JPS6178780A - ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 - Google Patents
６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法Info
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- JPS6178780A JPS6178780A JP20087484A JP20087484A JPS6178780A JP S6178780 A JPS6178780 A JP S6178780A JP 20087484 A JP20087484 A JP 20087484A JP 20087484 A JP20087484 A JP 20087484A JP S6178780 A JPS6178780 A JP S6178780A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、式（Ｉ）
ＩＩ
Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｒは水素またはメチル基）を表わす
〕 ン請導体を合成中間体として用いる式（Ｉｆ）Ｕ （式中、Ｒは水素またはメチル基を表わす）で示される
６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法
に関する。
〕 ン請導体を合成中間体として用いる式（Ｉｆ）Ｕ （式中、Ｒは水素またはメチル基を表わす）で示される
６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法
に関する。
６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体（■）は
、強いアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、糖尿病
の新規治療薬として期待されている（Ｓ）−６−フルオ
ロ−スピロ−［クロマン−４，４−イミゾル（５ｏｒｂ
ｉｎｉｌ ） ］ ；式ＱＶ）（米国特許第４１１７２
８０号、同第４１８０７１４号）、あるいは（２Ｒ，４
Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリ（特願昭５５−９８６９５号、
同５７−６０８４号、同５７−６０８５号）の製造中間
体として有用な化合物であり、シアン化ナトリウム及び
炭酸アンモニウム存在下加熱反応するいわゆるＢｕｃｈ
ｅｒｅｒ合成を利用することにより、化合物（ＩＶ）あ
るいは（マ）に誘導することができる。
、強いアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、糖尿病
の新規治療薬として期待されている（Ｓ）−６−フルオ
ロ−スピロ−［クロマン−４，４−イミゾル（５ｏｒｂ
ｉｎｉｌ ） ］ ；式ＱＶ）（米国特許第４１１７２
８０号、同第４１８０７１４号）、あるいは（２Ｒ，４
Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリ（特願昭５５−９８６９５号、
同５７−６０８４号、同５７−６０８５号）の製造中間
体として有用な化合物であり、シアン化ナトリウム及び
炭酸アンモニウム存在下加熱反応するいわゆるＢｕｃｈ
ｅｒｅｒ合成を利用することにより、化合物（ＩＶ）あ
るいは（マ）に誘導することができる。
（従来の技術）
従来、６−フルオロ−４−クロマノン（Ｉｔ）（Ｒ＝Ｈ
）の製造法としては、次式に示す如く、４−フルオロフ
ェノールと８−クロロプロピオン酸とを水酸化ナトリウ
ム存在下、いわゆるＷｉ １１ ｉａｍｓｏｎ合成して
８−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（Ｖｌ）
を形成せしめた後、このものをポリリン酸中、加温する
方法が用いられている（米国特許第４１１７２８０号、
同第４１８０７１４号）。
）の製造法としては、次式に示す如く、４−フルオロフ
ェノールと８−クロロプロピオン酸とを水酸化ナトリウ
ム存在下、いわゆるＷｉ １１ ｉａｍｓｏｎ合成して
８−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（Ｖｌ）
を形成せしめた後、このものをポリリン酸中、加温する
方法が用いられている（米国特許第４１１７２８０号、
同第４１８０７１４号）。
しかしながら、この方法では４−フルオロフェノールか
らの８−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（ｊ
’ｌ）の合成において、８−クロロプロピオン酸の８−
ヒドロキシプロピオン酸への分解副反応が優先するため
、エーテル結合形成が妨げられ、大過剰の３−クロロプ
ロピオン酸を用いても、なお化合物（至））の合成収率
が極めて低い［Ｊ、 Ａｍｅｒ。
