JPS6287562A - アゼチジノン誘導体 - Google Patents
アゼチジノン誘導体Info
- Publication number
- JPS6287562A JPS6287562A JP60227279A JP22727985A JPS6287562A JP S6287562 A JPS6287562 A JP S6287562A JP 60227279 A JP60227279 A JP 60227279A JP 22727985 A JP22727985 A JP 22727985A JP S6287562 A JPS6287562 A JP S6287562A
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- JP
- Japan
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- formula
- compound
- group
- methyl
- phenyl
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上０１」遣１
本発明は、血小板凝集阻害作用を有する新規な２−アゼ
チジノン誘導体に関する。
チジノン誘導体に関する。
アゼチジノン骨格を有する化合物は、従来より抗菌作用
を有する化合物としてよく知られている。しかし、血小
板凝集阻害作用のあるアゼチジノン誘導体については報
告がなく、今後この分野における開発が望まれる。
を有する化合物としてよく知られている。しかし、血小
板凝集阻害作用のあるアゼチジノン誘導体については報
告がなく、今後この分野における開発が望まれる。
凹」１巡コし解ｍｔａ友、ｈｏ＝壬−２段本発明者らは
、アゼチジノン骨格を有する化合物の血小板凝集阻害作
用について鋭意検討した結果、新規な２−アゼチジノン
誘導体を見い出し本発明を完成した。
、アゼチジノン骨格を有する化合物の血小板凝集阻害作
用について鋭意検討した結果、新規な２−アゼチジノン
誘導体を見い出し本発明を完成した。
本発明は、血小板凝集阻害作用を有する新規な２−アゼ
チジノン誘導体に関する。
チジノン誘導体に関する。
更に詳細には、本発明は一般式Ｉ５
（式中 Ｒ１は低級アルキル基またはフェニル基を示し
、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示しＲ３は水素原子
、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、置
換基を有するフェニル基、ベンジル基、３−ピリジル基
またはアルコキシカルボニル基を示し、波線は８体また
は２体を示す。）で表わ妨れる２−アゼチジノン誘導体
に関する。
、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示しＲ３は水素原子
、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、置
換基を有するフェニル基、ベンジル基、３−ピリジル基
またはアルコキシカルボニル基を示し、波線は８体また
は２体を示す。）で表わ妨れる２−アゼチジノン誘導体
に関する。
本発明において、低級アルキル基とは、炭素数１〜６個
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえば
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ターシャリ−ブチル基、ペン
チル基、インペンチル鼠、ヘキシル基などである。シク
ロアルキル基とは、シクロペンチル基またはシクロへキ
シル基である。また、置換基を有するフェニル基きは、
アルキル基（たとえばメチル基、エチル基など）、アル
コキシ基（たとえばメトキシ基、エトキシ基など）、水
酸基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素または沃素）
、トリフルオロメチル基またはアルコキシカルボニル シカルボニル基、工（〜キシカルボニル基など）で置換
されたフェニル基である。
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえば
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ターシャリ−ブチル基、ペン
チル基、インペンチル鼠、ヘキシル基などである。シク
ロアルキル基とは、シクロペンチル基またはシクロへキ
シル基である。また、置換基を有するフェニル基きは、
アルキル基（たとえばメチル基、エチル基など）、アル
コキシ基（たとえばメトキシ基、エトキシ基など）、水
酸基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素または沃素）
、トリフルオロメチル基またはアルコキシカルボニル シカルボニル基、工（〜キシカルボニル基など）で置換
