JPH053479B2

JPH053479B2 -

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Publication number: JPH053479B2
Application number: JP59086020A
Authority: JP
Inventors: Mateeosu Fuan Reeosen Aruberuto; Marinusu Fuan Reeosen Adoriaan
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1993-01-14
Also published as: ES8608536A1; GR81987B; JPS59206400A; IE57392B1; DK166544B1; AU2713584A; HUT34217A; US4548749A; PT78504B; DK167443B1; FI841680A0; ES532031A0; HU194906B; DE3485399D1; DK22292A; EP0127216A1; EP0127216B1; NO841701L; NO167512B; JPH06287200A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は17−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）ステロイドとの反応及びそれによりC₁₆及び
C₁₇間に不飽和結合が同時に導入されることにも
とづく21−ヒドロキシ−20−ケト−ステロイドの
新規製造方法に関する。

更に詳細には本発明は17−（イソシアノ−スル
ホニルメチレン）−ステロイドとアルデヒド及び
アルコールとの反応による17−（２−アルコキシ
−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ16−ス
テロイドの製造及び該後者の化合物の加水分解に
よる21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−ステ
ロイドの製造の際の21−ヒドロキシ基と20−ケト
基とを有する17−側鎖のステロイドへの導入、並
びにC¹⁶及びC₁₇間の不飽和結合の同時的生成の新
規方法に関する。

17−（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ステ
ロイドの製法は同時出願の“17−（イソシアノ−
スルホニルメチレン）−ステロイド、17−（ホルム
アミド−スルホニルメチレン）−ステロイド及び
それらの製造方法”の名称を有する出願（特願昭
59−86019号）の明細書（特開昭59−206399号公
報参照）中に開示されていてその技術内容は本明
細書にも引用されるようにしてある。本件出願に
おいては17−オキソステロイドへの17−（イソシ
アノスルホニルメチレン）−基の導入方法が記載
される。

本発明方法は上記の17−（イソシアノ−スルホ
ニルメチレン）−ステロイド（）とアルデヒド
及びアルコールとの反応による17−（２−アルコ
キシ−３−オキサゾリン−４−イル）デルタ16−
ステロイド（）の製造、次いで該後者化合物の
加水分解による21−ヒドロキシ−20−ケト−デル
タ16−ステロイド（）の製造を指向する。該21
−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−ステロイド
は当業界公知の方法による製薬学的活性化合物、
特にコルチコイド、の製造のために使用され得
る。

従つて本発明方法は17−（イソシアノ−スルホ
ニルメチレン）−ステロイドとアルデヒド及びア
ルコールとの反応、並びにそれに次ぐ加水分解を
特徴とする。

本発明方法で適切な17−（イソシアノ−スルホ
ニルメチレン）ステロイドは下記一般式（但し式中R₁は水素原子又は炭素数１〜４の
アルキル基好ましくはメチル基を表し、或はC₁₀
とC₁，C₅又はC₉との間に二重結合が存在する場
合にはR₁は存在せず、R₂は水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基好ましくはメチル基を表し、
R₃は炭素原子数１〜10のアルキル基、又は１以
上のハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル
基もしくは炭素原子数１〜４のアルコキシ基によ
つて置換されていてもよいフエニル基又はナフチ
ル基を表し、環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは任意に１個又
は複数個の二重結合を有していて１個又は複数個
のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、ハロゲン
原子或はアルキル、アルキレン、アルコキシもし
くはアルコキシアルコキシ基で置換され又は置換
されず、そして１個或は複数個のエポキシ基、メ
チレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチ
オもしくはアルキレンエポキシチオ基でジ置換さ
れ又はジ置換されない）を有する。

R₃がアルキル基を表すときに適切なアルキル
基は直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数１〜10のアル
キル基である。

R₃がアリール基を表すときに適切なアリール
基はハロゲン原子、１個又は複数個のアルキル基
或はアルコキシ基で置換され又は置換されないフ
エニル及びナフチル基であり、好ましくはフエニ
ル、ｐ−メトキシフエニル又はｐ−メチルフエニ
ル基である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは１個又は複数個の二重結
合を有し、該二重結合は好ましくはC₁及びC₂間、
C₃及びC₄間、C₄及びC₅間、C₅及びC₆間、C₆及び
C₇間、C₉及びC₁₀間、C₉及びC₁₁間及び（又は）
C₁₁及びC₁₂間に存在する。更に好ましくは二重結
合はC₄及びC₅間及び（又は）C₉及びC₁₁間に存在
する。

２個或はそれ以上の数の二重結合が存在する場
合には下記の系が特に好適である：C₃−C₄及び
C₅−C₆，C₄−C₅及びC₆−C₇，C₁−C₂及びC₄−
C₅，C₁−C₂，C₃−C₄及びC₅−C₁₀並びにC₁−C₂，
C₄−C₅及びC₆−C₇。好ましくはC₉−C₁₁間にも又
二重結合が存在する。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがヒドロキシ基で置換され
るときに適切な基は３−，９−，11−，12−或は
14−ヒドロキシ基であつて好ましくは３−又は９
−ヒドロキシ基である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがアミノ基で置換されると
きに適切なアミノ基は３−アルキルアミノ基、好
ましくは炭素原子数１〜４の該３−アルキルアミ
ノ基、３−ジアルキルアミノ基（但しアルキル基
は同じか又は異り、各アルキル基は好ましくは炭
素原子数１〜４を有する）、又はアミノ基（但し
チツ素原子とアルキル基とは共に好ましくは環原
子数１〜８の複素環を形成し、該環は酸素原子を
有してもよい）である。特に好適なものはジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン及びモル
ホリンである。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが酸素原子で置換されると
きに該酸素原子がC₃，C₁₁又はC₁₂に存在すること
が好適である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがハロゲン原子で置換され
るときに適切なハロゲン原子は６−、９−、又は
11−フツ素、塩素又はシユウ素原子であつて６−
又は９−フツ素或は塩素が好適である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがアルキル基で置換される
ときに適切なアルキル基は１−，２−，６−，７
−又は16−メチル基であつて好ましくは１−或は
６−メチルである。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがアルコキシ基で置換され
るときに適切なアルコキシ基は炭素原子数１〜４
の３−，９−，11−又は12−アルコキシ、好まし
くは３−，９−或は11−メトキシもしくはエトキ
シ基である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがアルコキシアルコキシ基
で置換されるときに適切な基は３−又は11−メト
キシメトキシ、メトキシエトキシ或はテトラヒド
ロピラニルオキシである。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがジ置換されるときに適切
な置換基はC₁及びC₂又はC₉及びC₁₁におけるエポ
キシ基或はC₁及びC₂に付着するメチレン基もし
くは３，３−アルキレンジオキシ、３，３−アル
キレンジチオ又は３，３−アルキレンオキシチオ
基である。このアルキレン基は炭素原子数２又は
３の該基であることが好ましい。

