JPH05310703A - 新規キノロンカルボン酸誘導体，そのエステルおよびその塩並びにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記化１で表される新規キノロンカルボン酸
誘導体，そのエステルおよびその塩並びにその製造方
法。 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子，低級アルキル基，アシル基，
低級アルコキシカルボニル基等を意味し、Ｒ₂ は水素原
子または低級アルキル基を意味し、あるいはＲ₁とＲ₂
は一緒になって環を形成してもよく、Ｒ₃ およびＲ₄ は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意
味し、あるいはＲ₃ とＲ₄ は一緒になって環を形成して
もよく、Ｒ₅ は低級アルキル基，シクロプロピル基等を
意味し、ＸはＣ−Ｈ，Ｃ−Ｃｌ，Ｃ−Ｆ，Ｃ−ＣＨ₃ ，
Ｃ−ＯＣＨ₃ または窒素原子を意味する。） 【効果】 本発明の化合物は、極めて優れた抗菌活性を
示すので、抗菌剤として有用であり、人体および動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬，農薬，食品の保存剤等とし
て使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は極めて優れた抗菌活性を
示す新規キノロンカルボン酸誘導体、そのエステルおよ
びその塩並びにその製造方法に関する。

【０００２】

【技術背景】７位に置換アルキニル基が直結したある種
のキノロンカルボン酸誘導体およびその製造法は公知で
あり、特開平２−４５４６９号公報に開示されている。

【０００３】

【発明の目的】本発明は、優れた抗菌活性を示す３−ア
ミノ−１−プロピニル基を７位に有する新規キノロンカ
ルボン酸誘導体を提供することにある。

【０００４】

【発明の具体的な説明】本発明は下記化４

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、Ｒ₁ は水素原子, 低級アルキル
基, アシル基，低級アルコキシカルボニル基，モノもし
くはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基，またはアミ
ノ低級アルキル基を意味し、Ｒ₂ は水素原子または低級
アルキル基を意味し、あるいはＲ₁ とＲ₂ は一緒になっ
て、それらが結合している窒素原子とともに３〜６員環
の環状アミノ基（該環状アミノ基は、ヘテロ原子を含む
こともある）を形成していてもよく、Ｒ₃ およびＲ₄ は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意
味し、あるいは、Ｒ₃ とＲ₄ は一緒になって環を形成し
てもよく、Ｒ₅ は炭素数１〜４の直鎖状または分岐状の
アルキル基，アルケニル基，シクロプロピル基または１
〜２個のフッ素原子で置換されているフェニル基を意味
し、ＸはＣ−Ｈ, Ｃ−Ｃｌ, Ｃ−Ｆ，Ｃ−ＣＨ₃ ，Ｃ−
ＯＣＨ₃ または窒素原子を意味する。〕で表わされる新
規キノロンカルボン酸誘導体，そのエステルおよびその
塩並びにその製造方法に関する。

【０００７】本明細書において、「ハロゲン原子」とし
ては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子またはヨウ素原
子を意味し、「低級アルキル基」としては、例えば、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル，イソブチル，ｔｅｒ
ｔ−ブチル，ペンチル，ネオペンチル等が挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル，アセチル，
プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，ピバロイル等
が挙げられる。「低級アルコキシカルボニル基」として
は、例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等が挙
げられる。「モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基」としては、例えば、モノメチルアミノエチ
ル，ジメチルアミノエチル等が挙げられる。「アミノ低
級アルキル基」としては、例えば、アミノメチル，アミ
ノエチル，アミノプロピル等が挙げられる。「ヘテロ原
子」としては、例えば、窒素原子，酸素原子または硫黄
原子が挙げられる。

【０００８】化４の化合物のエステルとは、加水分解す
ることによりまたは生体内で容易に脱離されて化４にな
る様な公知のエステル、例えばメチルエステル，エチル
エステル等の低級アルキルエステル類，アセトキシメチ
ルエステル，ピバロイルオキシメチルエステル，エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル，コリンエステル，
ジメチルアミノエチルエステル，ピペリジノエチルエス
テル等のアミノエチルエステル類，５−インダニルエス
テル，フタリジルエステル等を意味する。