されたフェニル基である。
また、Ｒ３で示されるアルコキシカルボニル基とは、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの低級
アルコキシカルボニル基である。
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの低級
アルコキシカルボニル基である。
一般式！で表わされる化合物は、たとえば、以下の反応
式で示される方法に従って製造することができる。
式で示される方法に従って製造することができる。
■ ■
（反応式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、Ｒ
４およびＲ５はその接する炭素原子とともにアセタール
基、チオアセタール基、アルキレンアセタール基または
アルキレンチオアセタール基を形成する基を示し、Ｒ６
は低級アルキル基を示し、Ｒ７はアルキルスルホニルオ
キシ基、アリルスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基
またはハロゲン原子を示し、波線は８体または２体を示
す）。
４およびＲ５はその接する炭素原子とともにアセタール
基、チオアセタール基、アルキレンアセタール基または
アルキレンチオアセタール基を形成する基を示し、Ｒ６
は低級アルキル基を示し、Ｒ７はアルキルスルホニルオ
キシ基、アリルスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基
またはハロゲン原子を示し、波線は８体または２体を示
す）。
まず、式■の化合物［ジャーナルオブオーガニック ケ
ミストリー〇．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ）、 ２３．
９４（１９５８） 。
ミストリー〇．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ）、 ２３．
９４（１９５８） 。
ケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ， ）
、 ４４３（１９８１） 。
、 ４４３（１９８１） 。
ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ） 、
１４，５８９（１９８０）などで公知コを、たとえば、
エーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの不活性
溶媒中で、室温〜−７８℃、好ましくは−５０〜−７８
℃の温度で、５分間〜１時間かけ、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどの塩
基を用いて弐■の化合物と縮合した後、希塩酸もしくは
塩化アンモニウム水溶液にあけ、常法により処理して式
Ｖの化合物を得る（工鯨１）。
１４，５８９（１９８０）などで公知コを、たとえば、
エーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの不活性
溶媒中で、室温〜−７８℃、好ましくは−５０〜−７８
℃の温度で、５分間〜１時間かけ、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどの塩
基を用いて弐■の化合物と縮合した後、希塩酸もしくは
塩化アンモニウム水溶液にあけ、常法により処理して式
Ｖの化合物を得る（工鯨１）。
次に、式Ｖの化合物を、たとえばエーテル、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノール、ジグライム、ジメ
トキシエタン、トルエンなどの有機溶媒中、−７８°Ｃ
〜還流温度でアルカリ金属ポロヒドリド類、アルカリ金
属アルミニウムヒドリド類、アルキルアルミニウム類、
アラン類、ボラン類を用いて選択的に還元を行なって、
式■のアルコール体とする（工程２）。
ロフラン、メタノール、エタノール、ジグライム、ジメ
トキシエタン、トルエンなどの有機溶媒中、−７８°Ｃ
〜還流温度でアルカリ金属ポロヒドリド類、アルカリ金
属アルミニウムヒドリド類、アルキルアルミニウム類、
アラン類、ボラン類を用いて選択的に還元を行なって、
式■のアルコール体とする（工程２）。
式■のアルコール体は、エーテル、テ）・ラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンな
どのアミン類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在化もしくは不存在下
、−メタンスルホニルクロリド、バラトルエンスルホニ
ルクロリド、塩化アセチルなどのアシル化剤またはオキ
シ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルな
どのハロゲン化剤を用いて式■の化合物とする（工程３
