JPH0530831B2

JPH0530831B2 -

Info

Publication number: JPH0530831B2
Application number: JP60182439A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Katsumi Hotoda; Michifumi Yaguchi; Hirokazu Hasegawa
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1985-08-20
Filing date: 1985-08-20
Publication date: 1993-05-11
Also published as: JPS6242972A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれ
を含有するトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤に
関するものである。本発明によつて提供されるイ
ミダゾール誘導体は新規化合物であつて、強力な
トロンボキサンA₂合成酵素阻害作用を有する。
アラキドン酸の代謝産物であるトロンボキサン
A₂（TXA₂）はトロンボキサンA₂合成酵素の作用
により生成され、血小板凝集、血管収縮、気管支
収縮などの強力な生理作用を有し、狭心症、心筋
梗塞、脳梗塞、気管支喘息などの発症に関与する
ことが知られている。従つて本発明の化合物はこ
れらの疾患の予防に有効である。また、血小板凝
集がガンの転移にも関与していることが知られて
おり、本発明の化合物はガン転移の予防効果も期
待される。先行技術メチルイミダゾールにトロンボキサンA₂合成
阻害活性が示され〔Prostaglandins、第13巻、第
611〜618頁（1977）参照〕、その後他のイミダゾ
ール誘導体にもトロンボキサンA₂合成阻害活性
を示す抗血栓症剤が見いだされているが、必ずし
も満足すべき抗血栓症効果を示すものとは云い難
い。発明の目的本発明者等は新規なイミダゾール誘導体を種種
合成した結果、本発明に係るイミダゾール誘導体
が優れたトロンボキサンA₂合成酵素阻害作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至つ
た。本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれ
を含有するトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤を
提供することを目的とする。本発明に係るイミダ
ゾール誘導体は強力な血小板凝集抑制作用、血管
収縮抑制作用、気管支収縮抑制作用を有し、血小
板凝集、血管収縮、気管支収縮に起因する疾患即
ち挟心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息等の予防剤と
して有用である。本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式（）（式中R¹は水素原子またはメチル基を示し、R²
は水素原子またはメチル基を示す。但しR¹が水
素原子の場合はR²も水素原子である。ｍはトラ
ンス配置の二重結合の数であり１または２を示
し、ｎはメチレンの数であり、２〜５の整数を示
す。）で表わされるイミダゾール誘導体である。
また本発明は、一般式（）（式中R¹は水素原子またはメチル基を示し、R₂
は水素原子またはメチル基を示す。但しR¹が水
素原子の場合はR²も水素原子である。ｍはトラ
ンス配置の二重結合の数であり１または２を示
し、ｎはメチレンの数であり、２〜５の整数を示
す。）で表わされるイミダゾール誘導体を含有す
るトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤である。発明のイミダゾール誘導体は、下記式（）（式中R³、R⁴はメチル基またはメトオキシメチ
ル基を示し、ｋはトランス配置の二重結合の数で
あり０または１を示す。但し、R³がメトオキシ
メチル基の場合はR⁴はメトオキシメチル基であ
る。）で表わされるアルデヒド誘導体をテトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、ジメトキシエタンあるい
はジメチルホルムアミド中において、又はこれら
溶媒を適宜混合して得られる混合溶媒中において
一般式（）（式中ｌは２、３、４または５を示す）で表わさ
れるホスホネート誘導体とナトリウム水素
（NaH）を用いて反応させることにより得られ
る。本発明のイミダゾール誘導体はトロンボキサン
A₂合成酵素阻害剤の有効成分若しくは有効成分
の１つとして使用可能で、トロンボキサンA₂に
起因する疾患であれば有効に作用するが、特に狭
心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息またはガン転移予
防剤として使用され、投与量は一般に成人１日量
約30〜600mgであり、必要により１〜３回に分け
て投与するのがよい。投与方法は投与に適した任
意の形態をとることができ、特に経口投与が望ま
しいが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−４−ヒドロ
キシベンツアルデヒド10.00ｇを乾燥塩化メチレ
ン80mlに溶解した溶液を氷冷し、これにジイソプ
ロピルエチルアミン12.74ｇを乾燥塩化メチレン
10mlに溶解した溶液と、クロルメチルメチルエー
テル9.92ｇを乾燥塩化メチレン10mlに溶解した溶
液を順に加えた。氷冷下に10分つづいて室温にて
１時間反応させた後水を加え塩化メチレンで３回
抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して抽出残渣13.70
ｇを得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム溶出画分より、３−メト
キシ−４−（メトキシメトキシ）ベンツアルデヒ
ド9.62ｇを得た。一方、アルゴン雰囲気下、３−ブロモプロピオ
ン酸メチル5.00ｇとイミダゾール4.48ｇを乾燥ト
ルエン100mlに溶解し、加熱還流下に70分反応さ
