JPH05320157A - １−置換アルキルキノキサリン誘導体およびその用途 - Google Patents

１−置換アルキルキノキサリン誘導体およびその用途

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JPH05320157A
JPH05320157A JP4334711A JP33471192A JPH05320157A JP H05320157 A JPH05320157 A JP H05320157A JP 4334711 A JP4334711 A JP 4334711A JP 33471192 A JP33471192 A JP 33471192A JP H05320157 A JPH05320157 A JP H05320157A
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oxoquinoxaline
dihydro
piperazinyl
compound
methyl
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JP4334711A
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English (en)
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Masao Yaso
昌夫 八十
Yukio Suzuki
幸男 鈴木
Satoru Saito
哲 斎藤
Daisuke Mochizuki
大介 望月
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ1 は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ2 は２−ピリジル基、２−ピリミジニル基
または１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基を示す）
で表される１−置換アルキルキノキサリン誘導体または
その無毒性塩およびこれを有効成分とするセロトニン神
経系関連疾患治療剤。 【効果】 本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、セレ
トニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗不安薬、
抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤等を含む）等のセロトニン神経系関連疾
患治療剤として有用である。また本発明化合物中には、
アドレナリンα1 リセプターに対する親和性が強いもの
と、弱いものがあり、原因および治療対象の症状によ
り、適宜の化合物を選択し、使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な１−置換アルキル
キノキサリン誘導体に関し、更に詳細には抗不安剤、抗
うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤等を含む）等の医薬品として有用な１−
置換アルキルキノキサリン誘導体並びにその用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗
動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等とし
て有用なことが知られており、これらの化合物について
既に多くの報告がなされている（日本臨床 ４７巻、１
９８９年増刊号、第１２４１−１２４８頁；J.P. Feig
hnev, W.F. Boyer, Psychopathology, 22, 21(1989)；
P.R. Saxena,C.M.Villalon,TiPS, 11,95(1990), N. Ma
tsuki et al.,Jpa.J.Pharmacol, Suppl., 58, 313(199
2) 等）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、より優れた上
記の薬理作用を有する化合物を広く検索、見出し、これ
を提供することが望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について検討していた
ところ、下記式（Ｉ）で表される１−置換アルキルキノ
キサリン誘導体は文献未記載であり、優れたセロトニン
１Ａリセプター親和性を有することを見出し本発明を完
成した。
【０００５】従って、本発明の第１の目的は、次の一般
式（Ｉ）
【化３】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ1 は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ2 は２−ピリジル基、２−ピリミジニル基
または１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基を示す）
で表される１−置換アルキルキノキサリン誘導体または
その無毒性塩を提供するものである。また、本発明の他
の目的は、前記の一般式（Ｉ）で表される１−置換アル
キルキノキサリン誘導体またはその無毒性塩を有効成分
とするセロトニン神経系が関与する疾患に対する治療剤
を提供するものである。
【０００６】本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の一般式
（II）
【化４】 （式中、ｎおよびＲ1は前記と同じ意味を示し、Ｘは脱
離基を示す）で表される化合物と一般式（III)
【化５】 （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物を、不活性溶媒中にて反応させることにより製造され
る。
【０００７】前記の一般式（II）で表される化合物（以
下、化合物（II）という）は、特開昭６４−５０８６８
号に記載された公知化合物または当該記載に準じて容易
に調製される化合物である。化合物（II）中、Ｘは脱離
基を示すが、この脱離基とは、化合物（III)との反応性
を高め、脱離しうる基を意味し、例えばフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子や、メタ
ンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルまたはア
リールスルホニルオキシ基等が例示される。
【０００８】また、一般式（III)で表される化合物（以
下、化合物（III)という）は、市販されており、例え
ば、アルドリッチ社、東京化成社等より入手可能であ
る。
【０００９】化合物（II）と（III)との反応に用いられ
る不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒で
あれば特に限定されず使用されるが、好ましいものとし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げら
れる。この反応においては、脱酸剤を存在させることが
好ましく、脱酸剤としては無機または有機の塩基が挙げ
られ、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリまた
はアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化