更に詳細には本発明はR₁とR₂とがメチル基を
表すか又はR₁が存在しない化合物に関連してお
り、該化合物はC₉においてハロゲン、特にフツ
素、又はヒドロキシで置換されC₁₁においてヒド
ロキシ又はケト基で置換され、或は二重結合とし
ての官能基を有するか又はC₉及びC₁₁間にエポキ
シ基を有し、該基は当業界公知の方法により既述
の基へ転化され得るものであり、該化合物はC₃
においてケト基を有し、C₁及びC₂間に、及び
（又は）C₄及びC₅間に二重結合を有し、或はケト
基へ転化可能の官能基と既述の二重結合とを有す
る。

又上式の中間体17−（２−アルコキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）−デルタ16−ステロイ
ド及び該化合物の製法即ち17−（イソシアノ−ス
ルホニルメチレン）−ステロイドとアルデヒド及
びアルコールとの反応による製法にも本発明中で
ふれる。この製法の工程後に17−（２−アルコキ
シ−３−オキサゾリン−４−イル）−デルタ16−
ステロイドが単離されて加水分解されるので本発
明は又17−（２−アルコキシ−３−オキサゾリン
−４−イル）−デルタ16−ステロイドの加水分解
を特徴とする21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ
16−ステロイドの製法をも包含している。けれど
も上記の両反応を“１個の反応容器による反応”
に合併することが好適であることに注目される。

17−（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ステ
ロイドとアルデヒド及びアルコールとの反応は塩
基性条件下に遂行される。

塩基が添加された不活性有機溶剤中で上記反応
を行う。適切な有機溶剤は塩基メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、ト
ルエン、クロロベンゼン、ジオキサン、ビス−
（２−メトキシエチル）−エーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン又はそれらの
混合物である。この反応の第一工程と第二工程と
を一容器中の反応において遂行するので同一溶剤
中で加水分解が行われるための同一溶剤の使用が
好ましい。

使用可能の適切な塩基は金属水酸化物及び第４
級アンモニウム並びに水酸化ホスホニウムであ
り、好ましくは水酸化アルカリ例えば水酸化カ
リ、第４級水酸化アンモニウム例えばトリエチル
ベンジルアンモニウムヒドロキシドである。アル
カリアルコレートとして例えばカリウムブトキシ
ドを使用し得る。反応を０〜100℃、好ましくは
０〜30℃の温度で行う。屡々第４級アンモニウム
塩又はホスホニウム塩の形の触媒例えばトリメチ
ルベンジルアンモニウムハロゲニド、トリエチル
ベンジルアンモニウムハロゲニド、テトラブチル
アンモニウムハロゲニド及びアルキルトリアリー
ルホスホニウムハロゲニドの反応混合物への添加
が必要である。15−クラウン−５又は18−クラウ
ン−６としてクラウンエーテルも又使用され得
る。

適切な反応条件は又相転移条件であつて即ち有
機層と水層との二相系であり、この系に対し相転
移触媒の塩の或量が添加される。

反応は０〜100℃、好ましくは０〜30℃の温度
下に行われる。相転移反応の一般的概説のための
文献（E.V.Dehmlov and S.S.Dehmlov，Phase
Transfer Catalysis，Weinheim Chemie，1980）
を参照されたい。

有機層形成のための適切な有機溶剤は塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン及びジクロ
ロベンゼンである。一般に水とは混合されず関連
化合物を溶かすすべての有機溶剤を使用し得る。

適切な水相はアルカリ金属水酸化物の水溶液、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムの５〜50％溶液である。適切な相転
移触媒は第４級アンモニウム塩及びホスホニウム
塩並びにクラウンエーテル例えばトリメチルベン
ジルアンモニウムハロゲニド、トリエチルベンジ
ルアンモニウムハロゲニド、テトラブチルアンモ
ニウムハロゲニド、アルキルトリアリールホスホ
ニウムハロゲニド、15−クラウン−５及び18−ク
ラウン−６である。

本法の反応に用いられ得るアルデヒドの例はア
リールアルデヒド、アルキルアルデヒド及びホル
ムアルデヒドである。適切なアルデヒドは１個又
は複数個のハロゲン原子又はアルキル或はアルコ
キシ基で任意に置換されたフエニル基を有するフ
エニルアルデヒド、アルキルアルデヒド（但しア
ルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、１個又は
複数個のハロゲン原子或はアルコキシ基で任意に
置換されている）である。好適なアルデヒドはベ
ンズアルデヒド、アセトアルデヒド及びホルムア
ルデヒドであつて更に好ましくはホルムアルデヒ
ドである。ホルムアルデヒドをホルマリン（水溶
液）として、パラホルムアルデヒドとして又はト
リオキサンとして使用する。

適切なアルコールはアルキルアルコール及びア
リールアルキルアルコールである。好適なアルキ
ルアルコールはC₁〜C₆アルコール例えばメタノ
ール、エタノール及びアリルアルコールである。
アルコキシアルキルアルコール例えばメトキシメ
タノールも又使用され得る。好ましいアリールア
ルキルアルコールはベンジルアルコールである。
一般に反応を妨害しないすべてのアルコールが使
用可能である。好ましくはメタノール又はエタノ
ールを使用する。

オキサゾリニル化合物の21−ヒドロキシ−20−
ケト−デルタ16−ステロイドへの加水分解は有機
溶剤中で酸性水溶液使用下に遂行され得る。適切
な有機溶剤は例えばジエチルエーテル、メタノー
ル及びテトラヒドロフランである。適切な酸は強
酸例えば塩酸、硫酸及びリン酸の稀釈物である。
酢酸及び義酸も又使用可能である。

オキサゾリニル基のみならず、ステロイド骨格
に結合する他の基も又加水分解されることが屡々
観察されている。これらの基は保護基の作用を有
するものであり得る〔同時出願の“17−（イソシ
アノ−スルホニルメチレン）−ステロイド及びそ
れらの製造方法”の出願明細書記載の保護基を参
照されたい〕。

下記の諸例によつて本発明を説明する。下文中
においてTHF＝テトラヒドロフラン、トライト
ン（Triton）Ｂ＝ベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド（メタノール中40％溶液）であ
る。

例 1a ３−メトキシ−17−（２−メトキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，
16−トリエンの製造３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニル−メチレン）アンドロスター
３，５−ジエン（239mg，0.5mmol）を10mlのベ
ンゼンにとかした。この溶液に対しホルマリン
（40％水溶液の0.2ml）、メタノール（0.2ml）、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド（15mg）
及び50％NaOH水溶液（４ml）を加えた。この
混合物を20℃に１時間激しく攪拌した。ベンゼン
による抽出、Al₂O₃（活性度−；２cmの層）
による過、次いで塩化メチレンによる洗浄及び
真空蒸発の結果メトキシオキサゾリン（170mg，
90％）を与えた。lR（neat）1655，1630cm^-1；1H
NMR：（CDCl₃）delta0.80−2.7（ｍ），1.0（ｓ，
6H），3.27（ｓ，3H），3.49（ｓ，3H），4.62（ｍ，
2H），5.08，5.18（ｍ，2H），6.2（ｍ，1H），6.45
（ｍ，1H）。

ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの代
りにテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボ
レート、テトラエチルアンモニウムヒドロキシ
ド、18−クラウン−６−及びベンジルトリエチル
アンモニウムヒドロキシドを使用して上記の操作
を繰返した。収率は夫々93％、83％、53％及び91
％であつた。

例 1b 21−ヒドロキシプレグナ−４，16−ジエン−
３，20−ジオンの製造前項で得られたメトキシオキサゾリン（170mg、
0.45mmol）を８％H₂SO₄（2.5ml）及び10mlTHF
の混合物中に溶かした。周囲温度に18時間放置し
た後に水（10ml）を加えた。20℃で真空蒸発して
THFを除去し、その後に沈殿固体を集め水洗し
乾燥した。収量149mg（90％；イソシアニドにも
とづく計算）、m.p.215−220℃・（分解；アセト
ン／石油エーテル40−60℃）；（alpha）₂₀＋145°
（c1.0，CHCl₃）；lR（Nujol）3350（OH），1665
（Ｃ＝Ｏ），1620（Ｃ＝Ｃ）；1H NMR（CDCl₃）：
delta0.8−2.7（ｍ），1.0（ｓ，3H），1.2（ｓ，3H）
，
3.68（ｓ，1H），4.4（ｓ，2H），5.65（ｓ，1H），
6.68（ｍ，1H）；Mass：M⁺328（計算値328）；（文
献：Allen and Bernstein，Ｊ・Amer.Chem.
Soc.77，1028（1975），m.p.227−232℃）。

例 1c ３−メトキシ−17−（２−メトキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，
16−トリエンの製造３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）アンドルスタ−
３，５−ジエン（240mg）のTHF溶液に対しN₂
気中でホルマリン（0.2ml）及びトライトンＢ
（0.6ml）を加えた。15分間の攪拌の後に水を加
え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。酸化
アルミ層上で乾燥し真空蒸発すると表記化合物が
得られた（139mg，83％）。この化合物は例1a記
載のものと同じであつた。トライトンＢの代りに
テトラエチルアンモニウムヒドロキシド（水中
0.6ml）及びメタノール（１ml）を用いて本例の
操作を繰返した。収率：92％。KOH（粉末状，
2g）を塩基として使用しこの操作を繰返した。
触媒としてテトラブチルアンモニウムテトラフル
オロボレートを用いた。収率：92％。溶剤として
ベンゼン（10ml）、塩基としてKOH（粉末状
0.65g）、及びメタノールを使用してこの操作を繰
返した。収率（１時間攪拌後）：90％。メタノー
ルの代りにエタノールを用いても同じ結果が得ら
れる。

例 1d 21−ヒドロキシプレグナ−４，16−ジエン−
３，20−ジオンの製造３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−
３，５−ジエン（239mg）をチツ素気流中で10ml
のTHFにとかした。ホルマリン（36％，0.2ml）、
メタノール（0.2ml）及び粉末状KOH（0.8g）を
加えた。15分間攪拌の後にこの溶液を過した。
硫酸（4N，1.5ml）を加えてから20時間攪拌し
た。水（10ml）を加えTHFを真空蒸発した。残
留物を過して白色固体を乾燥した。表記化合物
の収量は123mg（75％）であつた。メタノール
（0.2ml）の代りにエタノール（0.2ml）を使用し
て同じ反応操作を繰返した。収量：146mg（89
％）。

例２３−メトキシ−21−ヒドロキシ−19−ノル−プ
レグナ−１，３，５（10），16−テトラエン−20
−オンの製造３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）エストラ−１，
３，５（10）−トリエン（461mg，1mmol）のベン
ゼン（20ml）中の溶液に対しパラホルムアルデヒ
ド（300mg，10.0mmol）、メタノール（0.4ml）、
ベンジルトリエチル−アンモニウムクロリド（23
mg，0.1mmol）及び50％NaOH水溶液（８ml）を
加えた。この混合物を１時間激しく攪拌してから
有機溶剤相を水相から分別し、５mlのベンゼンで
１回水相を抽出した。双方のベンゼンフラクシヨ
ンを合併しAl₂O₃（活性度−）上で過して
から塩化メチレン（100ml）で洗つた。溶剤蒸発
後に３−メトキシ−17−（２−メトキシ−３−オ
キサゾリン−４−イル）−19−ノル−エストラ−
１，３，５（10），16−テトラエンが油状物として
得られた。これ以上操作を加えることなく、この
オキサゾリニル化合物を15mlのTHF及び５mlの
８％H₂SO₄にとかすことによつて加水分解した。
室温に18時間貯蔵した後にTHFを20℃で真空蒸
発した。残留固形物を集め水洗し乾燥した。収量
300mg（92％）、m.p.120−142℃。エーテル／石油
エーテル（１：４）から40〜60℃で二回再結した
後の製品の融点は144−146℃であつた。

（alpha）²⁰＋81（c1.00 CHCl₃）；lR（Nujol）
3550（OH），1670（Ｃ＝Ｏ），1620（Ｃ＝Ｃ），1590
（Ar）cm^-1；1H NMR（CDCl₃）：delta0.9−3.6
（ｍ），0.95（ｓ），3.71（ｓ，3H），4.42（ｓ，2H）
，
6.53，6.65，6.71，7.02，7.12，（ｍ，4H）；分
析：計算値：C₂₁H₂₆O₃（326.44）として：C77.27，
H8.03；実験値：C77.1，H8.1。

例３ 21−ヒドロキシプレグナ−１，４，16−トリエ
ン−３，20−ジオンの製造例２記載のようにして（但し第一反応工程の際
にベンゼン溶液を半時間攪拌した点が相違する）
17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ルメチレン）−アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン（461mg，1.0mmole）をヒドロキシアセ
チル化合物へ転化させた。収率83％、m.p.155−
168℃。エーテルから２回再結後の製品の融点は
162−174℃であつた。

（alpha）₂₀＋92.5（c1.00 CHCl₃）；lR（Nujol）：
3500（OH），1665（Ｃ＝Ｏ），1630，1610，1590
（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；1H NMR（CDCl₃）：0.8−2.7
（ｍ），1.00（ｓ），1.25（ｓ），3.25（br.1H），4.4
0
（ｓ，2H），5.95−6.10（ｍ，2H），6.21，6.23（ｄ，
1H），6.6−6.7（ｍ，1H）；分析：計算値：〔C₂₁
H₂₆O₃（326.439）として〕：Ｃ 77.27，H8.03；実験値：C76.7，H8.1％。

相転移反応（第一反応工程）の攪拌時間以外に
は条件を同じくしてこの反応操作を繰返した。攪
拌１時間の場合には収率70％、攪拌２時間の場合
には収率52％という結果であつた。

