JPS6366165A

JPS6366165A - インド−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6366165A
Application number: JP21110786A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei; 正徳染井; Etsuo Iwasa; 岩佐　悦夫; Fumio Yamada; 山田　文夫
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1986-09-08
Publication date: 1988-03-24
Also published as: JPH0533954B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬品として、またはその中間体として有用な
インドール誘導体に関するものである。

従来の技術インドール誘導体は種々の薬理作用を有しており、医薬
品として有用な化合物も数多く知られている。

例えば、式Ｈで表されるピンドロール（Ｐｉｎｄｏｌｏｌ）はβ−遮
断作用を有し、抗不整脈剤、血管拡張剤として用いられ
ている。また、この化合物の側鎖を変換した化合物や核
置換基を導入した化合物も種々検討されている。例えば
、一般式〔式中のＲ１１は水素原子、アラルキル基または式−Ｃ
Ｈ２−ス：″１ｃＨ２−Ｂ（式中のＢは反応性官能基またはＲＩ５と共に共有結合
を形成するものであり、ＲＩ５は水素原子、脂肪族ある
いは芳香族アシル基である〉で表される基、ＲＩ２は水
素原子または低級アルキル基、Ｒ′３は水素原子、メチ
ル基または式（式中のＲ１５は前記と同じ意味をもつ）で表される基
　ＲＩ４はアミノカルボニル基、シアン基、オキシイミ
ノメチル基、ホルミル基、ヒドロキシメチル基または低
級アルコキシカルボイミドイル基、ただし、ＲＩ４がホ
ルミル基の場合Ｒ１１はアラルキル基ではない〕で表さ
れる化合物などが報告されている〔ヨーロッパ特許出願
公開公報第４５９１０号〕。

発明が解決しようとする問題点ピンドロールより更に強いβ〜遮断剤を見出すべく、側
鎖の変換、核置換基の導入などが種々行われ、好ましい
いくつかの化合物が見出されている。これらの化合物の
多くはインドール骨格の２位に変換を有するものであり
、３位に置換基を有するものはあまり知られていない。

特に３位にアミノアルキル鎖をもつ化合物はほとんど報
告されていない。

本発明の目的はインドール環の３位にアミノアルキル鎖
を有するピンドロール類似の化合物の製造中間体として
有用な新規なインドール誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段本発明は医薬品としてまたはその製造中間体として有用
な一般式（式中のＲ１は水酸基、低級アシルオキシ基または低級
アルキルアミノ基であるか、Ｒ２と共に共有結合を形成
するものであり　Ｒ２は水素原子または低級アシル基で
ある）で表されるインドール誘導体を提供するものであ
る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は新規化合物であり、以
下のようにして製造することができる。

すなわち、一般式（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物をニトロメタンと反応させることにより製
造することができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
ＩＩ）の化合物は新規化合物であり、以下のようにして
製造することができる。すなわち、式ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２で表されるインドール誘導体に塩基、例えば炭酸カリウ
ムの存在下エピクロルヒドリンを反応させることにより
、一般式（ＩＩ＞の化合物でＲ１がＲ２と共有結合を形
成した、式％式％で表される化合物を得ることができる。また、この式（
ＩＩａ）の化合物を一般式Ｒ−ＮＦ２　　　　　　　　　　（■）（式中のＲ３は
低級アルキル基である〉で表されるアミン誘導体と反応
させることにより、一般式％式％（式中のＲ３は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を得ることができる。

さらに、前記式（Ｉａ）の化合物を加水分解するか、あ
るいは式（Ｉ）の化合物とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中エピクロルヒドリンと反応させる際、式（Ｉａ）の
化合物と同時に生成する式ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２で表される化合物を加水分解することにより、式％式％で表される化合物を得ることができる。この化合物を常
法に従ってアシル化することにより、ジアシル体を製造
することができる。

この製造方法で出発原料として用いられる式（Ｉ）の化
合物は４−ヒドロキシ−３−インドールカルバルデヒド
を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下にアリルプロミド
と反応せることなどにより製造することができる。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（ｎ）
の化合物をニトロメタンに溶解し、これに酢酸アンモニ
ウムを加え、８０〜１００℃で１〜５時間加熱攪拌する
。反応終了後、常法に従い処理精製して目的物を得る。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）の化合物は医薬品としであるいは
医薬品の製造中間体として有用である。