）。
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンな
どのアミン類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在化もしくは不存在下
、−メタンスルホニルクロリド、バラトルエンスルホニ
ルクロリド、塩化アセチルなどのアシル化剤またはオキ
シ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルな
どのハロゲン化剤を用いて式■の化合物とする（工程３
）。
これを単離または単離することなく、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどの不活性溶媒中または溶媒不存在下、
トリエチルアミン、ピリジン、１．８−ジアザビシグロ
［５，４，０コウンデセンなどの塩基を用い、０℃〜還
流温度で脱離反応を行ない式■の化合物とする（工程４
）。
ヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどの不活性溶媒中または溶媒不存在下、
トリエチルアミン、ピリジン、１．８−ジアザビシグロ
［５，４，０コウンデセンなどの塩基を用い、０℃〜還
流温度で脱離反応を行ない式■の化合物とする（工程４
）。
次に、式■の化合物を、水、メタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの
溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、０°Ｃ〜還流温還
流塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの酸類または塩化第二水銀、Ｎ−ブロムサクシ
ニルイミド、ヨウ化メチルなどの酸化剤、ハロゲン化剤
もしくはアルキル化剤によりその保護基を除去し、式Ｉ
の本発明化合物を得る（工程５）。
アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの
溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、０°Ｃ〜還流温還
流塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの酸類または塩化第二水銀、Ｎ−ブロムサクシ
ニルイミド、ヨウ化メチルなどの酸化剤、ハロゲン化剤
もしくはアルキル化剤によりその保護基を除去し、式Ｉ
の本発明化合物を得る（工程５）。
一方、Ｒ３が水素原子またはアルコキシカルボニル基で
ある式■の化合物は、別法により製造する。 すなわち
、Ｒ３がパラメトキシフェニル基である式■、■または
Ｉの化合物を、含水アセトニトリル中、Ｏ℃〜室温で過
剰量の硝酸第二セリウムアンモニウムと反応させること
により、それぞれＲ３が水素原子である式■、■または
Ｉの化合物を得る。
ある式■の化合物は、別法により製造する。 すなわち
、Ｒ３がパラメトキシフェニル基である式■、■または
Ｉの化合物を、含水アセトニトリル中、Ｏ℃〜室温で過
剰量の硝酸第二セリウムアンモニウムと反応させること
により、それぞれＲ３が水素原子である式■、■または
Ｉの化合物を得る。
Ｒ３が水素原子である式■または■の化合物は、前述し
た方法によりＲ３が水素原子の化合物Ｉに導くこともで
きる。
た方法によりＲ３が水素原子の化合物Ｉに導くこともで
きる。
Ｒ３が水素原子である式■、■またはＩの化合物は、有
機溶媒中で、塩基の存在下、ハロゲン化炭酸エステル（
たとえばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ
炭酸イソブチルなど）と−７８℃〜還流温度、好ましく
は一７８℃〜０℃で反応させて、それぞれＲ３がアルコ
キシカルボニルである式■、■またはｌの化合物を得る
ことができる。本反応における有機溶媒とは、エーテル
、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、塩基とは、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ター
シャリ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどであ
る。
機溶媒中で、塩基の存在下、ハロゲン化炭酸エステル（
たとえばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ
炭酸イソブチルなど）と−７８℃〜還流温度、好ましく
は一７８℃〜０℃で反応させて、それぞれＲ３がアルコ
キシカルボニルである式■、■またはｌの化合物を得る
ことができる。本反応における有機溶媒とは、エーテル
、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、塩基とは、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ター
