JPH0543568A - テトロン酸誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】抗炎症剤として有用な、ホスホリパーゼＡ₂阻
害活性を有する新規物質を見いだす。 【構成】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン原子，置換基を有してい
てもよい炭素数２〜２５のアシル基又は置換基を有して
いてもよいアルキル基を、Ｒ²は水素，アルキル基，ア
ラルキル基又は炭素数２〜２５のアシル基を、Ｒ³は置
換されていてもよい水酸基又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩及びストレプトミセス属に
属し上記テトロン酸誘導体を産生する能力を有する微生
物を培養して、培養物中から該化合物を採取することに
よる該化合物の製造方法。 【効果】本発明の化合物は、低毒性であり炎症性疾患、
アレルギー性疾患、血栓性疾患、動脈硬化などの治療又
は予防に用いることが期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ホスホリパーゼＡ₂阻
害活性を有するテトロン酸誘導体、その製造法及び用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホリパーゼＡ₂はリン脂質からアラ
キドン酸を切り出し、プロスタグランジンやロイコトリ
エン等の炎症メディエーター生成の鍵となる酵素である
と考えられている。一方、強力な抗炎症作用を有するス
テロイド剤の作用機構が最近調べられ、ステロイド剤の
投与によって生成されたタンパク質がホスホリパーゼＡ
₂の活性を抑制するという仮説が提出されている。従っ
て効果的にホスホリパーゼＡ₂を阻害する化合物には、
易感染、副腎萎縮等のステロイド特有の副作用を持た
ず、強い抗炎症作用が期待できる。ホスホリパーゼＡ₂
阻害剤として、今日まで知られている化合物には、合成
品ではメパクリン，p−ブロモフェナシルブロミド等
が、又天然物では、海綿由来のマノアライド，青カビ由
来のプラスタチン，細菌由来のプリパスタチン等があ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの抗炎
症作用は、インドメタシン，ジクロフェナック等の既存
の非ステロイド性抗炎症剤と比べてはるかに弱く、抗炎
症剤としての実用性に乏しい。従って、臨床的に抗炎症
剤として使用しうる新しいホスホリパーゼＡ₂阻害剤が
求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従来、ホスホリパーゼＡ
₂阻害剤の研究は、酵素源として豚膵臓等の外分泌性酵
素を中心に行われてきたが、本発明者らは、実際の炎症
の場で作用していると考えられている血小板由来のホス
ホリパーゼＡ₂を酵素源とし、その阻害剤を微生物代謝
産物に求めて探索した結果、ある種の放線菌から血小板
ホスホリパーゼＡ₂阻害活性を有する新規化合物ＴＡＮ
−１３６４(以下「ＴＡＮ−１３６４」と略称すること
もあり、特に断りのない限りＴＡＮ−１３６４Ａ及びＢ
の総称として用いる。)を見い出し、ＴＡＮ−１３６４
が新規テトロン酸誘導体であることを明らかにし、さら
に鋭意研究を重ねた結果本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、 １. 一般式（Ｉ）

【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン原子，置換基を有してい
てもよい炭素数２〜２５のアシル基又は置換基を有して
いてもよいアルキル基を、Ｒ²は水素，アルキル基，ア
ラルキル基又は炭素数２〜２５のアシル基を、Ｒ³は置
換されていてもよい水酸基又はハロゲン原子を示す。た
だし、Ｒ¹が６−メチルペンタデカノイル基でありかつ
Ｒ²が水素であるときＲ³は水酸基以外の基を示す。］で
表される化合物又はその塩、 ２. Ｒ¹が１４−メチルペンタデカノイル基でＲ²及びＲ
³が水素である１記載の化合物又はその塩、 ３. Ｒ¹がヘキサデカノイル基でＲ²及びＲ³が水素であ
る１記載の化合物又はその塩、 ４. ストレプトミセス属に属し、２及び／又は３記載の
化合物を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、
培養物中に該化合物を生成、蓄積せしめ、これを採取す
ることを特徴とする２又は３記載の化合物又はその塩の
製造法及び ５. 一般式（II）

【化４】 ［式中、Ｒ⁴は水素、ハロゲン原子，置換基を有してい
てもよい炭素数２〜２５のアシル基又は置換基を有して
いてもよいアルキル基を、Ｒ⁵は水素，アルキル基，ア
ラルキル基又は炭素数２〜２５のアシル基を、Ｒ⁶は置
換されていてもよい水酸基又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩を含有してなるホスホリパ
ーゼＡ₂阻害剤に関する。

【０００６】上記一般式（I）及び（II）中の「ハロゲ
ン原子」としては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げ
られ、その中で塩素又は臭素が好ましい。上記一般式
（I）及び（II）中の「置換基を有していてもよい炭素
数２〜２５のアシル基」におけるアシル基は、脂肪族ア
シル基又は芳香族アシル基のいずれでもよい。該脂肪族
アシル基の脂肪族としては、飽和，不飽和，直鎖状，分
枝状，環状いずれでもよく、例えばメチル，エチル，n
−プロピル，イソプロピル，n−ブチル，イソブチル，s
ec−ブチル，tert−ブチル，n−ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノ
ニル，デシル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，ドデシ
ル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシル，１４
−メチルペンタデシル，６−メチルペンタデシル，オク
タデシル，イコシル，テトラコシル，２３−メチルトリ
コシルなど；例えばアリル(allyl)，ビニル，クロチ
ル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イ
ル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イ
ル，２−シクロヘキセニル，２−シクロペンテニル，２
−メチル−２−プロペン−１−イル，３−メチル−２−
ブテン−１−イル，７−ヘプタデセン−１−イル，４,
７,１０,１３−ノナデカテトラエン−１−イル，８,１
１−ヘプタデカジエン−１−イル，４−ヒドロキシ−
５,７,１０,１３−ノナデカテトラエン−１−イル，１
１−ヒドロキシ−４,７,９,１３−ノナデカテトラエン
−１−イル，１４−ヒドロキシ−４,７,１０,１２−ノ
ナデカテトラエン−１−イル，４,７,１０,１３,１６−
ノナデカペンタエン−１−イル，エチニル；などが挙げ
られる。上記不飽和脂肪族は二重結合に関する異性体
(Ｅ,Ｚ体)を包含する。

【０００７】該芳香族アシル基における芳香族として
は、例えばフェニル，ナフチル，ビフェニル，４−ピリ
ジル，２−ピリジル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリ
ダジニル，ピペラジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，
キノリル，ピロリル，ピロリジニル，イミダゾリジニル
などが挙げられる。上記アシル基が有していてもよい置
換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ(アシ
ル，アルキル，シクロアルキルを置換基として有してい
てもよい。)，シアノ，ヒドロキシ，カルボキシ，カル
バモイル，アリール(ハロゲン，アルキル，シクロアル
キル，アルコキシ，アルキルアミノ，アミノ，カルバモ
イル，シアノ，ヒドロキシ，カルボキシ，ニトロ，アシ
ルオキシ，アラルキルオキシを置換基として有していて
もよい。)，アラルキルなどの基が挙げられる。