例えば、一般式（Ｉ）の化合物で一般式（ＩＩｂ＞の化
合物から導かれる化合物あるいはこれを還元した化合物
はピンドロールと同様にβ−遮断剤として期待される。

さらに式（ＩＩａ）の化合物から導かれる化合物はアミ
ン類と反応させることにより種々のピンドール類似化合
物に導くことができる。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例によりさらに
詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合
物の融点はすべて未補正である。

各参考例および実施例中、ｍ、　ｐ、は融点、ＩＲは赤
外線吸収スペクトル、’　Ｈ−ＮＭＲはプロトン核磁気
共鳴スペクトル、ＭＳはマススペクトル、八ｎａｌ、は
元素分析値をそれぞれ表す。

参考例　１１−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドールカルバル
デヒド４−ヒドロキシ−３−インドールカルバルデヒド２．８
７３２　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０．０ｍ
ｊ２に溶解し、これにアリルプロミド３．２３８ｇ、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド２３０．５＋ｎ
ｇ、炭酸カリウム３．２２０　ｇを加え、室温下で２４
時間攪拌した。

反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて中和した後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物に飽和食塩水を加え、塩化メチレ
ン−メタノール（９５：５．　ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒２塩化メチレン）で精製して、２．６５０７　ｇ（７
４％）の１−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドール
カルバルデヒドを得た。

無色プリズム品　（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）ｍ、
ｐ、　　７８．０〜７９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖｍａｘ　：　３４２０．１６２０
．１５３５　　ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、） δ：　４，６１（２Ｈ，ｂｒｄ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ）、
　４．９１〜５．４０（２Ｈ，ｍ）、　５．５７〜６．
２４（ｌｆｔ、　ｍ）、　６．５０〜６．８０（２Ｈ，
ｍ）、　６．９３〜７．１７（ＩＨ，ｍ）。

７、４．８（１Ｎ、　ｓ）、　９．３３（ＬＨ，ｓ）、
　１０．３０（ＩＨ。

ｓ、　Ｏｔｌ）ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　２０１　（Ｍａ、　［Ｃ，２Ｈ１
，ＮＯ２：　２０１　）参考例　２１−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドールカルバル
デヒド２９６．７ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
６．０ｍ１２に溶解し、これにエピクロルヒドリン４２
１．８ｍｇ５炭酸カリウム１９９．７＋ｎｇ、テトラー
ｎ−ブチルアンモニウムプロミド３２．５ｍｇを加えて
８５℃で１８時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後
、残留物に水を加え、塩化メチレン−メタノール（９５
：５．　ｖ／Ｖ）混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９８：２
．　ｖ／ｖ）で精製し、Ｒｆ　Ｏ，６４〜０．５０のバ
ンドから１０２．８ｍｇ　（２７％）の１−アリル−４
−Ｃ（２，３−エポキシ）プロポキシクー３−インドー
ルカルバルデヒド（化合物Ｃ）を得、ＲｆＯ，４７〜０
．３２のバンドから９４．９ｍｇ　（２１％）の１−ア
リル−４−［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル）メトキシクー３−インドールカルバルデヒド（
化合物Ｄ）を得た。

１−アリル−４−［（２，３−エポキシ）プロポキシク
ー３−インドールカルバルデヒド（化合物Ｃ）無色針状
晶　（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）ｍ、Ｉ］、　１０
１．０〜１０２．０　℃ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖｍａｘ　
：　１６５５．１５７９．１５１７　　ｃｍ　’’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　２．７０〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、　３．２６〜
３．５６（ＬＨ。

ｍ＞、　４．１５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１　ａｎｄ　
４．４Ｈｚ＞。

４．４０（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１　ａｎｄ　３．６Ｈ
ｚ）、　４．７３（２Ｈ，ｂｒｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）
、　４．９６〜５．４６（２Ｈ。

ｍ＞、　５．７０〜６．３６（ＬＨ，ｍ＞、　６．６９
（１８，ｄｄ。

Ｊ＝７．２　ａｎｄ　１．２Ｈｚ）、　６．９７（ｌｆ
ｔ、　ｄｄ、　Ｊ＝８．４ａｎｄ　１．２Ｈｚ）、　７
．２１（ｌｆｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝８．４　ａｎｄ７．２
Ｈｚ）、　７．８４（ＬＨ，ｓ）、　１０．５０（ＩＨ
，ｓ）ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　２５７　　（Ｍ”）、　
（Ｃ，５１（，５ＮＯ３＝　２５７）■−アリルー４−
　Ｃ（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メチルオキシフ−３−インドールカルバルデヒド（化合
物Ｄ）無色針状晶　（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）ｍ、Ｉ］
、　１３９．０〜１４２．０　℃ｒＲ（ＫＢｒ）　　ｖ
ｍａｘ　：　１７８８．１６４７　　ｃｍ−’’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　４．３Ｈ２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　４．
４６〜４．８６　（４＋１゜ｍ）、　　４．８６〜５．
３６（３）１．　　ｍ）、　　５．５１〜６．２６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　６．５９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．８
　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）、　　６．９０（Ｉｆｔ、　　
ｄｄ、　　Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５１１ｚ）。

