JPH0534342B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0534342B2 JPH0534342B2 JP57189253A JP18925382A JPH0534342B2 JP H0534342 B2 JPH0534342 B2 JP H0534342B2 JP 57189253 A JP57189253 A JP 57189253A JP 18925382 A JP18925382 A JP 18925382A JP H0534342 B2 JPH0534342 B2 JP H0534342B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- streptococcus
- active fraction
- bacterial
- bacterial cells
- fraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
本発明は新規な抗動脈硬化剤及びその製造方法
に関する。今日、所謂典型的成人病の１種である
動脈硬化性疾患乃至高脂血症等の治療・予防薬と
してはクロフイブレート関連製剤を始めとして幾
つかが提案されているが、薬理効果及び副作用等
の点でこれらは必ずしも充分満足し得るものとは
云い難くより効果的な薬剤への希求が一段と高ま
つている。 本発明者らは新規抗動脈効果剤につき鋭意研究
の結果、ストレプトコツカス属に属する各種微生
物菌体からの特定抽出画分が血中コレステロール
値を極めて効果的に低下せしめ得るものであり且
つその起源が所謂腸内細菌であるこれら菌体の抽
出画分は経口では実質的無毒性であること、更に
はより高度の精製のための出発材料として好適で
あることを知見し、本発明に到達したものであ
る。 以下、本発明に於いて使用され得る微生物の種
類等、活性画分の製法、薬理作用等につき詳細に
分説する。 微生物 ストレプトコツカス属に属する各種微生物が使
用され得、就中、ストレプトコツカス・フエシウ
ム、ストレプトコツカス・フエカーリス、ストレ
プトコツカス・ボービス、ストレプトコツカス・
エビウム、ストレプトコツカス・デユランス、ス
トレプトコツカス・サリヴアリウス、ストレプト
コツカス・ミテイス、ストレプトコツカス・イク
イヌス等を好適なものとして例示し得る。 更に、本発明に於いて最も有用な具体的菌株例
を微工研受託番号と共に表示すれば下記の通りで
ある。
に関する。今日、所謂典型的成人病の１種である
動脈硬化性疾患乃至高脂血症等の治療・予防薬と
してはクロフイブレート関連製剤を始めとして幾
つかが提案されているが、薬理効果及び副作用等
の点でこれらは必ずしも充分満足し得るものとは
云い難くより効果的な薬剤への希求が一段と高ま
つている。 本発明者らは新規抗動脈効果剤につき鋭意研究
の結果、ストレプトコツカス属に属する各種微生
物菌体からの特定抽出画分が血中コレステロール
値を極めて効果的に低下せしめ得るものであり且
つその起源が所謂腸内細菌であるこれら菌体の抽
出画分は経口では実質的無毒性であること、更に
はより高度の精製のための出発材料として好適で
あることを知見し、本発明に到達したものであ
る。 以下、本発明に於いて使用され得る微生物の種
類等、活性画分の製法、薬理作用等につき詳細に
分説する。 微生物 ストレプトコツカス属に属する各種微生物が使
用され得、就中、ストレプトコツカス・フエシウ
ム、ストレプトコツカス・フエカーリス、ストレ
プトコツカス・ボービス、ストレプトコツカス・
エビウム、ストレプトコツカス・デユランス、ス
トレプトコツカス・サリヴアリウス、ストレプト
コツカス・ミテイス、ストレプトコツカス・イク
イヌス等を好適なものとして例示し得る。 更に、本発明に於いて最も有用な具体的菌株例
を微工研受託番号と共に表示すれば下記の通りで
ある。
【表】
菌学的性質
菌学的性質の点では、本発明で使用の微生物は
同一分類菌につき公知各文献の示すものと同一の
諸性質を有する。 すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養
条件等に関しては下記諸文献が参照される。 (1) Bergey′s Manual of Determinative
Bacteriology、8th ed.、490−509（1974） (2) Int.J.Syst.Bact、16 114（1966） (3) Microbiol.Immunol.25(3)、257−269（1981） (4) J.Clin.Pathol.33 53−57（1980） (5) J.General Microbiol.、128 713−720
（1982） (6) Applied Microbiol.、23(6)1131−1139（1972） ここで、前出各種菌株につきその主な菌学的性
状を要約して表示すれば次の通りである。
同一分類菌につき公知各文献の示すものと同一の
諸性質を有する。 すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養