【０００８】上記置換基の説明におけるハロゲンとして
は、たとえば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられ
る。上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素
数１〜１０、さらに１〜６、特に１〜４のものが好まし
く、その例としては、メチル，エチル，n−プロピル，
イソプロピル，n−ブチル，イソブチル，tert−ブチ
ル，sec−ブチル，n−ペンチル，イソペンチル，n−ヘ
キシル，イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，
デシルなどが挙げられる。上記置換基としてのシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６のものが好ましく、その
例としてはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペン
チル，シクロヘキシルなどが挙げられる。上記置換基と
してのアルコキシとしては、炭素数１〜４のものが好ま
しく、その例としてはメトキシ，エトキシ，n−プロポ
キシ，イソプロポキシ，n−ブトキシ，sec−ブトキシ，
tert−ブトキシなどが挙げられる。上記置換基の説明に
おけるアリールとしては、例えばフェニル，ナフチル，
ビフェニル，４−ピリジル，２−ピリジル，ピリミジニ
ル，ピラジニル，ピリダジニル，キノリル，ピロリル，
ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリルなどが挙
げられる。上記置換基の説明におけるアシルとしては、
炭素数１〜６さらに４のものが好ましく、例えばホルミ
ル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリ
ル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイ
ルなどが挙げられる。上記置換基の説明におけるアラル
キルとしては例えばベンジル，フェネチル，フェニルプ
ロピルなどが挙げられる。

【０００９】上記一般式（I）及び（II）中の「置換基
を有していてもよいアルキル基」としては、飽和，不飽
和，直鎖状，分枝状いずれでもよく、例えばメチル，エ
チル，n−プロピル，イソプロピル，n−ブチル，イソブ
チル，sec−ブチル，tert−ブチル，n−ペンチル，イソ
ペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニル，デシル，ドデシル，テトラデシル，ペンタ
デシル，ヘキサデシル，１５−メチルヘキサデシル，７
−メチルヘキサデシル，オクタデシル，イコシル，テト
ラコシル，２４−メチルテトラコシルなど；例えば３−
ブテン−１−イル，２−クロロペン−１−イル，３−ヘ
キセン−１−イル，４−ヘキセン−２−イル，３−ヘプ
テン−１−イル，４−ヘプテン−１−イル，２−シクロ
ヘキセニルメチル，２−シクロペンテニルメチル，３−
メチル−３−ブテン−１−イル，４−メチル−３−ペン
テ−１−イル，８−オクタデセン−１−イル，５,８,１
１,１４−エイコサテトラエン−１−イル，９,１２−オ
クタデカジエン−１−イル，５−ヒドロキシ−６,８,１
１,１４−エイコサテトラエン−１−イル，１２−ヒド
ロキシ−５,８,１０,１４−エイコサテトラエン−１−
イル，１５−ヒドロキシ−５,８,１１,１３−エイコサ
テトラエン−１−イル，５,８,１１,１４，１７−エイ
コサペンタエン−１−イル，エチニルメチルなどが挙げ
られる。

【００１０】上記不飽和脂肪族は二重結合に関する異性
体（Ｅ,Ｚ体)を包含する。上記アルキル基が有していて
もよい置換基としては、前記アシル基が有していてもよ
い置換基と同様な基が挙げられ、その説明も前記と同様
である。上記一般式（I）及び（II）中におけるアルキ
ル基としては、炭素数１〜２０の直鎖状，分枝状，環状
いずれでもよく、例えばメチル，エチル，n−プロピ
ル，イソプロピル，n−ブチル，イソブチル，sec−ブチ
ル，tert−ブチル，n−ペン チル，イソペンチル，ネオ
ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，シクロプロ
ピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチル，ドデカニル，テトラデカニルなど
が挙げられ、その中で炭素数１〜１６のものが好まし
い。

【００１１】上記一般式（I）及び（II）中におけるア
ラルキル基としては、例えばニトロ基，アミノ基，アル
コキシ基を置換基として有していてもよいベンジル，フ
ェネチル，フェニル，プロピルなどが挙げられる。上記
一般式（I）及び（II）中における置換されていてもよ
い水酸基としては、水酸基及びこの水酸基に適宜の置換
基、特に水酸基の保護基として用いられるものを有し
た、例えばアシルオキシ，アルキルカルバモイルオキシ
などが挙げられる。該アシルオキシにおけるアシル基と
しては、前述の炭素数２〜２５の脂肪族アシル又は芳香
族アシルが挙げられる。該アルキルカルバモイルオキシ
におけるアルキル基としては、前述のアルキル基が挙げ
られる。

【００１２】上記アシルオキシ，アルキルカルバモイル
オキシにおける、アシル，アルキルの各基は置換基を有
していてもよく、該置換基としては、例えば前述の置換
基の説明におけるハロゲン，ヒドロキシ，アミノ（アシ
ル，アルキル，シクロアルキルを置換基として有してい
てもよい。），アリール（ハロゲン，アルキル，シクロ
アルキル，アルコキシ，アミノ，アルキルアミノを置換
基として有していてもよい。）などが挙げられ、それら
の説明は前述と同様である。なお、アルキルカルバモイ
ルオキシにおいてアルキル基はカルバモイル基の窒素原
子と共に、さらには上記ヒドロキシ又はアミノを置換基
として有する場合も含め３〜８員環の複素環を形成して
もよい。その複素環の具体例として、例えばアジリジニ
ル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピペラジニル，ピペ
リジニル，Ｎ−メチルピペラジニル，モルホリニルなど
が挙げられる。

【００１３】本発明に用いることができる微生物として
はストレプトミセス属に属し生理活性物質ＴＡＮ−１３
６４を生産する菌であればいずれでも良い。たとえば奈
良県の土壌より本発明者らにより分離されたストレプト
ミセス・エスピー(Streptomyces sp.)ＡＬ−４６２は
使用しうる例として挙げられる。

【００１４】ＡＬ−４６２株について、インターナショ
ナル・ジャーナル・オブ・システマティック・バクテリ
オロジー(International Journal of Systematic Bacte
riology), １６(３)，３１３−３４０(1966)記載の方法
に準じて検討した菌学的性状は下記のとおりである。な
お、培地上の所見は特に記載のないかぎり、２８℃にお
いて１４日間培養し、観察したものである。

【００１５】(I)形態的特徴 気菌糸は、よく伸長分岐した基生菌糸から単純分枝状に
伸長しており、その先端には、直状又は湾曲した胞子連
鎖(通常１０〜５０個以上)が認められるが、輸生糸は認
められない。胞子は円筒形(φ０.４〜０.５×０.８〜
０.９μm)を示し、その表面は平滑である。

