JPS63284190A - 新規白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用を有する白金錯体に関する。

〔従来の技術〕

抗ｍ０１１作用を示す白金錯体として社、シスプラチン
が、すでに市販されており１Ｍ著な効果により、多くの
症例に対し適用されている。シスプラチンの他にも、抗
腫瘍作用を示す白金錯体について、いくつかの報告がな
されているが、そのうちアンモニア２分子と４−オキサ
シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸イオンを配位子
とするものについては、報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前述のとおり、白金錯体制癌剤としては、シスプラチン
が市販されているが、シスプラチンは腎臓毒性が極めて
強く、投与制限因子となっている。

この為、投与前、投与中に大量の水を投与し、利尿剤を
併用しながら、長時間かけて投与しなければならないと
いう欠点を有している。また、シスプラチンは水に対す
る溶解度が低く、溶解速度も遅いため、極めて低濃度で
供給されている。さらにシスプラチンは嘔吐毒性が極め
て強く、治療を行う上での問題点となっている。上記の
理由忙より、水に対する溶解度が高く、腎臓毒性、嘔吐
毒性の低い抗腫瘍性白金錯体を見出すための研究が数多
くなされてきているが、５Ａ在まで和実用に至るものは
見出されていない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、以下の式（１）で示す 白金錯体を合成し、この錯体が、抗腫瘍効果を有するこ
とおよびシスプラチンに比し腎臓毒性、嘔吐毒性が著し
べ低いものであることを見出した。

本発明は、これらの知見をもとに完成されたものである
。

本発明の化合物は、公知の方法例えばインディアンジャ
ーナルオプケミストリー〔工ｎｄｉａｎ　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、、　８．１９５．　（１９７０年）〕Ｋ記載
されている方法を応用することにより得ることができる
。

本発明化合物は。

（上記式中１Ｍは１価のカチオンとなりうる原子例えば
Ｎａ、ＩＣ又はＣｓ等を示す。）の反応式で示されるよ
うに、テトラヨード白金塩水溶液とアンモニア水溶液を
反応させ１式（Ｕ）で表されるシス−ショートジアンミ
ン白金を得る。

次に１次式で示すように。

水中ＩＣ（ＩＩ）を懸濁させ、銀イオンを発生する化合
物を添加して反応させ、生成したヨウ化銀を分離してジ
アコ錯体（ＩＩＩ）の水溶液を得る。銀イオンを発生す
る化合物としては１例えば硝酸銀、硫酸銀。

過塩素酸銀等があげられる。この水溶液に４−オキサシ
クロへΦサンー１，１−ジカルボン酸またはその塩を反
応させ、シス−４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジ
カルボキシラードジアンミン白金錯体〔式（Ｉ）〕を得
る。シス−ショートジアンミン白金（Ｉｔ）を懸濁させ
る水は適当量を使用することができる。また、銀イオン
を発生する化合物の使用量は％に限定されないが経済上
の点からいうとシス−ショートジアンミン白金に対して
１〜３倍モル使用するのが好ましく１％に過剰量となら
ぬよう、１・９〜２倍モルを使用する方が好ましい。

反応は０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃で攪拌し
ながら行う。ジアコ錯体（ｉ［Ｉ）の水溶液に。

４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸塩あ
るいは４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカルボン
酸−水素塩、あるいは４−オキサシクロヘキサン−１，
１−ジカルボン酸を（ＩＩＩ）に対し適当量水溶液にし
て加え反応させるが、一般には０．９から６倍モルの範
囲で加える方が好ましい。反応は０〜１００℃で行うこ
とができるが、好ましくは４０〜９０℃で反応させて、
下記の化合物ＣＩ）を得ることができる。

Ｃｍ）　＋　（４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジ
カルボン酸またはその塩）　→ 本発明の化合物（１）は１元素分析、赤外線吸収スペク
トル、高速原子衝撃質量分析法 （］？ＡＢ−ＭＳ　　Ｐｔ＝＝１９４）　　等で構造を
確認した。

本発明の化合物は優れた抗腫瘍効果を有し、腎毒性が低
いばかりでなく、水に対する溶解度が高く、また室温に
おいて真空下及び空気中の何れでも安定であり、低温保
存する必要がない。

〔実施例〕

以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例１ 〔シス−４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカルボ
キシラードジアンミン白金錯体〕の合成塩化第一白金酸
カリウム１０２を水２００　ｍｌに溶解し、これにヨウ
化カリウム１６２を水３０　ＲｅＫ溶解して攪拌しなが
ら加える。これを４０℃で１０分間攪拌するとヨウ化第
−白金酸カリウムの黒色水溶液が得られる。この水溶液
に、２Ｎアンモニア水２４・１　ａｅを攪拌しながら滴
下し、６０℃５分間攪拌する。析出した黄色結晶をｐ取
・し、水洗を行った後、エタノール、エーテルで洗浄す
る。