せた。放冷後トルエンを減圧留去し、残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加えこれよりク
ロロホルムにて３回抽出した。抽出有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して３−（イミダゾール−１−イル）プロピオ
ン酸メチル3.39ｇを得た。つづいてアルゴン雰囲気下、メチルリン酸ジメ
チル0.97ｇを乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶解
した溶液に−78℃にてｎ−ブチルリチウム−ヘキ
サン溶液（1.55M）5.3mlを添加した。同温度で
１時間反応させた後３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロピオン酸メチル1.00ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン５mlに溶解した溶液を加えた。つづいて
−78℃にて３時間室温にて10時間反応させた後、
氷冷下に飽和塩化アンモニム水溶液５mlを加え
た。これよりクロロホルム・メタノール９対１混
合溶媒で３回抽出した。抽出有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去して抽出残渣1.10ｇを得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム・メタノール19対１溶出画分より２−オ
キソ−４−（イミダゾール−１−イル）ブチルリ
ン酸ジメチル585mgを得た。アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含
量60％）160mgを乾燥ベンゼン25mlに懸濁し、氷
冷下、乾燥ベンゼン10mlおよび乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド2.5mlの混合溶媒に溶解した２
−オキソ−４−（イミダゾール−１−イル）ブチ
ルリン酸ジメチル2.00ｇを滴下し、５分間撹拌し
た。この混合物に３−メトキシ−４−（メトキシ
メトキシ）ベンツアルデヒド650mgを乾燥ベンゼ
ン10mlに溶解した溶液を滴下し、室温にて16時
間、40℃で５時間反応させた。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、クロロホルムにて抽出を行なつた。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去し、得られた残渣2.105ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム・メタノール99対１溶出画分より１−〔３−
メトキシ−４−（メトキシメトキシ）フエニル〕−
５−（イミダゾール−１−イル）−１−ベンテン−
３−オン405mgを得た。アルゴン雰囲気下、該化合物264mgを80％酢酸
水溶液５mlに溶解し、2.5時間加熱還流させた。
反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣300mgを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−メタノール99対１乃至98対２溶出画
分より、１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−（イミダゾール−１−イル）−１−
ペンテン−３−オン126mgを得た。このものの物
理学的データは下記式（）の構造を支持する。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：1660¹ H−NMR（重メタノール）δ（ppm）：3.17（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.87（3H、ｓ）、4.33（2H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、6.66（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.78〜
8.68（7H）、 MS（ｍ／ｚ）：272（分子イオンピーク）実施例２実施例１に述べられた製法と同様にして、４−
ブロモ酪酸エチルより２−オキソ−５−（イミダ
ゾール−１−イル）ペンチルリン酸ジメチルを製
した。つづいてアルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリ
ウム（含量60％）50mgを乾燥テトラヒドロフラン
2.5mlに懸濁し氷冷下、これに、２−オキソ−５
−（イミダゾール−１−イル）ペンチルリン酸ジ
メチル320mgを乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶
解した溶液を加えた。０℃で50分反応後、３−メ
トキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンツアルデ
ヒド242mgを乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶解
した溶液を加え０℃で10分間つづいて室温にて12
時間反応させた。反応混液を再び氷冷し飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて、これよりクロロホ
ルムで３回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して抽
出残渣411mgを得た。該残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メタ
ノール98対２溶出画分より１−〔３−メトキシ−
４−（メトキシメトキシ）フエニル〕−６−（イミ
ダゾール−１−イル）−１−ヘキセン３−オン291
mgを得た。該化合物を実施例１で１−〔３−メトキシ−４
−（メトキシメトキシ）フエニル〕−５−（イミダ
ゾール−１−イル）−１−ペンラン−３−オンに
