことができる）。 ４−フルオロアニソールと酸塩化物（）の
Friedel−Craftsアシル化反応の好ましい反応条
件は、使用する酸塩化物により一律に規定できな
いが、一般に以下の通り述べることができる。 溶媒は、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど通常
のFiredel−Crafts反応に使用される溶媒を上げ
ることができる。縮合剤としては、塩化アルミニ
ウム粉末が適当であり、その使用量は、４−フル
オロアニソールに対して等モル量以上必要とされ
るが、1.5倍モル量程度が好ましい。また、本反
応において４−フルオロアニソールが完全に消費
されるように、酸塩化物４−フルオロアニソール
に対して1.1倍モル量以上使用する。反応温度は
室温で充分であるが、反応が開始しにくい場合は
少し加温すると良い。反応温度を高めれば、反応
時間が短縮できるのはもちろんであるが、たとえ
ば、二硫化炭素を溶媒とした場合、還流温度で
は、0.5〜３時間で反応が完結する。反応終了後
はアルミニウム錯塩の分解等、通常の処理操作を
行なえば収量良くFriedel−Crafts アシル化生
成物が得られるが、このものは、本反応中、保護
基であるメチル基が水素に置換した5′−フルオロ
−2′ヒドロキシフエノン誘導体であり、結果的に
は、４−フルオロフエノールと酸塩化物の縮合生
成物と見なされる。 次に、5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエノン
誘導体（）の６−フルオロ−４−クロマノン及
びその誘導体（）への環化誘導は以下のように
行なわれる。 ３−クロロ−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシプ
ロピオフエノン（）（Ｒ：ClCH2CH2−）及び
３−クロロ−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシブチ
ロフエノン（）（Ｒ：
キシフエノン誘導体（）を合成中間体として用
いる６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導
体（）の製造法に関するものである。以下に本
発明を詳細に説明する。 ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）の製造中間体である5′−フルオロ−2′−ヒ
ドロキシフエノン誘導体（）の合成において
は、一般に４−フルオロフエノールと導入するア
シル基に対応する酸塩化物（）とのFriedel−
Crafts アシル化反応を利用する方法が考えられ
る。しかしながら、この場合には４−フルオロフ
エノールの酸素原子上へのアシル化が先行しやす
く、満足すべき結果が得られない。この酸素原子
上へのアシル化を防ぐためには、４−フルオロフ
エノールのヒドロキシル基を適当なアルキル基で
保護しておく必要があり、この場合、経済性、操
作性を考慮すれば、アルキル基としてはメチル基
が好ましい（このメチル基による保護は、たとえ
ば硫酸ジメチルを用いて簡便かつ効率的に行なう
ことができる）。 ４−フルオロアニソールと酸塩化物（）の
Friedel−Craftsアシル化反応の好ましい反応条
件は、使用する酸塩化物により一律に規定できな
いが、一般に以下の通り述べることができる。 溶媒は、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど通常
のFiredel−Crafts反応に使用される溶媒を上げ
ることができる。縮合剤としては、塩化アルミニ
ウム粉末が適当であり、その使用量は、４−フル
オロアニソールに対して等モル量以上必要とされ
るが、1.5倍モル量程度が好ましい。また、本反
応において４−フルオロアニソールが完全に消費
されるように、酸塩化物４−フルオロアニソール
に対して1.1倍モル量以上使用する。反応温度は
室温で充分であるが、反応が開始しにくい場合は
少し加温すると良い。反応温度を高めれば、反応
時間が短縮できるのはもちろんであるが、たとえ
ば、二硫化炭素を溶媒とした場合、還流温度で
は、0.5〜３時間で反応が完結する。反応終了後
はアルミニウム錯塩の分解等、通常の処理操作を
行なえば収量良くFriedel−Crafts アシル化生
成物が得られるが、このものは、本反応中、保護
基であるメチル基が水素に置換した5′−フルオロ
−2′ヒドロキシフエノン誘導体であり、結果的に
は、４−フルオロフエノールと酸塩化物の縮合生
成物と見なされる。 次に、5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエノン
誘導体（）の６−フルオロ−４−クロマノン及
びその誘導体（）への環化誘導は以下のように
行なわれる。 ３−クロロ−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシプ
ロピオフエノン（）（Ｒ：ClCH2CH2−）及び
３−クロロ−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシブチ
ロフエノン（）（Ｒ：
【式】）の閉
環反応は、それぞれ、適当な塩基の存在下に加温