【００１６】(II)各種培地上での生育状態 各種培地における生育の程度(Ｇ)，気菌糸(ＡＭ)の生育
および色調，裏面の色調(Ｒ)および可溶性色素(ＳＰ)の
有無および色調などについて以下に列記する。色の記載
について( )で示す標準色調記号は、コンティナー・コ
ーポレーション・オブ・アメリカ( Container Corpora
tion of America)のザ・カラー・ハーモニー・マニュ
アル(The Color Harmony Manual)第４版，１９５８
年によった。 ──────────────────────────────── (a)シュウクロース・ Ｇ ：貧弱、うすい 硝酸塩寒天培地 ＡＭ：なし Ｒ ：象牙色(2ca) ＳＰ：なし ──────────────────────────────── (b)グルコース・ Ｇ ：中程度 アスパラギン寒天 ＡＭ：貧弱〜中程度、灰色ないし淡紫褐色 培地 (5cb-7ig) Ｒ ：淡黄褐色ないし暗褐色(3ic-4nl) ＳＰ：なし ──────────────────────────────── (c)グリセリン・アス Ｇ ：中程度 パラギン寒天培地 ＡＭ：中程度、灰色ないし淡紫褐色(5cb-7ig) Ｒ ：淡黄褐色ないし暗褐色(3ic-4ni) ＳＰ：なし ──────────────────────────────── (d)スターチ・無機塩 Ｇ ：中程度 寒天培地 ＡＭ：貧弱〜中程度、灰色(3cb) Ｒ ：淡黄褐色ないし淡暗褐色(2ic-3li) ＳＰ：なし ──────────────────────────────── (e)チロシン寒天培地 Ｇ ：中程度 ＡＭ：中程度、灰色(5fe-7ih) Ｒ ：黒褐色(6pn) ＳＰ：淡褐色(5ng) ──────────────────────────────── (f)栄養寒天培地 Ｇ ：中程度、淡黄灰色(3ec) ＡＭ：なし Ｒ ：淡黄褐色(3lg) ＳＰ：淡黄褐色(3le) ──────────────────────────────── (g)イースト・麦芽 Ｇ ：中程度、暗黒褐色、(4pl) 寒天培地 ＡＭ：中程度、灰色(13fe) Ｒ ：暗黒褐色(4pn) ＳＰ：淡褐色(5ne) ──────────────────────────────── (h)オートミール Ｇ ：中程度、象牙色ないし淡暗褐色(2ea- 寒天培地 4lg) ＡＭ：貧弱〜中程度、灰色(5dc) Ｒ ：淡黄褐色ないし淡暗褐色(3ic-3ni) ＳＰ：なし ──────────────────────────────── (i)ペプトン・イース Ｇ ：貧弱〜中程度、光沢あり ト・鉄寒天培地 ＡＭ：なし Ｒ ：暗黒褐色(4li) ＳＰ：黒褐色(4pn) ────────────────────────────────

【００１７】(III)生理的性質 (a)生育温度範囲 ：１０〜３８℃ 最適生育温度範囲：２６〜３０℃ (b)硝酸の還元： 陽性 (c)ゼラチンの液化： 陰性 (グルコース・ペプトン・ゼラチン培地) (d)澱粉の加水分解： 陽性 (e)脱脂乳の凝固： 陰性 脱脂乳のペプトン化：陽性 (f)メラニン様色素の生成 チロシン寒天培地 ：陰性 ペプトン・イースト・鉄寒天培地：陽性

【００１８】(IV)炭素源の資化性(プリードハム・ゴッ
トリー プ寒天培地) Ｌ−アニビノース：＋＋ Ｌ−ラムノース：＋− Ｄ−キシロース ：＋ ラフィノース ：＋＋ Ｄ−グルコース ：＋＋ Ｄ−マンニット：＋＋ Ｄ−フラクトース：＋＋ 対 象 ：− シュクロース ：＋＋ イノシトール ：＋ (注)＋＋：比較的良好な生育 ＋ ：生育を認める ＋−：＋又は−の判定が困難 − ：生育せず

【００１９】(V)菌体分析 長谷川らの方法(Journal of General Applied Microbio
logy 29, 319-322(1983))に準じて分析したところ、菌
体の塩酸加水分解液中のジアミノピメリン酸は、ＬＬ−
体であった。

【００２０】以上の菌学的性状から、本菌株がストレプ
トマイセス(Streptomyces)属に属することが明らかであ
り、ストレプトマイセス・エスピー・ＡＬ−４６２(Str
eptomyces sp. AL-462)と称することができる。上記ス
トレプトミセス・エスピー・ＡＬ−４６２株は財団法人
発酵研究所に平成２年７月９日から寄託番号ＩＦＯ−１
５０６３として寄託されており、また本微生物は、日本
国通産省工業技術院微生物工業技術研究所(ＦＲＩ，日
本国茨城県つくば市東１丁目１番３号）にブタペスト条
約に基づき平成２年７月２１日から寄託番号ＦＥＲＭ
ＢＰ−３０２６として寄託されている。

【００２１】ストレプトミセス属菌は、微生物の一般的
性質として自然的にまたは変異剤によって変異を起し得
る。たとえばＸ線，ガンマー線，紫外線等の放射線の照
射、更には単胞子分離、種々の薬剤による処理または薬
剤を含有する培地上での培養、その他の手段で変異させ
て得られる多くの変異株、あるいは自然的に得られる突
然変異株であっても、ＴＡＮ−１３６４を生産する性質
を有するものはすべて本発明の方法に利用し得る。本発
明方法の培養に用いられる培地は用いられる菌株が利用
し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でもよい
が、大量を処理するときには液体培地を用いるのがより
適当である。培地には同化し得る炭素源，消化し得る窒
素源，無機物質，微量栄養素を適宜配合される。

【００２２】炭素源としては、たとえばブドウ糖，乳
糖，ショ糖，麦芽糖，デキストリン，デン粉，グリセリ
ン，マンニトール，ソルビトール，油脂類(例、大豆
油，オリーブ油，ヌカ油，ゴマ油，ラード油，チキン油
など)、窒素源としては、たとえば肉エキス，酵母エキ
ス，乾燥酵母，大豆粉，コーン・スチープ・リカー，ペ
プトン，綿実粉，廃糖蜜，尿素，アンモニウム塩類
(例、硫酸アンモニウム，塩化アンモニウム，硝酸アン
モニウム，酢酸アンモニウムなど)その他が用いられ
る。さらにナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネ
シウムなどを含む塩類，鉄，マンガン，亜鉛，コバル
ト，ニッケルなどの金属塩類，リン酸，ホウ酸などの塩
類や酢酸，プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸(例、グルタミン酸，アスパ
ラギン酸，アラニン，リジン，バリン，メチオニ ン，
プロリン等)，ペプチド(例、ジペプチド，トリペプチド
等)，ビタミン類(例、Ｂ₁，Ｂ₂，ニコチン酸，Ｂ₁₂，Ｃ
等)，核酸類(例、プリン，ピリミジンおよびその誘導体
等)を含有させてもよい。もちろん培地のpＨを調節する
目的で無機または有機の酸，アルカリ類，緩衝剤等を加
え、あるいは消泡の目的で油脂類，表面活性剤等の適量
を添加される。