シャリ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどであ
る。
また、ここで得られたＲ３がアルコキシカルボニル
した方法によりＲ３がアルフキジカルボニル基である式
Ｉの化合物に導くことができる。
Ｉの化合物に導くことができる。
■の効果
このようにして得た本発明化合物は、優れた血小板凝集
阻害作用を示した。
阻害作用を示した。
以下、試験例により本発明化合物の優れた血小板凝集阻
害作用を具体的に説明する。
害作用を具体的に説明する。
試験例［ウサギｉｎ ｖｉｔｒｏ試験コニ試験コニラー
ジ−２２１種雄性家兎よりクエン酸採血を行ない（３．
２％クエン酸ナトリウム溶液１容：血液９容）、この血
液を室温にて１５０ｇで１５分間遠沈して得た上清を多
血小板血漿（ＰＲＰ）とし、１５００ ｇで１０分間遠
沈して得た上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲ
Ｐの血小板数は、ＰＰＰで希釈することにより５０〜６
０Ｘ １０’／ｄに調整した。血小板凝集はボーンの方
法［Ｂｏｒｎ。
ジ−２２１種雄性家兎よりクエン酸採血を行ない（３．
２％クエン酸ナトリウム溶液１容：血液９容）、この血
液を室温にて１５０ｇで１５分間遠沈して得た上清を多
血小板血漿（ＰＲＰ）とし、１５００ ｇで１０分間遠
沈して得た上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲ
Ｐの血小板数は、ＰＰＰで希釈することにより５０〜６
０Ｘ １０’／ｄに調整した。血小板凝集はボーンの方
法［Ｂｏｒｎ。
Ｇ、 Ｖ、 Ｒ，、Ｎａｔｕｒｅ １９４．９２７（１
９６２） ］に基づいて行なった。すなわち、被検薬（
被検薬はすべてジメチルスルホキシドに溶解し、生理食
塩水で所要濃度に調整した）２５４をＰ ＲＰ ２５０
−に加え、３７℃で３分間インキュベートし、凝集惹起
物質２５−［アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）：終濃度５
μＭ、コラーゲン：終濃度５μｇ／＋ｕｉ！またはアラ
キドン酸：終濃度０．２ｍＭ］を添加し、血小板凝集能
測定装置（アゲリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０、京都第
一科学）により５分間測定し、最大凝集を５０％抑制す
る被検薬濃度（ＩＣ８゜）を算出した。
９６２） ］に基づいて行なった。すなわち、被検薬（
被検薬はすべてジメチルスルホキシドに溶解し、生理食
塩水で所要濃度に調整した）２５４をＰ ＲＰ ２５０
−に加え、３７℃で３分間インキュベートし、凝集惹起
物質２５−［アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）：終濃度５
μＭ、コラーゲン：終濃度５μｇ／＋ｕｉ！またはアラ
キドン酸：終濃度０．２ｍＭ］を添加し、血小板凝集能
測定装置（アゲリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０、京都第
一科学）により５分間測定し、最大凝集を５０％抑制す
る被検薬濃度（ＩＣ８゜）を算出した。
結果は、第１表の通りである。
第１表
第１表（続き）
４ｔ、ｆｔ＠苦号は、ト記夫厖例で得られた化合物番号
と一致する。
と一致する。
衷」１例
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
［工程１コ ジイソプロピルアミン７．４−および１．
５５モル濃度のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３２
、５Ｔ１１１１をラバトラヒドロフラン８０＋ｄ中−７
８℃で攪拌して得たリチウムジイソプロピルアミド溶液
に、４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノン［ジ
ャーナルオブアメリカンケミカル ソサイアティ−（Ｊ
。
５５モル濃度のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３２
、５Ｔ１１１１をラバトラヒドロフラン８０＋ｄ中−７
８℃で攪拌して得たリチウムジイソプロピルアミド溶液
に、４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノン［ジ
ャーナルオブアメリカンケミカル ソサイアティ−（Ｊ
。
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）、 ７１．２１２４
（１９４９）］ ７．６５ｇのテトラヒＦＤフランｍ
液４０ｍｕを加え、続いて２．２−エチレンジオキシプ
ロピオン酸エチル７．６ｇを加え、３０分間攪拌した０