物、またはトリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミ
ン等が例示される。
【００１０】上記反応において、化合物（II）と化合物
（III)は基本的には当量反応せしめればよいが、通常は
化合物（III)を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜２
当量用いるとよい。また、脱酸剤は、通常化合物（III)
と当量を用いることが好ましい。
【００１１】上記反応は、室温でも進行しうるが、通常
は加熱条件、例えば、溶媒還流条件下にて行うことが好
ましい。反応時間は、化合物の組合せや反応温度等によ
り適宜選択し、十分反応が進行したことを確認して終了
すればよいが、通常１時間から数日が例示される。溶媒
量は適宜の量を選択すればよいが、化合物（II）の１０
〜２００倍の容量が例示される。
【００１２】上記反応により得られる本発明の化合物
（Ｉ）は、反応物中から精製してもまた、精製しなくと
もよいが、例えばシリカゲルなどの担体を用いるカラム
クロマトグラフィーなどの公知の精製法により精製する
ことが好ましい。
【００１３】得られた本発明化合物（Ｉ）は、更に必要
に応じて、その医薬上許容される非毒性塩とすることが
できる。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン
酸などの有機酸との塩などが挙げられる。
【００１４】これらの塩を本発明化合物（Ｉ）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によって製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（Ｉ）に当量の
塩酸／メタノール溶液を加えて塩酸塩を析出させ、これ
を回収すればよい。塩が析出し難い場合には、これにジ
エチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。
【００１５】以上のようにして得られる本発明化合物
（Ｉ）において、ｎは２〜４の整数を示すが、このうち
３または４のものが好ましい。また、基Ｒ1 は水素原子
またはメチル基を示すが、水素原子である方が一般にセ
ロトニン１Ａリセプターに強い親和性を示す。一方、生
体内における移動に関し、メチル基である方が逆に好ま
しい結果を与えることもある。更に基Ｒ2 は、２−ピリ
ジル基、２−ピリミジニル基または１，２−ベンゾ−３
−イソチアゾリル基を示すが、Ｒ2 が２−ピリジル基、
２−ピリミジニル基である場合には、セロトニン１Ａリ
セプターには強い親和性を示すのに対して、アドレナリ
ンα1 リセプターには弱い親和性を示すことから、セロ
トニン１Ａリセプターに選択的に関係する症状の治療
剤、例えば抗不安剤、抗うつ剤、セロトニン１Ａリセプ
ターが関与する降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙
酔い剤、抗めまい剤等を含む）等に特に好ましく使用さ
れる。また、Ｒ2 が１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリ
ル基である場合には、セロトニン１Ａリセプターに強い
親和性を示すばかりでなく、アドレナリンα1 リセプタ
ーにも比較的強い親和性を示し、セロトニン１Ａリセプ
ターおよびアドレナリンα1 リセプターが共に関与する
症状の治療、例えば降血圧剤等に特に好ましく使用され
る。
【００１６】斯くして得られた化合物（Ｉ）およびそれ
らの塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプターに高
い親和性を有し、さらに動物実験によって抗不安作用等
のセロトニン神経系が関与する疾患に作用を有すること
が確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治療剤と
なし得る。なお、セロトニン神経系が関与する疾患と
は、セロトニン１Ａリセプターに高い親和性を有する薬
剤によって治療される疾患を意味し、セロトニン神経系
関連疾患治療剤とは、当該疾患を治療しうる薬剤、例え
ば、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病
剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等を含むもの
である。
【００１７】このようなセロトニン神経系関連疾患治療
剤を調製するには、化合物（Ｉ）またはそれらの塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組み合わせ、公知方法に
より経口もしくは非経口投与用に製剤化すれば良い。
【００１８】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、点滴剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等
が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に
応じた薬学的に許容される各種医薬担体等を用いること
ができる。
【００１９】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製に当たっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒド
ロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性
促進剤、矯味剤等を用いることができる。また、本発明
の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤
としても使用することができる。
【００２０】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。さらに必要に応じ、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加え
てもよい。
【００２１】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
の投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状等
によって異なるが、一般には成人１日あたり、化合物
（Ｉ）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ程度とすれ
ば良い。
【００２２】作用 次に、本発明化合物について、その薬理作用を検討した
結果を示す。 １. セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。
【００２３】（Ｂ） 3Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（ 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法 上記で調製したラット海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白質）と 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引ろ
過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着し