【００２３】培養の手段は静置培養でも、振盪培養ある
いは通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。大量の処
理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが望ましい
ことはいうまでもない。培養の条件は培地の状態，組
成，菌株の種類，培養の手段によって一定しないのは当
然であるが、それらは通常約１５℃〜３２℃の温度で、
初発 pＨ約５〜９付近に選択するのがよい。とりわ
け、培養中期の温度は約２０℃〜３０℃、また初発 p
Ｈは約６〜８の条件が望ましい。培養時期も前記の諸条
件により一定しないが、該生理活性物質濃度が最大とな
るまで培養するのがよい。これに要する時間は液体培地
を用いる振盪培養または通気撹拌培養の場合は通常約１
〜１０日間程度である。

【００２４】生成した生理活性物質ＴＡＮ−１３６４
は、培養ろ液及び菌体中に存在するので培養物を遠心分
離、あるいはろ過によって上澄液と菌体とに分離し、そ
の上清液および菌体からそれぞれ精製することもできる
が、培養物に直接、メタノール，アセトン，酢酸エチル
などの有機溶媒を添加して得られる抽出液から精製する
方がより有利である場合もある。

【００２５】ＴＡＮ−１３６４を培養液から採取するに
は、当該物質が脂溶性酸性物質であるので、そのような
微生物代謝産物を採取するのに通常用いられる分離・精
製手段が適宜利用される。例えば、夾雑物との溶解度の
差を利用する方法、活性炭，非イオン性ハイポーラス樹
脂，シリカゲル，アルミナ，デキストランゲル等の各種
担体を用いるクロマトグラフィーなどが、それぞれ単独
または組合わせて利用される。培養物中に生産されるＴ
ＡＮ−１３６４を採取する方法を具体的に説明すると、
まず、培養液を酸性ないし中性として酢酸エチルのよう
な水と混和しない有機溶媒で抽出する。抽出に用いられ
る有機溶媒としては、酢酸エチル，酢酸ブチルのような
エステル類，クロロホルム，塩化メチレンのようなハロ
ゲン化炭化水素類，n−ブタノール，i−ブタノールのよ
うなアルコール類などが挙げられる。又は、培養液にメ
タノール，アセトンのような水と混和する有機溶媒を加
えて撹拌，抽出した後、抽出液の有機溶媒を留去してか
ら上記のような水と混和しない有機溶媒(酢酸エチルな
ど)で当該物質を抽出することもできる。

【００２６】このようにして得られた抽出液を、酸性水
及び水で順次洗い、濃縮して得られる粗粉末をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付す。展開溶媒として
は、例えばクロロホルム−メタノールあるいはヘキサン
−酢酸エチルなどの混合溶媒に酢酸，シュウ酸などの酸
を添加した系が用いられ、順々各々の溶媒系中のメタノ
ールあるいは酢酸エチルなどの極性溶媒の比率を増して
いくことにより、他の夾雑物と分離して溶出することが
できる。このようにして溶出されたＴＡＮ−１３６４を
含む画分を濃縮し、クロロホルム又は酢酸エチルなどの
有機溶媒に再溶解して、希塩酸及び水で順次洗浄した
後、濃縮すると、ＴＡＮ−１３６４の粗結晶が得られ
る。これをメタノールなどの溶媒から再結晶すると、Ｔ
ＡＮ−１３６４のコンプレックスが無色の結晶として得
られる。

【００２７】ＴＡＮ−１３６４のコンプレックスを酢酸
エチルにとかし、ジアゾメタンでメチル化して得られる
混合物を分取高速クロマトグラフィー(カラム，ＹＭＣ
−pack ＳＨ−３４３ Ｓ−１５ ＯＤＳ；移動相，９
０％アセトニトリル水；流速，１０ml／分；検出，ＵＶ
２１４nm)に付し、成分Ａのメチル体のみを含む画分を
濃縮した後、エタノール−水から結晶化すると、ＴＡＮ
−１３６４Ａのモノメチル体(一般式[I]においてＲ¹が
メチル基、Ｒ²が１４−メチルペンタデカンノイル基で
表される化合物)が無色の結晶として得られる。成分Ｂ
のメチル体のみを含む画分を濃縮後、エタノール−水か
ら結晶化すると、ＴＡＮ−１３６４Ｂのモノメチル体
(一般式[I]においてＲ¹がメチル基、Ｒ²がヘキサデカノ
イル基で表される化合物)が無色の結晶として得られ
る。

【００２８】このようにして単離されたＡ及びＢのモノ
メチル体各々を例えば、テトラヒドロフラン−水−酢酸
のような混合溶媒中で酸加水分解に付し、メタノール−
水のような混合溶媒から結晶化することにより、Ａ及び
Ｂをそれぞれ結晶として単離することが出来る。このよ
うにして得られた生理活性物質ＴＡＮ−１３６４Ａ，Ｂ
ならびにそれらのモノメチル体の物理化学的性質は、次
に示す通りである。 (１)ＴＡＮ−１３６４Ａ(遊離体) 1)形状：無色の結晶 2)融点：９３−９４℃ 3)比旋光度：[α]_D ²⁶ ＋５８.６°(c＝0.53, CHCl₃) 4)分子量：３６８(ＥＩＭＳ) 5)分子式：Ｃ₂₁Ｈ₃₆Ｏ₅ 6)元素分析値： 計算値：Ｃ,68.45； Ｈ,9.85 実測値：Ｃ,68.33； Ｈ,9.92 7)紫外線吸収スペクトル：メタノール中 λ_max (ε): 231(7700), 267(12500)nm 8)赤外線吸収スペクトル(ＫＢr錠法による)： 3350, 3250, 2925, 2860, 1750, 1670,1605, 1465, 138
5, 1335, 1305,1245, 1215, 1160, 1085, 1070, 1045,
1030, 905, 880, 795, 770,720, 640(cm^-1, 〔図
１〕参照) 9)¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(300MHz,d₆-DMSO中でのケミ
カルシフト，δppm)：0.84(6H,d), 1.14(2H,m), 1.24(1
8H,br.s), 1.50(1H,m), 1.51(2H,m), 2.75(2H,br.t),
3.68(1H,dd), 3.76(1H,dd), 4.70(1H,br.s) 10)¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル(75MHz,d₆-DMSO中でのケ
ミカルシフト，δppm)： 22.4×2(q), 24.4(t), 26.7(t), 27.3(d), 28.7 (t),
28.7(t), 28.8(t),28.9(t), 29.0×2(t), 29.0(t), 2
9.2(t), 37.1(t), 38.4(t), 59.7(t),80.4(d), 100.0
(s), 170.6(s), 190.6(s),192.8(s)ただし、s：シング
レット(singlet), d：ダブレット(doublet), t：トリプ
レット(triplet), q：クアルテット(quartet)を示す。 11)呈色反応： 陽性：バートン，エールリッヒ，ヨウ素，２,４−ジニ
トロフェニルヒドラジン 陰性：ニンヒドリン，ドラーゲンドルフ 12)溶解性： 可溶：クロロホルム，酢酸エチル，ジメチルスルホキシ
ド 難溶：水，ヘキサン 13)薄層クロマトグラフィー(担体，シリカゲルガラスプ
レート６０Ｆ₂₅₄，０.２５mm, 独メルク社製)： 展 開 溶 媒 Ｒf クロロホルム−メタノール−酢酸(20:2:1) ０.２３ クロロホルム−メタノール−トルエン(7:3:3) ０.４４ 14)酸性，中性，塩基性の別：酸性