例４ 21−ヒドロキシプレグナ−４，９（11），16−ト
リエン−３，20−ジオンの製造例２記載と同様にして３−メトキシ−17−（イ
ソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル−メチ
レン）−アンドロスタ−３，５，９（11）−トリエ
ン（475mg，1.0mmol）をヒドロキシアセチル化
合物へ転化させた。収率300mg，93％，m.p.180−
193℃。塩化メチレン／エーテル（２：７）から
２回再結した後の製品の融点は205−208℃であつ
た。

（alpha）²⁰＋204°（ｃ 1.00 CHCl₃）．lR
（Nujol）：3510（OH），1675（Ｃ＝Ｏ），1620，
1595（Ｃ＝Ｃ），1100cm^-1．1H NMR （CDCl₃）
delta 0.7−3.3（ｍ），0.90（ｓ），1.37（ｓ），3.06
（ｓ），4.38（ｓ，2H），5.30−5.60（ｍ，2H），5.27
（ｓ），6.55−5.80（ｍ，1H）．（文献：J.Amer.
Chem.Soc.77，1028（1955）；m.p.204−209及びm.
p.215−218，（alpha）²⁰＋194°（c1.0，CHCl₃））。

例５ 11−ベータ−21−ジヒドロキシプレグナ−４，
16−ジエン−３，20−ジオンの製造例２記載のようにして（但し第一反応工程での
攪拌時間が3/4時間であつた点が相違する）３−
メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニ
ルスルホニル−メチレン）−11−ベータ−ヒドロ
キシアンドロスタ−３，５−ジエン（493mg，
1.0mmole）をヒドロキシアセチル化合物へ転化
させた。粗製品収量233mg（68％）。アセトン−エ
ーテル（１：３）からの結晶化の後のm.p.148°−
153℃，（alpha）²⁰＋198°（ｃ 1.0，CHCl₃）；lR
（Nujol）3500（OH），1690（Ｃ＝Ｏ），1655（br，
Ｃ＝Ｃ＋Ｃ＝Ｏ）cm^-1；1H NMR（CDCl₃）
delta0.75−2.9（ｍ），1.25（ｓ），1.46（ｓ），3.0
−
3.7（ｍ，2H），4.37（br.s.3H），5.57（ｓ，1H），
6.48−6.72（ｍ，1H）；〔文献J.Amer.Chem.Soc.77，1028（1955）；m.
p.154−156℃，（alpha）²⁰＋200℃（c0.47，
CHCl₃）〕。

CH₂Cl₂を用いる洗浄を更に行えば収量を改善
することが観察された。中間体３−メトキシ−11
−ベータ−ヒドロキシ−17−（２−メトキシ−３
−オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，
５，16−トリエンの1H NMR：（CDCl₃）：
delta0.7−2.9（ｍ），1.23（ｓ，3H），1.28（ｓ，
3H），3.27（ｓ，3H），3.48（ｓ，3H），4.25（ｓ，
1H），4.61（ｍ，2H），5.00（ｍ，2H），6.13（ｍ，
1H），6.40（ｍ，1H）。

例６９−アルフア−フルオロ−11−ベータ−21−ジ
ヒドロキシプレグナ−４，16−ジエン−３，20
−ジオンの製造例２の記載のようにして３−メトキシ−９−ア
ルフア−フルオロ−11−ベータ−ヒドロキシ−17
−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル
メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエンをヒド
ロキシアセチル化合物へ転化させた。収率71％。
40〜60℃においてCH₂Cl₂−石油エーテル（１：
１）から結晶化させた後のm.p.175−186℃，
（alpha）²⁰＋165℃（c0.9，CHCl₃）；lR（Nujol）
3500（OH），1670cm^-1（br，Ｃ＝Ｏ）；1H NMR
（CDCl₃）delta0.7−3.7（ｍ），1.23（ｓ），1.57
（ｓ），4.17（br.s，1H），4.40（ｓ，2H），5.70（ｓ
，
1H），6.55−6.80（ｍ，1H）；文献 US 2963496（この化合物を開示するが物
理常数の記載はない）。

例７ 21−ヒドロキシプレグナ−４，16−ジエン−
３，11，20−トリオンの製造例２記載の通りにして（但し第一工程での攪拌
時間が15分間であつた点が相違する）３−メトキ
シ−17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスル
ホニル−メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエ
ン−11−オン（491mg，1.0mmol）をヒドロキシ
アセチル化合物へ転化させた。収量250mg（73
％），CH₂Cl₂／エーテルから再結した後のm.
p.213−218℃，（alpha）²⁰＋235°（ｃ 1.00，CHCl₃）；lR
（Nujol），3420（OH），1710，1675（Ｃ＝Ｏ），
1625（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；1H NMR（CDCl₃）delta
0.8−3.5（ｍ），0.91（ｓ），1.40（ｓ），4.41，4.
48
（ｄ，2H），5.68（ｓ，1H），6.64−6.83（ｍ，
1H）；文献 J.Amer.Chem.Soc.77，1028，（1955）
m.p.223−228℃．，（alpha）²⁴＋236°（ｃ１，CHCl₃）。

例 8a １−アルフア，２−アルフア−メチレン−６−
クロロ−17−（2′−メトキシ−３−オキサゾリ
ン−４−イル）アンドロスタ−４，６，16−ト
リエン−３−オンの製造１−アルフア，２−アルフア−６−クロロ−17
−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル
メチレン）アンドロスタ−４，６−ジエン−３−
オン（218mg，0.43mmol）を8.6mlのベンゼンに
とかした。このベンゼン溶液に対し順次に0.17ml
の40％ホルマリン、0.17mlのメタノール、0.03ml
のトライトンＢ及び3.44mlのNaOH水溶液（50
％）を加えた。この混合物を室温で半時間だけ攪
拌してから二層を分別し水層を５mlのベンゼンで
２回洗つた。ベンゼン層（複数）を合併しAl₂O₃
上で過してから塩化メチレンで洗つた。トルエ
ン及びアセトンの増量を用いるクロマトグラフイ
により更に精製した後に94mgのメトキシ−オキサ
ゾリン化合物を得た。

m.p.164−167℃；lR 1655（Ｃ(3)＝Ｏ），1630
（Ｃ＝Ｎ），1060（COC）cm^-1；1H NMR
（CDCl₃）delta0.7−1.0（ｍ，シクロプロピル），
1.096（ｓ，3H），1.261（ｓ，3H），3.31（ｓ，3H），
4.65（ｍ，2H），6.15（ｍ，2H），6.22（ｍ，1H）。