らの８−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（ｊ
’ｌ）の合成において、８−クロロプロピオン酸の８−
ヒドロキシプロピオン酸への分解副反応が優先するため
、エーテル結合形成が妨げられ、大過剰の３−クロロプ
ロピオン酸を用いても、なお化合物（至））の合成収率
が極めて低い［Ｊ、 Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ８１ 、９４ （１９５
９） ］という欠点がある。
９） ］という欠点がある。
また、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン田バ
Ｒ＝Ｃ）（９）の製造法としては、次式に示す如く、４
−フルオロフェノールとクロトン酸とをポリリン酸中、
加温する方法が用いられている（特願昭５５−９８６９
５丹、同５７−６０８４号、同５７−６０８５号）。
Ｒ＝Ｃ）（９）の製造法としては、次式に示す如く、４
−フルオロフェノールとクロトン酸とをポリリン酸中、
加温する方法が用いられている（特願昭５５−９８６９
５丹、同５７−６０８４号、同５７−６０８５号）。
しかしながら、この方法では、ポリリン酸の使用にとも
なう反応操作及び処理操作が煩雑であるのみならず、６
−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン（ＩＩ）（Ｒ
＝ＣＨ９）の合成収率が低いという欠点がある。従って
、６−フルオロ−４−クロマノン誘導体（ＩＩ）の従来
の製造法は、高価な４−フルオロフェノールを出発原料
として使用することを考慮すれば、工業的製造法として
は必ずしも有効な方法であるとは言い難い。
なう反応操作及び処理操作が煩雑であるのみならず、６
−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン（ＩＩ）（Ｒ
＝ＣＨ９）の合成収率が低いという欠点がある。従って
、６−フルオロ−４−クロマノン誘導体（ＩＩ）の従来
の製造法は、高価な４−フルオロフェノールを出発原料
として使用することを考慮すれば、工業的製造法として
は必ずしも有効な方法であるとは言い難い。
本発明者らは、経済性に優れた６−フルオロ−４−クロ
マノン及びその誘導体の工業的な新規製造法を確立すべ
く、鋭意検討した結果、４−フルオロフェノールから容
易に導かれる４−フルオロアニソールに、式（２） ＲＣＯＣＡ’ 侮 〔式中、ＲはＣ６ＣＨＣＨ２−もしくはＲ−ＣＨ＝ＣＨ
−１゜ （Ｒは水素またはメチル基）を表わす〕で表わされる高
塩化物をＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応さ
せて得られた、式（Ｉ） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘
導体を閉環させることにより、効率的に６−フルオロ−
４−クロマノン及びその誘導体Φ）が合成できることを
見い出し、本発明を完成した。
マノン及びその誘導体の工業的な新規製造法を確立すべ
く、鋭意検討した結果、４−フルオロフェノールから容
易に導かれる４−フルオロアニソールに、式（２） ＲＣＯＣＡ’ 侮 〔式中、ＲはＣ６ＣＨＣＨ２−もしくはＲ−ＣＨ＝ＣＨ
−１゜ （Ｒは水素またはメチル基）を表わす〕で表わされる高
塩化物をＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応さ
せて得られた、式（Ｉ） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘
導体を閉環させることにより、効率的に６−フルオロ−
４−クロマノン及びその誘導体Φ）が合成できることを
見い出し、本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明を
反応式で示すと下記の如く表わすことができる。
反応式で示すと下記の如く表わすことができる。
ＧＴ［） （Ｉ） （ＩＩ）
シフエノン誘導体（Ｉ）を合成中間体として用いる６−
フルオロ−４−クロマノン及びそのＲ２”Ｈｔ−（ＩＩ
）の製造法に関するものである。以下に本発明の詳細な
説明する。
シフエノン誘導体（Ｉ）を合成中間体として用いる６−
フルオロ−４−クロマノン及びそのＲ２”Ｈｔ−（ＩＩ
）の製造法に関するものである。以下に本発明の詳細な
説明する。
６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体キシフェ
ノン誘導体（Ｉ）の合成においては、一般に４−フルオ
ロフェノールと導入するアシル基に対応する酸塩化物（
２）とのＦｒ１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化
反応を利用する方法が考えられる。しかしながら、この
場合には４−フルオロフェノールの酸素原子上へのアシ
ル化が先行しやすく、満足すべき結果が得られない。こ
の酸素原子上へのアシル化を防ぐためには、４−フルオ
ロフェノールのヒドロキシル基を適当なアルキル基で保