反応後、希塩酸にあけ、クロ１ｊボルムにて抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエ
タノールより再結晶して３−（２，２−エチレンジオキ
シプロピ才二ル）−４−メチル−１−フェニル−２−ア
ゼチジノン８６９ｇを得た。
（１９４９）］ ７．６５ｇのテトラヒＦＤフランｍ
液４０ｍｕを加え、続いて２．２−エチレンジオキシプ
ロピオン酸エチル７．６ｇを加え、３０分間攪拌した０
反応後、希塩酸にあけ、クロ１ｊボルムにて抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエ
タノールより再結晶して３−（２，２−エチレンジオキ
シプロピ才二ル）−４−メチル−１−フェニル−２−ア
ゼチジノン８６９ｇを得た。
ｍ、ｐ、 ７４．５〜７６．５℃
［工程２］−７８°Ｃに冷却した水素化ホウ素ナトリウ
ム４．０６ｇのメタノール溶液３００ｍ１ に３−（２
，２−エチレンジオキシプロビオニル）−４−メチル−
１−フェニル−２−アゼチジノン１６．４ｇのメタノー
ル溶液１５０ｍ１を滴下したのち、同温度で１時間攪拌
した。反応後、酢酸１８ｍ１、続いて水を５００ｍ１加
え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶し
て３−（１−ヒドロキシ−２，２−エチレンジオキシプ
ロビル〉−４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノ
ン１３ｇを得た。
ム４．０６ｇのメタノール溶液３００ｍ１ に３−（２
，２−エチレンジオキシプロビオニル）−４−メチル−
１−フェニル−２−アゼチジノン１６．４ｇのメタノー
ル溶液１５０ｍ１を滴下したのち、同温度で１時間攪拌
した。反応後、酢酸１８ｍ１、続いて水を５００ｍ１加
え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶し
て３−（１−ヒドロキシ−２，２−エチレンジオキシプ
ロビル〉−４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノ
ン１３ｇを得た。
ｍ、ｐ、 ９４．５〜９６℃
［工程３］ ３−（１−ヒドロキシ−２，２−エチレ
ンジオキシプロビル）−４−メチル−１−フェニル−２
−アゼチジノン１３ｇおよびトリエチルアミン１１．４
ｇをピリジン１３０ｍ１に溶かし、０℃でメタンスルホ
ニルクロリド６．４２ｇを滴下し、室温で１時間攪拌し
た。又応後、反応液を希塩酸にあけ、クロロホルムにて
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、残渣をエタノールより再結晶して３−（２，２−エチ
レンジオキシ−１−メタンスルホニルオキシプロピル）
−４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノン１４．
５ｇを得た。
ンジオキシプロビル）−４−メチル−１−フェニル−２
−アゼチジノン１３ｇおよびトリエチルアミン１１．４
ｇをピリジン１３０ｍ１に溶かし、０℃でメタンスルホ
ニルクロリド６．４２ｇを滴下し、室温で１時間攪拌し
た。又応後、反応液を希塩酸にあけ、クロロホルムにて
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、残渣をエタノールより再結晶して３−（２，２−エチ
レンジオキシ−１−メタンスルホニルオキシプロピル）
−４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノン１４．
５ｇを得た。
ｍ、ｐ、 １３５〜１３９℃
［工程４：ｌ ３−（２，２−エチレンジオキシ−１
−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−メチル−１
−フェニル−２−アゼチジノン２０．４ｇのベンゼン溶
液１４０ＴｌＩＱに１．８−ジアザビシクロ［５，４，
Ｏコー７−ウンデセン２６．３ｇを加え、１時間加熱還
流した。反応後、ＩＮＮ塩酸−て食塩水で洗浄し、溶媒
を留去し、３−（２，２−エチレンジオキシプロピリデ
ン）−４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノンの
幾何異性体混合物（Ｅ体：２体＝５ ： １ ）１２．
８ｇを得た。
−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−メチル−１
−フェニル−２−アゼチジノン２０．４ｇのベンゼン溶
液１４０ＴｌＩＱに１．８−ジアザビシクロ［５，４，
Ｏコー７−ウンデセン２６．３ｇを加え、１時間加熱還
流した。反応後、ＩＮＮ塩酸−て食塩水で洗浄し、溶媒
を留去し、３−（２，２−エチレンジオキシプロピリデ
ン）−４−メチル−１−フェニル−２−アゼチジノンの
幾何異性体混合物（Ｅ体：２体＝５ ： １ ）１２．
８ｇを得た。
［工程５］ 上記で得た３−（２，２−エチレンジオキ
