JPH0529228B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中ＲとR′は同一または異なつていてもよ
く、水素、（C1〜C8）シアル基またはベンジル基
を表わし、R1は（C1〜C8）アシル基を表わす）
で表わされる新規なN2，１−置換プリンを経由
して式 で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）−グアニン（acylovir）を製造する方法に関
する。 Acyclovirはよく知られたウイルス感染の治療
剤（Zovirax）である（Schafer H.J.，
Beauchamp L.M.，de Miranda P.，Elion G.
B.，Bauer D.J.，およびCollins P.（1978）
Nature（ロンドン）272，583〜585）。 Ｒは好ましくはアセチル基およびイソブチリル
基であり、R1は好ましくはアセチル基である。 式の化合物は、進歩性のある方法に従つて、 一般式 で表わされる化合物を塩基性条件下、好ましくは
50％水性メチルアミンまたは約1MのNaOH中で
室温またはわずかな加熱下に化合物に変える、
すなわち加水分解するという方法で製造される。 式の化合物は新規な化合物である。 上記の化合物は、一般式 で表わされる化合物を、式 Ａ−CH2−Ｏ−CH2−CH2−OR′ （） （式中Ａはアセトキシ基またはハロ基を表わ
し、Ｑは水素原子またはアセトキシ基またはハロ
基を表わし、他方Ｒ，R′およびR1は前記の意味
を有する） で表わされる化合物と縮合させる方法によつて製
造される。触媒としてｐ−トルエンスルホン酸、
AlCl3、SnCl4、HgBr2を用いる。反応媒体とし
て、トルエンおよび関連する芳香族溶媒またはジ
クロロメタンおよび関連するハロゲン化炭化水素
が用いられる。この方法は110℃でトルエン中で
残基としてＡ＝CH3COOを用いて、そして室温
でジクロロエタン中でＡ＝ハロ基を用いてそれぞ
れ行うことができる。 一般式の化合物は式 で表わされるN2−置換グアニン誘導体をグリオ
キサール水和物と縮合させて、式 （式中Ｒ、Ｑ、およびR1は前記の意味を有す
る）で表わされる化合物に変えることによつて得
られる。 こうして式の化合物は乾燥したピリジン中で
室温でN2，９−ジアセチルグアニン
（Hrebanecky H.，Farkas J.，核酸化学、パー
ト，p.13；L.B.Townsend，R.Stuart Tipson
Ed.）およびグリオキサールモノハイドレートか
ら製造される。反応は通常N2，９−ジアセチル
グアニン１モル当りグリオキサール3.5〜8.0モル
の比で行われる。得られる中間体（Ｒ＝Ｈ）は
さらにピリジン中で適当な無水物でアセチル化さ
れて中間体（Ｒは好ましくはアセチル基または
イソブチリル基である）に変えられ、後者はトル
エン中で還流温度で触媒量の酸（好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸）の存在下で式（Ａは好ま
しくは−CH3COOである）の化合物と縮合され
る。反応は一般に化合物（１モル）に対して過
剰の反応物（1.2モル）を用いて行われる。 本発明による化合物を製造するための出発化合
物は特許および科学文献に記載されている。本発
明による式の化合物を経由することによつて、
acyclovirの製造のための出発原料（N2，９−ジ
アセチル−グアニン）の溶解度および反応性が芳
香族溶媒および特にハロゲン化脂肪族溶媒中で高
められる。一般式の化合物との縮合に対する選
択性もまた好ましくは９−位の所で高められ、そ
れによつて全反応収率が増大する。 これらの方法を以下の実施例によつてさらに詳
細に説明する。 実施例 １ N2，９(7)−ジアセチルグアニン（）の製
造 グアニン（152ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリ
ドン（800ml）および無水酢酸（250ml）に懸濁す
る。反応混合物を150℃に加熱し、２〜３時間撹
拌し、それによつてすべてのグアニンを溶解す
る。この溶液を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放
置する。結晶を吸い取り、酢酸エチル（500ml）
中に懸濁し、くり返して吸引し、新鮮な酢酸エチ
ル（50ml）で洗浄する。生成物を乾燥器内で50℃