【０００９】化４の化合物またはそのエステルの塩は、
塩酸，リン酸等の無機酸との塩；酢酸，乳酸，シュウ
酸，コハク酸，メタンスルホン酸，マレイン酸，マロン
酸，グルコン酸等の有機酸との塩；アスパラギン酸，グ
ルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩；あるいは化４の化
合物のナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウ
ム，亜鉛，銀等の金属塩；ジメチルアミン，トリエチル
アミン，ジシクロヘキシルアミン，ベンジルアミン等の
有機塩基との塩；リジン，アルギニン等の塩基性アミノ
酸との塩である。

【００１０】本発明の化合物には水和物として存在する
ものがある。従って、このような形のものも当然本発明
の化合物に包含される。また、本発明の化合物には、そ
の７位の置換基に不斉炭素原子を有するものが含まれ、
それらは光学活性体として存在し得る。従って、これら
の光学活性体も本発明の化合物に包含される。

【００１１】本発明化合物のうち好ましい化合物は、具
体的には次の化合物が挙げられる。 ・７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸。 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ−１−プロピニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸。 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（３−メチルアミノ−１−プロピニル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−プロピニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。 ・７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

【００１２】本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 （１）本発明の化合物は、下記化５

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｙはハロゲン原子を意味し、
Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ は前掲と同じ。）で表わされるキ
ノロンカルボン酸またはそのエステル（好ましくは低級
アルキルエステル）と下記化６

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は前掲と同じ。）
で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。

【００１７】本反応は、反応に影響を及ばさないエタノ
ールの如きアルコール類，ジオキサン，テラヒドロフラ
ン，１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類，ベン
ゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素類，ア
セトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，ピリジン，水等の不活性溶媒中、１０〜１８０
℃、好ましくは１０〜１２０℃において、原料化合物化
５またはそのエステルと原料化合物化６とを１０分〜２
４時間混合攪拌することにより実施できる。

【００１８】本反応で使用される原料化合物化６は、可
能ならば、反応に関与しない基で保護した形で用い、反
応終了後常法によりその保護基を除去してもよい。保護
基としては、反応によって形成される本発明の化合物の
構造を破壊することなく除去するものであれば如何なる
ものでもよく、ペプチド，アミノ酸，核酸，あるいはα
−ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用
いられている基であって、ホルミル，アセチル，トリフ
ルオロアセチル，エトキシカルボニル，ベンジルオキシ
カル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの如き置換カルボ
ニル基；ベンジル基；トリチル基；トリメチルシリル基
の如きトリ低級アルキルシリル；ｐ−トルエンスルホニ
ル基；ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基；ジフェニル
ホスフィニル基；あるいはテトラヒドロピラニル基が具
体例として挙げられる。好ましい保護基としては例えば
ホルミル，アセチル，トリフルオロアセチル，ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルの如き易加水分解性基またはベン
ジル基がその例として挙げられる。

【００１９】また、本反応は酸受容体の存在下に原料化
合物化６を、原料化合物化５またはそのエステルに対し
て当量ないしやや過剰量使用して行うのが一般的である
が、原料化合物化６を過剰に用いて酸受容体としての役
割を兼ねさせてもよい。酸受容体としては、例えば水酸
化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナト
リウムや炭酸カリウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや
重炭酸カリウム等の重炭酸塩，あるいはトリエチルアミ
ン，ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
セン−７（ＤＢＵ）の如き有機塩基などが挙げられる。

【００２０】原料化合物化５またはそのエステルは、参
考例２〜５に記載の方法あるいはこれに準じた方法によ
り製造することができる。 （２）また、本発明の化合物は、下記化７

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｚは塩素原子，臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味し、ＸおよびＲ₅ は前掲と同じ。）で表
わされるキノロンカルボン酸またはそのエステル（好ま
しくは低級アルキルエステル）と下記化８

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ は前
掲と同じ。）で表わされる化合物を塩基の存在下、不活
性ガスの雰囲気中で、０価または２価のパラジウム触媒
を用いて反応させ、生成物を常法により単離することに
よって製造することができる。パラジウム触媒としてテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム，テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム／ヨウ化
銅（Ｉ），ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジ
ウム／ヨウ化銅（Ｉ），ジクロロビストリフェニルホス
フィンパラジウム／ヨウ化銅（Ｉ）／トリフェニルホス
フィン，酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン等が
挙げられる。