すればよい。 （R′：Ｈ、CH3） 使用しうる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどを挙げることができる
が、好ましくは炭酸ナトリウムと炭酸カリウムで
ある。反応は、化合物（）（Ｒ：ClCH2CH2−）
あるいは化合物（）（Ｒ：
すればよい。 （R′：Ｈ、CH3） 使用しうる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどを挙げることができる
が、好ましくは炭酸ナトリウムと炭酸カリウムで
ある。反応は、化合物（）（Ｒ：ClCH2CH2−）
あるいは化合物（）（Ｒ：
【式】）
を炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウム存在下、
極性溶媒（水−エタノールあるいは水−メタノー
ルなど）中で果される。反応溶液の濃度は厳密な
ものではなく、使用する塩基量も化学量論的に必
要とされる量があれば充分である。反応は適当に
加温した状態で行なうが、反応温度は時に限定さ
れない。通常は約70℃にて１時間加熱することに
より反応は完結する。反応終了後は酢酸エチルな
ど適当な有機溶剤で抽出すれば高衆率で目的とす
る６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）を得ることができる。 また、5′−フルオロ−2′−ヒドロキシアクリロ
フエノン（）（Ｒ：CH2＝CH−）及び5′−フル
オロ−2′−ヒドロキシクロトノフエノン（）
（Ｒ：CH3CH＝CH−）の閉環反応は、それぞ
れ、適当な酸あるいは塩基で処理するか、または
加熱することにより果される。 （R′：Ｈ、CH3） 酸による閉環反応を場合、使用しうる酸として
は、塩酸、硫酸、またはリン酸などを挙げること
ができるが、化合物（）（Ｒ：CH2＝CH−）の
場合はリン酸が好ましく、化合物（）（Ｒ：
CH3CH＝CH−）の場合は塩酸や硫酸が好まし
い。前者の場合、化合物（）（Ｒ：CH2＝CH
−）を適当な溶媒（エタノール、メタノールなど
があげられる）に溶解せしめ、10〜30％のリン酸
を加えて加温する。溶媒としてたとえばエタノー
ルを用いると、約15時間還流すれば収率良く６−
フルオロ−４−クロマノン（）（R′：Ｈ）が得
られる。後者の場合、化合物（）（Ｒ：CH3CH
＝CH−）を適当な溶媒（エタノール、メタノー
ルなどがあげられる）に溶解せしめ、たとえば３
％希塩酸あるいは10％希硫酸を溶液が白濁し始め
る程度まで加えて加温する。溶媒としてエタノー
ルを用いると、約10時間還流すれば収率良く６−
フルオロ−２−メチル−４−クロマノン（）
（R′：CH3）が得られる。 塩基による閉環反応の場合、使用する塩基とし
ては、水酸化ナトリウムが好ましい。たとえば、
化合物（）（Ｒ：CH2＝CH−）を約２％の水酸
化ナトリウム水溶液に加えて室温にて攪拌すれば
約５時間で収量良く、６−フルオロ−４−クロマ
ノン（）（R′：Ｈ）が得られ、同様に化合物
（）（Ｒ：CH3CH＝CH−）では約１時間で収
量良く、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマ
ノン（）（R′：CH3）が得られる。 また、加熱による閉環反応の場合は、化合物
（）（Ｒ：CH2CH−）、化合物（）（Ｒ：
CH3CH＝CH−）を200℃に加熱することにより
目的物を得ることができる。 これらFriedel−Crafts アシル化反応及び閉
環反応の条件を整えれば、４−フルオロアニソー
ル（４−フルオロフエノールからジメチル硫酸を
用いて高収率で誘導できる）から６−フルオロ−
４−クロマノン（）（R′：Ｈ）や６−フルオロ
−２−メチル−４−クロマノン（）（R′：CH3）
を極めて高収率で得ることも可能であり、本発明
は、これら６−フルオロ−４−クロマノン及びそ
の誘導体（）の簡便かつ効率的な製造法を提供
するものである。 （実施例） 以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。 出発物質5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエノン
誘導体の製造例 １ ４−フルオロアニソール7.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末11.1ｇ及び二硫化炭素33mlの混合液に攪
拌しつつ３−クロロプロピオニルクロリド8.00ｇ
を加えた後、40分間還流した。冷後、適量の水、
濃塩酸を加えてアルミニウム錯塩を分解後、エー
テルで抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて中和後、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。エーテルを留去後、得られ
た結晶をｎ−ヘキサンから再結晶し、純粋な３−
クロロ−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシプロピオ
フエノン8.15ｇを得た（収率72％）。 出発物質の製造例 ２ ４−フルオロアニソール5.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末7.93ｇ及び二硫化炭素24mlの混合液に攪
