JPH0533954B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として、またはその中間体とし
て有用なインドール誘導体に関するものである。

従来の技術 インドール誘導体は種々の薬理作用を有してお
り、医薬品として有用な化合物も数多く知られて
いる。

例えば、式 で表されるピンドロール（Pindolol）はβ−遮断
作用を有し、抗不整脈剤、血管拡張剤として用い
られている。また、この化合物の側鎖を変換した
化合物や核置換基を導入した化合物も種々検討さ
れている。例えば、一般式 〔式中のR¹¹は水素原子、アラルキル基または式 （式中のＢは反応性官能基またはR¹⁵と共に共有
結合を形成するものであり、R¹⁵は水素原子、脂
肪族あるいは芳香族アシル基である）で表される
基、R¹²は水素原子または低級アルキル基、R¹³
は水素原子、メチル基または式 −CH₂−Ｏ−R¹⁵ （式中のR¹⁵は前記と同じ意味をもつ）で表され
る基、R¹⁴はアミノカルボニル基、シアノ基、オ
キシイミノメチル基、ホルミル基、ヒドロキシメ
チル基または低級アルコキシカルボイミドイル
基、ただし、R¹⁴はホルミル基の場合R¹¹はアラ
ルキル基ではない〕で表される化合物などが報告
されている。〔ヨーロツパ特許出願公開公報第
45910号〕。

発明が解決しようとする問題点 ピンドロールより更に強いβ−遮断剤を見出す
べく、側鎖の変換、核置換基の導入などが種々行
われ、好ましいいくつかの化合物が見出されてい
る。これらの化合物の多くはインドール骨格の２
位に変換を有するものであり、３位に置換基を有
するものはあまり知られていない。特に３位にア
ミノアルキル鎖をもつ化合物はほとんど報告され
ていない。

本発明の目的はインドール環の３位にアミノア
ルキル鎖を有するピンドロール類似の化合物の製
造中間体として有用な新規なインドール誘導体を
提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明は医薬品としてまたはその製造中間体と
して有用な、式 で表されるインドール誘導体を提供するものであ
る。

本発明の式（）の化合物は新規化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。す
なわち、式 で表される化合物をニトロメタンと反応させるこ
とにより製造することができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる
式（）の化合物は新規化合物であり、以下のよ
うにして製造することができる。すなわち、式 で表されるインドール誘導体に塩基、例えば炭酸
カリウムの存在下エピクロルヒドリンを反応させ
ることにより得ることができる。

また、この式（）の化合物を一般式 R³−NH₂ （） （式中のR³は低級アルキル基である）で表され
るアミン誘導体と反応させることにより、一般式 （式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物を得ることができる。

この製造方法で出発原料として用いられる式
（）の化合物は４−ヒドロキシ−３−インドー
ルカルバルデヒドを塩基、例えば炭酸カリウムの
存在下にアリルブロミドと反応させることなどに
より製造することができる。

本発明の製造方法を好適に実施するには、式
（）の化合物をニトロメタンに溶解し、これに
酢酸アンモニウムを加え、80〜100℃で１〜５時
間加熱攪拌する。反応終了後、常法に従い処理精
製して目的物を得る。

発明の効果 本発明の式（）の化合物は医薬品としてある
いは医薬品の製造中間体として有用である。例え
ば、式（）の化合物より製造することができる
式（ｂ）の化合物から導かれる化合物あるいは
これを還元した化合物はピンドロールと同様にβ
−遮断剤として期待される。さらに式（）の化
合物から導かれる化合物はアミン類と反応させる
ことにより種々のピンドール類似化合物に導くこ
とができる。例えば、式（）の化合物から誘導
された相当するトリプタミン誘導体とイソプロピ
ルアミンとを反応することにより得た１−アリル
−４−〔（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ）プロポキシ〕トリプタミンはβ−遮断剤とし
て非常に有用な化合物である。

実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例によ
りさらに詳細に説明する。なお、各参考例および
実施例中の化合物の融点はすべて未補正である。

各参考例および実施例中、m.p.は融点、IRは
赤外線吸収スペクトル、¹H−NMRはプロトン核
磁気共鳴スペクトル、MSはマススペクトル、
Anal.は元素分析値をそれぞれ表す。