条件等に関しては下記諸文献が参照される。 (1) Bergey′s Manual of Determinative
Bacteriology、8th ed.、490−509（1974） (2) Int.J.Syst.Bact、16 114（1966） (3) Microbiol.Immunol.25(3)、257−269（1981） (4) J.Clin.Pathol.33 53−57（1980） (5) J.General Microbiol.、128 713−720
（1982） (6) Applied Microbiol.、23(6)1131−1139（1972） ここで、前出各種菌株につきその主な菌学的性
状を要約して表示すれば次の通りである。
【表】
【表】
これらの微生物の培養は上記の通り常法による
ものであるが、例えばロゴサ（Rogosa）液体培
地（註）にて好気的に静置培養し、得られた培養
液を遠心分離してその菌体が採集される。（註） ロゴサ液体培地の組成 蒸留水１中に トリプチケース 10ｇ 酵母エキス ５ｇ トリプトース ３ｇ K2HPO4 ３ｇ KH2PO4 ３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン80 １ｇ グルコース 20ｇ システイン塩酸塩 0.2ｇ ※塩類溶液 ５ml （PH７、121℃、15分間加熱滅菌） ※塩類溶液蒸留水100mlに MgSO4・7H2O 11.5ｇ FeSO4・7H2O 0.68ｇ MnSO4・2H2O 2.4ｇ 活性画分の製法 本発明活性画分の典型的製法の１例を各工程ご
とに示せば次の通りである。 １ 菌体採集工程 前記各微生物等の菌株を前述のロゴサ液体培
地５に接種し、37℃にて５時間好気的に静置
培養して生菌数６×108／mlの培養液をつくり、
得られた培養液を12000rpmの連続遠心分離に
付し菌体を集め、生理食塩水で２〜３回洗浄し
て採集菌体とする。 ２ 水抽出工程 (a) 前記採集菌体を生理食塩水（0.85％NaCl
水溶液）15mlに懸濁して得られる菌液（２×
1011／ml）を115℃で10分間加熱（オートク
レープ）し、菌体の破壊と熱水抽出とを併せ
行なう。 得られた抽出懸濁液を遠心分離処理
（2000G×20分）するとその上清として目的
抽出液が与えられる。 (b) 前項(a)に示す菌液を超音波破壊処理
（15KC、60分）し、得られた抽出懸濁液を遠
心分離処理（20000〜25000G、30分）すると
その上清として目的抽出液が得られる。 尚、抽出溶媒としては上記生理食塩水のみ
ならず所定PH値に調整された各種緩衝液等も
適宜使用され得る。 ３ 活性画分分取工程 前記各抽出液を分子量3500以下透過性透析膜
（商品名“セロチユーブ”；半井化学薬品社製）
等で３昼夜、蒸留水で透析処理し、目的活性画
分が得られる。 尚、他の透析データを勘案すれば、本発明活
性画分は水抽出物中、その分子量が3500〜
50000のはん囲内に分布するものと推定される。 薬理作用 １ 薬理効果 後記各実験例に示す通り本発明活性画分より
成る抗動脈硬化剤は、血中コレステロール値を
極めて効果的に低下せしめるものであり、した
がつて、この指標と密接な関連を有する動脈効
果症を始めとし、高脂血症、高リポ蛋白血症、
黄色腫症、胆石症、高血圧症、糖尿病等の疾患
に対しその治療乃至予防薬として有用なものと
云い得る。 本発明剤は又、経口、静注等の手段で適用さ
れ得、その用量は通常数mg〜数10ｇ／Kg体重、
より好ましくは経口投与で数10mg〜数ｇ／Kg体
重程度であり、その剤型としては生理食塩水等
への懸濁液剤、凍結乾燥等による粉末剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適当
なキヤリヤ、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択
使用し得る。 ２ 急性毒性 後記実験例に示す通り、本発明剤のLD50値
は3.7mg／マウス（腹腔内投与）以上であり、
経口投与の場合は実質的に無毒性である。 実験例 １ その生菌数が２×1011個／mlの菌液（生理食塩
水懸濁）を用い、前記活性画分の製法に準じてス
トレプトコツカス・フエシウムADV1009から熱
水抽出（前記２(a)項）により活性画分を得た。 ここに於いて、菌液10ml（生菌数２×1012個）
当りの菌体乾燥重量は2.0ｇであり、これより得
られる活性画分の夫は435mgであつた。次に、こ
のようにして得られた活性画分217mg（乾燥重量
換算）、これに相当量の各画分及びオートクレー
ブ処理したのみの死菌体菌液0.5mlを通常ラツト
（雄６週令、平均体重219ｇ、各群５匹）に４週
間、経口的に連日投与した。次いでこれらラツト
の下大動脈より動脈血を採集、遠心分離して血清
標品を得、コレスキツト（商品名；関東化学社
製、Zurkowski法）により血清標品中コレステロ
ール値を測定した。 結果を第３表に要約して示す。 尚、表中、対照は試料無投与ラツト群であり、
各数値は対照群を100％としたときの低下率（％）
であり、又、比活性は死菌体の夫を１としたとき