例 8b １−アルフア，２−アルフア−メチレン−６−
クロロ−−21−ヒドロキシ−プレグナ−４，
６，16−トリエン−３，20−ジオンの製造例8aに従つて製造されたメトキシオキサゾリ
ニル化合物を８mlのTHFにとかしてから３mlの
2NH₂SO₄を加えた。この混合物を室温下に16時
間貯蔵した。NaHCO₃（540mg，6mmol）及び或
量の水の添加後にTHFを蒸発し除去した。残留
固形物を集め水洗し乾燥した。かようにして57mg
のヒドロキシアセチル化合物を得た。

m.p.175−178℃；lR（CHCl₃）1648，1665（C³
＝Ｏ， C²⁰＝Ｏ），1588，1608（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；
1H NMR（CDCl₃）delta1.030（ｓ，3H），1258
（ｓ，3H），3.1（ｓ，br，1H），4.47（ｓ，2H），
6.18（ｍ，2H），6.77（ｍ，1H）。

例 9a ３，３−エチレンジチオ−17−（２−メトキシ
−３−オキサゾリン−４−イル）−アンドロス
タ−４，16−ジエンの製造３，３−エチレンジチオ−17−（イソシアノ−
ｐ−メチルフエニルスルホニルメチレン）アンド
ロスタ−４−エン（540mg；1mmol）を20mlのベ
ンゼンにとかし、次に0.4mlのホルマリン（40
％）、0.4mlのメタノール、0.4mlのトライトンＢ
及び８mlの50％NaOH溶液を順次に加えた。こ
の混合物を室温で20分間攪拌した。水で希釈して
からベンゼン層を分別した。水層を10mlのベンゼ
ンで一回抽出した。ベンゼン溶液を集めてこれを
Al₂O₃（活性度−）上で過しCH₂Cl₂で洗つ
た。溶剤蒸発後に0.5gのオキサゾリニル化合物を
得た。1H NMR（CDCl₃）：delta1.01（ｓ，3H），
1.07（ｓ，3H），3.33（ｍ，7H），4.3−4.9（ｍ，
2H），5.53（ｓ，1H），6.30（ｓ，1H），6.59（ｔ，
1H）。

例 9b ３，３−エチレンジチオ−21−ヒドロキシプレ
グナ−４，16−ジエン−20−オンの製造例9aの操作に従つて製造されたオキサゾリニ
ル化合物（500mg）を10mlのTHF及び2.5mlのH₂
SO₄（８％）中にとかした。この混合物を22時間
室温下に貯蔵してから水（10ml）を加えTHFを
減圧下に蒸発して除いた。280mgのヒドロキシア
セチル化合物を得た。

m.p.206−210℃（褐変）；lR（CHCl₃）：3475
（OH），1665（Ｃ＝Ｏ），1586（delta¹⁶）cm^-1；1H
NMR（CDCl₃）：delta0.95（ｓ，3H），1.06（ｓ，
3H），3.32（ｓ，4H），4.46（ｓ，2H），5.50（ｓ，
1H），6.76（ｔ，1H）。

例 10a ３，３−エチレンジオキシ−17−（2′−メトキ
シ−３−オキサゾリン−４−イル）−アンドロ
スタ−５，16−ジエンの製造３，３−エチレンジオキシ−17−（イソシアノ
−ｐ−メチルフエニル−スルホニルメチレン）ア
ンドロスタ−５−エン（507mg，1mmol）を20ml
のベンゼンにとかし、次いで0.4mlのホルマリン
（40％）、0.4mlのメタノール、0.06mlのトライト
ンＢ及び８mlの50％NaOH水溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で半時間攪拌した。次に水層
を分けベンゼンで２回洗つた。ベンゼン層を合併
しAl₂O₃（活性度−、層厚3.5cm）上でし
CH₂Cl₂で洗つた。溶剤を蒸発すると296mg（72
％）のオキサゾリニル化合物（発色固体）が得ら
れた。

m.p.154−157℃．lR（CHCl₃）1623（Ｃ＝Ｎ），
1093（Ｃ−Ｏ−Ｃ）cm^-1，1H NMR（CDCl₃）
delta1.017（ｓ，3H）1.077（ｓ，3H），3.29，3.39
（２×ｓ，6H），3.92（ｓ，4H），4.66（ｍ，2H），
5.35（ｍ，1H），6.27（ｍ，1H），6.54（ｔ，1H）。

例 10b 21−ヒロドキシプレグナ−４，16−ジエン−
３，20−ジオンの製造例10aの操作で製造されたオキサゾリニル化合
物（222mg）を15mlのTHFにとかしてから4.5ml
の2NH₂SO₄を加え、この溶液を16時間室温に保
存した。THFを蒸発して残留固体を水洗した。
減圧下に乾燥すると178mgの物質が得られた。し
かし加水分解は不充分であつた。そこでTHF中
で4NH₂SO₄を用いる反応を続行して純ヒドロキ
シアセチル化合物（162mg，92％）が得られた。
lR及びNMRの値は例1bで得られた値と同じであ
つた。

例 11a ３−ベータ−（2′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−17−（２−メトキシ−３−オキサゾリン−
４−イル）アンドロスタ−５，16−ジエンの製
造３−（2′−ベータ−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスル
ホニルメチレン）アンドロスタ−５−エン（570
mg，1.04mmol）を21mlのベンゼンにとかしてか
らホルマリン（0.42ml）、メタノール（0.42ml）、
トライトンＢ（0.062ml）及びNaOH水溶液（50
％；8.3ml）を加えた。この反応混合物を25分間
室温で攪拌した。ベンゼン層を分け水層を５mlず
つのベンゼンで２回洗つた。ベンゼン溶液を合併
しAl₂O₃（活性度−）上で過し100mlのCH₂
Cl₂で洗つた。溶剤蒸発後にオキサゾリニル化合
物が得られた（330mg）。lR（CHCl₃），1623（Ｃ＝
Ｎ），1055，1025（Ｃ−Ｏ−Ｃ）；1H NMR
（CDCl₃）delta1.017（ｓ，3H），5.30（ｍ，1H），
6.22（ｍ，1H），6.48（ｍ，1H）。

例 11b ３−ベータ−21−ジヒドロキシプレグナ−５，
16−ジエン−20−オンの製造例11aに従つて製造されたオキサゾリニル化合
物（152mg，0.27mmol）を12mlのTHFにとかし
てから3.5mlの4N H₂SO₄を加えた。室温に20時
間貯蔵した後にNaHCO₃（1.359ｇ，16mmol）と
水（25ml）とを加えた。THFを蒸発し残留固体
を集めて水洗し乾燥した。トルエン−アセトン
（９：１）を用いるコラム純化法により64mgの純
粋なヒドロキシアセチル化合物が得られた。

m.p.194−197℃（褐変温度 187℃）；lR
（CHCl₃）3610，3470（OH），1666（C²⁰＝Ｏ），
1585（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；1H NMR（CDCl₃）
delta0.96（ｓ，3H），1.03（ｓ，3H），3.18（ｓ，
1H），3.35（ｍ，1H），4.33（ｍ，2H），5.24（ｍ，
1H），6.74（C¹⁶Ｈ）。