参考例 １ １−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドール
カルバルデヒド ４−ヒドロキシ−３−インドールカルバルデヒ
ド2.8732ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50.0
mlに溶解し、これにアリルブロミド3.238ｇ、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド230.5mg、
炭酸カリウム3.220ｇを加え、室温下で24時間攪
拌した。反応混合物に2N塩酸を加えて中和した
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に飽和食塩
水を加え、塩化メチレン−メタノール（95：５、
ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出溶媒：塩化メチルン）で精
製して、2.6507ｇ（74％）の１−アリル−４−ヒ
ドロキシ−３−インドールカルバルデヒドを得
た。

無色プリズム晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン） m.p.78.0〜79.0℃ IR（KBr）νmax：3420、1620、1535cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃） δ：4.61（2H、brd、Ｊ＝5.6Hz）、4.91〜5.40（2H、
ｍ）、5.57〜6.24（1H、ｍ）、6.50〜6.80（2H、
ｍ）、6.93〜7.17（1H、ｍ）、7.48（1H、ｓ）、
9.33（1H、ｓ）、10.30（1H、ｓ、OH） MS ｍ／ｚ：201（M⁺）、〔C₁₂H₁₁NO₂：201〕 参考例 ２ １−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロポ
キシ〕−３−インドールカルバルデヒド（化合
物Ｃ） １−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドール
カルバルデヒド296.7mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド6.0mlに溶解し、これにエピクロルヒド
リン421.8mg、炭酸カリウム199.7mg、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムブロミド32.5mgを加えて85
℃で18時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した
後、残留物に水を加え、塩化メチレン−メタノー
ル（95：５、ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出した。有機
層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：塩化
メチルン／メタノール＝98：２、ｖ／ｖ）で精製
し、Rf0.64〜0.50のバンドから102.8mg（27％）の
１−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロポキ
シ〕−３−インドールカルバルデヒド（化合物Ｃ）
を得た。

無色針状晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン） m.p.101.0〜102.0℃ IR（KBr）νmax：1655，1579，1517cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃） δ：2.70〜3.06（2H、ｍ）、3.26〜3.56（1H、ｍ）、
4.15（1H、dd、Ｊ＝11and4.4Hz）、4.40（1H、
dd、Ｊ＝11and3.6Hz）、4.73（2H、brd、Ｊ＝
5.0Hz）4.96〜5.46（2H、ｍ）、5.70〜6.36（1H、
ｍ）、6.69（1H、dd、Ｊ＝7.2and1.2Hz）、6.97
（1H、dd、Ｊ＝8.4and1.2Hz）、7.21（1H、dd、
Ｊ＝8.4and7.2Hz）、7.84（1H、ｓ）、10.50（1H、
ｓ） MS ｍ／ｚ：257（M⁺）、〔C₁₅H₁₅NO₃＝257〕 参考例 ３ １−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロポ
キシ〕−３−インドールカルバルデヒド １−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドール
カルバルデヒド49.3mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド1.0mlに溶解し、これにエピクロルヒドリ
ン81.5mg、ヨー化カリウム7.7mg、炭酸カリウム
80.3mgを加え、80〜85℃で約13時間加熱攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え、
塩化メチレン−メタノール（95：５、ｖ／ｖ）混
合溶媒で抽出した。有機層を水で洗い、無機硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝
95／５、ｖ／ｖ）で精製して52.7mg（83.7％）の
１−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロポキ
シ〕−３−インドールカルバルデヒドを得た。

このものの物理恒数は参考例２で得られた化合
物Ｃのものと同一であつた。

参考例 ４ １−アリル−４−〔（３−tert−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシ）プロポキシ〕−３−インドー
ルカルバルデヒド １−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロポ
キシ〕−３−インドールカルバルデヒド500.2mgを
イソプロパノール50.0mlに溶解し、これにtert−
ブチルアミン440.4mgを加え約８時間攪拌下還流
した。減圧下に溶媒を留去した後、雑留物に水を
加え、塩化メチレン−メタノール（95：５、ｖ／
ｖ）混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル／アンモニア水＝200／10／１、ｖ／ｖ）で精
製して、548.5mg（85％）の１−アリル−４−
〔（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プ
ロポキシ〕−３−インドールカルバルデヒドを得
た。