た放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００２４】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。
【００２５】
【数１】
【００２６】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度
まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数
値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線型最小２乗法
にて曲線を引き、各検体のＩＣ50値（５０％結合阻害す
る濃度）を求めた。
【００２７】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
【００２８】
【数２】
【００２９】 〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０.２ｎ
Ｍ） Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ） ＩＣ50；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。
【００３０】−測定結果−
【００３１】
【表１】
【００３２】* 参考 １：１−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−１，２−ジヒロ−２−オキ
ソキノキサリン（後記参考合成例１で製造） ** 参考 ２：１−〔４−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）ブチル〕−１，２−ジヒロ−２−オキソキノキサ
リン（後記参考合成例２で製造）
【００３３】２. 動物実験（抗うつ作用評価） −実験方法− ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用い、水車式強制水泳
法により測定した（参考文献；European Journal of Ph
armacology 83,(1982),171-173）。即ち、槽の水面に回
転可能な水車が出ており、マウスが溺れないように水車
に上がろうとしても、水車が回転して登れない構成の実
験装置を用い、この実験装置の水車をマウスが回転させ
る数を測定した。試験の前日に、マウスをこの実験装置
に投じ、水車回転数の著しく低いまたは高い個体は除い
た。なお、一群を６匹として実験を行った。評価対象の
化合物は、化合物（Ｉ）の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）
を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、腹腔内投与の場合
には試験の３０分前に投与し、経口投与の場合には試験
の６０分前に投与した。結果は表２の通りである。
【００３４】
【表２】 この実験の結果、本目的化合物が抗うつ作用を有するこ
とが確認された。
【００３５】３. 動物実験（抗不安作用評価） −実験方法− ウイスター（ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット一群６匹を用
い、ウオーター・リック・テスト（ｗａｔｅｒ ｌｉｃ
ｋ ｔｅｓｔ）（参考文献；Psychopharmacology 104,
432-438,(1991)）を行った。即ち、金属製の給水チュ
ーブが装着されてるボーゲル（ｖｏｇｅｌ）型実験装置
であって、その床面はステンレススチール製のグリット
で出来ていて、金属製の給水チューブとグリットの間が
電気刺激装置に通じており、金属製の給水チューブから
水を飲むと、直流通電をすることにより罰刺激を与えら
れる構成の実験装置を用いた。この実験装置に２４時間
絶水させたラットを入れ、１０分間当たりの罰刺激回数
を測定した。なお、使用するラットは、予めこの試験を
行い、その回数に差のないように群分けした。評価対象
の試験化合物は、その塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）を、
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（Ｃ
ＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、試験の３０分前に腹腔
内投与した。結果は表３のとおりである。
【００３６】
【表３】 この実験の結果、本目的化合物が抗不安作用を有するこ
とが確認された。
【００３７】４．動物実験（抗嘔吐病作用評価） （１）実験方法 実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている（生体の科学、４２、５３８（１９
９０））。スンクスは単純な加速度刺激を加えられる
と、人での乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈
し、最終的に嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン等
の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られてい
る。従って、この嘔吐を抑えることができれば、制吐剤
として有用であり、また抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗
めまい剤等としても有用である。スンクスに被検化合物
を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈ
ｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。
【００３８】（２）測定結果 スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は表４
の通りである。
【００３９】
【表４】
【００４０】上記の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は、１００％動揺病を呈し、刺激開始後５分以内に嘔
吐を引き起こした。ところが、予め本発明化合物（Ｉ）
を投与すると、嘔吐の発現は抑制されることにより、本
発明化合物（Ｉ）は制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤等を含む）として有用である。
【００４１】５. アドレナリンα1 リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下で大脳皮質
を分離した。摘出した大脳皮質は、−８０℃で一昼夜以
上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっくりと解
凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加
えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠
心分離（４８０００ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩
衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で再懸濁
して、アドレナリンα1 リセプターの膜標品とした。