ついて行なつたのと同様の処理に付し、１−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−６−（イ
ミダゾール−１−イル）−１−ヘキセン−３−オ
ンを得た。このものの物理化学的データは下記式
（）の構造を支持する。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：1685¹ H−NMR（重メタノール：重クロロホルム＝１
対１）δ（ppm）：2.00−2.86（4H）、3.90（3H、
ｓ）、4.03（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.08（3H、
ｓ）、6.53（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.70〜7.50
（7H） MS（ｍ／ｚ）：286（分子イオンピーク）実施例３実施例１に伸べられた製法と同様にして、６−
ブロモヘキサン酸メチルより２−オキソ−７−
（イミダゾール−１−イル）ヘプチルリン酸ジメ
チルを製した。該化合物と３−メトキシ−４−
（メトキシメトキシ）ベンツアルデヒドを用い実
施例２と同様の反応を行ない、１−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフエニル）−８−（イミダゾー
ル−１−イル）−１−オクテン−３−オンを得た。
このものの物理化学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：1690、1660、1600¹ H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）：2.70
（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.95（3H、ｓ）、4.05
（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.62（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、6.8〜7.7（7H） MS（Ｍ／Ｚ）：314（分子イオンピーク）実施例４実施例１に述べられた製法と同様にして、３，
４−ジヒドロキシベンツアルデヒドより３，４−
ジ（メトキシメトキシ）ベンツアルデヒドを製し
た。つづいて２−オキソ−５−（イミダゾール−
１−イル）ペンチルリン酸ジメチルと該アルデヒ
ド体を用いて実施例２と同様の反応により１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−６−（イミダ
ゾール−１−イル）−１−ヘキセン−３−オンを
得た。このものの物理化学的データは下記式
（）の構造を支持する。 IR：ν^KBr _nax（cm^-1）：1655、1620、1590 ¹H−NMR（重メタノール、重クロロホルム１
対１）δ（ppm）：2.10（2H、quint、Ｊ＝７Hz）、
2.68（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.07（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、6.53（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.80〜7.60
（7H） MS（ｍ／ｚ）：272（分子イオンピーク）、204 実施例５実施例１に述べられた製法と同様にして３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ桂皮アルデヒドより３−
メトキシ−４−（メトキシメトキシ）桂皮アルデ
ヒドを製した。つづいて２−オキソ−４−（イミ
ダゾール−１−イル）ブチルリン酸ジメチルと該
アルデヒド体を用いて、実施例１と同様の反応に
より１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−７−（イミダゾール−１−イル）−１，３−
ヘプタジエン−５−オンを得た。このものの物理
化学的データは下記式（）の構造を支持する。 JR：ν^KBr _nax（cm^-1）：1655、1620、1595、1580、
1575、1510¹ H−NMR（重クロロホルム・重メタノール２対
１）δ（ppm）：3.12（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.90
（3H、ｓ）、4.33（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.12
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.7〜7.6（9H） MS（ｍ／ｚ）：298（分子イオンピーク）、230、68 実施例６アルゴン雰囲気下、60％油性水素化ナトリウム
24mgを乾燥ベンゼン５mlに懸濁し、氷冷下、２−
オキソ−５−（イミダゾール−１−イル）ペンチ
ルリン酸ジメチル312mgの乾燥テトラヒドロフラ
ン（0.5ml）溶液を滴下し、10分間撹拌した。こ
の溶液に３−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）
−桂皮アルデヒド109mgを乾燥ベンゼン（２ml）
に溶解した溶液を滴下し、室温にて18時間反応さ
せた。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出を行つ
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣451mgを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（199対１乃至99対１）
溶出画分より、１−〔３−メトキシ−４−（メトキ
シメトキシ）フエニル〕−８−（イミダゾール−１
−イル）−１，３−オクタジエン−５−オン91mg
を得た。該化合物を実施例１で１−〔３−メトキ
シ−４−（メトキシメトキシ）フエニル〕−５−
（イミダゾール−１−イル）−１−ペンテン−３−
オンについて行なつたのと同様の処理に付し１−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−８−