の単位重量当りの相対活性を示す。 又、ダイエツトすなわち飼料の組成（重量％）
は下記第４表の通りでありこれを自由摂取とした
（以下、同様）。
ものであるが、例えばロゴサ（Rogosa）液体培
地（註）にて好気的に静置培養し、得られた培養
液を遠心分離してその菌体が採集される。（註） ロゴサ液体培地の組成 蒸留水１中に トリプチケース 10ｇ 酵母エキス ５ｇ トリプトース ３ｇ K2HPO4 ３ｇ KH2PO4 ３ｇ クエン酸三アンモニウム ２ｇ ツイーン80 １ｇ グルコース 20ｇ システイン塩酸塩 0.2ｇ ※塩類溶液 ５ml （PH７、121℃、15分間加熱滅菌） ※塩類溶液蒸留水100mlに MgSO4・7H2O 11.5ｇ FeSO4・7H2O 0.68ｇ MnSO4・2H2O 2.4ｇ 活性画分の製法 本発明活性画分の典型的製法の１例を各工程ご
とに示せば次の通りである。 １ 菌体採集工程 前記各微生物等の菌株を前述のロゴサ液体培
地５に接種し、37℃にて５時間好気的に静置
培養して生菌数６×108／mlの培養液をつくり、
得られた培養液を12000rpmの連続遠心分離に
付し菌体を集め、生理食塩水で２〜３回洗浄し
て採集菌体とする。 ２ 水抽出工程 (a) 前記採集菌体を生理食塩水（0.85％NaCl
水溶液）15mlに懸濁して得られる菌液（２×
1011／ml）を115℃で10分間加熱（オートク
レープ）し、菌体の破壊と熱水抽出とを併せ
行なう。 得られた抽出懸濁液を遠心分離処理
（2000G×20分）するとその上清として目的
抽出液が与えられる。 (b) 前項(a)に示す菌液を超音波破壊処理
（15KC、60分）し、得られた抽出懸濁液を遠
心分離処理（20000〜25000G、30分）すると
その上清として目的抽出液が得られる。 尚、抽出溶媒としては上記生理食塩水のみ
ならず所定PH値に調整された各種緩衝液等も
適宜使用され得る。 ３ 活性画分分取工程 前記各抽出液を分子量3500以下透過性透析膜
（商品名“セロチユーブ”；半井化学薬品社製）
等で３昼夜、蒸留水で透析処理し、目的活性画
分が得られる。 尚、他の透析データを勘案すれば、本発明活
性画分は水抽出物中、その分子量が3500〜
50000のはん囲内に分布するものと推定される。 薬理作用 １ 薬理効果 後記各実験例に示す通り本発明活性画分より
成る抗動脈硬化剤は、血中コレステロール値を
極めて効果的に低下せしめるものであり、した
がつて、この指標と密接な関連を有する動脈効
果症を始めとし、高脂血症、高リポ蛋白血症、
黄色腫症、胆石症、高血圧症、糖尿病等の疾患
に対しその治療乃至予防薬として有用なものと
云い得る。 本発明剤は又、経口、静注等の手段で適用さ
れ得、その用量は通常数mg〜数10ｇ／Kg体重、
より好ましくは経口投与で数10mg〜数ｇ／Kg体
重程度であり、その剤型としては生理食塩水等
への懸濁液剤、凍結乾燥等による粉末剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤等々、通常の剤型を適当
なキヤリヤ、増量剤、希釈剤等と共に適宜選択
使用し得る。 ２ 急性毒性 後記実験例に示す通り、本発明剤のLD50値
は3.7mg／マウス（腹腔内投与）以上であり、
経口投与の場合は実質的に無毒性である。 実験例 １ その生菌数が２×1011個／mlの菌液（生理食塩
水懸濁）を用い、前記活性画分の製法に準じてス
トレプトコツカス・フエシウムADV1009から熱
水抽出（前記２(a)項）により活性画分を得た。 ここに於いて、菌液10ml（生菌数２×1012個）
当りの菌体乾燥重量は2.0ｇであり、これより得
られる活性画分の夫は435mgであつた。次に、こ
のようにして得られた活性画分217mg（乾燥重量
換算）、これに相当量の各画分及びオートクレー
ブ処理したのみの死菌体菌液0.5mlを通常ラツト
（雄６週令、平均体重219ｇ、各群５匹）に４週
間、経口的に連日投与した。次いでこれらラツト
の下大動脈より動脈血を採集、遠心分離して血清
標品を得、コレスキツト（商品名；関東化学社
製、Zurkowski法）により血清標品中コレステロ
ール値を測定した。 結果を第３表に要約して示す。 尚、表中、対照は試料無投与ラツト群であり、
各数値は対照群を100％としたときの低下率（％）
であり、又、比活性は死菌体の夫を１としたとき
の単位重量当りの相対活性を示す。 又、ダイエツトすなわち飼料の組成（重量％）
は下記第４表の通りでありこれを自由摂取とした
（以下、同様）。
【表】
【表】
実験例 ２
実験例１と同様にしてストレプトコツカス属各
種微生物の加熱処理菌体及び活性画分を得、これ
を通常ラツト（雄18週令、平均体重240ｇ；各群
５匹）、通常及び無菌マウス（雄18週令、平均体
重20ｇ；各群10匹）に４週間、菌数にして1011
個／日相当量を経口的に連日投与し、前記と同様
にして血清中コレステロールの各低下率を測定し
た。結果を第５表に示す。尚、表中、“コレステ
ロール負荷”又は“果糖負荷”は、前記飼料に更
に１％コレステロールを添加したもの或いは小麦
でんぷんを果糖にて全量置換した飼料を使用した
場合を示すものであり、数値は無投与群を対照と