【００２９】(２)ＴＡＮ−１３６４Ｂ(遊離体) 1)形状：無色の結晶 2)融点：１０６.５−１０８℃ 3)比旋光度：[α]_D ²⁶ ＋５８.５°(c＝0.50, CHCl₃) 4)分子量：３６８(ＥＩＭＳ) 5)分子式：Ｃ₂₁Ｈ₃₆Ｏ₅ 6)元素分析値： 計算値：Ｃ,68.45； Ｈ,9.85 実測値：Ｃ,68.41； Ｈ,9.96 7)紫外線吸収スペクトル： λ_max (ε): 230(7900), 268(12700)nm 8)赤外線吸収スペクトル(ＫＢr錠法による)： 3350, 3240, 2925, 2860, 1750, 1670,1605, 1470, 139
0, 1330, 1315,1300, 1280, 1250, 1240, 1210, 1160,
1085,1070, 1045, 905, 880,795, 770, 720, 640
(cm^-1, 図２参照) 9)¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(300MHz,d₆-DMSO中でのケミ
カルシフト，δppm)： 0.85(3H,br.t), 1.24(24H,br.s), 1.51(2H,m), 2.75(2
H,br.t), 3.68(1H,dd), 3.76(1H,dd), 4.71(1H,br.s) 10)¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル(75MHz,d₆-DMSO中でのケ
ミカルシフト，δppm)： 13.9(q), 22.0(t), 24.4(t), 28.6(d),28.7(t), 28.7
(t), 28.8(t), 28.9×2(t), 29.0×4(t), 31.2(t), 37.
1(t), 59.7(t), 80.4(d), 100.0(s), 170.5(s), 190.5
(s), 192.8(s) 11)呈色反応： 陽性：バートン，エールリッヒ，ヨウ素，２,４−ジニ
トロフェニルヒドラジン 陰性：ニンヒドリン，ドラーゲンドルフ 12)溶解性： 可溶：クロロホルム，酢酸エチル，ジメチルスルホキシ
ド 難溶：水，ヘキサン 13)薄層クロマトグラフィー(担体，シリカゲルガラスプ
レート６０Ｆ₂₅₄，０.２５mm, 独メルク社製)： 展 開 溶 媒 Ｒf クロロホルム−メタノール−酢酸(20:2:1) ０.２３ クロロホルム−メタノール−トルエン(7:3:3) ０.４４ 14)酸性，中性，塩基性の別：酸性

【００３０】(３)ＴＡＮ−１３６４Ａモノメチル体 1)形状：無色の結晶 2)融点：５６−６０℃ 3)比旋光度：[α]_D ²⁶ ＋２１.８°(c＝0.50, CHCl₃) 4)分子量：３８２(ＥＩＭＳ) 5)分子式：Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｏ₅ 6)元素分析値： 計算値：Ｃ,69.08； Ｈ，１０．０１ 実測値：Ｃ，６８．９１； Ｈ,10.27 7)紫外線吸収スペクトル：メタノール中 λ _max (ε): 248(10300)nm 8)¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(300MHz,重クロロホルム中
でのケミカルシフト，δppm)： 0.86(6H,d), 1.16(2H,m), 1.26(18H,br.s), 1.51(1H,
m), 1.61(2H,m), 2.37(1H,br.), 2.95(2H,m), 3.88(1H,
dd), 4.07(1H,dd), 4.13(3H,s), 4.77(1H,dd) 9)¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル(75MHz,重クロロホルム中
でのケミカルシフト，δppm)： 22.7×2(q), 23.9(t), 27.4(t), 28.0(d), 29.2(t), 2
9.5(t), 29.5(t), 29.6(t), 29.7(t), 29.7(t), 29.7
(t), 30.0(t), 39.1(t), 42.6(t), 61.1(t),63.2(q), 7
8.6(d), 106.3(s), 170.4(s),179.2(s), 197.5(s)

【００３１】(４)ＴＡＮ−１３６４Ｂモノメチル体 1)形状：無色の結晶 2)融点：７２−７５℃ 3)比旋光度：[α]_D ²⁶ ＋２４.６°(c＝0.48, CHCl₃) 4)分子量：３８２(ＥＩＭＳ) 5)分子式：Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｏ₅ 6)元素分析値： 計算値：Ｃ,69.08； Ｈ,10.01 実測値：Ｃ,69.14； Ｈ,10.33 7)紫外線吸収スペクトル： λ _max (ε): 248(10700)nm 8)¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(300MHz,重クロロホルム中
でのケミカルシフト，δppm)： 0.88(3H,br.t), 1.26(24H,br.s), 1.61(2H,m), 2.67(1
H,br.), 2.95(2H,m), 3.88(1H,dd), 4.07(1H,dd), 4.13
(3H,s), 4.77(1H,dd) 9)¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル(75MHz,重クロロホルム中
でのケミカルシフト，δppm)： 14.1(q), 22.7(t), 23.9(t), 29.2(t),29.4(t), 29.5
(t), 29.5(t), 29.6(t), 29.7×2(t), 29.7×3(t), 31.
9(t),42.6(t), 61.1(t), 78.6(d),106.3(s), 170.4(s),
179.2(s), 197.5(s)

【００３２】又、ＴＡＮ−１３６４Ａ及びＢは、酸性物
質であるので、それ自体公知の方法で、ナトリウム塩，
カリウム塩，カルシウム塩等の金属塩，アンモニウム
塩，あるいはトリエチルアミン塩，エタノールアミン塩
などの有機アミンとの塩など、生理学的に許容される塩
を形成させることができる。

【００３３】次に、ＴＡＮ−１３６４の誘導体の製造法
について述べる。ＴＡＮ−１３６４を、例えば酢酸溶媒
中のような酸性条件下、例えば臭素等のハロゲンで５分
ないし２４時間処理すると、脱アシル化反応と同時にハ
ロゲンの置換反応が起こり３−ハロ−５−ヒドロキシメ
チルテトロン酸が得られる。用いるハロゲンの量はＴＡ
Ｎ−１３６４の１モルに対し２〜５０である。上記で得
られた化合物を、例えばメタノール，エタノール等の適
当な溶媒中、例えばパラジウム触媒(例、パラジウム炭
素，パラジウム黒，酸化パラジウムなど)，白金触媒
(例、酸化白金，白金黒など)等の通常接触還元に用いら
れる触媒の存在下、水素気流中５分ないし２４時間処理
することによりハロゲン原子が水素に置換し５−ヒドロ
キシメチルテトロン酸が得られる。この５−ヒドロキシ
メチルテトロン酸は、実施例に後述するように、２−デ
オキシリボースより合成することもできる。