で恒量まで乾燥する。収量はN2，９(7)−ジアセ
チルグアニン（85％）200ｇである。反応混合物
液体を反応容器に戻し、それにグアニン（100ｇ）
および無水酢酸（150ml）を添加し、この方法を
くり返す。さらにN2，９(7)−ジアセチルグアニ
ン150ｇが得られる。全収率は96％である。 ２ グリオキサール−N2−アセチルグアニン付
加物（）の製造 グリオキサールモノハイドレート（280ｇ）を
乾燥したピリジン（950ml）中に懸濁し、反応混
合物を50℃で１時間撹拌し、それによつてすべて
のグリオキサールを溶解する。この溶液にN2，
９(7)−ジアセチルグアニン（）（236ｇ）を添加
し、反応混合物を1.5時間激しく撹拌する。ピリ
ジンは50℃で蒸発し、圧力が下がる（67ミリバー
ル）。水（1000ml）を残留物に添加し、撹拌を30
分間続け、その結果固体残留物が溶解する。共沸
混合物（ピリジン−水）（400ml）を減圧下、50℃
で蒸留除去する。白色沈殿がすでに蒸留している
間に形成され始める。フラスコ内の残留物を冷水
（250ml）中に注入し、約１時間撹拌し、冷蔵庫内
に一夜放置する。沈殿を吸引し、水（150ml）で
洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収量：式（Ｒ＝
Ｈ、R1＝CH3CO）の付加物227ｇ（90％）、融点
223℃。 C9H9N5O4に対する分析；ｍ／ｅ＝251 1H NMR−DMSO−d6δDSS：2.68（Ｓ，３，
CH3CO）；5.55（dd，２，CH）；8.10（Ｓ，
１，H8） ３ テトラアセチル−グリオキサール−グアニン
付加物（）の製造 前記付加物（252ｇ）（Ｒ＝Ｈ、Ｑ＝CH3CO、
R1＝CH3CO）をピリジン（2500ml）に溶解す
る。無水酢酸（280ml）をこの溶液に注入し、撹
拌を室温で1.5時間続ける。ピリジンを減圧下、
50℃で蒸発させる。酢酸エチル（1000ml）を残留
物に注ぎ、混合物を室温で１時間撹拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。白色結晶を吸い取り、酢酸エ
チル（150ml）で洗浄し、乾燥器内で恒量まで乾
燥する。生成物（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝CH3CO、
R1＝CH3CO）272ｇ（27％）が得られる。酢酸
エチルを５％NaHCO3溶液で３回洗浄し、最後
に水で洗い、Na2SO4で乾燥し、乾燥まで蒸発さ
せる。生成物72ｇがさらに追加して得られる。全
収率：93％、融点197〜199℃（酢酸エチルから晶
出）。 C15H15N5O7に対する分析；ｍ／ｅ＝377 1H NMR CDCl3δTMS：2.1（ds，6Ac），2.7
（ｓ，３，NAc）；2.83（ｓ，３，NAc）；
6.8（broad，２，CH）；8.35（ｓ，１，H8） ４ ジアセトキシ−グリオキサール−N2−アセ
チルグアニン付加物（）の製造 （方法Ａ） 前記付加物（252ｇ）（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ、
R1＝CH3CO）をピリジン（2500ml）および無水
酢酸（280ml）に溶解する。混合物を室温で1.5時
間撹拌し、ピリジンを減圧下、50℃で蒸発させ
る。残留物に50％エチルアルコール（800ml）を
添加し、混合物を還流温度に加熱する。還流時の
加熱を透明な溶液が得られるまで15分間続け、フ
ラスコの内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫
内で一夜放置する。沈殿した結晶を吸引し、50％
エチルアルコールで洗浄し、乾燥器内で乾燥す
る。収量：234ｇ（70％）、融点242〜243℃。 C13H13N5O6に対する分析；ｍ／ｅ＝335 1H NMR CDCl3δTMS：2.15（Ｓ，６，Ac）；
2.83（ｓ，３，NAc）；6.82；6.93（dd，２，
CH）；8.15（ｓ，１，H8） （方法Ｂ） 付加物（272ｇ）（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝
CH3CO）を50％エチルアルコール中に懸濁し、
懸濁液を還流しながら15分間またはすべての固体
が溶解してしまうまで加熱する。内容物を室温ま
