JPH05306218A - 気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 図示の構造式で示されるｓｅｃ−セドレノー
ルを有効成分とする気管支拡張剤。 【効果】 ｓｅｃ−セドレノールは優れた気管支拡張作
用を有し、しかも安全性が高いので気管支喘息、急性・
慢性気管支炎、肺結核、肺気腫等に伴なう気道閉塞症状
の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は気管支拡張剤に関し、更
に詳細には気管支喘息、急性・慢性気管支炎、肺結核、
肺気腫等に伴なう呼吸困難等に代表される気道閉塞性症
状を治療するための医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】気管支
喘息、急性・慢性気管支炎、肺結核、肺気腫等に伴なう
呼吸困難は、アレルギー反応、その他の原因により気管
支が狭窄症状を発現するものであり、時には死に致るこ
ともあることから、その治療は重要である。これらの症
状を治療する薬剤が気管支拡張剤であり、従来、β−受
容体刺激剤、抗コリン剤等が用いられている。

【０００３】しかしながら、β−受容体刺激剤は高血圧
や心疾患の患者には投与できない等の問題があり、一方
抗コリン剤は作用の発現が遅く、副作用が多い等の欠点
があった。

【０００４】一方、セスキテルペン類の中には種々の薬
理作用を有するものが存在するが、気管支拡張作用を有
するものはほとんどない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み、本発
明者らはセスキテルペン類の薬理作用について鋭意研究
したところ、ｓｅｃ−セドレノールが優れた気管支拡張
作用を有し、かつ安全性が高く、気管支拡張剤として有
用であることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明はｓｅｃ−セドレノール
を有効成分とする気管支拡張剤を提供するものである。

【０００７】本発明において有効成分として用いられる
ｓｅｃ−セドレノールは公知の化合物であり、例えばセ
ダー油中に存在するα−セドレンを、次の反応式に従い
樹脂酸コバルトの存在下に酸化することによって製造す
ることができる〔加藤、香料No．１２３，３１，１９７
８〕。

【０００８】

【化１】

【０００９】また、当該ｓｅｃ−セドレノールは、α−
セドレンにロドコッカス属に属する微生物を作用させる
ことによっても製造することができる。

【００１０】ｓｅｃ−セドレノールは後記実施例に示す
ように優れた気管支拡張作用を有し、かつ安全性も高い
ので気管支喘息、急性・慢性気管支炎等における気道閉
塞症状の治療に有用である。

【００１１】かかるｓｅｃ−セドレノールは、そのまま
あるいは種々の投与形態で投与することができる。本発
明の気管支拡張剤の投与形態については特に制限はな
く、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等
の経口剤や、注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等の非経口
剤のいずれによっても投与することができる。

【００１２】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。

【００１３】また経口用の液剤としては、懸濁液、エマ
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。

【００１４】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。

【００１５】本発明の気管支拡張剤は、経口及び非経口
により投与することができるが、例えば、大人一人１日
当りｓｅｃ−セドレノール０．１〜２０mg／kgを１〜３
回に分けて経口投与するのが好ましい。

【００１６】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１７】参考例１ ロドコッカスＫＳＭ−７３５８株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３
７４７）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ml容坂口フラスコ中の０．５％
α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０mlに接種し
た。３０℃で２日間培養を行い、これを前培養とした。
この前培養液０．５mlを０．５％α−セドレンを含有す
る培地Ｂ ５０mlに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行った。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘキ
サン可容画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓｅ
ｃ−セドレノール２５mgを得た。

【００１８】

【表１】 （培地Ａ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトンＳ（大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ２．５ｇ グルコース ２．５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ 寒天 １５ｇ 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のpHは７．１〜７．５）。 （培地Ｂ） Ｎａ₂ＳＯ₄ ０．７１ｇ ＮＨ₄ＮＯ₃ ３．５ｇ ＦｅＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ ０．０１ｇ ＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ ０．１７ｇ ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ ０．１ｇ ５０ｍＭ リン酸緩衝液（pH７）で全量１ｌとする。

【００１９】なお、ここで用いたロドコッカスＫＳＭ−
７３５８株の菌学的性質は次の通りである。

【００２０】（１）形態的性質 菌体の大きさが０．８〜１．０×１．０〜１２μｍの桿
菌で、多形性を有する。すなわち、培養初期には分枝し
た菌糸を作り、その後断裂し、短桿菌様となる。また、
本株は非運動性で、鞭毛はない。胞子は認められず、グ
ラム陽性で、抗酸性はない。

【００２１】（２）培養的性質 （ａ）肉汁寒天平面培養；良好に生育し、乳白色不透明
の、表面粗造で円錐型隆起のある集落を形成し、培養後
期には、肌色ないしは淡いオレンジ色を呈する。集落の
形状は円形縮毛状で周縁は波状である。 （ｂ）肉汁寒天斜面培養；良好に生育し、乳白色を呈す
る。 （ｃ）肉汁液体培養；生育は弱いが、培養液の表面上層
であっても下層であっても生育する。 （ｄ）肉汁ゼラチン穿刺培養；良好に生育する。液化は
認められない。 （ｅ）リトマスミルク；上層のみ液化する。リトマス色
素を紫色からピンク色に変化させ、一部脱色反応が認め
られる。

