JPH0542409B2 - - Google Patents
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- JPH0542409B2 JPH0542409B2 JP59116524A JP11652484A JPH0542409B2 JP H0542409 B2 JPH0542409 B2 JP H0542409B2 JP 59116524 A JP59116524 A JP 59116524A JP 11652484 A JP11652484 A JP 11652484A JP H0542409 B2 JPH0542409 B2 JP H0542409B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は２−（１−ピペラジニル）−シクロヘプ
トイミダゾール誘導体の新たな医薬用途に関し、
特に哺乳類の精神病の治療薬に関する。 〔従来技術〕 ２−（１−ピプラジニル）−シクロイミダゾール
誘導体、例えば一般式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、フエニル（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、ホルミル、２−フラニルカルボニ
ル、１−オキソ（低級）アルコキシ（低級）アル
キル、アミノイミノメチル、ヒドリジノチオキソ
メチルまたはナトリウムチオチオキソメチルであ
る〕で示される化合物またはその薬理学的に許容
される塩は特開昭56−125384号公報（米国特許第
4258188号明細書に相当）に記載され、その製法
並びに高血圧症の治療薬特に降圧剤としての有用
性が開示されている。この外に特許出願公表和57
−500561号公報には同系統の化合物が降圧剤とし
て使用されていることが開示されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来各種の化合物が向精神作用を有することが
知られているが、本発明者は向精神作用特に抗抑
うつ活性を示し、又毒性が低く、他の向精神薬と
の併用が可能な化合物を多角的に検討していたと
ころ、前記一般式で表わされる２−（１−ピペラ
ジニル）−シクロヘプトイミダゾール誘導体に含
まれる或る種の化合物が向精神作用を有すること
を知得し、前記既知化合物について新しい治療薬
としての用途の開拓を達成したものである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は 一般式 （式中、R1は水素、ホルミル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ブロボキシカルボニ
ル又はイソプロボキシカルボニルを示す。）で表
わされる化合物またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する向精神薬に関する。 前記特開昭56−125304号に記載された２−（１
−ピペラジニル）−シクロヘプトイミダゾール誘
導体はその置換基Ｒの種類により極めて多種多岐
に亘る化合物を包含するが、本発明によれば、置
換基Ｒに相当するR1が水素原子、ホルミル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボ
キシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル基
である場合に該化合物又はその薬理学的に許容さ
れる塩は向精神作用を有することが見い出され
た。 R1が前記水素原子又は置換基である化合物の
若干は前記公報に開示されているが、その物性を
示すと次のとおりである。 R1＝Ｈの化合物の塩酸塩(A)：mp280℃（分解）
（メタノール） R1＝−COOCH3の化合物(B)：mp169〜171℃（ジ
エチルエーテル） R1＝−COOC2H5の化合物(C)：mp144〜145℃
（酢酸エチル）：NMR（CDCl3）δ1.3（3H，ｔ）、
3.68（4H，ｍ）、4.04（4H，ｍ）、4.2（2H，ｑ）、
および7.9（5H，ｍ） R1＝−CHO(D)：mp170〜173℃（酢酸エチル−ヘ
キサン混合溶媒） R1＝−COOisp−Bu(E)：mp130〜133℃（酢酸エチ
ル−メタノール混合溶媒を用い、シリカゲルカ
ラムマトグラフイーで分取したもの） R1＝−CH3(F)：mp96〜97℃（(E)と同じ） R1＝【式】(G)：mp176〜178℃（酢酸 エチル） 前記(A)〜(D)の化合物は本発明の化合物であり、
(E)〜(G)の化合物は比較例である。 なお、融点（mp）は柳本社製 MP−S3型微
量融点測定装置によるもので、再結晶溶媒等をカ
ツコ内に示した。又、上記以外の物性は特開昭56