例 12a ３−メトキシ−11−アルフア−ヒドロキシ−17
−（2′−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イ
ル）アンドロスタ−３，５，16−トリエンの製
造トルエン（20ml）中の３−メトキシ−11−アル
フア−ヒドロキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチ
ルフエニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−
３，５−ジエン（496mg，1mmol）の溶液に対し
パラホルムアルデヒド（300mg，10mmol）、メタ
ノール（0.8ml）、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（25mg）及び50％NaOH水溶液（８
ml）を加えた。この混合物を25分間激しく攪拌し
た。トルエン抽出、Al₂O₃（活性度−）上の
過、次に塩化メチレン洗浄及び真空蒸発を施し
てオキサゾリン（196mg）を得た。lR（CHCl₃）
1653，1623（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）cm^-1；1H NMR
（CDCl₃）delta1.048（ｓ，3H），1.174（ｓ，3H），
3.35（ｓ，3H），3.57（ｓ，3H），4.20（ｍ，1H），
4.70（ｍ，2H），5.14（ｓ，1H），5.76（ｍ，1H），
6.32（tr，1H），6.57（ｍ，1H）。

例 12b 11−アルフア−21−ジヒドロキシプレグナ−
４，16−ジエン−３，20−ジオンの製造例12aに従つて製造されたオキサゾリニル化合
物（98mg）を５mlのTHFにとかしてから1.25ml
の4N H₂SO₄を加えた。室温に20時間貯蔵した後
に５mlの水を加えた。THFを蒸発し残留物を集
めた。収量69mg。lR（CHCl₃），3598（OH），3470
（OH），1660（Ｃ＝Ｏ），1615，1589（Ｃ＝Ｃ）cm^-
^１；1H NMR（CDCl₃）delta0.996（ｓ，3H），
1.271（ｓ，3H），4.20（ｍ，1H），4.48（ｓ，2H）， 5.77（ｓ，1H），6.80（tr.1H）。

例 13a ３−メトキシ−６−クロロ−17−（２−メトキ
シ−３−オキサゾリン−４−イル）アンドロス
タ−３，５，16−トリエンの製造トルエン（50ml）中の３−メトキシ−６−クロ
ロ−17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスル
ホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン
（1g）の溶液に対し１mlのメタノール、１mlのホ
ルマリン（40％）、75mgのベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド及び20mlのNaOH水溶液
（50％）を加えた。この混合物を1.5時間周囲温度
下に激しく攪拌した。トルエン抽出、Al₂O₃（活
性度−）上の過、それに続く塩化メチレン
洗浄及び蒸発を施してオキサゾリンを得た。収量
0.49g。lR（CHCl₃）：1643，1619（Ｃ＝Ｃ＋Ｎ＝
Ｃ）cm^-1；¹Ｈ NMR（CDCl₃）delta 1.047（ｓ，
6H），3.36（ｓ，3H），3.65（ｓ，3H），4.71（ｍ，
2H），5.67（ｓ，1H），6.32（tr，1H），6.58
（tr.1H）。

例 13b ３−メトキシ−６−クロロ−21−ヒドロキシプ
レグナ−３，５，16−トリエン−20−オンの製
造例13aに従つて製造されたオキサゾリニル化合
物（400mg）を20mlのTHFにとかしてから更に５
mlのTHFを加えた。周囲温度に18時間貯蔵した
後に20mlの水を加えた。THFを蒸発させて得ら
れた物質を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾
燥し濃縮した。トルエンを用いるコラム純化法に
より120mgの純粋なヒドロキシアセチル化合物を
得た。

m.p.158−160℃；lR（CHCl₃）3471（OH），
1670（Ｃ＝Ｏ）1645，1620，1588（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；
NMR（CDCl₃）delta0.983（ｓ，3H），1.044
（ｓ，3H），3.65（ｓ，13），4.48（ｓ，2H），5.66
（ｓ，1H），6.78（tr.1H）。

例 14a ３−ベータ−メトキシメトキシ−17−（2′−メ
トキシ−３−オキサゾリン−４−イル）アンド
ロスタ−５，16−ジエンの製造３−ベータ−メトキシメトキシ−17−（イソシ
アノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル−メチレ
ン）アンドロスタ−５，16−ジエン（509mg，
1mmol）を例13a記載のようにして（但し混合物
を35分間攪拌した点が異る）オキサゾリニル化合
物へ転化させた。収量193mg。

1H NMR（CDCl₃）delta0.99（ｓ，3H），1.04
（ｓ，3H），3.33（ｓ，7H），4.65（ｍ，4H），5.35
（ｍ，1H），6.35（ｍ，1H），6.53（ｍ，1H）。

例 14b ３−ベータ−メトキシメトキシ−21−ヒドロキ
シプレグナ−５，16−ジエン−20−オンの製造例14aに従つて製造されたオキサゾリニル化合
物（103mg）を６mlのTHFにとかしてからこれに
対し1.5mlの2NH₂SO₄を加えた。室温下48時間の
貯蔵の後に15mlの水を加えた。真空蒸発により
THFを除いた後に沈殿固体を集め水洗し乾燥し
た。収量37mg。1H NMR（CDCl₃）delta0.95（ｓ，
3H），1.05（ｓ，3H），3.34（ｓ，4H），4.42（ｍ，
2H），4.64（ｓ，2H），5.35（ｍ，1H），6.71（ｍ，
1H）。

例 15a 17−（2′−メトキシ−３−オキサゾリン−４−
イル）アンドロスタ−４，16−ジエン−３−オ
ンの製造例1a記載のようにして（但し混合物を20分間
攪拌した点が異る）17−（イソシアノ−ｐ−メチ
ルフエニルスルホニルメチレン）アンドロスト−
４−エン−３−オン（200mg）をメトキシオキサ
ゾリニル化合物へ転化させた。収量120mg。

1H NMR（CDCl₃）delta0.99（ｓ，3H），1.18
（ｓ，3H），3.28（ｓ，3H），４，64（ｍ，2H），
5.68（ｓ，1H），6.23（ｍ，1H），6.49（ｍ，1H）。

例 15b 21−ヒドロキシプレグナ−４，16−ジエン−
３，20−ジオンの製造例15aに従つて製造されたオキゾリニル化合物
（120mg）を例14b記載のようにしてヒドロキシア
セチル化合物へ転化させた。収量37mg。lR及び
NMRの値は例1b及び10bで得られた製品の該値
と同じであつた。

例 16 21−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−４，16−
ジエン−３，20−ジオンの製造トルエン（15ml）中の３−メトキシ−17−（イ
ソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニルメチレ
ン）−19−ノルアンドロスタ−３，５−ジエン
（351mg）の溶液に対し0.3mlのホルマリン（40
％）、0.3mlのメタノール、22mgのベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド及び６mlのNaOH水
溶液（50％）を加えた。この混合物を周囲温度下
で65分間激しく攪拌した。トルエン抽出、Al₂O₃
（活性度−）上の過、次に塩化メチレン洗
浄及び真空蒸発を行い112mgの３−メトキシ−17
−（２−メトキシ−３−オキサゾリン−4′−イル）
−19−ノルアンドロスタ−３，５，16−トリエン
を得た。このオキゾリニル化合物にこれ以上の手
を加えることなくこれを８mlのTHFと２mlのH₂
SO₄とにとかすことによつて加水分解した。室温
で17時間攪拌した後に20mlの水を加えた。真空下
でTHFを蒸発除去してから沈殿固体を集め水洗
し乾燥した。収量58mg。lR：（CHCl₃）3475
（OH），1666（Ｃ＝Ｏ），1619，1588（Ｃ＝Ｃ）cm^-
^１． 1H NMR（CDCl₃）：delta1.02（ｓ，3H），3.24
（ｓ，1H），4.48（ｓ，2H），5.87（ｓ，1H），6.78
（tr.1H）。