【００２２】（３）生理学的性質 （ａ）硝酸塩の還元； 陰性（硝
酸塩肉汁培地） （ｂ）脱窒反応； 陰性 （ｃ）ＭＲテスト； 陰性 （ｄ）ＶＰテスト； 陰性 （ｅ）インドール生成； 陰性 （ｆ）硫化水素の生成； 弱い陽性 （ｇ）澱粉加水分解； 陰性 （ｈ）クエン酸の利用； コーサー培地： 陽性 クリステンセン培地： 陽性 （ｉ）硝酸塩の利用； 陽性 （ｊ）アンモニウム塩の利用； 陽性 （ｋ）色素の生成； キングＡ培地： 陰性 キングＢ培地： 陰性 （ｌ）ウレアーゼ； 陽性 （ｍ）オキシダーゼ； 陰性 （ｎ）カタラーゼ； 陽性 （ｏ）生育pH範囲； 生育pH： ３〜１０ 生育至適pH： ５〜 ９．０ （ｐ）生育温度範囲； 生育温度： １０〜３７℃ 至適生育温度： ２５〜３０℃ （ｑ）酸素に対する態度；好気的であるが、静置条件下
でも充分生育できる。 （ｒ）ＯＦテスト；弱い酸化型（アンドレード指示薬で
は判別できるが、ＢＴＢ指示薬を用いた場合は、７日培
養しても変化は認められない） （ｓ）ＮａＣｌ含有培地における生育；食塩濃度が、５
％及び７％のいずれにおいても生育する。

【００２３】（ｔ）炭素源の利用性； Ｌ−アラビノース − Ｄ−キシロース − Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−マンノース ＋（弱い） Ｄ−フラクトース ＋ Ｄ−ガラクトース − マルトース ＋（弱い） シュクロース ＋ ラクトース − トレハロース ＋（弱い） Ｄ−ソルビトール ＋ Ｄ−マンニトール ＋ イノシトール ＋ グリセロール ＋（弱い） スターチ − Ｄ−リボース ＋ ただし、＋；利用する、−；利用しない。

【００２４】（４）化学分類学的性質 （ａ）グリコレートテスト グリコリル型 （ｂ）細胞壁の架橋アミノ酸ｍｅｓｏ −２，６−ジアミノピメリン酸 （ｃ）細胞壁構成糖 アラビノース、ガラクトースが検出されるが、キシロー
スは検出されない。 （ｄ）メナキノンシステム ＭＫ−８（Ｈ₂）

【００２５】実施例１ 摘出気管を用い、自然収縮に対する試料の抑制効果を調
べることによって、ｓｅｃ−セドレノールの気管支拡張
活性を測定した。即ち、常法に従って、モルモット（Ｈ
ａｒｔｌｅｙ系、雄、２５０〜４００ｇ）を殴殺後、直
ちに頸部を切開し甲状軟骨と気管分岐部間の気管を摘出
し、ラセン状に切り、０．５ｇの負荷をかけてマグヌス
装置にセットし、３７℃の生理食塩水溶液中で酸素ガス
通気下で等張性トランスジューサーを用いて張力をモニ
ターし、安定化させた。エピネフリン（０．３μｇ／m
l）の添加による弛緩反応と比較したｓｅｃ−セドレノ
ールの弛緩効果を気管支拡張活性として測定した。その
結果、ｓｅｃ−セドレノール（３０μｇ／ml）は、エピ
ネフリン（０．３μｇ／ml）の添加による弛緩反応を１
００％とした時に７４％の弛緩効果を示した。

【００２６】実施例２ 急性毒性試験：雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹；５週
齢）に、ｓｅｃ−セドレノールを、１回投与し、その急
性毒性を調べた。この結果、１ｇ／kgの経口投与におい
て死亡例は認められなかった（観察期間７日間）。

【００２７】実施例３ 下記処方に従い錠剤を調製した。

【００２８】

【表２】 （組成） ｓｅｃ−セドレノール １１９ｇ 乳糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）^* 適量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ

【００２９】（製法）上記成分を充分に混合した後、打
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、良く掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。

【００３０】実施例４ 下記処方に従い注射剤を調製した。

【００３１】

【表３】 （組成） ｓｅｃ−セドレノール ５０mg 硬化ヒマシ油 ２００mg プロピレングリコール １５０mg ブドウ糖 １００mg

【００３２】（製法）上記成分を注射用蒸留水で全量１
mlとし、常法に従って注射剤とした。

【００３３】

【発明の効果】ｓｅｃ−セドレノールは優れた気管支拡
張作用を有し、しかも安全性が高いので気管支喘息、急
性・慢性気管支炎、肺結核、肺気腫等に伴なう気道閉塞
症状の治療剤として有用である。

フロントページの続き (72)発明者 田中 成佳 和歌山県和歌山市園部1030の９ (72)発明者 伊藤 進 栃木県宇都宮市東峰町3441−64

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｓｅｃ−セドレノールを有効成分とする
   気管支拡張剤。