で徐々に冷却し、冷蔵庫に一夜放置する。結晶を
吸引し、50％エチルアルコールで洗浄し、乾燥す
る。生成物（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ）173ｇ（72
％）が得られる。 ５ ９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジア
セトキシ−グリオキサール−N2−アセチルグ
アニン付加物（）（Ｒ＝CH3CO、R1＝
CH3CO）の製造 付加物（3.35ｇ）（Ｒ＝CH3CO、R1＝
CH3CO、Ｑ＝Ｈ）および２−オキソ−１，４−
ブタン−ジオールジアセテート（２ｇ；Ｒ＝
CH3CO）（Senkus M.，J.Amer.Chem.Soc.68
734（1946））およびｐ−トルエンスルホン酸
（0.03ｇ）を乾燥したトルエン（40ml）に懸濁し、
還流しながら７時間撹拌する。トルエンを乾燥ま
で蒸発させ、ベンゼン（150ml）を添加し、懸濁
液を撹拌下に煮込まで加熱し、ガラスフイルター
上で熱‖過する。フイルター上に化合物（Ｒ＝
CH3CO、R1＝CH3CO、R′＝CH3CO）２ｇ（44
％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。
融点197〜199℃。 C18H21N5O9に対する分析；ｍ／ｅ＝451 1H NMR CDCl3δTMS：2.05（Ｓ，３，Ac）；
2.12（Ｓ，３，Ac）；2.35（ｓ，３，Ac）；
2.75（ｓ，３，NAc）；3.69（ｍ，２，
CH2O）；3.74（ｍ，２，CH2O）；5.5（ｓ，
２，NCH2）；6.87（dd，２，CH）；7.84
（ｓ，１，H8） ６ ジイソブチロキシ−グリオキサール−N2−
アセチルグアニン付加物（Ｒ＝−COCH
（CH3）2、R1＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ）の製造 前記付加物（1.26ｇ）（Ｒ＝Ｈ、R1＝
CH3CO、Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（25ml）
中に懸濁し、無水イソ酪酸（2.5ml）を添加し、
混合物を一夜撹拌する。ピリジンを蒸発させ、残
留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水（40ml）、
５％NaHCO3溶液（３×20ml）、そして最後に水
（20ml）で洗浄する。この溶液をNa2SO4上で乾
燥すると、粗生成物1.55ｇが得られる。50％エチ
ルアルコール（50ml）を添加し、還流しながら15
分間加熱する。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチ
ルを添加する。融点171〜172℃を有する生成物
1.2ｇが得られる。 C17H21N5O6に対する分析；ｍ／ｅ＝391 1H NMR CDCl3δTMS：1.16（Ｓ，３，CH
（CH3）2）；1.25（Ｓ，３，CH（CH3）2）；
2.53（ｍ，２，CH（CH3）2）；2.8（Ｓ，３，
NAc）；6.7（dd，２，CH）；8.15（ｓ，１，
H8） ７ ９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジイ
ソブチロキシグリオキサール−N2−アセチル
グアニン付加物（）の製造 前記付加物（200mg）（Ｒ＝COCH（CH3）2、
R1＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ、R′＝CH3CO）を触媒量の
硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチルジシラ
ザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期間
内ですべての出発物質が溶解し、シリル化
（sililated）生成物（Ｒ＝COCH（CH3）2、R1＝
CH3CO、Ｑ＝Si（CH3）3）が得られ、これは過剰
の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベンゼン（15ml）
に溶かし、HgBr2（180mg）および
BrCH2OCH2CH2OAc（100mg）を添加する
（Robins M.J.，Hatfield P.W.，Canad.J.Chem.