拌しつつ、アクリリルクロリド4.00ｇを加えた
後、室温で約10時間攪拌した。ついで、製造例１
と同様の処理を行ない、5′−フルオロ−2′−ヒド
ロキシアクリロフエノンと３−クロロ−5′−フル
オロ−2′−ヒドロキシプロピオフエノンの３対１
の混合物（1H−NMRによる分析）を2.19ｇ得
た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイにより展開し、エーテル−石油エーテル（１
対49）溶出分から1.36ｇの5′−フルオロ−2′−ヒ
ドロキシアクリロフエノンを得た。 出発物質の製造例 ３ ４−フルオロアニソール7.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末11.1ｇ及び二硫化炭素33mlな混合液に、
攪拌しつつ３−クロロブチリルクロリド9.00ｇを
加えた跡、２時間還流した。ついで、製造例１と
同様の処理を行ない純粋な３−クロロ−5′−フル
オロ−2′−ヒドロキシブチロフエノン9.03ｇを得
た（収率75％）。 出発物質の製造例 ４ ４−フルオロアニソール7.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末11.1ｇ及び二硫化炭素33mlの混合液に、
攪拌しつつ、クロトニルクロリド6.70ｇを加えた
後、２時間還流した。ついで製造例１と同様の処
理を行ない、純粋な5′−フルオロ−2′−ヒドロキ
シクロトノフエノン5.50ｇを得た（収率55％）。 実施例 １ 前記出発物質製造例１で得た３−クロロ−5′−
フルオロ−2′−ヒドロキシプロピオフエノン2.00
ｇをエタノール60mlに溶解し、70℃に加温した
後、炭酸ナトリウム1.05ｇを含む水溶液30mlを加
えた。反溶溶液の温度を70℃に保ち、50分間攪拌
した。冷後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチル
を留去後、得られた結晶をエタノールから再結晶
し、純粋な６−フルオロ−４−クロマノン1.31ｇ
を得た（収率80％）。 mp. 113〜115℃ （文献値 114〜116℃） なお、IR、1H NMRは６−（４−フルオロフエ
ノキシ）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合
成した標品と一致した。 実施例 ２ 前記出発物質の製造例２で得られた5′−フルオ
ロ−2′−ヒドロキシアクリロフエノン1.00ｇを２
％水酸化ナトリウム水溶液50mlに加え、５時間室
温にて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水
した後、酢酸エチルを留去し、６−フルオロ−４
−クロマノン0.95ｇを得た（収率95％）。 mp 113.5〜115℃ （文献値 114〜116℃） なお、IR、1H NMRは３−（４−フルオロフエ
ノキシ）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合
成した標品と一致した。 実施例 ３ 前記出発物質の製造例３で得られた３−クロロ
−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシブチロフエノン
11.43ｇをエタノール200mlに溶解し、70℃に加温
した後、炭酸ナトリウム5.60ｇを含む水溶液100
mlを加えた。反応溶液の温度を70℃に保ち、50分
間攪拌した。冷後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸
エチルを留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンか
ら再結晶し、純粋な６−フルオロ−２−メチル−
４−クロマノン8.65ｇを得た（収率91％）。 mp 68.5〜69.5℃ （文献値 68〜69℃） なお、IR、1H NMRは４−フルオロフエノー
ルとクロトン酸から公知の方法で合成した標品と
一致した。 実施例 ４ 前記出発物質の製造例４で得られた5′−フルオ
ロ−2′−ヒドロキシクロトノフエノン1.00ｇを２
％水酸化ナトリウム水溶液30mlに加え、１時間室
温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た後、酢酸エチルを留去し、６−フルオロ−２−
メチル−４−クロマノン0.95ｇを得た（収率95
％） mp 67.5〜68.5℃ （文献値 68〜69℃） なお、IR、1H NMRは４−フルオロフエノー
ルとクロトン酸から公知の方法で合成した標品と
一致した。
極性溶媒（水−エタノールあるいは水−メタノー
ルなど）中で果される。反応溶液の濃度は厳密な
ものではなく、使用する塩基量も化学量論的に必
要とされる量があれば充分である。反応は適当に
加温した状態で行なうが、反応温度は時に限定さ
れない。通常は約70℃にて１時間加熱することに
より反応は完結する。反応終了後は酢酸エチルな
ど適当な有機溶剤で抽出すれば高衆率で目的とす
る６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体