シプロピリデン）−４−メチル−１−フェニル−２−ア
ゼチジノンの幾何異性体混合物（Ｅ体＝２体−５： １
）１２．８ｇとパラトルエンスルホン酸・１水和物１．
０９ｇをアセトン５００ｍ１ｌに溶かし、３時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩
化メチレン）および再結晶法にて分離して（Ｅ）４−メ
チル−３−（２−オキソプロピリデン）−１−フェニル
−２−アゼチジノン（化合物１：ｍ、ｐ。
シプロピリデン）−４−メチル−１−フェニル−２−ア
ゼチジノンの幾何異性体混合物（Ｅ体＝２体−５： １
）１２．８ｇとパラトルエンスルホン酸・１水和物１．
０９ｇをアセトン５００ｍ１ｌに溶かし、３時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩
化メチレン）および再結晶法にて分離して（Ｅ）４−メ
チル−３−（２−オキソプロピリデン）−１−フェニル
−２−アゼチジノン（化合物１：ｍ、ｐ。
１２０〜１２２°Ｃ）６．７ｇと（Ｚ）４−メチル−３
−（２−オキソプロピリデン）−１−フェニル−２−ア
ゼチジノン（化合物２ ： ｍ、ｐ、 １１４〜１１５
．５℃）１．３ｇをそれぞれ得た。
−（２−オキソプロピリデン）−１−フェニル−２−ア
ゼチジノン（化合物２ ： ｍ、ｐ、 １１４〜１１５
．５℃）１．３ｇをそれぞれ得た。
実施例１の工程１〜５の方法に準拠して、下記第２表お
よび第３表の化合物を得た。
よび第３表の化合物を得た。
但し、表中の化合物は一般式Ｉで表わされる化合物を示
し、Ｅ／Ｚは化合物がＥ体または２体であることを示す
。
し、Ｅ／Ｚは化合物がＥ体または２体であることを示す
。
実施例２
実施例１に準拠して得た（Ｅ）４−メチル−３−（２−
オキソプロピリデン）−１−（４−メトキシフェニル）
−２−アゼチジノン（化合物６）２ｇのアセトニトリル
溶液４０ｍＱに水冷下硝酸第二セリウムアンモニウム１
５ｇの含水アセトニトリル溶液８０ｍＱ（１：１）を滴
下し、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展［［；クロロ
ホルム：メタノール−２０：１）に付し、得られた結晶
をエタノールより再結晶して（Ｅ）４−メチル−３−（
２−オキソプロピリデン）−２−アゼチジノンく化合物
２９）１６０ｍｇを得た。
オキソプロピリデン）−１−（４−メトキシフェニル）
−２−アゼチジノン（化合物６）２ｇのアセトニトリル
溶液４０ｍＱに水冷下硝酸第二セリウムアンモニウム１
５ｇの含水アセトニトリル溶液８０ｍＱ（１：１）を滴
下し、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展［［；クロロ
ホルム：メタノール−２０：１）に付し、得られた結晶
をエタノールより再結晶して（Ｅ）４−メチル−３−（
２−オキソプロピリデン）−２−アゼチジノンく化合物
２９）１６０ｍｇを得た。
ｍ、ｐ、 １１７．５〜１２０．５℃
実施例３
［工程１ ］ ３−（２，２−エチレンジオキシプロビ
リデン）−４−メチル−１−＜４−メトキシフェニル）
−２−アゼチジノン１ｇのアセトニトリル溶液１６蛾に
氷冷下硝酸第二セリウムアンモニウム６ｇの含水アセト
ニトリル溶液３２ｍＱ（１：１）を滴下し、３０分間攪
拌した。以下、実施例２と同様に処理し、（Ｅ）３−（
２，２−エチレンジオキシプロピリデン）−４−メチル
−２−アゼチジノン３４０ｍｇを得た。
リデン）−４−メチル−１−＜４−メトキシフェニル）
−２−アゼチジノン１ｇのアセトニトリル溶液１６蛾に
氷冷下硝酸第二セリウムアンモニウム６ｇの含水アセト
ニトリル溶液３２ｍＱ（１：１）を滴下し、３０分間攪
拌した。以下、実施例２と同様に処理し、（Ｅ）３−（
２，２−エチレンジオキシプロピリデン）−４−メチル
−２−アゼチジノン３４０ｍｇを得た。
ＮＭＲ＆（ＣＤＣ囚３）：
１．４９（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、Ｌ ５２（３Ｈ
，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）。
，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）。
４、００（２）１． ｍ）、 ４．３５（ＬＨ，ｍ）、
６．０８（ＬＨ，ｄ、 、Ｃ２Ｈｚ）。
６．０８（ＬＨ，ｄ、 、Ｃ２Ｈｚ）。
６、４２（ＬＨ，ｂｓ）
［工程２ ］ （Ｅ ）３−（２，２−エチレンジオキ
シプロピリデン〉−４−メチル−２−アゼチジノン７９
０ｍｇの塩化メチレン溶液３０ｍ１ｌに、−４０℃冷却
下、ｔ−ブトキシカリウム５７０ｍｇを加え、次いでク
ロロ炭酸エチル０．８ｍｌを加えて３０分間攪拌した。
シプロピリデン〉−４−メチル−２−アゼチジノン７９
０ｍｇの塩化メチレン溶液３０ｍ１ｌに、−４０℃冷却
下、ｔ−ブトキシカリウム５７０ｍｇを加え、次いでク
ロロ炭酸エチル０．８ｍｌを加えて３０分間攪拌した。