−125384号公報に記載の値と実質的に同一であ
る。 〔作用〕 本発明の向精神薬の有効成分である各化合物
は、ヒトを含めた哺乳類において向精神作用、す
なわち抗精神病作用、特に抗抑うつ活性を示し、
更に食欲減退活性を示す。そしてこの活性の少な
くとも一部はノルエピネフリン又はセロトニンの
どちらか或いは両方のシナプスにおける活動を増
強する能力から生じると考えられる。 本発明の各化合物の薬理学的効果は下記実験例
に示すようにマウスについて試験され、アボモル
フイン、レセルピン、テトラベナジンに対し拮抗
的に作用した。又抗うつ剤の主な好ましからぬ副
作用である中枢性の抗コリン作用の有無をトレモ
リンによつて誘発される振せんに対する薬剤の作
用を指標にして調べたところ、イミブラミンが抗
コリン作用を強くもつのに対して、本発明の化合
物は殆んど、ないしは全くもたないことが知見さ
れ、この点で有用な中枢神経用薬剤と考えられ
る。 以下に本発明の化合物の向精神薬としての薬理
学的効果を化学構造の類似した前記(E)〜(G)の化合
物と対比して説明する。各実験例において薬剤と
記載した場合は本発明又は比較例の各化合物を生
理食塩水又は0.5％カルボキシメチルセルロース
生理食塩水（以下CMCと略記する。）に溶解した
薬剤を示し、溶媒と記載した場合は対照例として
使用した生理食塩水又はCMCを意味する。又実
験２以下では特にことわらない限り実験例１と同
様に操作した。 実験例 １ 高用量アポモルフイン誘起体温低下の拮抗 高用量のアポモルフインにより誘起された体温
低下は多くの抗うつ剤によつて特異的に拮抗、さ
れるとするA.J.Peuch等の方法（Psyhco−
Pharmacology、75、84〜91、1981参照）に従つ
て実験を行つた。５週令のddY系雄性マウスを一
群５匹または10匹使用した。薬剤又は溶媒の腹腔
内投与30分後、又は経口投与60分後に、アポモル
フイン16mg／Kgを背部皮下に投与した。アポモル
フイン投与30分後にサーミスターにより、薬剤投
与群のマウス体温（直腸温）を測定し、対照群の
それと比較して抑制率（％）を算出し薬効とし
た。その結果を表１に示す。 【表】 実験例 ２ 低用量アポモルフイン誘起体温低下の拮抗 実験例１の方法により、アポモルフインの投与
量は１mg／Kgで、投与15分後に薬剤投与群の体温
を測定し、対照群のそれと比較して抑制率を算出
した。その結果を表２に示す。 【表】 表１及び表２に示すように、本発明にかゝる化
合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは対照イミプラミンと同様
に用量依存的にアポモルフイン誘起体温低下を抑
制するが、比較例の化合物Ｅ、Ｆ及びＧは体温低
下を抑制しなかつた。そして表１の高用量の場合
には抗うつ活性を示し、表２の低用量の場合には
抗分裂活性を示すと共に、経口、非経口のいずれ
の投与でも活性を有する。 実験例 ３ レセルピン誘起体温低下の拮抗 大部分の抗うつ剤はレセルピンにより誘起され
た体温低下に拮抗するが、H.Wenzl等の方法
（Arzneimittel Forschlng、28（）、Heft 10b、
1874〜1879、1978参照）に準じて実験を行つた。
各マウス10匹へ薬剤又は溶媒の経口投与、60分後
に、レセルピン10mg／Kgを腹腔内に投与した。サ
ーミスターにより、マウス体温を薬剤投与前、レ
セルピン投与直前、及び１、２、３、４、５、６
時間後に測定し、薬剤のマウス正常体温に及ぼす
影響並びに薬剤のレセルピン誘起のマウスの体温
低下に及ぼす影響を調べた。その結果を表３に示
す。 【表】 ＊ レセルピン投与４時間後の生理含塩水群
の平均体温に対する抑制率
表３に示すように本発明の化合物Ａ、Ｃは正常
体温に対しては著明な影響を与えなかつたが、レ
セルピンによる体温低下に対しては、対照のイミ
プラミンと同様の作用を示した。 実験例 ４ テトラベナジン誘起眼瞼下垂の拮抗 大部分の抗うつ剤はテトラベナジンにより誘起
される眼瞼下垂に拮抗することが知られている。
Engelhardtの方法（J.Med.Chem、、325〜
332、1968参照）の方法に従つて実験を行つた。
各マウス10匹へ薬剤又は溶媒の経口投与、60分後
に、テトラベナジン32mg／Kgを腹腔内に投与し
た。テトラベナジン投与30分後及び60分後に、次
のスコアーにより眼瞼下垂の程度（０：全開、
１：1/4閉眼、２：1/2閉眼、３：3/4閉眼、４：
閉眼）を測定し、被験薬剤無処置群のそれと比較
し、抑制率（％）を算出し、薬効とした。その結
果を表４に示す。 【表】 表４に示すとうり、本発明の化合物Ａ、Ｃはイ
ミブラミンと同様の作用を示した。 実験例 ５ 抗うつ剤の好ましからぬ主要な副作用である中
枢性の抗コリン作用の有無を調べる目的で、F.