例 17 １−アルフア−メチル−３−メトキシ−17−
（２−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イル）
アンドロスタ−３，５，16−トリエンの製造１−アルフア−メチル−３−メトキシ−17−
（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニルメ
チレン）−アンドロスタ−３，５−ジエン（982
mg，2mmol）を出発原料とし、例9a記載の通り
にオキサゾリニル化合物を製造した。収量653mg
（83％）。lR（CHCl₃）1628（Ｃ＝Ｎ），1057
（COC）；1H NMR（CDCl₃）delta 0.78（ｄ，
3H），1.03（ｓ，3H），1.07（ｓ，3H），3.30（ｓ，
3H），3.52（ｓ，3H），4.65（ｍ，2H），5.06（ｍ，
1H），5.29（ｍ，1H），6.25（ｍ，1H），6.52（ｍ，
1H）。

例9b記載と同じ方法により表記化合物を１−
アルフア−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−
４，16−ジエン−３，20−ジオンへ加水分解し得
る。

例 18 ３−メトキシ−17−（2′−メトキシ−３−オキ
サゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，５，
16−トリエンの製造スルホニル基に種々の基が付着されている数種
の３−メトキシ−17−（イソシアノ−スルホニル
メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン化合物
から例２記載の方法に従つて表記化合物を製造し
た。下記の結果を得た。

Ｒ＝−C₆H₄CH₃ 収率＝92％ −C₆H₄−OCH₃ 82％ −C₆H₄−ｐ−Cl 97％ −ｎ−（CH）₉CH₃ 86％ −ｔ−C₄H₉ ６％ −CH₃ 90％例 19 ３−メトキシ−17−（2′−アリルオキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，
５，16−トリエンの製造アルフア，ベータ−不飽和−イソシアニド
（477mg）を原料としメタノールの代りにアリルア
ルコール（7mmol）（0.5ml）を使用し例２記載の
方法に従つて表記化合物を製造した。収量350mg
（86％）。lR（Nujol）1655，1630；1H NMR
（CDCl₃）delta0.8−2.8（ｍ），1.0（ｓ，6H），3.5
（ｓ，3H），3.98，4.18，（ｄ，2H），4.5−4.7（ｍ，
2H），3.9−4.4（ｍ，4H），4.5−6.05（ｍ，1H），
6.05−6.3（ｍ，1H），6.3−６（ｍ，1H）。

同様にして３−メトキシ−17−（2′−ベンジル
オキシ−３−オキサゾリン−４−イル）アンドロ
スタ−３，５，16−トリエンを製造したが但しア
リルアルコールの代りにベンジルアルコール（１
ml，10mmol）を用いた。

収率：52％，m.p.115−125℃；lR（Nujol）
1630（Ｎ＝Ｃ）；1H NMR（CDCl₃）delta0.8−2.8
（ｍ），1.06（ｓ），3.58（ｓ，3H），4.55−4.9（ｍ
，
4H），4.65（ｓ），5.1−5.4（ｍ，2H），6.15−6.45
（ｍ，1H），7.34（ｓ，5H）。Exact mass 459.276
（計算値459.277）。

例 20 ３−メトキシ−17（2′−メトキシメトキシ−３
−オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−
３，５，16−トリエンの製造３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−
３，５−ジエン（239mg，0.5mmol）をベンゼン
（7.5ml）にとかした。水酸化ナトリウム
（2.5mmol，100mg）、15−クラウン−５（0.10ml，
0.5mmol）、パラホルムアルデヒド（150mg，
5mmol）及びメタノール（0.2ml）を加えた。3.5
時間の攪拌の後に常法に従い反応混合物から表記
化合物を単離した。

収率96％。lR（Nujol）1625cm^-1；1H NMR
（CDCl₃）delta 0.9−2.8（ｍ），1.82（ｓ，3H），
3.42（ｓ，3H），3.55（ｓ，3H），4.6−5.05（ｍ，
4H），5.1−5.4（ｍ，2H），6.2−6.4（ｍ，1H），6.6
−6.9（ｍ，1H）．M.p.145−165℃（CH₂Cl₂／
MeOH）；分析：計算値：C₂₅H₃₅NO₄（413.563）として：Ｃ 72.61，Ｈ 8.53，N.3.39；実験値：Ｃ 72.3，Ｈ 8.7 ，Ｎ
3.4 。

注：１分子のホルムアルデヒドと１分子のメタ
ノールとの反応により恐らくメトキシメタノール
が生成するであろう。

例 21a ３−イソブトキシ−17−（２−メトキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）アンドロスタ−３，
５−トリエンの製造例13a記載のようにして（但し相転移触媒とし
てテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレ
ートを使用した点が異る）３−イソブトキシ−17
−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル
メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン（520
mg，1mmol）をメトキシ−オキサゾリニル化合
物へ転化させた。収量240mg。

1H NMR（CDCl₃），delta0.95ppm，（ｄ，
6H），1.046（ｓ，6H），3.34（ｓ，3H），3.47（ｄ，
2H），4.70（ｍ，2H），5.12（ｓ，1H），5.18（tr，
1H），6.30（tr，1H），6.57（tr，1H）。

例 21b 21−ヒドロキシプレグナ−４，16−ジエン−
３，20−ジオンの製造例21に従つて製造されたオキサゾリニル化合物
（192mg）を例1b記載の通りにしてヒドロキシア
セチル化合物へ転化させた。収量119mg（73％）。
lR値は例1bで得られた製品のlRと同値であつた。

例 22a ３−メトキシ−９−アルフア−ヒドロキシ−17
−（２−メトキシ−３−オキサゾリン−４−イ
ル）アンドロスタ−３，５，16−トリエンの製
造３−メトキシ−９−アルフア−ヒドロキシ−17
−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル
メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエン（494
mg，1mmol）を例13a記載のようにしてメトキシ
オキサゾリニル化合物へ転化させた。収量170mg。
1H NMR （CDCl₃），delta1.045ppm （ｓ，
3H），1.146（ｓ，3H），3.36（ｓ，3H），3.58（ｓ，
3H），4.70（ｍ，2H），5.17（ｓ，1H），5.31（tr，
1H），6.30（tr，1H），6.57（ｄ，1H）。