した加熱処理菌体の低下率及び活性画分の比活性
（括弧内数値）である。
種微生物の加熱処理菌体及び活性画分を得、これ
を通常ラツト（雄18週令、平均体重240ｇ；各群
５匹）、通常及び無菌マウス（雄18週令、平均体
重20ｇ；各群10匹）に４週間、菌数にして1011
個／日相当量を経口的に連日投与し、前記と同様
にして血清中コレステロールの各低下率を測定し
た。結果を第５表に示す。尚、表中、“コレステ
ロール負荷”又は“果糖負荷”は、前記飼料に更
に１％コレステロールを添加したもの或いは小麦
でんぷんを果糖にて全量置換した飼料を使用した
場合を示すものであり、数値は無投与群を対照と
した加熱処理菌体の低下率及び活性画分の比活性
（括弧内数値）である。
【表】
【表】
実験例 ３
S.エビウムAD2003菌株を用い、実験例１と同
様にして（但し、破壊抽出工程は80℃の熱水によ
る前項２(b)項の超音波処理に従つた）、活性画分
を得た。 これを前記実験例１と同様に通常ラツトに投与
した結果、比活性は6.2であつた。 実験例４ ICR系マウス（雄６週令、平均体重30.0±0.7
ｇ）を使用し、前記活性画分の製法に従つて得ら
れた活性画分をマウス当り９×109、９×108、９
×107個の３段階の出発菌数（各群10匹）に相当
量でその生理食塩水0.5ml懸濁液を腹腔内投与し、
14日間マウスの生死を観察した。 Behrens−Ka¨rber法に従つて算出したLD50値
（mg／マウス）を第６表に示す。 尚、連日経口投与では、いずれの場合でも実質
的に無毒性であつた。 第６表 S.フエシウムADV1099 4.7 S.フエカーリスADV9001 3.8 S.エビウムAD2003 4.2 S.サリヴアリウスADV10001 6.1 S.デユランスADV3001 5.5 S.ミテイスADV7001 3.7 S.イクイヌスADV8001 5.5 製剤例 １ 前記実験例１に従つて得られたS.フエシウム
ADV1009活性画分の凍結乾燥物43mg（死菌体
数1.5×1011個に相当）を精製でんぷん末950mg
と均一に混合、打錠して経口投与用錠剤とし
た。この錠剤は体重50Kgの成人における死菌体
数用量３×109個／Kg体重に相当する。 ２ 上記凍結乾燥物430mgを精製でんぷん末500mg
と混合、打錠したものは、同様に用量３×1010
個／Kgに相当する。 このように、本発明剤は前記標準用量等に基づ
いて、活性画分と薬学的に許容され得る担体とを
混合して所定の活性を有する所望の剤型とするこ
とができる。
様にして（但し、破壊抽出工程は80℃の熱水によ
る前項２(b)項の超音波処理に従つた）、活性画分
を得た。 これを前記実験例１と同様に通常ラツトに投与
した結果、比活性は6.2であつた。 実験例４ ICR系マウス（雄６週令、平均体重30.0±0.7
ｇ）を使用し、前記活性画分の製法に従つて得ら
れた活性画分をマウス当り９×109、９×108、９
×107個の３段階の出発菌数（各群10匹）に相当
量でその生理食塩水0.5ml懸濁液を腹腔内投与し、
14日間マウスの生死を観察した。 Behrens−Ka¨rber法に従つて算出したLD50値
（mg／マウス）を第６表に示す。 尚、連日経口投与では、いずれの場合でも実質
的に無毒性であつた。 第６表 S.フエシウムADV1099 4.7 S.フエカーリスADV9001 3.8 S.エビウムAD2003 4.2 S.サリヴアリウスADV10001 6.1 S.デユランスADV3001 5.5 S.ミテイスADV7001 3.7 S.イクイヌスADV8001 5.5 製剤例 １ 前記実験例１に従つて得られたS.フエシウム
ADV1009活性画分の凍結乾燥物43mg（死菌体
数1.5×1011個に相当）を精製でんぷん末950mg
と均一に混合、打錠して経口投与用錠剤とし
た。この錠剤は体重50Kgの成人における死菌体
数用量３×109個／Kg体重に相当する。 ２ 上記凍結乾燥物430mgを精製でんぷん末500mg
と混合、打錠したものは、同様に用量３×1010
個／Kgに相当する。 このように、本発明剤は前記標準用量等に基づ
いて、活性画分と薬学的に許容され得る担体とを
混合して所定の活性を有する所望の剤型とするこ
とができる。
Claims (1)
- １ ストレプトコツカス属に属する微生物のうち
ストレプトコツカス・フエシウム、ストレプトコ
ツカス・フエカーリス、ストレプトコツカス・エ
ビウム、ストレプトコツカス・サリヴアリウス、
ストレプトコツカス・デユランス、ストレプトコ
ツカス・ミテイス、及びストレプトコツカス・イ
クイヌスを培養し、培養物から菌体を採集し、前
記菌体を水抽出処理し次いで得られる抽出液から
分子量3500以上の成分含有画分を分取することよ
り成るコレステロール低下活性画分の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57189253A JPS5980609A (ja) | 1982-10-29 | 1982-10-29 | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57189253A JPS5980609A (ja) | 1982-10-29 | 1982-10-29 | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5980609A JPS5980609A (ja) | 1984-05-10 |