得られた結晶を真空下で乾燥してシス−ショートジアン
ミン白金の結晶ｔｏ、’ｉ＋ａｙ（収率９４．０％）を
得る。

このシス−ショートジアンミン白金１２を２０ｄの水に
懸濁させ、硝酸銀６９６■を水１０ゴに溶解して加え、
６０℃、２０分間攪拌下に反応させる。溶液を室温に冷
却した後Ｆ遇し、生成したヨウ化銀を分離、水洗する。

Ｐ液と洗液を併せ。

シス−シアコシアンミン白金の水溶液を得る。

これに、４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカルボ
ン酸７２１ηを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．８７ａ
／に溶解して加え、６０℃で２時間攪拌下に反応させる
。この溶液を５　ｍｌに濃縮した後０℃に冷却して生成
した白金結晶を戸取し、０℃に冷却した少量の水で洗浄
し、エタノールで洗浄した後、真空下で乾燥して、シス
−４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシラ
ードジアンミン白金錯体を得る。以下に１本実施例によ
り得られたシス−４−オキサシクロヘキサン−１，１−
ジカルボキシラードジアンミン白金錯体の分析結果を示
す。

収　　量　　　　　５２５η 元素分析 計算値（％）　＋　Ｃ，２０，９５；Ｈｙ　　５．５２
　ｉＮ＋　　６−９８　ｉ　Ｐｔｔ　　４８−６１実測
値（％）ｔＧ、２１・１１　；ａ、　　Ｓ−７４ｉＮ、
　　６．７　７　　；　　Ｐｔ、　　４　７．９ＦＡＢ
−Ｍ８　　ｔ　　（Ｍ＋Ｈ）　　＝４　　ｏ　　１水に
対する溶解度　〉５η／ｄ 工Ｒ吸収スペクトル（ｃ＋＋＋） Ｎ−Ｈ５２７０−３１４０ Ｃ＝０　　　　　　　　１６６０−１６１０シスプラチ
ンの生理食塩水に対する溶解度は約１．２η／ｄである
ことから本発明化合物は、明らかに水溶性に富んでおり
、ｔた溶解速度も大きいことから注射剤として使用する
場合においても。

結晶を使用時に適当な濃度に溶解して即時使用すること
が可能であシ、好適である。

次に本発明化合物の抗腫瘍効果について実験例をあげて
説明する。

蔗 実篇例１　各種腫瘍細胞に対する増殖阻止試験（試験方
法） １ｏ％牛脂児血清を含むＲＰＭ工１６４０培地を用いて
継代培養したマウス白血病Ｌ１２１０細胞およびマウス
ルイス肺癌ＬＬ＃１ｍ、あるいは１０チ牛脂児血清を含
むＭＥＭ培地を用いて継代培養したラット腹水肝癌ＡＨ
Ａ６細抱に対し、薬物〔本発明白金錯体（■）〕添加時
および無添加時の細胞数を求め増殖阻害度（％）を算出
し、薬物処理濃度とその阻害度を対数確率紙にプロット
したグラフから、工Ｃ５０（５０％増殖阻害濃度）を求
めた。

表１ 腫瘍細胞　　　　　　工Ｃｓｏ　Ｃｐｇ　／　＃ｊ）Ｌ
１２１０　　　　１．５０ ＬＬ　　　　　　　　０．９０ ＡＨＡ６　　　　　０・４１ 表１に示した実験結果から明らかなように本発明化合物
は低濃度において多種の癌化細胞の増殖阻害作用を示す
。

実験例２　マウス白血病Ｌ１２１０細胞、マウスルイス
肺癌ＬＬ細胞およびマウス白血 病Ｐ３８８細胞に対する抗腫瘍性試験 （試験方法） マウス白血病Ｌ１２１０細胞１Ｘ１０　個を６週齢の雄
性ＣＤＦ１−ｆウスの腹腔内に移植し、その翌日から１
日１回５日間薬物〔本発明白金錯体（Ｉ）〕を腹腔内に
投与した。薬物無処置群は生理食塩水を同様に投与した
。薬物処置群及び無処置群の平均生存日数から下記の弐
によりＴ／Ｃを求めた。