例 22b ９−アルフア−21−ジヒドロキシプレグナ−
４，16−ジエン−３，20−ジオンの製造例22aに従つて製造されたオキゾリニル化合物
（97mg）を６mlのTHF及び1.5mlの2N H₂SO₄に
とかした。この混合物を室温に22時間保存してか
ら水（10ml）を加え、減圧蒸発してTHFを除い
た。34mgのヒドロキシアセチル化合物を得た。
lR（KBr）3400（OH）1664（Ｃ＝Ｏ，2x）1612
1579（Ｃ＝Ｃ）；1H NMR（CDCl₃），0.992（ｓ，
3H），1.369（ｓ，3H），2.95（br，ｓ，OH），3.58
（br，ｓ，OH），4.40−4.54（AB，2H），5.81（ｓ，
1H），6.81（tr，1H）。

例 23 21−ヒドロキシ−プレグナ−４，16−ジエン−
３，20−ジオンの製造乾燥テトラヒドロフラン（25ml）にカリウム−
ｔ−ブトキシド（840mg，7.5mmol ）を加えて
からこの懸濁物を−70℃に冷却した。THF（10
ml）中にとかされたTosMIC（1.17g，6mmol）を
この懸濁物を加え、−70℃で攪拌10分間後に、15
mlのTHFにとかされた３−メトキシアンドロス
タ−３，５−ジエン−17オン（1.5g，5mmol）を
加えた。この混合物を−40／−30℃で２時間攪拌
してからリン酸（0.64g，7.5mmol）を−35℃に
おいて加えた。10分間攪拌の後に、−35℃でトリ
エチルアミン（7.5ml，54mmol）とオキシ三塩化
リン（１ml，11mmol）とを加えた。この反応混
合物を１時間０℃で攪拌しホルマリン（２ml，36
％）、メタノール（２ml）及びKOH（粉末、7g）
を加えた。20分間攪拌した後に反応混合物を過
した。硫酸（20ml，4N）を加えてから10mlの
THFを加えた。20時間の攪拌の後にTHFを真空
蒸発した。結晶を吸引処理して乾燥し、水洗し乾
燥した。表記化合物の収量1.22g（74％）。このも
のは例16で製造された化合物と同一であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１ 17−（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ス
テロイドとアルデヒド及びアルコールとを反応さ
せてから加水分解することを特徴とする21−ヒド
ロキシ−20−ケト−デルタ16−ステロイドの製造
方法。２イソシアノ化合物とアルデヒド及びアルコー
ルとの反応を塩基性条件下で行うことを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の方法。３塩基として金属水酸化物、金属アルコレート
又は第４級アンモニウム又は水酸化ホスホニウム
を用い不活性有機溶剤中で反応を行う特許請求の
範囲第２項記載の方法。４第４級アンモニウム又はホスホニウム塩或は
クラウンエーテルの形で触媒を反応混合物へ添加
する特許請求の範囲第３項記載の方法。５相転移条件下で反応を行う特許請求の範囲第
２記載の方法。６アルデヒドが１個又は複数個のハロゲン原子
又はアルキル或はアルコキシ基で任意に置換され
たフエニル基をもつフエニルアルデヒド、炭素原
子数１〜４のアルキル基であつて１個又は複数個
のハロゲン原子或はアルコキシ基で任意に置換さ
れている該アルキル基をもつアルキルアルデヒド
であり、好ましくはベンズアルデヒド、アセトア
ルデヒドである特許請求の範囲第１〜５項のいず
れか１項記載の方法。７アルデヒドがホルムアルデヒドである特許請
求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載の方法。８アルコールがアルキルアルコール又はアリー
ルアルキルアルコールであつて好ましくはC₁〜
C₆アルキルアルコールである特許請求の範囲第
１〜７項のいずれか１項記載の方法。９アルコールがメタノール又はエタノールであ
る特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載
の方法。１０ 17−（２−アルコキシ−３−オキサゾリン
−４−イル）−デルタ16−ステロイドを加水分解
することを特徴とする21−ヒドロキシ−20−ケト
−デルタ16−ステロイドの製造方法。１１酸性水溶液を用い有機溶剤中で加水分解を
行う特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項
記載の方法。１２ 17−（イソシアノスルホニルメチレン）−ス
テロイドが一般式：を有しており、又は17−（２−アルコキシ−３−
オキサゾリン−４−イル）デルタ16−ステロイド
が一般式：（但しR₁は水素原子又はメチル基を表し、或
はC₁₀及びC₁，C₅或はC₉の間に二重結合が存在す
る場合には存在せず、R₂は水素原子又はメチル
基を表し、R₃は炭素原子数１〜10のアルキル基、
又は１以上のハロゲン原子、炭素原子数１〜４の
アルキル基もしくは炭素原子数１〜４のアルコキ
シ基によつて置換されていてもよいフエニル基又
はナフチル基を表し、 R₄は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基又はフエニル基を表し、R₅は炭素原子数１
〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニ
ル基、アルキル基が炭素原子１〜２個からなるフ
エニルアルキル基又は各アルキル基が炭素原子１
〜４個からなるアルコキシアルキル基を表し、環
Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは１個又は複数個の二重結合を
任意に有していて１個或は複数個のヒドロキシ
基、アミノ基、酸素原子、ハロゲン原子或はアル
キル、アルキレン、アルコキシもしくはアルコキ
シアルコキシ基で置換され又は置換されておら
ず、１個又は複数個のエポキシ基、メチレン基、
アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ又はアル
キレンオキシチオ基でジ置換され又はジ置換され
ていない）を有している特許請求の範囲第１〜１
１項のいずれか１項記載の方法。１３ R₄が水素原子を表し、R₅がメチル基を表
す特許請求の範囲第１２項記載の方法。１４環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個又は複数個の二
重結合を有し、これらの二重結合がC₁及びC₂，
C₃及びC₄，C₄及びC₅，C₅及びC₆，C₆及びC₇，C₉
及びC₁₁及び（又は）C₁₁及びC₁₂の間に存在する
特許請求の範囲第１２項又は第１３項記載の方
法。１５環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個又は複数個の３
−，９，11−，12−又は14−ヒドロキシ基によ
り、及び（又は）C₃，C₁₁或はC₁₂における酸素原
子により、及び（又は）１個又は複数個の６−，
９−、或は11−フツ素、塩素もしくは臭素原子に
より、及び（又は）１−或は６−メチル基によ
り、及び（又は）炭素原子数１〜４の３−，９−
或は11−アルコキシ基により、及び（又は）３−
或は11−アルコキシアルコキシ基により置換され
ている特許請求の範囲第１２〜１４項のいずれか
１項に記載の方法。１６環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがC₁及びC₂又はC₉及
びC₁₁におけるエポキシ基により、及び（又は）
C₁及びC₂へ付着するメチレン基により、及び
（又は）３，３−アルキレンジオキシ、３，３−
アルキレンジチオ或は３，３−アルキレンオキシ
チオ基によりジ置換されている特許請求の範囲第
１２〜１５項のいずれか１項記載の方法。