（）を得ることができる。 また、5′−フルオロ−2′−ヒドロキシアクリロ
フエノン（）（Ｒ：CH2＝CH−）及び5′−フル
オロ−2′−ヒドロキシクロトノフエノン（）
（Ｒ：CH3CH＝CH−）の閉環反応は、それぞ
れ、適当な酸あるいは塩基で処理するか、または
加熱することにより果される。 （R′：Ｈ、CH3） 酸による閉環反応を場合、使用しうる酸として
は、塩酸、硫酸、またはリン酸などを挙げること
ができるが、化合物（）（Ｒ：CH2＝CH−）の
場合はリン酸が好ましく、化合物（）（Ｒ：
CH3CH＝CH−）の場合は塩酸や硫酸が好まし
い。前者の場合、化合物（）（Ｒ：CH2＝CH
−）を適当な溶媒（エタノール、メタノールなど
があげられる）に溶解せしめ、10〜30％のリン酸
を加えて加温する。溶媒としてたとえばエタノー
ルを用いると、約15時間還流すれば収率良く６−
フルオロ−４−クロマノン（）（R′：Ｈ）が得
られる。後者の場合、化合物（）（Ｒ：CH3CH
＝CH−）を適当な溶媒（エタノール、メタノー
ルなどがあげられる）に溶解せしめ、たとえば３
％希塩酸あるいは10％希硫酸を溶液が白濁し始め
る程度まで加えて加温する。溶媒としてエタノー
ルを用いると、約10時間還流すれば収率良く６−
フルオロ−２−メチル−４−クロマノン（）
（R′：CH3）が得られる。 塩基による閉環反応の場合、使用する塩基とし
ては、水酸化ナトリウムが好ましい。たとえば、
化合物（）（Ｒ：CH2＝CH−）を約２％の水酸
化ナトリウム水溶液に加えて室温にて攪拌すれば
約５時間で収量良く、６−フルオロ−４−クロマ
ノン（）（R′：Ｈ）が得られ、同様に化合物
（）（Ｒ：CH3CH＝CH−）では約１時間で収
量良く、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマ
ノン（）（R′：CH3）が得られる。 また、加熱による閉環反応の場合は、化合物
（）（Ｒ：CH2CH−）、化合物（）（Ｒ：
CH3CH＝CH−）を200℃に加熱することにより
目的物を得ることができる。 これらFriedel−Crafts アシル化反応及び閉
環反応の条件を整えれば、４−フルオロアニソー
ル（４−フルオロフエノールからジメチル硫酸を
用いて高収率で誘導できる）から６−フルオロ−
４−クロマノン（）（R′：Ｈ）や６−フルオロ
−２−メチル−４−クロマノン（）（R′：CH3）
を極めて高収率で得ることも可能であり、本発明
は、これら６−フルオロ−４−クロマノン及びそ
の誘導体（）の簡便かつ効率的な製造法を提供
するものである。 （実施例） 以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。 出発物質5′−フルオロ−2′−ヒドロキシフエノン
誘導体の製造例 １ ４−フルオロアニソール7.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末11.1ｇ及び二硫化炭素33mlの混合液に攪
拌しつつ３−クロロプロピオニルクロリド8.00ｇ
を加えた後、40分間還流した。冷後、適量の水、
濃塩酸を加えてアルミニウム錯塩を分解後、エー
テルで抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にて中和後、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。エーテルを留去後、得られ
た結晶をｎ−ヘキサンから再結晶し、純粋な３−
クロロ−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシプロピオ
フエノン8.15ｇを得た（収率72％）。 出発物質の製造例 ２ ４−フルオロアニソール5.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末7.93ｇ及び二硫化炭素24mlの混合液に攪
拌しつつ、アクリリルクロリド4.00ｇを加えた
後、室温で約10時間攪拌した。ついで、製造例１
と同様の処理を行ない、5′−フルオロ−2′−ヒド
ロキシアクリロフエノンと３−クロロ−5′−フル
オロ−2′−ヒドロキシプロピオフエノンの３対１
の混合物（1H−NMRによる分析）を2.19ｇ得
た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイにより展開し、エーテル−石油エーテル（１
対49）溶出分から1.36ｇの5′−フルオロ−2′−ヒ
ドロキシアクリロフエノンを得た。 出発物質の製造例 ３ ４−フルオロアニソール7.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末11.1ｇ及び二硫化炭素33mlな混合液に、
攪拌しつつ３−クロロブチリルクロリド9.00ｇを
加えた跡、２時間還流した。ついで、製造例１と
同様の処理を行ない純粋な３−クロロ−5′−フル
オロ−2′−ヒドロキシブチロフエノン9.03ｇを得
た（収率75％）。 出発物質の製造例 ４ ４−フルオロアニソール7.00ｇ、塩化アルミニ
ウム粉末11.1ｇ及び二硫化炭素33mlの混合液に、
攪拌しつつ、クロトニルクロリド6.70ｇを加えた
後、２時間還流した。ついで製造例１と同様の処
理を行ない、純粋な5′−フルオロ−2′−ヒドロキ