| JPH0534342B2 true JPH0534342B2 (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=16238191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57189253A Granted JPS5980609A (ja) | 1982-10-29 | 1982-10-29 | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5980609A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5980610A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-10 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 |
| JPS59109181A (ja) * | 1982-12-16 | 1984-06-23 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5980610A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-10 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 |
-
1982
- 1982-10-29 JP JP57189253A patent/JPS5980609A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5980609A (ja) | 1984-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0564127B2 (ja) | ||
| US4797278A (en) | Hypocholesterolemically and/or hypotriglyceridemically active products and their use | |
| EP0181170A2 (en) | Hypocholesterolemically active products | |
| EP0228861B1 (en) | Agent for reducing the dimethylnitrosoamine level | |
| JPS6320807B2 (ja) | ||
| JPH0142280B2 (ja) | ||
| JPS58131917A (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
| JPH0534342B2 (ja) | ||
| JPH0365362B2 (ja) | ||
| JP2969017B2 (ja) | 感染防御剤 | |
| EP0196858B1 (en) | Liver function-improving agent and blood pressure-lowering agent | |
| JPS5980610A (ja) | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 | |
| JPWO2005077390A1 (ja) | 血糖値低下剤、糖尿病治療・予防剤及びその製造方法 | |
| JPH0566370B2 (ja) | ||
| JP3272023B2 (ja) | 白血球減少治療剤 | |
| JP2841237B2 (ja) | 血圧降下作用を有する菌体水抽出物を有効成分とする血圧降下剤 | |
| JPS59109180A (ja) | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 | |
| JPS59109181A (ja) | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 | |
| EP0207700B1 (en) | Hypocholesterolemically and/or hypotriclyceridemically active rna fractions | |
| JPH06116155A (ja) | 血清コレステロール低下剤 | |
| TW202602472A (zh) | 戊糖片球菌gkp4之組合物及其調節血糖之用途 | |
| JPH07138169A (ja) | 抗膀胱炎用剤 | |
| JPS59109182A (ja) | コレステロ−ル低下活性画分の製造方法及び当該活性画分含有抗動脈硬化剤 | |
| JP2003327538A (ja) | 免疫機能改善剤 |