（1981）60547〜553）。混合物を還流しながら一夜
加熱し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム
に溶解する。溶液を20％KJ溶液（２×10ml）お
よび水（２×10ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、蒸発させて泡立たせる。収量：粗生成物210
mg。シリカゲル10ｇ上でクロマトグラフイーを行
つた後、化合物（Ｒ＝−COCH（CH3）2、R1＝
CH3CO、R′＝CH3CO）120ｇが得られる。 1H NMR CDCl3δTMS：1.11（Ｓ，６，CH
（CH3）2）；1.25（Ｓ，６，CH（CH3）2）；
2.06（Ｓ，３，Ac）；2.8（Ｓ，３，NAc）；
3.7（ｍ，２，OCH2）；3.76（ｍ，２，
OCH2）；５，５（ｓ，２，NCH2O）；6.85
（dd，２，CH）；7.80（ｓ，１，H8） ８ ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グア
ニン（）（acyclovir）の製造 (1) 前記化合物（1g）（Ｒ＝CH3CO、R1＝
CH3CO、R1＝CH3CO）を50％メチルアミン
（10ml）に注入する。反応混合物は発熱反応に
より直ちに透明化し、蒸気浴上でさらに15分間
加熱するか、または室温で一夜放置する。溶媒
および過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、エチ
ルアルコール（10ml）を添加し、溶媒をもう一
度蒸発させる。メチルアルコール（15ml）を残
留物に添加し、メチルアルコールを傾瀉し、残
留物をメチルアルコール／水混合物から晶出し
て生成物（400mg；81％）を得る。融点264〜
266℃、ｍ／ｅ＝225。 1 NMR DMSOd6δDSS：3.49（ｍ，４，
OCH2）；4.69（Ｓ，１，OH）；5.4（Ｓ，２，
NCH2O）；6.54（Ｓ，２，NH2）；7.84（ｓ，
１，H3） (2) NaOH（３ｇ；0.075モル）を水に溶解し、９
−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセチ
ルグリオキザル−N2−アセチルグアニン付加
物（）（4.51ｇ；0.01モル）をかきまぜなが
ら室温で添加する。10分後に反応混合物を澄明
となる。温度は30℃に上昇する。温度25〜30℃
で更に５時間かきまぜを続ける。次いで反応混
合物を５〜10℃に冷却し、10％HClで10分間か
けてPHを７に調節する。更に２時間かきまぜ、
吸引ろ過し、新しい水で洗浄する。ケーキをフ
ラスコに戻し、水（60ml）を添加し、活性炭
（0.2ｇ）を添加し、沸点に加熱し、15分間かき
まぜる。この溶液を次にダイカライト
（dicalite）上で熱間吸引ろ過する。吸引ろ過す
る間に‖液から白色沈殿が生成する。‖液を冷
凍機内に一晩入れ、次いで沈殿を吸引ろ過し、
新しい水（10ml）およびアセトン（10ml）で洗
浄し、空気乾燥器内で温度50℃で乾燥する。ア
シクロビア（）（Acyclovir（1.46ｇ；65％））
が得られる。
く、水素、（C1〜C8）シアル基またはベンジル基
を表わし、R1は（C1〜C8）アシル基を表わす）
で表わされる新規なN2，１−置換プリンを経由
して式 で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）−グアニン（acylovir）を製造する方法に関
する。 Acyclovirはよく知られたウイルス感染の治療
剤（Zovirax）である（Schafer H.J.，
Beauchamp L.M.，de Miranda P.，Elion G.