【００２５】本反応は、不活性溶媒中、１０〜１５０
℃、好ましくは５０〜１２０℃において、原料化合物化
７またはそのエステルと原料化合物化８とを１〜４８時
間反応させることにより実施でき、このとき原料化合物
化８は原料化合物化７またはそのエステルに対して、当
量ないしやや過剰量を使用して行うのが一般的である
が、過剰量用いてもよい。溶媒としては、ジオキサン，
テラヒドロフラン，１，２−ジメトキシエタンの如きエ
−テル類；ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族
炭化水素類；アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，
ピリジン等が使用される。塩基としては、ジメチルアミ
ン，ジエチルアミンの如き二級アミン；トリメチルアミ
ン，トリエチルアミンの如き三級アミンまたはピペリジ
ン等の有機塩基あるいは水酸化ナトリウム，ナトリウム
エトキシド，炭酸カリウム，リン酸カリウム等の無機塩
基が使用される。これらの塩基は、通常、当量ないし過
剰量が用いられる。また、ジメチルアミン，ジエチルア
ミンの如き二級アミン，トリメチルアミン，トリエチル
アミンの如き三級アミンあるいはピペリジン等の有機塩
基は溶媒として兼ねさせてもよい。

【００２６】本反応で使用される原料化合物化８は、可
能ならば、前記（１）で述べたような反応に関与しない
基で保護した形で用い、反応終了後常法によりその保護
基を除去してもよい。

【００２７】上記の各方法により得られる本発明の化合
物がエステルである場合、そのエステルの部分を常法に
より加水分解することによって、化４の化合物に変換す
ることができる。

【００２８】原料化合物化７またはそのエステルは、参
考例１に記載の方法あるいはこれに準じた方法により製
造することができる。

【００２９】更には、必要に応じて化４の化合物を常法
によりエステル化し、化４の化合物のエステルに導くこ
ともできる。また、１級および／または２級アミノ基を
有する本発明の化合物は、常法により（例えば、低級ア
ルキルアルデヒドと蟻酸で処理することにより）、該ア
ミノ基をアルキル化することもできる。

【００３０】このようにして製造される本発明の化合物
は、常法に従い単離・精製される。単離・精製条件によ
って、塩の形や遊離の形で得られるが、これらは、目的
に応じて相互に変換され、目的とする形の本発明の化合
物が製造される。

【００３１】本発明の化合物の光学活性体は通常の方
法、例えば分別結晶、クロマトグラフィ分離等により、
互いに分離することができる。なお、特定の光学活性体
を有する原料化合物を用い、上記各方法によってそれぞ
れ特定の光学活性体を有する本発明の化合物を製造する
こともできる。

【００３２】本発明の化合物である化４，そのエステル
またはその塩はいずれも新規化合物である。これらの化
合物は、極めて優れた抗菌活性を示すので抗菌剤として
価値あるものであり、人体および動物用医薬は勿論のこ
と、魚病薬，農薬，食品の保存剤等としても使用するこ
とが可能である。

【００３３】本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用
する場合、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路
等により異なるが、１日当たり５mg〜５ｇを１回ないし
数回に分けて投与することが推奨される。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。

【００３４】本発明の化合物は原末のままでもよいが、
通常、製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，
細粒剤，散剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げら
れる。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用
製剤担体としては、デンプン，マンニット，結晶セルロ
ース，ＣＭＣ Ｎａ，水，エタノール等の製剤分野にお
いて常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が
用いられる。注射用担体としては、水，生理食塩水，グ
ルコース溶液，輸液剤等の注射剤の分野で常用される担
体が挙げられる。 また、上記の液剤および軟膏剤は、
耳鼻咽喉科や眼科における治療においても使用されう
る。

【００３５】

【発明の効果】次に本発明の化合物の抗菌活性につい
て、以下にデータを挙げる。

【００３６】

【表１】

【００３７】＊実験条件 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ml）は Chemotherap
y, 29 巻１号76頁(1981年) に記載の方法（改定案）に
準じて行った。