【００３４】５−ヒドロキシメチルテトロン酸の水酸基
に保護基を導入した後、例えば四塩化チタン，塩化アル
ミニウム，三フッ化ホウ素−エーテルコンプレックス等
のルイス酸存在下、例えばニトロベンゼン，ジオキサン
等の溶媒中、前述の置換されていてもよい炭素数２〜２
５のアシル基に対応するカルボン酸から誘導される酸ハ
ロゲン化物を、室温から溶媒の沸点までの温度で、１〜
２４時間反応させ３−アシル−５−ヒドロキシメチルテ
トロン酸の５位ヒドロキシメチルの水酸基が保護された
化合物を得ることができる。５−ヒドロキシメチルテト
ロン酸の水酸基に保護基を導入した後、例えば塩化メチ
レン，１,２−ジクロルメタン等の溶媒中、例えばトリ
エチルアミン，ジメチルアミノピリジン，１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデセン−７等の有機塩基存在
下、前述の置換されていてもよい炭素数２〜２５のアシ
ル基に対応するカルボン酸から誘導される酸無水物を、
室温から約６０℃までの温度で５分ないし７２時間反応
させ３−アシル−５−ヒドロキシメチルテトロン酸の５
位ヒドロキシメチルの水酸基が保護された化合物を得る
ことができる。さらに本反応において、酸無水物の代わ
りに、該遊離酸とジシクロヘキシルカルボジイミド類で
代替することもできる。又、場合によっては、酸無水物
の代りに酸ハロゲン化合物を用いることもできる。

【００３５】一般式（I）のＲ¹がアルキル基である化合
物は、前記のＲ¹がアシル基である化合物を還元反応に
付すことにより製造することができる。該還元剤として
は、水素化ホウ素金属類、例えばシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムが挙げられる。反応は、テトラヒドロフラン，
ジオキサン，ジメトキシエタン，メタノール，エタノー
ル，塩化メチレン，クロロホルム，水などの溶媒中で行
われるが、還元剤によっては、酸性条件下で反応を行う
ことが好ましい。反応は一般に−８０℃ないし＋８０
℃，好ましくは０℃ないし５０℃の温度で行われ、反応
時間も５分ないし４８時間の範囲で、還元剤，溶媒等の
条件に合わせて、反応の進行状況を薄層クロマトグラフ
ィーなどで調べながら、調節することができる。

【００３６】還元方法としては、触媒存在下、接触還元
を用いることもできる。即ち、Ｒ¹がアシル基である化
合物を、例えばメタノール，エタノール等の適当な溶媒
中、例えばパラジウム触媒（例、パラジウム炭素，パラ
ジウム黒，酸化パラジウムなど），白金触媒（例、酸化
白金，白金黒など）等の通常接触還元に用いられる触媒
の存在下、水素気流中１０分ないし４８時間処理するこ
とにより、Ｒ¹がアルキル基である化合物を得ることが
できる。更に、Ｒ¹に直接アルキル基を導入する方法と
して、トリチルクロリドのような活性ハロゲン化アルキ
ル化合物を水酸基の保護されていてもよい５−ヒドロキ
シテトロン酸と例えば、四塩化チタン，三フッ化ホウ素
−エーテルコンプレックス，塩化アルミニウム等のルイ
ス酸存在下、例えばニトロベンゼン，ジオキサン等の溶
媒中、室温から溶媒の沸点までの温度で１〜４８時間反
応させて、Ｒ¹がアルキル基である化合物を得ることも
できる。

【００３７】ＴＡＮ−１３６４又は上記３−アシル又は
３−アルキル−５−ヒドロキシメチルテトロン酸の５位
のヒドロキシメチルの水酸基が保護されていてもよい化
合物に、例えばジメチルホルムアミド，塩化メチレン，
酢酸エチル等の溶媒中、ジアゾアルカン，ハロゲン化ア
ルキル，アルキル硫酸エステル等のアルキル化剤を、氷
冷から溶媒の沸点までの適当な温度で反応させ、４−Ｏ
−アルキル−３−アシル−５−ヒドロキシテトロン酸又
はヒドロキシメチル基の水酸基が保護された化合物を得
ることができる。又、Ｒ²にアラルキル基を導入するに
は、前述のアルキル化と同様、ジアゾアルカン（ジフェ
ニルジアゾメタン等），ハロゲン化アルキル（臭化ベン
ジル，ｐ−ニトロ臭化ベンジル等）などのアルキル化剤
を、ジメチルホルムアミド，塩化メチレン，酢酸エチル
等の溶媒中、要すれば塩基の存在下、冷却から溶媒の沸
点までの適当な温度で反応させればよい。更に、Ｒ²に
アシル基を導入するには、ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基存在
下、酸ハロゲン化物を−２０℃ないし２０℃の温度で、
１分ないし１０時間反応させればよい。

【００３８】ヒドロキシメチル基の水酸基をアシル化し
て、Ｒ³がアシルオキシである化合物とするには、例え
ば次のような方法によって行われる。即ち、５−ヒドロ
キシメチルテトロン酸をジオキサン，ジエチルエーテ
ル，酢酸等の溶媒中、例えば四塩化チタン，塩化アルミ
ニウム，三フッ化ホウ素−エーテルコンプレックス等の
ルイス酸存在下、前述の置換されていてもよい炭素数１
〜２５のアシル基に対応するカルボン酸から誘導される
酸無水物又は酸ハロゲン化物を、室温から溶媒の沸点ま
での温度で、１分ないし２４時間反応させて、Ｒ³がア
シルオキシである化合物を得ることができる。

【００３９】次に、ヒドロキシメチル基の水酸基を、カ
ルバモイル化して、Ｒ³がアルキル又はアリルカルバモ
イルオキシである化合物とするには、例えば次のような
方法で行われる。即ち、４位の水酸基を、例えばベンジ
ル基などで保護した後、塩化メチレン，クロロホルム等
の有機溶媒中、ピリジンのような有機塩基存在下、α−
クロロエチルクロロホルメートの塩化メチレン溶液と反
応させて、活性中間体を得、これを更に塩化メチレンな
どの有機溶媒中で炭素数１〜２５の置換基を有していて
もよいアルキルアミン又はアリルアミンと０℃ないし５
０℃で１時間ないし４８時間反応させて、Ｒ³がアルキ
ル又はアリルカルバモイルオキシである化合物を得るこ
とができる。Ｒ²のベンジル基のような保護基は、要す
れば接触還元などの方法で脱保護すれば４位が水酸基で
ある化合物を得ることができる。又、別に４位の保護さ
れた５−ヒドロキシメチルテトロン酸を塩基存在下、ア
ルキル又はアリルイソシアネートと反応させることによ
っても、所望のＲ³がアルキル又はアリルカルバモイル
オキシ体を得ることができる。