Leuschnerらの方法（Arzneimittel Forschung、
28（）、Heft10b、1883〜1893、1978参照）に
従つて、トレモリンにより、誘起された振せんを
指標として、薬剤の作用を検討した。マウス10匹
へ薬剤又は溶媒の経口投与60分後に、トレモリン
20mg／Kgを腹腔内に投与し、振せんの出現の有無
を調べた。効力は振せんの出現しなかつたマウス
数を全マウス数で割り、抑制率（％）として算出
した。 【表】 表５に示すように、対照のイミブラミンが用量
依存的に振せんを抑制したのに対して、本発明の
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは100mg／Kgの高用量にお
いても、振せんを抑制しなかつた。 実験例 ６ 急性毒性 ５週令のddY系雄性マウスを一群５匹使用し
た。薬剤は水溶性のものは生理食塩水に、その他
のものは、0.5％CMC／生理食塩水溶液に懸濁し
て用いた。薬剤の投与量はマウスに対して0.1
ml／10ｇ体重として、経口ゾンデを用いて、薬剤
を経口的に強制投与した。そして薬剤投与後24時
間後のマウスの経過を観察した。結果を表６に示
す。 【表】 生理食塩水に懸濁
表６に示すように、本発明にかゝる化合物Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤは急性毒性の点においてもイミブラ
ミンと同様に許容できる程度である。 以上の実験結果から総合して、本発明の化合物
は、他の構造類似の２−（１−ピペラジニル）−シ
クロヘブトイミダゾール誘導体と対比してその向
精神作用において特異的であり（表１、２参照）、
主な抗うつ剤であるイミブラミンとは作用の一部
において異なり（表５参照）、向精神薬として有
効である。そしてこれら化合物は単独使用のみな
らず、イミブラミンと時期的にずらして併用した
り、時間的に前後して併用したり同時併用するこ
ともでき、又他の抗うつ薬たとえばデンブラミ
ン、アミトリプチリン、ノルトリブチリン、アモ
キサピン、ドキセビン、マプロチリン、ミアンセ
リン、ノミフエンシン、ビロキサジン、Ｌ−５−
NTPなどと併用することもできる。 本発明の化合物は向精神薬として、種々の製剤
組成物の形態で使用される。その例としては錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤、注
射剤、坐剤等が挙げられる。そしてこれらの製剤
組成物は結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味
剤、保存剤、安定剤等の通常の添加剤を用いて、
常法により製剤化される。 本発明の向精神薬の投与量は患者の年令、健康
状態、体重、症状の性質及び程度並びに同時治療
の他剤の有無、種類等により異なるが、通常の成
人に体しては１〜1000mg／日、好ましくは10〜
500mg／日の範囲内で１日１〜４回に分けて経口
又は注射投与する。場合によつて持続放出性の形
態で投与するのも有効である。毎日の投与量の例
としては、0.5mg、１mg、５mg、10mg、20mg、25
mg、50mg、100mgなどの例を挙げることができる
が、これに限定されるものではない。 〔実施例〕 次に本発明の向精神薬の製剤の具体例を示す。
なお本発明の有効成分である各化合物は製剤技術
上同等であるので各実施例においては各化合物を
示す代りに単に有効成分として示した。 実施例 １ カプセル剤（硬質） 通常のカプセル製造装置を使用して硬質ゼラチ
ンカプセルに次の混合物を充填することにより製
造した。 【表】 実施例 ２ カプセル剤（軟質） 大豆油中有効成分の混合物を調製し、有効成分
25mgを含有するソフトゼラチンカプセルを製造し
た。このカプセルを石油エーテルで洗浄した後乾
燥して製品を得た。 実施例 ３ 錠剤 【表】 １錠中 上記組成物が含有されるように常法に
より錠剤を製造した。 実施例 ４ 注射用アンプル剤組成 １mg／アンプル 有効成分 １mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.76重量％ ポリソルベート 80 0.05重量％ ベンジルアルコール 0.85重量％ 塩化ナトリウム 0.85重量％ 注射用水 適量 １アンプル１ml中 上記組成物が含有されるよ