【００４２】（Ｂ） 3Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法 上記で調製したα1 リセプターの膜標品と、 3Ｈ−プラ
ゾシン（ニューイングランド・ニュークレア社製）（最
終濃度０．２ｎＭ）およびアスコルビン酸（最終濃度
０．００５％）とを全量１ｍｌとし、２５℃で３０分間
インキュベートした。次いで、反応液をガラス繊維濾紙
（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）で吸引ろ過し、濾紙を５
０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回
洗浄し、バイヤル瓶に移し、シンチレーターを加えて放
射能を測定して得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とし
た。上記組成にさらにプラゾシン（最終濃度０．１μ
Ｍ）加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結
合量（ＮＢ）とした。プラゾシンの代わりに適宜の濃度
の各化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）
を得た。
【００４３】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。
【００４４】
【数３】
【００４５】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度
まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数
値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線型最小２乗法
にて曲線を引き、ＩＣ50値（５０％結合阻害する濃度）
を求めた。Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
【００４６】
【数４】
【００４７】 〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０.２ｎ
Ｍ） Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃度（０．１３３ｎＭ） ＩＣ50；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。
【００４８】
【表５】
【００４９】なお、いずれの化合物（Ｉ）もマウス３匹
に５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与で死亡例を認めず、安全性
の高いことが確認された。
【００５０】
【発明の効果】上記の結果の通り、本発明の化合物
（Ｉ）およびその塩は、セレトニン１Ａ受容体に対し強
い親和性を示し、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐
剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）
等のセロトニン神経系関連疾患治療剤として有用であ
る。また本発明化合物中には、アドレナリンα1 リセプ
ターに対する親和性が強いものと、弱いものがあり、原
因および治療対象の症状により、適宜の化合物を選択
し、使用することができる。
【００５１】
【実施例】次に、本発明の目的化合物（Ｉ）およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および
製造例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。なお、本
発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩酸塩の代表例を実
施例１から３に記載し、その他の化合物の製造例を実施
例４に纏めた。
【００５２】製造例 １ １−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリンの製造：２−ヒドロキシキノキサ
リン７．３０ｇ（５０ｍＭアルドリッチ社製）を５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとｔ−ブタノール１５０
ｍｌの混合液に溶解し、エチレンクロロヒドリン１６．
８ｍｌ（０．２５Ｍ）を加え、６０℃にて４時間加熱撹
拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロ
ロホルムに溶解し水洗した。このクロロホルム溶液を芒
硝にて乾燥した後、減圧にて濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲ
ルＣ２００、３００ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝５００〜２００：１）で精製して、Ｒｆ＝０．
３付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）のフラクションを採取して、表
題の化合物を得た。
【００５３】Ｎ置換体；収量７．１３ｇ（７５．１％）1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；2.25(1H,t,J=5), 4.0-4.2(2H,
m), 4.49(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.33(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 191, 154, 136
【００５４】製造例 ２ １−（３−クロロプロピル）−１,２−ジヒドロ−２−
オキソキノキサリンの製造：２−ヒドロキシキノキサリ
ン７．３０ｇ（５０ｍＭ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５０ｍｌとｔ−ブタノール１５０ｍｌの混合液に溶解
し、１−ブロモ−３−クロロプロパン２４．７ｍｌ（２
５０ｍＭ東京化成社製）を加え、６０℃にて９時間加熱
撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をク
ロロホルムに溶解し、水洗した。このクロロホルム溶液
を、芒硝にて乾燥した後、減圧にて濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝５００：１）を行ない、Ｒｆ＝０．８５付
近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）のフラクションを採取し、表題の化
合物を得た。
【００５５】収量６．６８ｇ（６０．０％）1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；2.2-2.4(2H,m), 3.70(2H,t,J=
6), 4.43(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.34(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；225, 223, 187, 154
【００５６】実施例 １ １−［２−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝エチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ
サリン（化合物番号０７７）の製造：製造例１で得られ
た１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリン０．９５ｇ（５．０ｍ ｍｏ
ｌ）を、塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン０．７０ｍｌ（５．０ｍ ｍｏｌ）を加え、氷冷下
メタンスルホニルクロライド０．３９ｍｌ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、一夜攪拌した。減圧濃縮し、これを
ベンゼン２５ｍｌに溶解し、２−ピリミジニルピペラジ
ン１．６４ｇ（１０ｍ ｍｏｌ）、トリエチルアミン
１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、３１時間加熱還流
した。反応後クロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液
で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。ク
ロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥し、減圧にて濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表題
の化合物を得た。
【００５７】実施例 ２ １−［２−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝エチル］−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号８３）の製造：１−
（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３−メ
チル−２−オキソキノキサリン１．０２ｇ（５．０ｍ
ｍｏｌ）を、塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下
で、塩化チオニル０．４２ｍｌを滴下し、一夜撹拌し
た。減圧濃縮し、粗精製の１−（２−クロロエチル）−
３−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリ
ンを得た。次いで、この１−（２−クロロエチル）−３
−メチル−１，２−ジヒドロキノキサリンをベンゼン２
５ｍｌに溶解し、２−ピリミジニルピペラジン１．６４
ｇ（１０ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４ｍ
ｌ（１０ｍ ｍｏｌ）を加え、２３時間加熱還流した。
反応後クロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、水層はさらにクロロホルムにて抽出した。クロロホ
ルム層を合わせ、芒硝にて乾燥し、減圧にて濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表題化合
物を得た。
【００５８】実施例 ３ １−［３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝プロピル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ
サリン（化合物番号１２１）の製造：製造例２で得られ
た１−（３−クロロプロピル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリン０．６７ｇ（５．０ｍ ｍｏｌ）
を、アセトニトリル２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム
１．９２ｇ（７．５ｍ ｍｏｌ）と２−ピリジルピペラ
ジン０．７７ｇ（５ｍ ｍｏｌ）と加え、２７時間加熱
還流した。反応後、クロロホルムを加え、炭酸カリウム
水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽出し
た。クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２００：１）で精製して表題の化合物を得
た。
【００５９】実施例 ４ 実施例１から３に記載の方法に従い、表６に示す化合物
を得た。またそれらの化合物（遊離塩基）の物性を表７
に示した。
【００６０】
【表６】
【００６１】表中、下記の記号は次の意味を表す。 ＯＭｓ ：メタンスルホニルオキシ基 Ｐｄｙｌ：２−ピリジン基 Ｐｍｉ ：２−ピリミジニル基 Ｂｚｉｓ：１,２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基
【００６２】
【表７】
【００６３】なお、上記各実施例に含まれる化合物の化
合物名およびその化合物番号は以下の通りである。
【００６４】１−〔２−｛４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−
オキソキノキサリン（化合物番号０７７）.１−〔２−
｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝エチ
ル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
キサリン（化合物番号０８３）．１−〔２−｛４−（２
−ピリジル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
ヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号２２
７）.１−〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝エチル〕−１，２−ヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号２３０）.１−〔３−
｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝プロ
ピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン
（化合物番号１０２）.１−〔３−｛４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノキサリン（化合物番号１２１）.
【００６５】１−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３
−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１
０）．１−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−
２−オキソキノキサリン（化合物番号１３１）．１−
〔３−｛４−（１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）
−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノキサリン（化合物番号２１５）.１−
〔３−｛４−（１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）
−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−
３−メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号２１
６）.