反応後、反応液を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン）に付
ｕ、（Ｅ）１−エトキシカルボニル− ジオキシプロピリデン〉−４−メチル−２−アゼチジノ
ン５００ｍＢを得た。
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン）に付
ｕ、（Ｅ）１−エトキシカルボニル− ジオキシプロピリデン〉−４−メチル−２−アゼチジノ
ン５００ｍＢを得た。
ＮＭ Ｒ Ｓ （ＣＤＣＱ３ ）：
１、３５（３Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）、Ｌ、５１（３Ｈ，ｓ
＞。
＞。
１、６３（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ＞、３．８７（２Ｈ，
ｍ）、４．０１（２Ｈ．ｍ）。
ｍ）、４．０１（２Ｈ．ｍ）。
４、３３（２Ｈ．ｑ．ＪニアＨｚ）、４．６４＜ＩＨ，
ｍ）。
ｍ）。
６、３７（ＬＨ．ｄ．、Ｃ２Ｈｚ＞。
［工程３コ（Ｅ）１−エト・キシカルボニル−３−（２
． ２−エチレンジオキシプロピリデン）−４−メチル
−２−アゼチジノン５００ｍｇのアセトン溶液５０ｍｌ
ｌにパラトルエンスルホン酸・１水和物４２０＋ｎｇを
加え、３時間加熱還流した。反応液を水にあけ、塩化メ
チレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；塩化メチレン）に付し、得られた結晶を塩
化メチレン−ヘキサン混液より再結晶して（Ｅ〉１−エ
トキシカルボニル−４−メチル−３−（２−オキソプロ
ピリデン）−２−アゼチジノン〈化合物３０）２９０ｍ
ｇを得た。
． ２−エチレンジオキシプロピリデン）−４−メチル
−２−アゼチジノン５００ｍｇのアセトン溶液５０ｍｌ
ｌにパラトルエンスルホン酸・１水和物４２０＋ｎｇを
加え、３時間加熱還流した。反応液を水にあけ、塩化メ
チレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；塩化メチレン）に付し、得られた結晶を塩
化メチレン−ヘキサン混液より再結晶して（Ｅ〉１−エ
トキシカルボニル−４−メチル−３−（２−オキソプロ
ピリデン）−２−アゼチジノン〈化合物３０）２９０ｍ
ｇを得た。
ｍ．ｐ． ７３．５〜７４．５℃
実施例４
３、３−ジメチル−２−オキソ酪酸エチルエステル［Ｊ
。
。
Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓａｃ． 、 Ｈす，、 ７１７
（１９７９）に記載の方法で製造した］Ｌｏｇ，エチレ
ングリコール４．７ｇ，ノくラドルエンスルホン酸・１
水和物１７ｇおよびベンゼン１００ｍｌの混合物を、共
沸脱水条件下、４時間加熱還流した。反応液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸
留を行なってエチル２、２−エチレンジオキシ−３．３
−ジメチルブチレート（ｂ． ｐ． ６０〜６３℃１０
． ５ｍｍ）Ｉｇ＞５． ８ｇを得た。これと４−メチ
ル−１−（２−メチルフェニル）−２−アゼチジノン４
．９７ｇを用い、実施例１と同様に処理して（Ｅ ）３
−（３．３−ジメチル−２−オキソブチリデン）−４−
メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−アゼチジノ
ン（化合物３１）０．８ｇを得た。
（１９７９）に記載の方法で製造した］Ｌｏｇ，エチレ
ングリコール４．７ｇ，ノくラドルエンスルホン酸・１
水和物１７ｇおよびベンゼン１００ｍｌの混合物を、共
沸脱水条件下、４時間加熱還流した。反応液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸
留を行なってエチル２、２−エチレンジオキシ−３．３
−ジメチルブチレート（ｂ． ｐ． ６０〜６３℃１０
． ５ｍｍ）Ｉｇ＞５． ８ｇを得た。これと４−メチ
ル−１−（２−メチルフェニル）−２−アゼチジノン４
．９７ｇを用い、実施例１と同様に処理して（Ｅ ）３
−（３．３−ジメチル−２−オキソブチリデン）−４−
メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−アゼチジノ
ン（化合物３１）０．８ｇを得た。
ｍ．ｐ． ７１〜７２℃
実施例５
フェニルグリオキシル酸エチル４８．５ｇとエチレング
リコール１９ｇとの混合物に０℃で乾燥塩酸ガスを吹き
込み飽和させ、０°Ｃで１時間攪拌した。反応後、重曹
を加え中和し、水を加えた後エーテルで抽出、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸留して２
、２−エチレンジオキシ−２−フェニル酢酸エチル１２
．６ｇ（ｂ．９． １１１〜０５℃７０．４ｍｍＨｇ）
を得た。これを実施例１［工程１コの２．２−エチレン