護しておく必要があり、この場合、経済性、操作性を考
慮すれば、アルキル基としてはメチル基が好ましい（こ
のメチル基による保護は、たとえば硫酸ジメチルを用い
て簡便かつ効率的に行なうことができる）。
ノン誘導体（Ｉ）の合成においては、一般に４−フルオ
ロフェノールと導入するアシル基に対応する酸塩化物（
２）とのＦｒ１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化
反応を利用する方法が考えられる。しかしながら、この
場合には４−フルオロフェノールの酸素原子上へのアシ
ル化が先行しやすく、満足すべき結果が得られない。こ
の酸素原子上へのアシル化を防ぐためには、４−フルオ
ロフェノールのヒドロキシル基を適当なアルキル基で保
護しておく必要があり、この場合、経済性、操作性を考
慮すれば、アルキル基としてはメチル基が好ましい（こ
のメチル基による保護は、たとえば硫酸ジメチルを用い
て簡便かつ効率的に行なうことができる）。
４−フルオロアニソールと酸塩化物（■）のＦｒ１ｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応の好ましい反応条件は
、使用する酸塩化物により一律に規定できないが、一般
に以下の通り述べることができる。
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応の好ましい反応条件は
、使用する酸塩化物により一律に規定できないが、一般
に以下の通り述べることができる。
溶媒は、二硫化炭素、ニトロベンゼンなど通常のＦｒ１
ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ反応に使用される溶媒を挙げ
ることができる。縮合剤としては、塩化アルミニウム粉
末が適当であり、その使用量は、４−フルオロアニソー
ルに対して等モル量以上必要とされるが、１４５倍モル
量程度が好ましい。また、本反応において４−フルオロ
アニソールが完全に消費されるように、酸塩化物は４−
フルオロアニソールに対して１．１倍モル量以上使用す
る。反応温度は室温で充分であるが、反応が開始しにく
い場合は少し加温すると良い。反応温度を高めれば、反
応時間が短縮できるのはもちろんであるが、たとえば、
二硫化炭素を溶媒とした場合、還流温度では、０．５〜
８時間で反応が完結する。反応終了後はアルミニウム錯
塩の分解等、通常の処理操作を行なえば収量良＜ Ｆｒ
１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化生成物が得ら
れるが、このものは、本反応中、保護基であるメチル基
が水素に置換した６−フルオロ−２−ヒドロキシフェノ
ン誘導体であり、結果的には、４−フルオロフェノール
と酸塩化物の縮合生成物と見なされる。
ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ反応に使用される溶媒を挙げ
ることができる。縮合剤としては、塩化アルミニウム粉
末が適当であり、その使用量は、４−フルオロアニソー
ルに対して等モル量以上必要とされるが、１４５倍モル
量程度が好ましい。また、本反応において４−フルオロ
アニソールが完全に消費されるように、酸塩化物は４−
フルオロアニソールに対して１．１倍モル量以上使用す
る。反応温度は室温で充分であるが、反応が開始しにく
い場合は少し加温すると良い。反応温度を高めれば、反
応時間が短縮できるのはもちろんであるが、たとえば、
二硫化炭素を溶媒とした場合、還流温度では、０．５〜
８時間で反応が完結する。反応終了後はアルミニウム錯
塩の分解等、通常の処理操作を行なえば収量良＜ Ｆｒ
１ｅｄｅｌ −Ｃｒａｆｔｓ アシル化生成物が得ら
れるが、このものは、本反応中、保護基であるメチル基
が水素に置換した６−フルオロ−２−ヒドロキシフェノ
ン誘導体であり、結果的には、４−フルオロフェノール
と酸塩化物の縮合生成物と見なされる。
次に、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノン誘導体（
Ｉ）の６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体中
）への環化誘導は以下のように行なわれる０ ８−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシプロピオフ
ェノン（Ｉ） （Ｒ： Ｃ１ＣＨ２ＣＨ２−）及び８−
クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシブチロフエノン
（Ｉ） ＣＲ： ＣｌＣＨ２Ｈ２−）の閉環反応は、そ
れぞＣＨ３ れ、適当な塩基の存在下に加温すればよい。
Ｉ）の６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体中
）への環化誘導は以下のように行なわれる０ ８−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシプロピオフ
ェノン（Ｉ） （Ｒ： Ｃ１ＣＨ２ＣＨ２−）及び８−
クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシブチロフエノン
（Ｉ） ＣＲ： ＣｌＣＨ２Ｈ２−）の閉環反応は、そ
れぞＣＨ３ れ、適当な塩基の存在下に加温すればよい。
（Ｒ： Ｈ、ＣＨｓ ）
使用しうる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどを挙げることができるが、好ましくは炭酸ナト
リウムと炭酸カリウムである。
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどを挙げることができるが、好ましくは炭酸ナト
リウムと炭酸カリウムである。
反応は、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣｌＣＨ２ＣＨ２−）
あるいは化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＩＣＨＣＩ（２−）
を炭酸ナトリウム占Ｈ８ あるいは炭酸カリウム存在下、極性溶媒（水−エタノー
ルあるいは水−メタノールなど）中で果される。反応溶
液の濃度は厳密なものではなく、使用する塩基量も化学
量論的に必要とされる量があれば充分である。反応は適
当に加温した状態で行なうが、反応温度は特に限定され
ない。通常は約７０°Ｃにて１時間加熱することにより
反応は完結する。反応終了後は酢酸エチルなど適当な有
機溶剤で抽出すれば高収率で目的とする６−フルオロ−
４−クロマノン及びその誘導体（ＩＩ）を得ることがで
きる。
あるいは化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＩＣＨＣＩ（２−）
を炭酸ナトリウム占Ｈ８ あるいは炭酸カリウム存在下、極性溶媒（水−エタノー
ルあるいは水−メタノールなど）中で果される。反応溶
液の濃度は厳密なものではなく、使用する塩基量も化学
量論的に必要とされる量があれば充分である。反応は適
当に加温した状態で行なうが、反応温度は特に限定され
ない。通常は約７０°Ｃにて１時間加熱することにより
反応は完結する。反応終了後は酢酸エチルなど適当な有
機溶剤で抽出すれば高収率で目的とする６−フルオロ−
４−クロマノン及びその誘導体（ＩＩ）を得ることがで
きる。
フェノンＣＩ） （Ｒ： ＣＨ２＝ＣＨ−）及び６−フ
ルオロ−２−ヒドロキシクロトノフェノン（Ｉ） （Ｒ
：ＣＨ９ＣＨ＝ＣＨ−） の閉環反応は、それぞれ、
適当な酸あるいは塩基で処理するか、または加熱するこ
とにより果される。
ルオロ−２−ヒドロキシクロトノフェノン（Ｉ） （Ｒ
：ＣＨ９ＣＨ＝ＣＨ−） の閉環反応は、それぞれ、
適当な酸あるいは塩基で処理するか、または加熱するこ
とにより果される。
（Ｒ： Ｈ、ＣＭ、 ）
酸による閉環反応の場合、使用しつる酸としては、塩酸
、硫酸、またはリン酸などを挙げることができるが、化
合物（Ｉ）（Ｒ： ＣＨ２＝ＣＨ−）の場合はリン酸が
好ましく、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＨ８ＣＨ＝ＣＨ−
）の場合は塩酸や硫酸が好ましい。前者の場合、化合物
（Ｉ）（Ｒ−Ｃ）ｉｚ＝ｃＨ−）を適当な溶媒（エタノ
ール、メタノールなどがあげられる）に溶解せしめ、１
０〜８０％のリン酸を加えて加温する。溶媒としてたと
えばエタノールを用いると、約１５時間還流すれば収率
良く６−フルオロ−４−クロマノン（ｎ）（Ｒ：Ｈ）が
得られる。後者の場合、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ−）を適当な溶媒（エタノール、メタノール
などがあげられる）に溶解せしめ、たとえば８％希塩酸
あるいは１０％希硫酸を溶液が白濁し始める程度まで加
えて加温する。
、硫酸、またはリン酸などを挙げることができるが、化
合物（Ｉ）（Ｒ： ＣＨ２＝ＣＨ−）の場合はリン酸が
好ましく、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＨ８ＣＨ＝ＣＨ−
）の場合は塩酸や硫酸が好ましい。前者の場合、化合物
（Ｉ）（Ｒ−Ｃ）ｉｚ＝ｃＨ−）を適当な溶媒（エタノ
ール、メタノールなどがあげられる）に溶解せしめ、１
０〜８０％のリン酸を加えて加温する。溶媒としてたと
えばエタノールを用いると、約１５時間還流すれば収率
良く６−フルオロ−４−クロマノン（ｎ）（Ｒ：Ｈ）が
得られる。後者の場合、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ−）を適当な溶媒（エタノール、メタノール
などがあげられる）に溶解せしめ、たとえば８％希塩酸
あるいは１０％希硫酸を溶液が白濁し始める程度まで加
えて加温する。
溶媒としてエタノールを用いると、約１０時間還流すれ
ば収率良く６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン
（ｎ）（Ｒ： ＣＨｇ ）が得られる。
ば収率良く６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン
（ｎ）（Ｒ： ＣＨｇ ）が得られる。
＠基による閉環反応の場合、使用する塩基としては、水
酸化ナトリウムが好ましい。たとえば、化合物（Ｉ）
（Ｒ： ＣＨ２＝ＣＨ−）を約２％の水酸化ナトリウム
水溶液に加えて室温にて撹拌すれば約５時間で収量良く
、６−フルオロ−４−クロマノン（Ｉｌｌ（Ｒ： Ｈ）
ｂｓ得ラう、同［化合物（１（Ｒ：Ｃ）（８ＣＨ＝
ＣＩ（−） では約１時間で収量良く、６−フルオロ
−２−メチル−４−クロマノン（ＩＩ）（Ｒ：ＣＨ８）
が得られる。
酸化ナトリウムが好ましい。たとえば、化合物（Ｉ）
（Ｒ： ＣＨ２＝ＣＨ−）を約２％の水酸化ナトリウム
水溶液に加えて室温にて撹拌すれば約５時間で収量良く
、６−フルオロ−４−クロマノン（Ｉｌｌ（Ｒ： Ｈ）
ｂｓ得ラう、同［化合物（１（Ｒ：Ｃ）（８ＣＨ＝
ＣＩ（−） では約１時間で収量良く、６−フルオロ
−２−メチル−４−クロマノン（ＩＩ）（Ｒ：ＣＨ８）
が得られる。
また、加熱による閉環反応の場合は、化合物（Ｉ）（Ｒ
： ＣＨ２＝ＣＨ−）、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＨａ
Ｑ（＝Ｑ） ）を２００℃に加熱することにより目的物
を得ることができる。
： ＣＨ２＝ＣＨ−）、化合物（Ｉ） （Ｒ： ＣＨａ
Ｑ（＝Ｑ） ）を２００℃に加熱することにより目的物
を得ることができる。
これらＦｒ １ｅｄｅ １− Ｃｒａｆ ｔｓ アシ
ル化反応及び閉環反応の条件を整えれば、４−フルオロ
アニソール（４−フルオロフェノールからジメチル硫酸
を用いて高収率で誘導できる）から６−フルオロ−４−
クロマノン（ｒＩ）（Ｒ：Ｈ）や６−フルオロ−２−メ
チル−４−クロマノン中）（Ｒ：ＣＨｇ）を極めて高収
率で得ることも可能であり、本発明は、これら６−フル
オロ−４−クロマノン及びその誘導体（ＩＩ）の簡便か
つ効率的な製造法を提供するものである。
ル化反応及び閉環反応の条件を整えれば、４−フルオロ
アニソール（４−フルオロフェノールからジメチル硫酸
を用いて高収率で誘導できる）から６−フルオロ−４−
クロマノン（ｒＩ）（Ｒ：Ｈ）や６−フルオロ−２−メ
チル−４−クロマノン中）（Ｒ：ＣＨｇ）を極めて高収
率で得ることも可能であり、本発明は、これら６−フル
オロ−４−クロマノン及びその誘導体（ＩＩ）の簡便か
つ効率的な製造法を提供するものである。
（実施例）
以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。
これに限定されるものではない。
ｔｉ３％’１７貝５−フルオロ−２−ヒドロキシフエノ
ン誘導体の製造例１ ４−フルオロアニソール７、０ Ｏｆ、 塩化アルミニ
ウム粉末１１゜１ｙ及び二硫化炭素８８ｍ１の混合液に
撹拌しつつ８−クロロプロピオニルクロリド８．００ｆ
を加えた後、４０分間還流した。冷後、適量の水、濃塩
酸を加えてアルミニウム錯塩を分解後、エーテルで抽出
した。エーテル贋を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
中和後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。エ
ーテルを留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結
晶し、シプロビオフエノン８．１５Ｆを得た（収率７２
％）。
ン誘導体の製造例１ ４−フルオロアニソール７、０ Ｏｆ、 塩化アルミニ
ウム粉末１１゜１ｙ及び二硫化炭素８８ｍ１の混合液に
撹拌しつつ８−クロロプロピオニルクロリド８．００ｆ
を加えた後、４０分間還流した。冷後、適量の水、濃塩
酸を加えてアルミニウム錯塩を分解後、エーテルで抽出
した。エーテル贋を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
中和後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。エ
ーテルを留去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結
晶し、シプロビオフエノン８．１５Ｆを得た（収率７２
％）。
出発物質の製造例２
４−フルオロアニソール５．ＯＯｇ、塩化アルミニウム
粉末７．９８１及び二硫化炭素２４ｙｔｌの混合液に撹
拌しつつ、アクリリルクロリド４．０Ｏｆを加えた後、
室温で約１０時間撹拌した。ついで、募蓬例１と同様の
処理を行ない、５−フルオロ−２−ヒドロキシアクリロ
フェノンと８−クロロ−の８対１の混合物（’Ｈ−ＮＭ
Ｒによる分析）を２．１９２得た。この混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにより展開し、エーテル−
石油エーテル（１対４９）溶出分から１．８６Ｆの６−
フルオロ−２−ヒドロキシアクリロフェノンを得た。