うに常法により注射用アンプル剤を製造した。 実施例 ５ 経口用懸濁剤 有効成分 25mg メチルセルロース ５重量％ カルボキシメチルセルロース ５重量％ シロツプ 25重量％ ポリソルベート80 0.3重量％ サツカリンナトリウム ３mg 安息香酸ナトリウム ６mg 水 適量 １バイアル５ml中 上記組成物が含有されるよ
うに常法により経口用懸濁剤を製造した。 〔発明の効果〕 前記説明から明らかなように、本発明の２−
（１−ピペラジニル）−シクロブトイミダゾール誘
導体はイミプラミンと同様に向精神薬として有効
である。
トイミダゾール誘導体の新たな医薬用途に関し、
特に哺乳類の精神病の治療薬に関する。 〔従来技術〕 ２−（１−ピプラジニル）−シクロイミダゾール
誘導体、例えば一般式 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、フエニル（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、ホルミル、２−フラニルカルボニ
ル、１−オキソ（低級）アルコキシ（低級）アル
キル、アミノイミノメチル、ヒドリジノチオキソ
メチルまたはナトリウムチオチオキソメチルであ
る〕で示される化合物またはその薬理学的に許容
される塩は特開昭56−125384号公報（米国特許第
4258188号明細書に相当）に記載され、その製法
並びに高血圧症の治療薬特に降圧剤としての有用
性が開示されている。この外に特許出願公表和57
−500561号公報には同系統の化合物が降圧剤とし
て使用されていることが開示されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来各種の化合物が向精神作用を有することが
知られているが、本発明者は向精神作用特に抗抑
うつ活性を示し、又毒性が低く、他の向精神薬と
の併用が可能な化合物を多角的に検討していたと
ころ、前記一般式で表わされる２−（１−ピペラ
ジニル）−シクロヘプトイミダゾール誘導体に含
まれる或る種の化合物が向精神作用を有すること
を知得し、前記既知化合物について新しい治療薬
としての用途の開拓を達成したものである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は 一般式 （式中、R1は水素、ホルミル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ブロボキシカルボニ
ル又はイソプロボキシカルボニルを示す。）で表
わされる化合物またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する向精神薬に関する。 前記特開昭56−125304号に記載された２−（１
−ピペラジニル）−シクロヘプトイミダゾール誘
導体はその置換基Ｒの種類により極めて多種多岐
に亘る化合物を包含するが、本発明によれば、置
換基Ｒに相当するR1が水素原子、ホルミル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボ
キシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル基
である場合に該化合物又はその薬理学的に許容さ
れる塩は向精神作用を有することが見い出され
た。 R1が前記水素原子又は置換基である化合物の
若干は前記公報に開示されているが、その物性を
示すと次のとおりである。 R1＝Ｈの化合物の塩酸塩(A)：mp280℃（分解）
（メタノール） R1＝−COOCH3の化合物(B)：mp169〜171℃（ジ
エチルエーテル） R1＝−COOC2H5の化合物(C)：mp144〜145℃
（酢酸エチル）：NMR（CDCl3）δ1.3（3H，ｔ）、
3.68（4H，ｍ）、4.04（4H，ｍ）、4.2（2H，ｑ）、
および7.9（5H，ｍ） R1＝−CHO(D)：mp170〜173℃（酢酸エチル−ヘ
キサン混合溶媒） R1＝−COOisp−Bu(E)：mp130〜133℃（酢酸エチ
ル−メタノール混合溶媒を用い、シリカゲルカ
ラムマトグラフイーで分取したもの） R1＝−CH3(F)：mp96〜97℃（(E)と同じ） R1＝【式】(G)：mp176〜178℃（酢酸 エチル） 前記(A)〜(D)の化合物は本発明の化合物であり、
(E)〜(G)の化合物は比較例である。 なお、融点（mp）は柳本社製 MP−S3型微