【００４０】Ｒ³がハロゲンである化合物は、Ｒ²がベン
ジルなどで保護された化合物を、ピリジンのような有機
塩基存在下に大過剰の塩化チオニルなどのハロゲン化チ
オニルと反応させることにより得ることができる。な
お、ヒドロキシメチル基の水酸基が保護された化合物が
必要な場合、その保護基としては、例えばトリメチルシ
リル，トリエチルシリル，第三級ブチル−ジメチルシリ
ル，トリ第三級ブチルシリル等のトリ(低級)アルキルシ
リル、例えばメチル−ジフェニルシリル，エチル−ジフ
ェニルシリル，プロピル−ジフェニルシリル，第三級ブ
チル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリール
シリル等のようなトリ置換シリル基、カルボン酸および
スルホン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のよう
なアシル基等が挙げられる。

【００４１】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ピ
バロイル，カルボキシアセチル，カルボキシプロピオニ
ル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有
していてもよい低級アルカノイル基、例えばシクロプロ
ピルオキシアセチル，シクロブチルオキシプロピオニ
ル，シクロヘプチルオキシブチリル，メンチルオキシア
セチル，メンチルオキシプロピオニル，メンチルオキシ
ブチリル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１
個以上有していてもよいシクロ(低級)アルコキシ(低級)
アルカノイル基等が挙げられる。

【００４２】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル，トルオイル，ナフトイル，ニトロベンゾイル，ジニ
トロベンゾイル等の、ニトロのような適当な置換基を１
個以上有していてもよいアロイル基、例えばベンゼンス
ルホニル，トルエンスルホニル，ナフタレンスルホニ
ル，フルオロベンゼンスルホニル，クロロベンゼンスル
ホニル，ブロモベンゼンスルホニル，ヨードベンゼンス
ルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以
上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられ
る。

【００４３】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル，フェニルプロピオニ
ル，フェニルブチリル，２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル，２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルコキシおよびトリハロ(低級)アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアリール(低級)アル
カノイル基等が挙げられる。上記アシル基中、好ましい
アシル基としては、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、シクロア
ルキル部分に(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルを２個有するシクロ
(Ｃ₅〜Ｃ₆)アルキルオキシ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルカノイル基、
ニトロを１個または２個有していてもよいベンゾイル
基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルコキシとトリハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルを有するフェ
ニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルカノイル基が挙げられる。

【００４４】水酸基の保護基は、水酸基に慣用の導入剤
を反応させて導入されるが、その導入剤としては、例え
ば塩化トリメチルシリル，臭化トリエチルシリル，塩化
トリブチルシリル，塩化t−ブチルジメチルシリル等の
トリ(低級)アルキルシリルハロゲン化物、例えば塩化メ
チル−ジフェニルシリル、臭化エチル−ジフェニルシリ
ル，塩化プロピル−ジトリルシリル，塩化t−ブチル−
ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル
ハロゲン化物のような三置換シリル化合物；前記アシル
基を導入することのできるカルボン酸，スルホン酸およ
び例えばハロゲン化物，酸無水物，活性アミド，活性エ
ステルなどのこれらの反応性誘導体のようなアシル化剤
等を挙げることができる。このような反応性誘導体の適
切な例としては、酸塩化物、酸臭化物、例えばジアルキ
ル燐酸，フェニル燐酸，ジフェニル燐酸，ジベンジル燐
酸，ハロゲン化燐酸等の置換燐酸、ジアルキル亜燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えば炭酸メチル，炭酸エチ
ル，炭酸プロピル等のアルキル炭酸エステル、例えばピ
バリン酸，ペンタン酸，イソペンタン酸，２−エチルブ
チル酸，トリクロロ酢酸，トリフルオロ酢酸等の脂肪族
カルボン酸、例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物，対称型酸無水物，イミダゾー
ル，４−置換イミダゾール，ジメチルピラゾール，トリ
アゾール，テトラゾールのようなイミノ基を含有する複
素環式化合物との活性酸アミド、例えばp−ニトロフェ
ニルエステル，２,４−ジニトロフェニルエステル，ト
リクロロフェニルエステル，ペンタクロロフェニルエス
テル，メシルフェニルエステル，フェニルアゾフェニル
エステル，フェニルチオエステル，p−ニトロフェニル
チオエステル，p−クレジルチオエステル，カルボキシ
メチルチオエステル，ピリジルエステル，ピペリジルエ
ステル，８−キノリルチオエステルまたはＮ,Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン，１−ヒドロキシ−２−(１Ｈ)
−ピリドン，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル，１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールの
ようなＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等の活性エス
テル等が挙げられる。

【００４５】この反応において、さらに三置換シリル化
合物が水酸基保護基の導入剤として使用される場合、反
応は、イミダゾール等のような慣用の縮合剤の存在下に
行うことが好ましい。さらには、アシル化剤が水酸基保
護基の導入剤として使用される場合、反応は、例えばリ
チウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、例え
ばカルシウム等のアルカリ土金属、例えば水素化ナトリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウ
ム等のアルカリ土金属水素化物、例えば水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシ
ド，ナトリウムエトキシド，カリウムt−ブトキシド等
のアルカリ金属アルコキシド、例えば酢酸ナトリウム等
のアルカリ金属アルカン酸、例えばトリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、例えばピリジン，ルチジン，ピ
コリン，４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリ
ジン化合物、キノリンのような有機または無機塩基の存
在下に行うのが好ましい。

【００４６】この反応において、アシル化剤が遊離の酸
またはその塩の形で使用する場合、反応は、例えばＮ,
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−(４−ジエチルアミノシクロヘキシル)カ
ルボジイミド，Ｎ,Ｎ′−ジエチルカルボジイミド，Ｎ,
Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド，Ｎ−エチル−
Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等
のカルボジイミド化合物、例えばＮ,Ｎ′−カルボニル
ビス(２−メチルイミダゾール)，ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン，ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、例えば
エトキシアセチレン，β−シクロビニルエチルエーテル
等のオレフィンまたはアセトレン系エーテル化合物、例
えば１−(４−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−６−
クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エステル等の慣
用の縮合剤の存在下に行うことが好ましい。

【００４７】反応は、通常、水、アセトン、ジクロロメ
タン、例えばメタノール，エタノール等のアルコール、
テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等またはこれらの混合溶媒のようなこの反応に
悪影響を与えない慣用の溶媒中で行われ、さらに、塩基
またはヒドロキシ保護基の導入剤が液体の場合は、これ
らも溶媒として使用することができる。反応温度は特に
限定されず、通常冷却下ないし加熱下で行われる。また
上記の水酸基の保護基は、例えばアルカリ又は酸を用い
る加水分解等、通常の手段により脱離することも可能で
ある。