【００３８】本発明の化合物は、上記に示すとおり優れ
た抗菌活性を示す。また、種々の細菌による局所または
全身感染に対して優れたin vivo 感染防御効果を示すと
共に、動物での一般毒性試験において良好な安全性をも
示す。

【００３９】

【実施例】次に、実施例および参考例を挙げて本発明化
合物の製造法を更に具体的に説明する。

【００４０】〔参考例１〕 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−ヨード−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル：− 公知の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１, ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル１６１. １ｇ, ヨウ化第一銅１２９.
５ｇおよびアセトニトリル１. ５ｌの混合物を攪拌下６
０℃に加温した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル８０. ９ｇを
４５分かけて滴下した。滴下した後、同温度で更に４.
５時間攪拌した。冷後、水３ｌを加え、析出する結晶を
濾取した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出
液：クロロホルムとエタノールの混合溶媒）に付し、目
的物６３. ５ｇを得た。ｍ．ｐ．２１５〜２１８℃（ク
ロロホルム−エタノールから再結晶）。

【００４１】〔参考例２〕 ７−（３−クロロ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル：− （1a） １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−ヨード−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル４０ｇとプロパギルアルコール１
０．７ｇをトリエチルアミン６００ml中、触媒にテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．０５ｇ
およびヨウ化第一銅１．８２ｇを用いて窒素雰囲気下
４．５時間加熱還流した。反応終了後減圧下に濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
液：クロロホルムとエタノールの混合溶媒）に付し、１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル２１．４ｇを
得た。ｍ．ｐ．２３１〜２３３℃（クロロホルム−エタ
ノールから再結晶）。

【００４２】（1b） １−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−ヨード−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチル８．０ｇと３−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−プロピン５．３５ｇをトリ
エチルアミン１００ml中、触媒にテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム１．１ｇおよびヨウ化第一
銅３６４mgを用いて窒素雰囲気下２時間加熱還流し、減
圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（溶出液：クロロホルムとエタノールの混合溶
媒）に付し、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−１−プロピニル）−キノリン−３
−カルボン酸エチル６. １８ｇを得た。ｍ．ｐ．１３８
〜１４０℃（クロロホルム−エタノールから再結晶）。
この化合物１．５０ｇ，ｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物８０mg，エタノール３０mlおよびジクロロメタン１
５mlの混合物を室温下２０時間攪拌し、減圧下に濃縮乾
固した。残渣にエタノールを加え結晶を濾取して、１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸エチル１. ０４ｇを得
た。ｍ．ｐ．２３１〜２３３℃（クロロホルム−エタノ
ールから再結晶）。

【００４３】(2) 上記（1a）または（1b）で得られた化
合物３０２mg，塩化チオニル０．２mlおよび１，２−ジ
クロロエタン１０mlの混合物を室温下１．５時間攪拌し
た。減圧下に濃縮乾固し、残渣にエタノールとイソロピ
ルエーテルを加えた。析出する結晶を濾取して、目的物
２６６mgを得た。ｍ．ｐ．２０９〜２１０℃。

【００４４】〔参考例３〕 ７−（３−クロロ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：− ７−（３−クロロ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル２６０mgと氷酢酸
／水／濃硫酸（８：６：１，ｖ／ｖ）の混合液３mlの混
合物を１時間加熱還流した。反応終了後氷水を加え、析
出する結晶を濾取し乾燥して、目的物２２８mgを得た。
ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃（分解）。

【００４５】〔参考例４〕 ７−（３−ブロモ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル：− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル）−キノリン−３−カルボン酸エチル３．５５ｇ
と臭化チオニル１．５８mlとを参考例２(2) と同様に反
応処理し、目的物３．７６ｇを得た。ｍ．ｐ．２０８〜
２１０℃（クロロホルム−エタノールから再結晶）。

【００４６】〔参考例５〕 ７−（３−ブロモ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：− ７−（３−ブロモ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル３．０ｇを参考例
３と同様に反応処理して、目的物２．７４ｇを得た。
ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃（クロロホルム−エタノール
から再結晶）。