B.，Bauer D.J.，およびCollins P.（1978）
Nature（ロンドン）272，583〜585）。 Ｒは好ましくはアセチル基およびイソブチリル
基であり、R1は好ましくはアセチル基である。 式の化合物は、進歩性のある方法に従つて、 一般式 で表わされる化合物を塩基性条件下、好ましくは
50％水性メチルアミンまたは約1MのNaOH中で
室温またはわずかな加熱下に化合物に変える、
すなわち加水分解するという方法で製造される。 式の化合物は新規な化合物である。 上記の化合物は、一般式 で表わされる化合物を、式 Ａ−CH2−Ｏ−CH2−CH2−OR′ （） （式中Ａはアセトキシ基またはハロ基を表わ
し、Ｑは水素原子またはアセトキシ基またはハロ
基を表わし、他方Ｒ，R′およびR1は前記の意味
を有する） で表わされる化合物と縮合させる方法によつて製
造される。触媒としてｐ−トルエンスルホン酸、
AlCl3、SnCl4、HgBr2を用いる。反応媒体とし
て、トルエンおよび関連する芳香族溶媒またはジ
クロロメタンおよび関連するハロゲン化炭化水素
が用いられる。この方法は110℃でトルエン中で
残基としてＡ＝CH3COOを用いて、そして室温
でジクロロエタン中でＡ＝ハロ基を用いてそれぞ
れ行うことができる。 一般式の化合物は式 で表わされるN2−置換グアニン誘導体をグリオ
キサール水和物と縮合させて、式 （式中Ｒ、Ｑ、およびR1は前記の意味を有す
る）で表わされる化合物に変えることによつて得
られる。 こうして式の化合物は乾燥したピリジン中で
室温でN2，９−ジアセチルグアニン
（Hrebanecky H.，Farkas J.，核酸化学、パー
ト，p.13；L.B.Townsend，R.Stuart Tipson
Ed.）およびグリオキサールモノハイドレートか
ら製造される。反応は通常N2，９−ジアセチル
グアニン１モル当りグリオキサール3.5〜8.0モル
の比で行われる。得られる中間体（Ｒ＝Ｈ）は
さらにピリジン中で適当な無水物でアセチル化さ
れて中間体（Ｒは好ましくはアセチル基または
イソブチリル基である）に変えられ、後者はトル
エン中で還流温度で触媒量の酸（好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸）の存在下で式（Ａは好ま
しくは−CH3COOである）の化合物と縮合され
る。反応は一般に化合物（１モル）に対して過
剰の反応物（1.2モル）を用いて行われる。 本発明による化合物を製造するための出発化合
物は特許および科学文献に記載されている。本発
明による式の化合物を経由することによつて、
acyclovirの製造のための出発原料（N2，９−ジ
アセチル−グアニン）の溶解度および反応性が芳
香族溶媒および特にハロゲン化脂肪族溶媒中で高
められる。一般式の化合物との縮合に対する選
択性もまた好ましくは９−位の所で高められ、そ
れによつて全反応収率が増大する。 これらの方法を以下の実施例によつてさらに詳
細に説明する。 実施例 １ N2，９(7)−ジアセチルグアニン（）の製
造 グアニン（152ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリ
ドン（800ml）および無水酢酸（250ml）に懸濁す
る。反応混合物を150℃に加熱し、２〜３時間撹
拌し、それによつてすべてのグアニンを溶解す
る。この溶液を室温に冷却し、冷蔵庫内に一夜放
置する。結晶を吸い取り、酢酸エチル（500ml）
中に懸濁し、くり返して吸引し、新鮮な酢酸エチ
ル（50ml）で洗浄する。生成物を乾燥器内で50℃
で恒量まで乾燥する。収量はN2，９(7)−ジアセ
チルグアニン（85％）200ｇである。反応混合物
液体を反応容器に戻し、それにグアニン（100ｇ）
および無水酢酸（150ml）を添加し、この方法を
くり返す。さらにN2，９(7)−ジアセチルグアニ
ン150ｇが得られる。全収率は96％である。 ２ グリオキサール−N2−アセチルグアニン付
加物（）の製造 グリオキサールモノハイドレート（280ｇ）を
乾燥したピリジン（950ml）中に懸濁し、反応混
合物を50℃で１時間撹拌し、それによつてすべて
のグリオキサールを溶解する。この溶液にN2，
９(7)−ジアセチルグアニン（）（236ｇ）を添加
し、反応混合物を1.5時間激しく撹拌する。ピリ
ジンは50℃で蒸発し、圧力が下がる（67ミリバー
ル）。水（1000ml）を残留物に添加し、撹拌を30
分間続け、その結果固体残留物が溶解する。共沸
混合物（ピリジン−水）（400ml）を減圧下、50℃
で蒸留除去する。白色沈殿がすでに蒸留している
間に形成され始める。フラスコ内の残留物を冷水
（250ml）中に注入し、約１時間撹拌し、冷蔵庫内
に一夜放置する。沈殿を吸引し、水（150ml）で
洗浄し、乾燥器内で乾燥する。収量：式（Ｒ＝
Ｈ、R1＝CH3CO）の付加物227ｇ（90％）、融点
223℃。 C9H9N5O4に対する分析；ｍ／ｅ＝251 1H NMR−DMSO−d6δDSS：2.68（Ｓ，３，
CH3CO）；5.55（dd，２，CH）；8.10（Ｓ，
１，H8） ３ テトラアセチル−グリオキサール−グアニン
付加物（）の製造 前記付加物（252ｇ）（Ｒ＝Ｈ、Ｑ＝CH3CO、
R1＝CH3CO）をピリジン（2500ml）に溶解す
る。無水酢酸（280ml）をこの溶液に注入し、撹
拌を室温で1.5時間続ける。ピリジンを減圧下、
50℃で蒸発させる。酢酸エチル（1000ml）を残留
物に注ぎ、混合物を室温で１時間撹拌し、冷蔵庫