シクロトノフエノン5.50ｇを得た（収率55％）。 実施例 １ 前記出発物質製造例１で得た３−クロロ−5′−
フルオロ−2′−ヒドロキシプロピオフエノン2.00
ｇをエタノール60mlに溶解し、70℃に加温した
後、炭酸ナトリウム1.05ｇを含む水溶液30mlを加
えた。反溶溶液の温度を70℃に保ち、50分間攪拌
した。冷後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチル
を留去後、得られた結晶をエタノールから再結晶
し、純粋な６−フルオロ−４−クロマノン1.31ｇ
を得た（収率80％）。 mp. 113〜115℃ （文献値 114〜116℃） なお、IR、1H NMRは６−（４−フルオロフエ
ノキシ）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合
成した標品と一致した。 実施例 ２ 前記出発物質の製造例２で得られた5′−フルオ
ロ−2′−ヒドロキシアクリロフエノン1.00ｇを２
％水酸化ナトリウム水溶液50mlに加え、５時間室
温にて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水
した後、酢酸エチルを留去し、６−フルオロ−４
−クロマノン0.95ｇを得た（収率95％）。 mp 113.5〜115℃ （文献値 114〜116℃） なお、IR、1H NMRは３−（４−フルオロフエ
ノキシ）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合
成した標品と一致した。 実施例 ３ 前記出発物質の製造例３で得られた３−クロロ
−5′−フルオロ−2′−ヒドロキシブチロフエノン
11.43ｇをエタノール200mlに溶解し、70℃に加温
した後、炭酸ナトリウム5.60ｇを含む水溶液100
mlを加えた。反応溶液の温度を70℃に保ち、50分
間攪拌した。冷後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸
エチルを留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンか
ら再結晶し、純粋な６−フルオロ−２−メチル−
４−クロマノン8.65ｇを得た（収率91％）。 mp 68.5〜69.5℃ （文献値 68〜69℃） なお、IR、1H NMRは４−フルオロフエノー
ルとクロトン酸から公知の方法で合成した標品と
一致した。 実施例 ４ 前記出発物質の製造例４で得られた5′−フルオ
ロ−2′−ヒドロキシクロトノフエノン1.00ｇを２
％水酸化ナトリウム水溶液30mlに加え、１時間室
温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た後、酢酸エチルを留去し、６−フルオロ−２−
メチル−４−クロマノン0.95ｇを得た（収率95
％） mp 67.5〜68.5℃ （文献値 68〜69℃） なお、IR、1H NMRは４−フルオロフエノー
ルとクロトン酸から公知の方法で合成した標品と
一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、Ｒは【式】もしくはR′−CH ＝CH−（R′は水素またはメチル基）を表わす〕 で示される化合物を閉環させることを特徴とす
る、一般式（） （式中、R′は水素またはメチル基を表わす） で表わされる６−フルオロ−４−クロマノン及び
その誘導体の製造法。 ２ 式（）の化合物が、４−フルオロアニソー
ルに式（） RCOCl （） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる酸塩化物を作用させて得られたもの
である特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20087484A JPS6178780A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20087484A JPS6178780A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178780A JPS6178780A (ja) | 1986-04-22 |
| JPH0522707B2 true JPH0522707B2 (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=16431668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20087484A Granted JPS6178780A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178780A (ja) |
-
1984
- 1984-09-26 JP JP20087484A patent/JPS6178780A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6178780A (ja) | 1986-04-22 |
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