７．１１（ＩＩ（、ｄｄ、　　Ｊ＝８　ａｎｄ　６．８
１１ｚ）、　　７．６７（Ｉｔｌ、　　ｓ）、　　１０
．０６　（１８，ｓ）ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　３０１　
　（Ｍ”）、　　［Ｃ，ｅＨ＋５ＮＯ５＝　３０１：］
参考例　３１−アリル−４−ヒドロキシ−３−インドールカルバル
デヒド４９．３ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
．０戒に溶解し、これにエピクロルヒドリン８１．５ｍ
ｇ。

ヨー化カリウム７．７ｍｇ、炭酸カリウム８０．３ｍｇ
を加え、８０〜８５℃で約１３時間加熱攪拌した。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に水を加え、塩化メチレン−
メタノール（９５：５．　ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出した
。

有機層を水で洗い、無水硫酸ナリトゥムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール−９５１５，ｖ／ｖ）で精製して５２、７　ｍｇ　
（８３，７％）の１−アリル−４−〔（２，３〜エポキ
シ）プロポキシクー３−インドールカルバルデヒドを得
た。

このものの物理恒数は実施例９で得られた化合物Ｃのも
のと同一であった。

参考例　４１−アリル−４−Ｃ（２−オキソ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルオキシ）−３−インドールカルバ
ルデヒド１７．２ｍｇをジメトシキエタン２．０証とメ
タノールｌ、ＱｍＡの混合溶媒に溶解し、これに４０％
水酸化ナトリウム水溶液２．０屁を加え、７０℃で約１
時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、２Ｎ塩酸で
中和した後、塩化メチレン−メタノール（９５：５、　
ｖ／ｖ）　　混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した
。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９５：５．　ｖ／
ｖ）で精製して、１２．５　ｍｇ　（７９，５％）の１
−アリル−４−Ｃ（２，３−ジヒドロキシ）プロポキシ
〕＝３−インドールカルバルデヒドを得た。

無色プリズム晶　（塩化メチレン−〇−ヘキザン）ｍ、
ｐ、　１１９．５〜１２２．５　℃ＩＲ（ＫＢｒ）　　
ｖｍａｘ　：３３３０（ｔｌｒ）、１６４２．．１５２０　　ｃｍ−
’’Ｈ−ＮＭＲ（１０％ＣＤ３０Ｄ　ｉｎ　ＣＤＣｌ２
）δ：　３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）、　４．０Ｌ−４，
４３（３１１，ｍ）。

４、６８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　４．８８
〜５．３８　（２Ｎ。

ｍ）、５．５６〜６．３３（１８，ｍ）、　６．６５（
ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）、　６．９０（ＬＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝８　ａｎｄｌ、５Ｈｚ）、　７．１７（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝８　ａｎｄ　７Ｈｚ）。

７、７３（１）１．　ｓ）、　１０．０１（ＩＨ，ｓ）
ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　２７５　　（Ｍ”）、　〔Ｃ，
５１１，７ＮＯ，−２７５３参考例　５１−アリル−４−［：　（２，３−ジヒドロキシ）プロ
ポキシクー３−インドールカルバルデヒド３８．０ｍｇ
ヲ！水’ピリジン２．０ｍＮに溶解し、次いで無水酢酸
１．０ｍ１２を加え、室温下で約１時間攪拌した。減圧
下に溶媒を留去した後、残留物に水を加え、塩化メチレ
ン−メタノール（９５：５．　ｖ／ｖ）混合溶媒で抽出
した。

有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール−９８／２．　ｖ／ｖ）で精製して、４４、７　ｍ
ｇ　（９０，１％）の１−アリル−４−Ｃ（２，３−ジ
アセトキシ）プロポキシクー３−インドールカルバルデ
ヒドを得た。

無色オイルＩＲ（ｆｉｌｍ）　　ｖｍａｙ、　：　１７４０．１７
５５　　ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．０４（３Ｈ，ｓ）、　２．０７（３Ｈ，ｓ）
、　３．９４〜４．５７（４Ｈ，ｍ）、　　４．６６（
２Ｈ，ｂｒｄ、　　、Ｊ＝５．６１１ｚ）。