量融点測定装置によるもので、再結晶溶媒等をカ
ツコ内に示した。又、上記以外の物性は特開昭56
−125384号公報に記載の値と実質的に同一であ
る。 〔作用〕 本発明の向精神薬の有効成分である各化合物
は、ヒトを含めた哺乳類において向精神作用、す
なわち抗精神病作用、特に抗抑うつ活性を示し、
更に食欲減退活性を示す。そしてこの活性の少な
くとも一部はノルエピネフリン又はセロトニンの
どちらか或いは両方のシナプスにおける活動を増
強する能力から生じると考えられる。 本発明の各化合物の薬理学的効果は下記実験例
に示すようにマウスについて試験され、アボモル
フイン、レセルピン、テトラベナジンに対し拮抗
的に作用した。又抗うつ剤の主な好ましからぬ副
作用である中枢性の抗コリン作用の有無をトレモ
リンによつて誘発される振せんに対する薬剤の作
用を指標にして調べたところ、イミブラミンが抗
コリン作用を強くもつのに対して、本発明の化合
物は殆んど、ないしは全くもたないことが知見さ
れ、この点で有用な中枢神経用薬剤と考えられ
る。 以下に本発明の化合物の向精神薬としての薬理
学的効果を化学構造の類似した前記(E)〜(G)の化合
物と対比して説明する。各実験例において薬剤と
記載した場合は本発明又は比較例の各化合物を生
理食塩水又は0.5％カルボキシメチルセルロース
生理食塩水（以下CMCと略記する。）に溶解した
薬剤を示し、溶媒と記載した場合は対照例として
使用した生理食塩水又はCMCを意味する。又実
験２以下では特にことわらない限り実験例１と同
様に操作した。 実験例 １ 高用量アポモルフイン誘起体温低下の拮抗 高用量のアポモルフインにより誘起された体温
低下は多くの抗うつ剤によつて特異的に拮抗、さ
れるとするA.J.Peuch等の方法（Psyhco−
Pharmacology、75、84〜91、1981参照）に従つ
て実験を行つた。５週令のddY系雄性マウスを一
群５匹または10匹使用した。薬剤又は溶媒の腹腔
内投与30分後、又は経口投与60分後に、アポモル
フイン16mg／Kgを背部皮下に投与した。アポモル
フイン投与30分後にサーミスターにより、薬剤投
与群のマウス体温（直腸温）を測定し、対照群の
それと比較して抑制率（％）を算出し薬効とし
た。その結果を表１に示す。 【表】 実験例 ２ 低用量アポモルフイン誘起体温低下の拮抗 実験例１の方法により、アポモルフインの投与
量は１mg／Kgで、投与15分後に薬剤投与群の体温
を測定し、対照群のそれと比較して抑制率を算出
した。その結果を表２に示す。 【表】 表１及び表２に示すように、本発明にかゝる化
合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは対照イミプラミンと同様
に用量依存的にアポモルフイン誘起体温低下を抑
制するが、比較例の化合物Ｅ、Ｆ及びＧは体温低
下を抑制しなかつた。そして表１の高用量の場合
には抗うつ活性を示し、表２の低用量の場合には
抗分裂活性を示すと共に、経口、非経口のいずれ
の投与でも活性を有する。 実験例 ３ レセルピン誘起体温低下の拮抗 大部分の抗うつ剤はレセルピンにより誘起され
た体温低下に拮抗するが、H.Wenzl等の方法
（Arzneimittel Forschlng、28（）、Heft 10b、
1874〜1879、1978参照）に準じて実験を行つた。
各マウス10匹へ薬剤又は溶媒の経口投与、60分後
に、レセルピン10mg／Kgを腹腔内に投与した。サ
ーミスターにより、マウス体温を薬剤投与前、レ
セルピン投与直前、及び１、２、３、４、５、６
時間後に測定し、薬剤のマウス正常体温に及ぼす
影響並びに薬剤のレセルピン誘起のマウスの体温
低下に及ぼす影響を調べた。その結果を表３に示
す。 【表】 ＊ レセルピン投与４時間後の生理含塩水群
の平均体温に対する抑制率
表３に示すように本発明の化合物Ａ、Ｃは正常
体温に対しては著明な影響を与えなかつたが、レ
セルピンによる体温低下に対しては、対照のイミ
プラミンと同様の作用を示した。 実験例 ４ テトラベナジン誘起眼瞼下垂の拮抗 大部分の抗うつ剤はテトラベナジンにより誘起
される眼瞼下垂に拮抗することが知られている。
Engelhardtの方法（J.Med.Chem、、325〜
332、1968参照）の方法に従つて実験を行つた。
各マウス10匹へ薬剤又は溶媒の経口投与、60分後
に、テトラベナジン32mg／Kgを腹腔内に投与し