内で一夜放置する。白色結晶を吸い取り、酢酸エ
チル（150ml）で洗浄し、乾燥器内で恒量まで乾
燥する。生成物（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝CH3CO、
R1＝CH3CO）272ｇ（27％）が得られる。酢酸
エチルを５％NaHCO3溶液で３回洗浄し、最後
に水で洗い、Na2SO4で乾燥し、乾燥まで蒸発さ
せる。生成物72ｇがさらに追加して得られる。全
収率：93％、融点197〜199℃（酢酸エチルから晶
出）。 C15H15N5O7に対する分析；ｍ／ｅ＝377 1H NMR CDCl3δTMS：2.1（ds，6Ac），2.7
（ｓ，３，NAc）；2.83（ｓ，３，NAc）；
6.8（broad，２，CH）；8.35（ｓ，１，H8） ４ ジアセトキシ−グリオキサール−N2−アセ
チルグアニン付加物（）の製造 （方法Ａ） 前記付加物（252ｇ）（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ、
R1＝CH3CO）をピリジン（2500ml）および無水
酢酸（280ml）に溶解する。混合物を室温で1.5時
間撹拌し、ピリジンを減圧下、50℃で蒸発させ
る。残留物に50％エチルアルコール（800ml）を
添加し、混合物を還流温度に加熱する。還流時の
加熱を透明な溶液が得られるまで15分間続け、フ
ラスコの内容物を室温まで徐々に冷却し、冷蔵庫
内で一夜放置する。沈殿した結晶を吸引し、50％
エチルアルコールで洗浄し、乾燥器内で乾燥す
る。収量：234ｇ（70％）、融点242〜243℃。 C13H13N5O6に対する分析；ｍ／ｅ＝335 1H NMR CDCl3δTMS：2.15（Ｓ，６，Ac）；
2.83（ｓ，３，NAc）；6.82；6.93（dd，２，
CH）；8.15（ｓ，１，H8） （方法Ｂ） 付加物（272ｇ）（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝
CH3CO）を50％エチルアルコール中に懸濁し、
懸濁液を還流しながら15分間またはすべての固体
が溶解してしまうまで加熱する。内容物を室温ま
で徐々に冷却し、冷蔵庫に一夜放置する。結晶を
吸引し、50％エチルアルコールで洗浄し、乾燥す
る。生成物（Ｒ＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ）173ｇ（72
％）が得られる。 ５ ９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジア
セトキシ−グリオキサール−N2−アセチルグ
アニン付加物（）（Ｒ＝CH3CO、R1＝
CH3CO）の製造 付加物（3.35ｇ）（Ｒ＝CH3CO、R1＝
CH3CO、Ｑ＝Ｈ）および２−オキソ−１，４−
ブタン−ジオールジアセテート（２ｇ；Ｒ＝
CH3CO）（Senkus M.，J.Amer.Chem.Soc.68
734（1946））およびｐ−トルエンスルホン酸
（0.03ｇ）を乾燥したトルエン（40ml）に懸濁し、
還流しながら７時間撹拌する。トルエンを乾燥ま
で蒸発させ、ベンゼン（150ml）を添加し、懸濁
液を撹拌下に煮込まで加熱し、ガラスフイルター
上で熱‖過する。フイルター上に化合物（Ｒ＝
CH3CO、R1＝CH3CO、R′＝CH3CO）２ｇ（44
％）が残留し、これをトルエンから晶出させる。
融点197〜199℃。 C18H21N5O9に対する分析；ｍ／ｅ＝451 1H NMR CDCl3δTMS：2.05（Ｓ，３，Ac）；
2.12（Ｓ，３，Ac）；2.35（ｓ，３，Ac）；
2.75（ｓ，３，NAc）；3.69（ｍ，２，
CH2O）；3.74（ｍ，２，CH2O）；5.5（ｓ，
２，NCH2）；6.87（dd，２，CH）；7.84
（ｓ，１，H8） ６ ジイソブチロキシ−グリオキサール−N2−
アセチルグアニン付加物（Ｒ＝−COCH
（CH3）2、R1＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ）の製造 前記付加物（1.26ｇ）（Ｒ＝Ｈ、R1＝
CH3CO、Ｑ＝Ｈ）を乾燥したピリジン（25ml）
中に懸濁し、無水イソ酪酸（2.5ml）を添加し、
混合物を一夜撹拌する。ピリジンを蒸発させ、残
留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水（40ml）、
５％NaHCO3溶液（３×20ml）、そして最後に水
（20ml）で洗浄する。この溶液をNa2SO4上で乾
燥すると、粗生成物1.55ｇが得られる。50％エチ
ルアルコール（50ml）を添加し、還流しながら15
分間加熱する。溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチ
ルを添加する。融点171〜172℃を有する生成物
1.2ｇが得られる。 C17H21N5O6に対する分析；ｍ／ｅ＝391 1H NMR CDCl3δTMS：1.16（Ｓ，３，CH
（CH3）2）；1.25（Ｓ，３，CH（CH3）2）；
2.53（ｍ，２，CH（CH3）2）；2.8（Ｓ，３，
NAc）；6.7（dd，２，CH）；8.15（ｓ，１，
H8） ７ ９−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジイ
ソブチロキシグリオキサール−N2−アセチル
グアニン付加物（）の製造 前記付加物（200mg）（Ｒ＝COCH（CH3）2、