粉末７．９８１及び二硫化炭素２４ｙｔｌの混合液に撹
拌しつつ、アクリリルクロリド４．０Ｏｆを加えた後、
室温で約１０時間撹拌した。ついで、募蓬例１と同様の
処理を行ない、５−フルオロ−２−ヒドロキシアクリロ
フェノンと８−クロロ−の８対１の混合物（’Ｈ−ＮＭ
Ｒによる分析）を２．１９２得た。この混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにより展開し、エーテル−
石油エーテル（１対４９）溶出分から１．８６Ｆの６−
フルオロ−２−ヒドロキシアクリロフェノンを得た。
出発物質の製造例８
４−フルオロアニソールｒ、ｏｏｙ、塩化アルミニウム
粉末ｉｔ、ｉｆ及び二硫化炭素Ｂａｗｌの混合液に、撹
拌しつつ８−クロロブチリルクロリド９．０Ｏｆを加え
た後、２時間還流した。ついで、製造例１と同様の処理
を行ない純粋な８−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロ
キシブチロフェノン９．０８Ｆを得た（収率７６％）。
粉末ｉｔ、ｉｆ及び二硫化炭素Ｂａｗｌの混合液に、撹
拌しつつ８−クロロブチリルクロリド９．０Ｏｆを加え
た後、２時間還流した。ついで、製造例１と同様の処理
を行ない純粋な８−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロ
キシブチロフェノン９．０８Ｆを得た（収率７６％）。
出発物質の製造例４
４−フルオロアニソールｒ、ｏｏｙ、塩化アルミニウム
粉末１１．１Ｆ及び二硫化炭素８８ｍ１の混合液に、撹
拌しつつ、クロトニルクロリドａ、ｒｏｙを加えた後、
２時間還流した。ついで鬼遣例１とヒドロキシクロトノ
フェノン６．５Ｏｆを得た（収率５５％）。
粉末１１．１Ｆ及び二硫化炭素８８ｍ１の混合液に、撹
拌しつつ、クロトニルクロリドａ、ｒｏｙを加えた後、
２時間還流した。ついで鬼遣例１とヒドロキシクロトノ
フェノン６．５Ｏｆを得た（収率５５％）。
実施例１
前記出発物質製造例１で得た８−クロロ−６−フルオロ
−２−ヒドロキシプロピオフェノン２．０Ｏｆをエタノ
ール６０ＪＦ／に溶解し、７０℃に加温した後、炭酸ナ
トリウム１．０５Ｆを含む水溶液８０ｒ／を加えた。反
応溶液の温度を７０°Ｃに保ち、５０分間撹拌した。冷
後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。酢酸エチルを留去後、得られた結
晶をエタノールから再結晶し、純粋な６−フルオロ−４
−クロマノン１．８１Ｆを得た（収率８０％）。
−２−ヒドロキシプロピオフェノン２．０Ｏｆをエタノ
ール６０ＪＦ／に溶解し、７０℃に加温した後、炭酸ナ
トリウム１．０５Ｆを含む水溶液８０ｒ／を加えた。反
応溶液の温度を７０°Ｃに保ち、５０分間撹拌した。冷
後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。酢酸エチルを留去後、得られた結
晶をエタノールから再結晶し、純粋な６−フルオロ−４
−クロマノン１．８１Ｆを得た（収率８０％）。
□９． １１８〜１１６℃
（文献値 １１４〜１１６°Ｃ）
なお、ＩＲ，’ＨＮＭＲは８−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合成した標品
と一致した。
シ）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合成した標品
と一致した。
実施例２
前記出発物質の製造例２で得られた５−フルオロ−２−
ヒドロキシアクリロフェノン１．００ｆを２％水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｓ／に加え、５時間室温にて撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出した。
ヒドロキシアクリロフェノン１．００ｆを２％水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｓ／に加え、５時間室温にて撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た後、酢酸エチルを留去し、６−フルオロ−４−クロマ
ノン０．９５Ｆを得た（収率９５％）。
た後、酢酸エチルを留去し、６−フルオロ−４−クロマ
ノン０．９５Ｆを得た（収率９５％）。
ｍｐ １１８．５〜１１６℃
（文献値１１４〜１１６°Ｃ）
なお、ＩＲ，ＨＮＭＲは８−（４−フルオロフェノキシ
）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合成した標品と
一致した。
）プロピオン酸からポリリン酸を用いて合成した標品と
一致した。
実施例８
前記出発物質の製造例３で得られた８−クロロ１１．４
８Ｆをエタノール２００ｇ７に溶解し、７０°Ｃに加温
した後、炭酸ナトリウム５．６（ｌを含む水溶液ＩＱＯ
ｓｒｌを加えた。反応溶液の温度を７０℃に保ち、６０