【００４７】〔実施例１〕 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−〔３−（１−ピロリジニル）
−１−プロピニル〕−キノリン−３−カルボン酸：− ７−（３−クロロ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸２２１mg，ピロリジン１
３９mgおよびジクロロメタン４mlの混合物を１時間加熱
還流した。減圧下に濃縮乾固し、残渣にアセトニトリル
を加えた。析出結晶を濾取し、目的物１２４mgを得た。
ｍ．ｐ．１８８〜１９１℃（分解）（クロロホルム−ア
セトニトリルから再結晶）。

【００４８】〔実施例２〕 １−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノ−１−
プロピニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸：− ７−（３−ブロモ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸３００mg，５０％ジメチ
ルアミン水溶液０．３mlおよびエタノール９mlの混合物
を室温で２時間攪拌した。減圧下に濃縮乾固し、残渣に
エタノールを加えた。析出結晶を濾取して、目的物８９
mgを得た。ｍ．ｐ．１９５〜１９７℃（分解）（クロロ
ホルム−エタノールから再結晶）。

【００４９】実施例２と同様にして、対応するアミンを
用い、実施例３〜５の化合物を得た。

【００５０】〔実施例３〕 ７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：− ｍ．ｐ．２３１〜２３４℃（分解）。

【００５１】〔実施例４〕 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアミノ−１−プロピニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：− ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃（分解）。

【００５２】〔実施例５〕 ７−〔３−（２−アミノエチルアミノ）−１−プロピニ
ル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：
− ｍ．ｐ．１９５〜２００℃（分解）。

【００５３】〔参考例６〕 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロピ
ン：− 市販の３−アミノ−１−プロピン４ｇをジクロロメタン
４０mlに溶かし、室温下にジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル１５．８ｇを少しずつ加え、２時間攪拌した。減
圧下に濃縮乾固し、残渣にｎ−ヘキサンを加えた。析出
する結晶を濾取して、目的物９．０７ｇを得た。ｍ．
ｐ．４１〜４２℃

【００５４】同様にして、３−アミノ−１−ブチン［Jo
urnal of Organic Chemistry, 21,791(1956) に記載の
方法に準じて合成］および３−アミノ−３−メチル−１
−ブチン（市販）から対応する以下の化合物を得た。 ・３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブチ
ン：− ｍ．ｐ．８４〜８５℃ ・３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−１−ブチン：− ｍ．ｐ．５９〜６１℃

【００５５】〔実施例６〕 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
プロピニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル：− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−ヨード−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル２．０ｇと３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−プロピン１．４８ｇをトリエチルアミン
５０ml中、触媒にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム２７６mgおよびヨウ化第一銅９１mgを用
いて窒素雰囲気下４時間加熱還流した。反応終了後減圧
下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルムとエタノールの混合溶
媒）に付し、目的物１. ２５ｇを得た。ｍ．ｐ．１８２
〜１８３℃（ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶）。

【００５６】実施例６と同様にして、対応する３−置換
アミノ−１−ブチンを用い、実施例７および８の化合物
を得た。

【００５７】〔実施例７〕 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ブチニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル：− ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃（ジクロロメタン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶）。

【００５８】〔実施例８〕 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−１−ブチニル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル：− ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃（酢酸エチルから再結晶）。

【００５９】〔実施例９〕 ７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：− (1) ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−プロピニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル７３６mgと１０％塩酸７．４mlの混合
物を８０℃，２．５時間加熱攪拌した。冷却後結晶を濾
取、乾燥して、目的物の塩酸塩４８９mgを得た。 (2) この塩酸塩を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、活性
炭処理した後希酢酸で中和した。析出結晶を濾取、乾燥
して、目的物３５８mgを得た。ｍ．ｐ．２３０〜２３３
℃（分解）。実施例９と同様にして実施例１０および１
１の化合物を得た。

【００６０】〔実施例１０〕 ７−（３−アミノ−１−ブチニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸：− ｍ．ｐ．１８３〜１８６℃（分解）。

【００６１】〔実施例１１〕 ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：− ｍ．ｐ．２２８〜２２９℃