Ｃ（薬物無処置群の平均生存日数 同様に、マウスルイス肺癌ＬＬ細ｊ！！Ｉ×１０個を６
週齢の雄性Ｂ　Ｄ　ＩＦ、マウスの腹腔内圧移植し。

その翌日から１日１回５日間薬物〔本発明白金錯体（１
）〕を腹腔内に投与した。薬物無処置群は生理食塩水を
同様に投与した。薬物処置群及び無処置群の生存日数か
ら中央値（メディアンサバイバルタイム）を求め、下記
の式によりＴ／Ｃを算出した。また、マウス白血病Ｐ５
８Ｂ細胞１×１０５個を６週齢の雌性ＣＤ　？、マウス
の腹腔内に移植し、その翌日から１日１回５日間薬物〔
本発明白金錯体（Ｉ）〕を腹腔内に投与した。マウスル
イス肺癌Ｉ、Ｌ細胞を用いた試験と同様に下記の式によ
りＴ／Ｃを算出した。

Ｃ（薬物無処置群の生存日数中央値） さらに試験中に薬剤の急性毒性により、死亡するマウス
が発生した場合には、５０％致死量（Ｌ　Ｄ５ｏ　）を
定法により算出した。

表２に実験例２の結果を示す。表２中ｗａｘ（Ｔ／Ｃ）
は（Ｔ／Ｃ’）の最大値を示しＯｐｔ、　ｄｏｓｅ　ｔ
ｉ　ｗａｘ（Ｔ／Ｃ）を示す投与量（最適投与量）を示
す。

表２ ｍｙ、細胞　！ｎａ！　（Ｔ／Ｃ）　　ｏｐｅ、　ｄｏ
ｓｅ　　　ＩＪＤ５Ｇ（１’？／Ｋｒ）　　（ｍｙ／へ
） Ｌ１２１０　　１　Ｓ　７　　　３２　　５７・６ＬＬ
　　　　　２０６　　　５２　　４８−ＯＦｉ５８８　
　　２１６　　　３２　　４　Ｂ・０表２の結果から明
らかなように１本発明化合物は多種の腫瘍細胞を移植し
たマウスに対し顕著な蔦命効果を有する。

次に本発明化合物の腎臓毒性について実施例をあげて説
明する。

実験例３　腎臓毒性試験 （試験方法） ６週齢の雄性ＣＤ？、マウス忙薬物〔本発明白金錯体（
■）〕を１回腹腔内圧投与し、その４日後に血液を採取
して血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ値）を求めた。表３に実
験例３の結果を示す。シスプラチンは、上記実験例２で
示した試験法ではａｐｔ、　ｄｏｓｅが４〜／に／であ
るが１本腎臓毒性試験法では、下記の表３に示すように
ａｐｔ、　ｄｏｓｅの４倍の投与量ではすでに正常値（
３０■／ｄｌ以下）を大匙（超えている。このことから
１本実験においては表５ＶＣ示すように１本発明化合物
について。

実験例２で得られたｏｐｔ、ｄｏｓｅの７．５倍の投与
量を投与して試験を行りた。表中の体重比は薬物投与臼
の体重に対する投与後４日目の体重の比である。

表３ 化合物　　　　投与量　　体重比　ＢＵＮ値（ｒＦ９／
ＫＰ）（Ｗ９／ｄ１） 生理食塩水　　　−１・０２　　１．９．５シスプラチ
ン　　　１６　　０．７２　　９゜２．９本発明化合物
　　２４０　　０．８６　　２、ａ、Ｓ表５から明らか
なように１本発明化合物は市販のシスプラチンに比し、
血中のＢＵＮ値が極めて低く、生理食塩水と同等となっ
ている。

このことから腎臓毒性の極めて低いものであることがわ
かる。従りて１本発明化合物は、腎臓毒性の極めて低い
抗腫瘍剤となる。このような特性及び水溶性が高いこと
から考えて注射剤として静脈投与を行う場合などに、連
続投与によらず、短時間投与により行うことができ好適
である。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は、低濃度において腫瘍細胞の増殖阻害
作用を示し、極めて優れた抗Ｉｌ瘍効果を有する。また
、水に対する溶解度が高く、溶解速度も早い。更に、腎
臓毒性が低く、嘔吐毒性、消化器毒性も低いことから本
発明化合物は優れた抗腫瘍剤として使用できる。更に、
本発明化合物は市販の白金錯体制癌剤であるシスプラチ
ンに対し耐性を示す腫瘍細胞に対しても優れた抗腫瘍効
果を示す。

またー・般に抗腫瘍剤などで認められる血液毒性も。

本発明化合物においては極めて軽微なものである。

これらのことから本発明化合物は優れた抗腫瘍剤として
使用するの忙好適である。更に本発明化合物は室温空気
中或は窒素気流中で安定であり、特に、低温保存を必要
としない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるシス−４−オキサシクロヘキサン−１，１−
   ジカルボキシラートジアンミン白金錯体。