ジオキシプロピオン酸エチルの代わりに用い、以下実施
例１の工程１〜５の方法に準拠して、下記第４表の化合
物を得た。
リコール１９ｇとの混合物に０℃で乾燥塩酸ガスを吹き
込み飽和させ、０°Ｃで１時間攪拌した。反応後、重曹
を加え中和し、水を加えた後エーテルで抽出、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸留して２
、２−エチレンジオキシ−２−フェニル酢酸エチル１２
．６ｇ（ｂ．９． １１１〜０５℃７０．４ｍｍＨｇ）
を得た。これを実施例１［工程１コの２．２−エチレン
ジオキシプロピオン酸エチルの代わりに用い、以下実施
例１の工程１〜５の方法に準拠して、下記第４表の化合
物を得た。
但し、表中の化合物は一般式Ｉで表わされる化合物を示
し、Ｅ／Ｚは化合物が８体または７体であることを示す
。
し、Ｅ／Ｚは化合物が８体または７体であることを示す
。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基またはフェニル基を示
し、Ｒ＾２は水素原子またはメチル基を示しＲ＾３は水
素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル
基、置換基を有するフェニル基、ベンジル基、３−ピリ
ジル基またはアルコキシカルボニル基を示し、波線はＥ
体またはＺ体を示す。）で表わされる２−アゼチジノン
誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60227279A JPS6287562A (ja) | 1985-10-12 | 1985-10-12 | アゼチジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60227279A JPS6287562A (ja) | 1985-10-12 | 1985-10-12 | アゼチジノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287562A true JPS6287562A (ja) | 1987-04-22 |
Family
ID=16858324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60227279A Pending JPS6287562A (ja) | 1985-10-12 | 1985-10-12 | アゼチジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6287562A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US5175283A (en) * | 1990-06-04 | 1992-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5326863A (en) * | 1990-06-04 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| JP2007504125A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 含フッ素１，３−ジオキソラン化合物の製造方法、含フッ素１，３−ジオキソラン化合物、含フッ素１，３−ジオキソラン化合物の含フッ素ポリマー、及び該ポリマーを用いた光学材料又は電気材料 |
-
1985
- 1985-10-12 JP JP60227279A patent/JPS6287562A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US5175283A (en) * | 1990-06-04 | 1992-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5326863A (en) * | 1990-06-04 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| JP2007504125A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 含フッ素１，３−ジオキソラン化合物の製造方法、含フッ素１，３−ジオキソラン化合物、含フッ素１，３−ジオキソラン化合物の含フッ素ポリマー、及び該ポリマーを用いた光学材料又は電気材料 |
| JP4776536B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2011-09-21 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 含フッ素１，３−ジオキソラン化合物の製造方法 |
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