R1＝CH3CO、Ｑ＝Ｈ、R′＝CH3CO）を触媒量の
硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチルジシラ
ザン中で５分間還流しながら加熱する。前記期間
内ですべての出発物質が溶解し、シリル化
（sililated）生成物（Ｒ＝COCH（CH3）2、R1＝
CH3CO、Ｑ＝Si（CH3）3）が得られ、これは過剰
の溶媒を蒸発後直ちに乾燥したベンゼン（15ml）
に溶かし、HgBr2（180mg）および
BrCH2OCH2CH2OAc（100mg）を添加する
（Robins M.J.，Hatfield P.W.，Canad.J.Chem.
（1981）60547〜553）。混合物を還流しながら一夜
加熱し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム
に溶解する。溶液を20％KJ溶液（２×10ml）お
よび水（２×10ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、蒸発させて泡立たせる。収量：粗生成物210
mg。シリカゲル10ｇ上でクロマトグラフイーを行
つた後、化合物（Ｒ＝−COCH（CH3）2、R1＝
CH3CO、R′＝CH3CO）120ｇが得られる。 1H NMR CDCl3δTMS：1.11（Ｓ，６，CH
（CH3）2）；1.25（Ｓ，６，CH（CH3）2）；
2.06（Ｓ，３，Ac）；2.8（Ｓ，３，NAc）；
3.7（ｍ，２，OCH2）；3.76（ｍ，２，
OCH2）；５，５（ｓ，２，NCH2O）；6.85
（dd，２，CH）；7.80（ｓ，１，H8） ８ ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グア
ニン（）（acyclovir）の製造 (1) 前記化合物（1g）（Ｒ＝CH3CO、R1＝
CH3CO、R1＝CH3CO）を50％メチルアミン
（10ml）に注入する。反応混合物は発熱反応に
より直ちに透明化し、蒸気浴上でさらに15分間
加熱するか、または室温で一夜放置する。溶媒
および過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、エチ
ルアルコール（10ml）を添加し、溶媒をもう一
度蒸発させる。メチルアルコール（15ml）を残
留物に添加し、メチルアルコールを傾瀉し、残
留物をメチルアルコール／水混合物から晶出し
て生成物（400mg；81％）を得る。融点264〜
266℃、ｍ／ｅ＝225。 1 NMR DMSOd6δDSS：3.49（ｍ，４，
OCH2）；4.69（Ｓ，１，OH）；5.4（Ｓ，２，
NCH2O）；6.54（Ｓ，２，NH2）；7.84（ｓ，
１，H3） (2) NaOH（３ｇ；0.075モル）を水に溶解し、９
−（２−アセトキシエトキシメチル）−ジアセチ
ルグリオキザル−N2−アセチルグアニン付加
物（）（4.51ｇ；0.01モル）をかきまぜなが
ら室温で添加する。10分後に反応混合物を澄明
となる。温度は30℃に上昇する。温度25〜30℃
で更に５時間かきまぜを続ける。次いで反応混
合物を５〜10℃に冷却し、10％HClで10分間か
けてPHを７に調節する。更に２時間かきまぜ、
吸引ろ過し、新しい水で洗浄する。ケーキをフ
ラスコに戻し、水（60ml）を添加し、活性炭
（0.2ｇ）を添加し、沸点に加熱し、15分間かき
まぜる。この溶液を次にダイカライト
（dicalite）上で熱間吸引ろ過する。吸引ろ過す
る間に‖液から白色沈殿が生成する。‖液を冷
凍機内に一晩入れ、次いで沈殿を吸引ろ過し、
新しい水（10ml）およびアセトン（10ml）で洗
浄し、空気乾燥器内で温度50℃で乾燥する。ア
シクロビア（）（Acyclovir（1.46ｇ；65％））
が得られる。
１ 一般式〔〕
〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、R2は水素原子またはカルボキシ基の保
護基を示し、R0は水素原子または水酸基の保護
基を示し、Ｘは一般式(1)
を示し、R2は水素原子またはカルボキシ基の保
護基を示し、R0は水素原子または水酸基の保護
基を示し、Ｘは一般式(1)
Claims (1)
- で表わされる９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）−グアニンの製法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| YU2190/84 | 1984-12-22 | ||
| YU219084A YU45690B (sh) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
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|---|---|---|---|
| JP3258636A Division JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
| JP3258637A Division JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS61155386A JPS61155386A (ja) | 1986-07-15 |
| JPH0529228B2 true JPH0529228B2 (ja) | 1993-04-28 |