４．８７〜５．５２（３Ｈ，ｍ）、　　５．５２〜６．
２４（ＩＨ。

ｍ）、　　６．５４（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７　　ａｎ
ｄ　　１．６Ｈｚ）。

６．８４（ＬＨ，ｄｃｌ、　　Ｊ＝７　　ａｎｄ　　１
．６１１ｚ）、　　７．０７（ＬＨ，ｃｌｄ、　　Ｊ＝
８　　ａｎｄ　　７Ｈｚ）、　　７．６７（ＩＪＩ、　
　ｓ）。

１０、２３　（ＬＨ，ｓ）ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：　　３５９　　（Ｍ″′）、　〔
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６−３５９〕参考例　６ ±１１−アリル−４−Ｃ（２，３−エポキシ）プロポキシ〕
−３−インドールカルバルデヒド５００．２ｍｇをイソ
プロパツール５０．０＋ｎｊ２に溶解し、これにｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン４４０．４ｍｇを加え約８時間攪拌下
還流した。

減圧下に溶媒を留去した後、残留物に水を加え、塩化メ
チレン−メタノール（９５：５．　ｖ／ｖ）混合溶媒で
抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホ
ルム／メタノール／アンモニア水−２００／１０／１．
　ｖ／ｖ）で精製して、５４８．５　ｍｇ　（８５％）
の１−アリル−４〜（（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
２−ヒドロキシ）プロポキシツー３−インド−カルバル
デヒドを得た。

淡黄色オイルＩＲ（ｆｉｌｍ）　　ｖｍａｙ、　：　３４００．１６
５５．１５１４　　Ｃｍ　’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
） δ：　１．１３（９Ｈ，ｓ）、　２．６４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ、　ＮＨ，叶）。

２．７０−２．９３（２ｆｌ、　ｍ）、　３．８３〜４
．４０（ＬＨ。

ｂｒｍ）、　４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）、　４．６９（
２Ｈ，ｂｒｄ。

Ｊ＝５．２Ｈｚ）、　４．９０〜５．４３（２Ｈ，ｍ）
、　５．６’０〜６．３３（ＬＨ，ｍ）、　６．６５（
Ｉｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝７　ａｎｄｌ、５Ｈｚ）、　６
．８８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）
。

７．１７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８　ａｎｄ　７ｆｌｚ）
、　７．６９（ＬＨ。

Ｓ）、　１０．１４（ＩＩＩ、　Ｓ）ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　３３０　（Ｍ”）、　［：Ｃ，
９Ｈ２ｅＮ２０３＝　３３０　）実施例　１１−アリル−［４−（２，３−エポキシ）プロポキシ〕
−３−インドールカルバルデヒド２８．５ｍｇヲ二トロ
メクン８．０ｍＡに溶解し、これに酢酸アンモニウム４
４．３ｍｇを加えて８０℃で１時間加熱攪拌した。冷却
後適量の水を加え塩化メチレン３０＋ｒ＋ｊ！を加えて
抽出した。水層をさらに塩化メチレン−メタノール（９
５：５．　ｖ／ｖ）で抽出して有機層を合わせ、水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９８／２．　ｖ
／ｖ）で精製して３１．９　ｍｇ　（９５，９％）の１
−アリル−４−Ｃ（２，３−エポキシ）プロポキシクー
３−二トロビニルインドールを得た。

黄色プリズム晶　（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン）ｍ、
ｐ、　　９８．５〜９９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖｍａｙ　：　３４３０．１６２０
．１６０８　　ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．６５〜３．１１（２１１，ｍ＞、　　３．３
４〜３．５７（１８゜ｍ）、　　４．２０（２８，ｄ、
　　Ｊ＝４．８ｔｌｚ）、　　４．６３（２Ｈ。

ｂ’ｒｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．８６〜５．４３（２
Ｈ，ｍ）。

５．４３〜６．００（ＩＨ，ｍ）、　　６．５５（ＬＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝７．４　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）、　　
６．８３（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８　ａｎｄｌ、５Ｈｚ
）、　　７．１０（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝３　ａｎｄ　
７．４Ｈｚ）。

７．３２（ｌｆｔ、　　ｓ）、　　７．７４（ｌｆｔ、
　　ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１は水酸基、低級アシルオキシ基または低
級アルキルアミノ基であるか、Ｒ＾２と共に共有結合を
形成するものであり、Ｒ＾２は水素原子または低級アシ
ル基である）で表されるインドール誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第１項記載のインドール誘導
体。