た。テトラベナジン投与30分後及び60分後に、次
のスコアーにより眼瞼下垂の程度（０：全開、
１：1/4閉眼、２：1/2閉眼、３：3/4閉眼、４：
閉眼）を測定し、被験薬剤無処置群のそれと比較
し、抑制率（％）を算出し、薬効とした。その結
果を表４に示す。 【表】 表４に示すとうり、本発明の化合物Ａ、Ｃはイ
ミブラミンと同様の作用を示した。 実験例 ５ 抗うつ剤の好ましからぬ主要な副作用である中
枢性の抗コリン作用の有無を調べる目的で、F.
Leuschnerらの方法（Arzneimittel Forschung、
28（）、Heft10b、1883〜1893、1978参照）に
従つて、トレモリンにより、誘起された振せんを
指標として、薬剤の作用を検討した。マウス10匹
へ薬剤又は溶媒の経口投与60分後に、トレモリン
20mg／Kgを腹腔内に投与し、振せんの出現の有無
を調べた。効力は振せんの出現しなかつたマウス
数を全マウス数で割り、抑制率（％）として算出
した。 【表】 表５に示すように、対照のイミブラミンが用量
依存的に振せんを抑制したのに対して、本発明の
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは100mg／Kgの高用量にお
いても、振せんを抑制しなかつた。 実験例 ６ 急性毒性 ５週令のddY系雄性マウスを一群５匹使用し
た。薬剤は水溶性のものは生理食塩水に、その他
のものは、0.5％CMC／生理食塩水溶液に懸濁し
て用いた。薬剤の投与量はマウスに対して0.1
ml／10ｇ体重として、経口ゾンデを用いて、薬剤
を経口的に強制投与した。そして薬剤投与後24時
間後のマウスの経過を観察した。結果を表６に示
す。 【表】 生理食塩水に懸濁
表６に示すように、本発明にかゝる化合物Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤは急性毒性の点においてもイミブラ
ミンと同様に許容できる程度である。 以上の実験結果から総合して、本発明の化合物
は、他の構造類似の２−（１−ピペラジニル）−シ
クロヘブトイミダゾール誘導体と対比してその向
精神作用において特異的であり（表１、２参照）、
主な抗うつ剤であるイミブラミンとは作用の一部
において異なり（表５参照）、向精神薬として有
効である。そしてこれら化合物は単独使用のみな
らず、イミブラミンと時期的にずらして併用した
り、時間的に前後して併用したり同時併用するこ
ともでき、又他の抗うつ薬たとえばデンブラミ
ン、アミトリプチリン、ノルトリブチリン、アモ
キサピン、ドキセビン、マプロチリン、ミアンセ
リン、ノミフエンシン、ビロキサジン、Ｌ−５−
NTPなどと併用することもできる。 本発明の化合物は向精神薬として、種々の製剤
組成物の形態で使用される。その例としては錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤、注
射剤、坐剤等が挙げられる。そしてこれらの製剤
組成物は結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味
剤、保存剤、安定剤等の通常の添加剤を用いて、
常法により製剤化される。 本発明の向精神薬の投与量は患者の年令、健康
状態、体重、症状の性質及び程度並びに同時治療
の他剤の有無、種類等により異なるが、通常の成
人に体しては１〜1000mg／日、好ましくは10〜
500mg／日の範囲内で１日１〜４回に分けて経口
又は注射投与する。場合によつて持続放出性の形
態で投与するのも有効である。毎日の投与量の例
としては、0.5mg、１mg、５mg、10mg、20mg、25
mg、50mg、100mgなどの例を挙げることができる
が、これに限定されるものではない。 〔実施例〕 次に本発明の向精神薬の製剤の具体例を示す。
なお本発明の有効成分である各化合物は製剤技術
上同等であるので各実施例においては各化合物を
示す代りに単に有効成分として示した。 実施例 １ カプセル剤（硬質） 通常のカプセル製造装置を使用して硬質ゼラチ
ンカプセルに次の混合物を充填することにより製
造した。 【表】 実施例 ２ カプセル剤（軟質） 大豆油中有効成分の混合物を調製し、有効成分
25mgを含有するソフトゼラチンカプセルを製造し
た。このカプセルを石油エーテルで洗浄した後乾
燥して製品を得た。 実施例 ３ 錠剤 【表】 １錠中 上記組成物が含有されるように常法に