【００６６】１−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−
オキソキノキサリン（化合物番号１３３）．１−〔４−
｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕
−１，２−ヒドロ−２−オキソキノキサリン（化合物番
号１３４）.１−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−
メチル−２−オキソキノキサリン（化合物番号１４
２）．１−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕−１，２−ヒドロ−３−メチル−２−
オキソキノキサリン（化合物番号１５３）．１−〔４−
｛４−（１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノキサリン（化合物番号１８）．１−〔４−｛４−
（１,２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
−オキソキノキサリン（化合物番号２１９）．
【００６７】製造参考例 １ １−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンの製造：
２−ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍ ｍｏ
ｌ）を５Ｎ水酸化ナリウム水溶液５０ｍｌとｔ−ブタノ
ール１５０ｍｌの混合液に溶解し、１−ブロモ−４−ク
ロロブタン１５．５ｍｌ（１３５ｍ ｍｏｌ）を加え、
６０℃にて４時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。
このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝５００：１）にて精製
し、Ｒｆ＝０.８５の付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクシ
ョンから、１−（４−クロロブチル）−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノキサリンを得た。
【００６８】収量：８．０３ｇ（６７．９％）1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3 )；1.8-2.1(4H,m), 3.63(2H,t,J=
6), 4.30(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.31(1H,s) Ｍａｓｓ (EI) ； 238, 236, 201, 146
【００６９】この１−（４−クロロブチル）−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノキサリン１．１９ｇ（５．０
ｍ ｍｏｌ）をベンゼン２５ｍｌに溶解し、これにメチ
ルピラジン（東京化成社製）１．００ｇ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアン１．４ｍｌ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、１２０時間加熱還流した。反応後、
クロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、
水層はさらにクロロホルムにて抽出した。クロロホルム
層を合わせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；
ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２００：１）で精製して表題化合物
１．０１ｇを得た。
【００７０】1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；1.6-1.9(4H,m), 2.29(3H,s), 2.
4-2.6(10H,m), 4.2-4.4(2H,m), 7.3-7.9 (4H,m), 8.30
(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 301, 154 なお、参考１の化合物の塩酸塩は、上記化合物を５Ｎ塩
酸−メタノール溶液に溶解し、これにエーテルを加えて
結晶を析出させて得た。
【００７１】合成参考例 ２ １−〔４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−１,２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンの製造：
参考１のメチルピペラジンの代わりにエチルピペラジン
（東京化成社製）１．１４ｇ（１０．０ｍ ｍｏｌ）を
用い、同様の処理を行って標題化合物０．７ｇを得た。
【００７２】1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3) ；1.01(3H,t,J=7), 1.6-1.9(4H,
m), 2.4-2.7(12H,m),4.28(2H,t,J=7), 7.3-8.0(4H,m),
8.30(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 315, 201 なお、参考２の化合物の塩酸塩は、上記化合物を５Ｎ塩
酸−メタノール溶液に溶解し、これにエーテルを加えて
結晶を析出させて得た。
【００７３】製剤例 １ カプセル剤：下記の成分を１号カプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。 化合物１３４（２塩酸塩） ２０ｍｇ ラクトース ９０ｍｇ 微結晶セルロース ７０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ──────────────────────── 計 １９０ｍｇ
【００７４】製剤例 ２ 錠剤：下記の成分を常法により錠剤化し、錠剤を得た。 化合物１３４（２塩酸塩） ２５ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ 結晶セルロース ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ──────────────────────── 計 ２００ｍｇ
【００７５】製剤例 ３ 注射剤：化合物１３４（２塩酸塩）１ｇを注射用蒸留水
５０ｍｌに溶解し、０．２２μｍ以下のフィルターを通
した後、バイアルに５００μｌずつ分注し、凍結乾燥し
て注射剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ 8829−4Ｃ 417/12 ２４１ 9051−4Ｃ (72)発明者 望月 大介 静岡県田方郡大仁町三福632番地の１ 旭 化成工業株式会社内

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ1 は水素原子またはメ
    チル基を、Ｒ2 は２−ピリジル基、２−ピリミジニル基
    または１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基を示す）
    で表される１−置換アルキルキノキサリン誘導体または
    その無毒性塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）中、ｎが３または４である
    請求項１記載の１−置換アルキルキノキサリン誘導体ま
    たはその無毒性塩。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が水素原子である
    請求項１記載の１−置換アルキルキノキサリン誘導体ま
    たはその無毒性塩。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）中、Ｒ1 がメチル基である
    請求項１記載の１−置換アルキルキノキサリン誘導体ま
    たはその無毒性塩。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）中、Ｒ2 が２−ピリジル基
    または２−ピリミジニル基である請求項１記載の１−置
    換アルキルキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。
  6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）中、Ｒ2 が１，２−ベンゾ
    −３−イソチアゾリル基である請求項１記載の１−置換
    アルキルキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。
  7. 【請求項７】 １−置換アルキルキノキサリン誘導体ま
    たはその無毒性塩が１−〔２−｛４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ
    −２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−
    ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
    〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝エ
    チル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、
    １−〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
    ル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オ
    キソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒド
    ロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２−
    ピリジル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−
    ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕
    −１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサ
    リン、１−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
    ジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−
    ２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（１，２−
    ベンゾ−３−イソチアゾリル）−１−ピペラジニル｝プ
    ロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリ
    ン、１−〔３−｛４−（１，２−ベンゾ−３−イソチア
    ゾリル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジ
    ヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
    〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサ
    リン、１−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
    ジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
    キサリン、１−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メ
    チル−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（２
    −ピリジル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−
    ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−
    〔４−｛４−（１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）
    −１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２
    −オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−（１，２−ベ
    ンゾ−３−イソチアゾリル）−１−ピペラジニル｝ブチ
    ル〕−１,２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノ
    キサリンおよびそれらの無毒性塩からなる群より選ばれ
    る化合物である請求項１記載の１−置換アルキルキノキ
    サリン誘導体またはその無毒性塩。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ1 は水素原子またはメ
    チル基を、Ｒ2 は２−ピリジル基、２−ピリミジニル基
    または１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル基を示す）
    で表される１−置換アルキルキノキサリン誘導体または
    その無毒性塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾
    患治療剤。
  9. 【請求項９】 一般式（Ｉ）中、ｎが３または４である
    請求項６記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が水素原子であ
    る請求項６記載の治剤。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ）中、Ｒ1 がメチル基であ
    る請求項６記載の治剤。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ）中、Ｒ2 が２−ピリジル
    基または２−ピリミジニル基である請求項１記載の１−
    置換アルキルキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ｉ）中、Ｒ2 が１，２−ベン
    ゾ−３−イソチアゾリル基である請求項１記載の１−置
    換アルキルキノキサリン誘導体またはその無毒性塩。
  14. 【請求項１４】 １−置換アルキルキノキサリン誘導体
    またはその無毒性塩が、１−〔２−｛４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔２−｛４−（２
    −ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−１，
    ２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリン、
    １−〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
    ル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサ
    リン、１−〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
    ジニル｝エチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
    −オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジ
    ヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−
    （２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
    １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔３
    −｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝プ
    ロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ
    キノキサリン、１−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１
    −ピペラジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−３−
    メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔３−｛４−
    （１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）−１−ピペラ
    ジニル｝プロピル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
    ノキサリン、１−〔３−｛４−（１，２−ベンゾ−３−
    イソチアゾリル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕−
    １，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサリ
    ン、１−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
    ノキサリン、１−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−
    ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキ
    ソキノキサリン、１−〔４−｛４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ
    −３−メチル−２−オキソキノキサリン、１−〔４−
    ｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕
    −１，２−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソキノキサ
    リン、１−〔４−｛４−（１，２−ベンゾ−３−イソチ
    アゾリル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジ
    ヒドロ−２−オキソキノキサリン、１−〔４−｛４−
    （１，２−ベンゾ−３−イソチアゾリル）−１−ピペラ
    ジニル｝ブチル〕−１，２−ジヒドロ−３−メチル−２
    −オキソキノキサリンおよびそれらの無毒性塩からなる
    群より選ばれる化合物である請求項６記載の治療剤。
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Cited By (3)

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