（イミダゾール−１−イル）−１，３−オクタジエ
ン−５−オンを得た。このものの物理化学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IR：ν^KBr _nax（cm^-1）：1680、1610、1580、1570¹ H−NMR（重ジメチルスルホキシド）δppm：
1.93（2H、quintet Ｊ＝６Hz）、3.78（3H、ｓ）、
3.97（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.13（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz）、6.60−7.23（8H）、7.52（1H、br s.） MS（ｍ／ｚ）：312（分子イオンピーク）実施例７２−オキソ−７−（イミダゾール−１−イル）
ヘプチルリン酸ジメチルと３−メトキシ−４−
（メトキシメトキシ）桂皮アルデヒドを用い実施
例１と同様の反応により１−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフエニル）−10−（イミダゾール−１
−イル）−１，３−デカジエン−５−オンを得た。
このものの物理化学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IR：ν^KBr _nax（cm^-1）：1690¹ H−NMR（重クロロホルム・重メタノール２対
１）δ（ppm）：2.61（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.93
（3H、ｓ）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.23
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.6〜7.7（9H） MS（ｍ／ｚ）：340（分子イオンピーク）試験例トロンボキサンA₂合成酵素阻害活性の測定 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてラツト腹部大動脈より９容の血
液を採取する。遠心分離により多血小板血漿を得
る。多血小板血漿にその1/10容の77ｍＭ
EDTA溶液を加えよく混合後、室温にて2500回
転／分、10分間遠心分離操作を行う。上清を捨て
洗浄液（塩化ナトリウム134ｍＭ、トリスアミノ
メタン15ｍＭ EDTA1ｍＭＤ−グルコース５
ｍＭを再留水に溶解し、１規定塩化水素でPH7.4
に調整したもの）約３mlで血小板を再懸濁し、室
温にて2000回転／分、10分間遠心分離する。上清
を捨て沈澱している血小板をPH8.0リン酸緩衝液
で再懸濁し、血小板数を１×10⁶個／μに調整
する。こうして得られた洗浄血小板をトロンボキサン
A₂合成酵素源とする。アラキドン酸3μｇ、¹⁴C標識アラキドン酸0.2μCi
（1μｇ）を共栓付試験管に入れ、プロピレングリ
コール／エタノール混合液（１：３容）を１滴加
え窒素ガス下でエタノールを蒸発させる。ここに
検体溶液を50μで加え、さらに洗浄血小板を
450μ加え、37℃で３分間反応させる。氷冷しながら１規定塩化水素１滴を加えPHを２
〜３にする。酢酸エチル２mlを加え10分間振とう
抽出を行い４℃で2500回転／分、10分間遠心分離
を行う。上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を100μ
エタノールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社
製60F₂₅₄）に全量スポツトする。展開溶媒（クロロホルム／メタノール／酢酸／
水＝70：８：１：0.8）で約18cm展開後、ラジオ
クロマトスキヤナーでトロンボキサンB₂（トロン
ボキサンA₂の非酵素的代謝物）の放射活性を測
定し阻害活性をみる。

【表】

【表】試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著名なトロンボキサンA₂合成酵素阻害活性を
見出した。また、表１に示さない本発明に係るイ
ミダゾール誘導体についても同様なトロンボキサ
ンA₂合成酵素阻害活性を有することが確認され
た。尚、表中50％阻害濃度とは本発明に係るイミ
ダゾール誘導体を導入しない場合のトロンボキサ
ンA₂生成量を100％とした場合、該イミダゾール
誘導体の導入により前記トロンボキサンA₂生成
量を50％まで抑制する為に要したイミダゾール誘
導体溶液濃度を意味する。急性毒性 ICR系雄性マウス（６週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも300mg／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。発明の効果本発明によれば新規なイミダゾール誘導体およ
びこれを含有するトロンボキサンA₂合成酵素阻
害剤が提供される。本発明の上記化合物はトロンボキサンA₂合成
酵素の作用を阻害し、結果としてトロンボキサン
A₂生合成を顕著に抑制するので、トロンボキサ
ンA₂に起因する疾患、すなわち、狭心症、心筋
梗塞、脳梗塞、喘息等の予防剤として使用するこ
とができる。また、トロンボキサンA₂は血小板
凝集作用を有するが、ガン転移には血小板凝集が
関与しているので、本発明の上記化合物はガン転
移予防剤としても使用することが期待できる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中R¹は水素原子またはメチル基を示し、R²
は水素原子またはメチル基を示す。但しR¹が水
素原子の場合はR²も水素原子である。ｍはトラ
ンス配置の二重結合の数であり１または２を示
し、ｎはメチレンの数であり２〜５の整数を示
す。）で表わされるイミダゾール誘導体。２一般式（）（式中R¹は水素原子またはメチル基を示し、R²
は水素原子またはメチル基を示す。但しR¹が水
素原子の場合はR²も水素原子である。ｍはトラ
ンス配置の二重結合の数であり１または２を示
し、ｎはメチレンの数であり２〜５の整数を示
す。）で表わされるイミダゾール誘導体を含有す
るトロンボキサンA₂合成酵素阻害剤。