淡黄色オイル IR（film）νmax：3400、1655、1514cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃） δ：1.13（9H、ｓ）、2.64（2H、brs、NH、OH）、
2.70〜2.93（2H、ｍ）、3.83〜4.40（1H、brm）、
4.13（2H、brs）、4.69（2H、brd、Ｊ＝5.2Hz）、
4.90〜5.43（2H、ｍ）、5.60〜6.33（1H、ｍ）、
6.65（1H、dd、Ｊ＝7and1.5Hz）、6.88（1H、dd、
Ｊ＝8and1.5Hz）、7.17（1H、dd、Ｊ＝8and7
Hz）、7.69（1H、ｓ）、10.14（1H、ｓ） MS ｍ／ｚ：330（M⁺）、〔C₁₉H₂₆N₂O₃＝330〕 実施例 １ １−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロポ
キシ〕−３−ニトロビニルインドール １−アリル−〔４−（２，３−エポキシ）プロポ
キシ〕−３−インドールカルバルデヒド28.5mgを
ニトロメタン8.0mlに溶解し、これに酢酸アンモ
ニウム44.3mgを加えて80℃で１時間加熱攪拌し
た。冷却後適量の水を加え塩化メチレン30mlを加
えて抽出した。水槽をさらに塩化メチレン−メタ
ノール（95：５、ｖ／ｖ）で抽出して有機層を合
わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去した。残留移をシリカゲル分取
薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝98／２、ｖ／ｖ）で精製して
31.9mg（95.9％）の１−アリル−４−〔（２，３−
エポキシ）プロポキシ〕−３−ニトロビニルイン
ドールを得た。

黄色プリズム晶（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン） m.p. 98.5〜99.5℃ IR（KBr）νmax：3430、1620、1608cm^{-1 1} H−NMR（CDCl₃） δ：2.65〜3.11（2H、ｍ）、3.34〜3.57（1H、ｍ）、
4.20（2H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz）、4.63（2H、brd、Ｊ
＝５Hz）、4.86〜5.43（2H、ｍ）、5.43〜6.00
（1H、ｍ）、6.55（1H、ｍ）、6.55（1H、dd、Ｊ
＝7.4and1.5Hz）、6.83（1H、dd、Ｊ＝8and7.2
Hz）、7.10（1H、dd、Ｊ＝８ and 7.4Hz）、7.32
（1H、ｓ）、7.74（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、8.36
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） MS ｍ／ｚ：300（M⁺）、〔C₁₆H₁₆N₂O₄＝300〕 参考例 ５ １−アリル−４−〔（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノ）プロポキシ〕トリプタミン １−アリル−４−〔（２，３−エポキシ）プロ
ポキシ〕−３−ニトロビニルインドール150mgを
無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、水素化
リチウムアルミニウムヒドリド380mgを加えて
30分間攪拌環流した。氷冷下反応液にメタノー
ルを加え、次いでロツシエル塩水溶液を加えた
後、塩化メチレン−メタノール（95：５、ｖ／
ｖ）混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残
渣をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、イソプ
ロピルアミン275mgを加えて90゜で３時間加熱還
流した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
アルミナ担体とし、クロロホルム−メタノール
−アンモニア水（45：５：0.5、ｖ／ｖ）混合
溶媒を展開溶媒とする分取用薄層クロマトグラ
フイーで精製して、43.5mg（26％）の１−アリ
ル−４−〔（２ヒドロキシ−３−イソプロピニル
アミノ）プロポキシ〕トリプタミンを得た。

無色オイル IR（film）：ν_nax：3300、2950、1510cm^{-1 1} H−NMR（CD₃OD） δ：1.09（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、2.60〜3.04（3H、
ｍ）、2.98（4H、brs）、3.92〜4.28（3H、ｍ）、
4.69（2H、brd、Ｊ＝5.2Hz）、4.90〜5.43（2H、
ｍ）、5.60〜6.33（1H、ｍ）、6.50（1H、dd、Ｊ
＝7.5and1.8Hz）、6.84〜7.32（3H、ｍ） MS ｍ／ｚ：331（M⁺）〔C₁₉H₂₉N₃O₂：331〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表されるインドール誘導体。