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年４月５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６１】〔実施例１１〕 ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：− ｍ．ｐ．２２８〜２２９℃ 〔参考例７〕 １−（２，４−ジフルオロ−１−フェニル）−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−ヨード−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル：− 公知の７−アミノ−１−（２，４−ジフルオロ−１−フ
ェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを参考例１と
同様に反応処理して目的物を得た。ｍ．ｐ．２０８〜２
０９℃（ジクロロメタン−アセトニトリルから再結
晶）。 〔実施例１２〕 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−モルホリノ−１−プロピニル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸：− (1) 公知の３−モルホリノ−１−プロピン〔Zh. Organ.
Khim., 1(10), 1726-1728 (1965)(Chem. Abstr., 64,
3340h (1966)) 〕を用い実施例６と同様に反応処理し
て、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（３−モルホリノ−１−プロピニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。
ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃（ジクロロメタン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶）。 (2) 実施例１２(1) で得た化合物を用い、実施例９と同
様に反応処理して目的物を得た。ｍ．ｐ．１８１〜１８
３℃（分解）。 〔実施例１３〕 ７−（３−アミノ−１−プロピニル）−１−（２，４−
ジフルオロ−１−フェニル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸：− (1) １−（２，４−ジフルオロ−１−フェニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−ヨード−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（参考例７の化
合物）を用い実施例６と同様に反応処理して、７−（３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロピニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロ−１−フェニル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。ｍ．ｐ．２０７
〜２０８℃（ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶）。 (2) 実施例１３(1) で得た化合物を用い、実施例９と同
様に反応処理して目的物を得た。ｍ．ｐ．２６０〜２６
５℃（分解）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 〔式中、Ｒ₁ は水素原子, 低級アルキル基, アシル基，
   低級アルコキシカルボニル基，モノもしくはジ低級アル
   キルアミノ低級アルキル基，またはアミノ低級アルキル
   基を意味し、Ｒ₂ は水素原子または低級アルキル基を意
   味し、あるいはＲ₁ とＲ₂ は一緒になって、それらが結
   合している窒素原子とともに３〜６員環の環状アミノ基
   （該環状アミノ基は、ヘテロ原子を含むこともある）を
   形成していてもよく、Ｒ₃ およびＲ₄ は同一または異な
   って水素原子または低級アルキル基を意味し、あるいは
   Ｒ₃ とＲ₄ は一緒になって環を形成してもよく、Ｒ₅ は
   炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基，アル
   ケニル基，シクロプロピル基または１〜２個のフッ素原
   子で置換されているフェニル基を意味し、ＸはＣ−Ｈ,
   Ｃ−Ｃｌ, Ｃ−Ｆ，Ｃ−ＣＨ₃ ，Ｃ−ＯＣＨ₃ または窒
   素原子を意味する。〕で表わされる新規キノロンカルボ
   ン酸，そのエステルまたはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄ が同一また
   は異なって水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ₅
   がシクロプロピル基または１〜２個のフッ素原子で置換
   されているフェニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 下記化２ 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味し、
   Ｚは塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意味し、Ｒ
   ₅ は炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基，
   アルケニル基，シクロプロピル基または１〜２個のフッ
   素原子で置換されているフェニル基を意味し、ＸはＣ−
   Ｈ, Ｃ−Ｃｌ, Ｃ−Ｆ，Ｃ−ＣＨ₃ ，Ｃ−ＯＣＨ₃ また
   は窒素原子を意味する。）で表わされる化合物に、下記
   化３ 【化３】 （式中、Ｒ₁ は水素原子, 低級アルキル基, アシル基，
   低級アルコキシカルボニル基，モノもしくはジ低級アル
   キルアミノ低級アルキル基，またはアミノ低級アルキル
   基を意味し、Ｒ₂ は水素原子または低級アルキル基を意
   味し、あるいはＲ₁ とＲ₂ は一緒になって、それらが結
   合している窒素原子とともに３〜６員環の環状アミノ基
   （該環状アミノ基は、ヘテロ原子を含むこともある）を
   形成していてもよく、Ｒ₃ およびＲ₄ は同一または異な
   って水素原子または低級アルキル基を意味し、あるいは
   Ｒ₃ とＲ₄ は一緒になって環を形成してもよいことを意
   味する。）で表わされるアセチレン化合物を塩基の存在
   下、不活性ガスの雰囲気中で、０価または２価のパラジ
   ウム触媒を用いて反応させることを特徴とする請求項１
   に記載された化合物を製造する方法。