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ID=25557168
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|---|---|---|---|
| JP60285863A Granted JPS61155386A (ja) | 1984-12-22 | 1985-12-20 | ９―（２―ヒドロキシエトキシメチル）―グアニンの製法 |
| JP3258637A Expired - Lifetime JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
| JP3258636A Expired - Lifetime JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3258637A Expired - Lifetime JPH0714937B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −グアニン付加物およびその製法 |
| JP3258636A Expired - Lifetime JPH0714936B2 (ja) | 1984-12-22 | 1991-09-11 | グリオキサール−ｎ２ −アセチルグアニン付加物およびその製法 |
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| HU (1) | HU196207B (ja) |
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| SU (1) | SU1454253A3 (ja) |
| YU (1) | YU45690B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7429516B2 (en) | 2002-02-26 | 2008-09-30 | Applied Materials, Inc. | Tungsten nitride atomic layer deposition processes |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916225A (en) * | 1986-11-25 | 1990-04-10 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 9-substituted guanines |
| EP0289992B1 (en) * | 1987-05-04 | 1994-04-27 | Kemijski Institut | Process for preparing purine derivates |
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| ES2047457B1 (es) * | 1992-08-03 | 1994-10-01 | Union Quimico Farma | Procedimiento para obtener aciclovir. |
| NZ261573A (en) * | 1993-09-10 | 1997-02-24 | Recordati Chem Pharm | Process for the preparation of acyclovir (9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl guanine) |
| DE19839013B4 (de) | 1998-08-27 | 2004-08-26 | Degussa Ag | Verfahren zur Hestellung von Guanin |
| DE19857949A1 (de) | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Guanin unter Druck |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
| YU41079B (en) * | 1976-08-27 | 1986-12-31 | Wellcome Found | Process for the synthesis of substituted purine compounds |
| BE863525A (fr) * | 1977-02-14 | 1978-07-31 | Bristol Myers Co | Heterocyclopyrimidines |
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIOCHEMISTRY=1966 * |
| BIOCHEMISTRY=1969 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7429516B2 (en) | 2002-02-26 | 2008-09-30 | Applied Materials, Inc. | Tungsten nitride atomic layer deposition processes |
Also Published As
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