より錠剤を製造した。 実施例 ４ 注射用アンプル剤組成 １mg／アンプル 有効成分 １mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.76重量％ ポリソルベート 80 0.05重量％ ベンジルアルコール 0.85重量％ 塩化ナトリウム 0.85重量％ 注射用水 適量 １アンプル１ml中 上記組成物が含有されるよ
うに常法により注射用アンプル剤を製造した。 実施例 ５ 経口用懸濁剤 有効成分 25mg メチルセルロース ５重量％ カルボキシメチルセルロース ５重量％ シロツプ 25重量％ ポリソルベート80 0.3重量％ サツカリンナトリウム ３mg 安息香酸ナトリウム ６mg 水 適量 １バイアル５ml中 上記組成物が含有されるよ
うに常法により経口用懸濁剤を製造した。 〔発明の効果〕 前記説明から明らかなように、本発明の２−
（１−ピペラジニル）−シクロブトイミダゾール誘
導体はイミプラミンと同様に向精神薬として有効
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素、ホルミル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ブロポキシカルボニ
ル又はイソプロポキシカルボニルを示す。）で表
わされる化合物またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分として含有する向精神薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59116524A JPS60260516A (ja) | 1984-06-08 | 1984-06-08 | 向精神薬 |
| PCT/JP1985/000325 WO1986000017A1 (fr) | 1984-06-08 | 1985-06-08 | Medicaments psychotropes et procede de traitement de psychoses |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59116524A JPS60260516A (ja) | 1984-06-08 | 1984-06-08 | 向精神薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60260516A JPS60260516A (ja) | 1985-12-23 |
| JPH0542409B2 true JPH0542409B2 (ja) | 1993-06-28 |
Family
ID=14689258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59116524A Granted JPS60260516A (ja) | 1984-06-08 | 1984-06-08 | 向精神薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60260516A (ja) |
| WO (1) | WO1986000017A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4258188A (en) * | 1980-02-04 | 1981-03-24 | American Home Products Corporation | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives |
-
1984
- 1984-06-08 JP JP59116524A patent/JPS60260516A/ja active Granted
-
1985
- 1985-06-08 WO PCT/JP1985/000325 patent/WO1986000017A1/ja not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60260516A (ja) | 1985-12-23 |
| WO1986000017A1 (fr) | 1986-01-03 |
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