分間撹拌した。冷後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを留
去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結晶し、純粋
な６−フルオロー２−メチル−４−クロマノン８．６５
１を得た（収率９１％）。
８Ｆをエタノール２００ｇ７に溶解し、７０°Ｃに加温
した後、炭酸ナトリウム５．６（ｌを含む水溶液ＩＱＯ
ｓｒｌを加えた。反応溶液の温度を７０℃に保ち、６０
分間撹拌した。冷後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを留
去後、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結晶し、純粋
な６−フルオロー２−メチル−４−クロマノン８．６５
１を得た（収率９１％）。
ｍｐ ６８．５〜６９．５℃
（文献値６８〜６９°Ｃ）
なお、ＩＲ，ＨＮΔＩＲは４−フルオロフェノールとク
ロトン酸から公知の方法で合成した標品と一致した。
ロトン酸から公知の方法で合成した標品と一致した。
実施例４
前記出発物質の製造例４で得られた５−フルオロ−２−
ヒドロキシクロトノフェノンｉ、ｏｏｙを２％水酸化ナ
トリウム水溶液８０＋ｗｌに加え、１時間室温で撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを留去
し、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン０゜９
５１を得た（収率９６％） ｍｐ ６７．５〜６８．６℃ （文献値６８〜６９°Ｃ） なお、ＩＲ，１ＨＮＭＲは４−フルオロフェノールとク
ロトン酸から公知の方法で合成した標品と一致した。
ヒドロキシクロトノフェノンｉ、ｏｏｙを２％水酸化ナ
トリウム水溶液８０＋ｗｌに加え、１時間室温で撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを留去
し、６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン０゜９
５１を得た（収率９６％） ｍｐ ６７．５〜６８．６℃ （文献値６８〜６９°Ｃ） なお、ＩＲ，１ＨＮＭＲは４−フルオロフェノールとク
ロトン酸から公知の方法で合成した標品と一致した。
Claims (2)
- （１）式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼（
I ） 〔式中、ＲはＣｌＣＨＣＨ＿２−もしくは Ｒ′−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｒは水素またはメチル基）を表わ
す］ で示される化合物を閉環させることを特徴とする、一般
式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素またはメチル基を表わす）で表わされ
る６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造
法。 - （２）式（ I ）の化合物が、４−フルオロアニソール
に式（III） ＲＣＯＣｌ（III） （式中、Ｒは上記に同じ） で表わされる酸塩化物を作用させて得られたものである
特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20087484A JPS6178780A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20087484A JPS6178780A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178780A true JPS6178780A (ja) | 1986-04-22 |
| JPH0522707B2 JPH0522707B2 (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=16431668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20087484A Granted JPS6178780A (ja) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | ６−フルオロ−４−クロマノン及びその誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178780A (ja) |
-
1984
- 1984-09-26 JP JP20087484A patent/JPS6178780A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0522707B2 (ja) | 1993-03-30 |
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