【００４８】このようにして合成された化合物として、
例えば次のものが含まれる。

【表１】

【表２】

【表３】

【００４９】

【作用】以下に実験例をあげて、ＴＡＮ−１３６４Ａ，
Ｂ及びそれらの誘導体のうさぎ血小板ホスホリパーゼＡ
₂阻害活性を試験方法と共に示す。 実験例１ ウサギ血小板ＰＬＡ₂粗酵素液の調製 血小板の分離は常法に従って(情報伝達と細胞応答・下
巻・続生化学講座７)行い、得られた血小板を凍結融解
法によって破砕しＰＬＡ₂粗酵素液を調製した。ウサギ
(日本白色種)の頸動脈より抗凝固剤としてエチレンジア
ミンテトラ酢酸を用い全採血して得た血液を１４０ｇに
て１５分間遠心分離を行い、血小板に富んだ画分を得
た。この画分を９４０ｇにて１５分間遠心分離を行い血
小板を沈降させた後、上澄の血漿を除去する。血小板を
１.２mＭ ＥＤＴＡ及び０.１４ＭＮaＣlを含む１０mＭ
トリス緩衝液(pＨ７.４)に懸濁し、９４０ｇにて１５分
間遠心分離を行い血小板を沈降させ、上澄を除去する。
次いで血小板を０.１４Ｍ ＮaＣlを含む１０mＭトリス
緩衝液(pＨ７.４)に懸濁し、同様の操作を２回繰り返し
行う。血小板を５×１０⁹個／mlになるように０.１４Ｍ
ＮaＣlを含む１０mＭトリス緩衝液(pＨ７.４)に懸濁
し、−８０℃で凍結する。凍結した血小板を３７℃で融
解した後、１０,０００ｇにて１０分間遠心分離を行
い、沈澱を除去した後、上澄をさらに１０５,０００ｇ
にて６０分間遠心分離を行いＰＬＡ₂に富んだ上澄液を
得る。この調製物を小分けし−２０℃に貯蔵し、使用の
際に０.１％牛血清アルブミン及び０.１４Ｍ ＮaＣlを
含む１０mＭトリス緩衝液(pＨ７.４)で希釈して用い
た。

【００５０】実験例２ ＰＬＡ₂活性の測定 ＰＬＡ₂活性は、１−パルミトイル−２−(１−¹⁴Ｃ)ア
ラキドニル−Ｌ−α−フォスファチジルコリンを基質と
して用い、遊離［１−¹⁴Ｃ］アラキドン酸の放出を測定
した。基質は１−パルミトイル−２−(１−¹⁴Ｃ)アラキ
ドニル−Ｌ−α−フォスファチジルコリン(ニュー・イ
ングランド・ヌクレア社製、米国)［５０mＣi/mmole］
に非ラベルの１−パルミトイル−２−アラキドニル−Ｌ
−α−フォスファチジルコリン(アバンチ・ポーラー・
リピッズ社製、米国)を加える事によって１６mＣi/mmol
eに希釈して用いた。１.５ml容量ポリプロピレンチュー
ブに以下の添加物：０.９nmole(１５nＣi)１−パルミト
イル−２−(１−¹⁴Ｃ)アラキドニル−フォスファチジル
コリン、１２.５μlのジメチルスルホキシド、１０μl
の５００mＭトリス緩衝液(pＨ９.０)、２.５μlの８０m
Ｍ ＣaＣl₂、１０μlのＰＬＡ₂粗酵素液(２０−３０％
加水分解が得られる量)及び薬剤を加え、最終容量を水
で５０μlに調整する。混合物を撹拌し、恒温水浴にて
３０℃・６０分間インキュベートする。各チューブに酢
酸１０μlを添加する事によって反応を停止させる。次
いでシリカゲル６０(メルク社製、西独)１００mg及び酢
酸エチル１mlを加えたのちバイアルミキサー(太洋サー
ビスセンター製、日本)を用いて３分間撹拌する。撹拌
後１０,０００ｇ，１分間遠心分離を行い、シリカゲル
を沈降させ上澄７００μlをバイアルに取りシンチレー
ターＡ(和光純薬社製、日本)３mlを加え、撹拌した後、
２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンター(パッカ
ード社製、米国)により放射活性を測定した。この測定
方法に於いて、未反応基質の混入率は０.３％以下、遊
離アラキドン酸の回収率は７０％であった。この方法に
より測定したＰＬＡ₂活性は遊離アラキドン酸の分離を
薄層クロマトグラフィーにより行う。L. R. Ballow と
W. Y.Cheung[プロシーディング・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス(Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 82,371(1985))]の方法で測定した結果と一致し
た。この方法により測定した本発明化合物及び標準薬剤
として用いたインドメタシンのＰＬＡ₂阻害活性のＩＣ
₅₀値を〔表１〕に示す。

【００５１】

【表１】 ＰＬＡ₂阻害活性 化合物Ｎo. ＩＣ₅₀(Ｍ) １ １.６×１０^-5 ２ １.６×１０^-5 ３ １.５×１０^-5 ４ １.４×１０^-5 5 1.３×１０^-5 ６ ９.６×１０^-6 ７ １.２×１０^-5 ８ ７.３×１０^-6 １０ １.３×１０^-5 １２ ８.５×１０^-6 １４ ４.４×１０^-5 １６ １.５×１０^-5 １８ ３.９×１０^-5 ２４ ２.６×１０^-5 ２６ ２.８×１０^-6 ２７ ４.６×１０^-6 ３６ ５.３×１０^-6 ３７ ３.５×１０^-6 ３９ ２.２×１０^-6 ４１ ２.３×１０^-6 ４３ ２.５×１０^-5 ４５ ２.７×１０^-5 ４８ ２.２×１０^-5 ５０ ３.１×１０^-5 ５１ １.６×１０^-5 ５２ ２.２×１０^-6 ５３ ３.５×１０^-6 ５４ ３.６×１０^-6 ５５ ９.０×１０^-6 ５７ ４.７×１０^-6 ５８ ４.０×１０^-6 インドメタシン ９.７×１０^−４

【００５２】又、ＴＡＮ−１３６４Ａ及びＢの混合物の
ｉｎ ｖｉｖｏ試験では、ラットのカラゲニン足浮腫検
定法( Carrageenin - induced rat paw edewa)で、１０
０mg／kg経口投与で２２.１％の抑制作用，マウスのフ
ェニルキノン−ライジング(writhing)法で、２５mg／kg
経口投与で５６％の抑制作用を示し、抗炎症作用及び鎮
痛作用がみとめられた。更に、急性毒性試験では、マウ
スの腹腔内投与で、４００mg／kgでも死亡がみとめられ
ず、極めて低毒性であった。

【００５３】本発明化合物は、ホスホリパーゼＡ₂阻害
活性を有し、アラキドン酸の酸化代謝産物に起因する人
の各種の疾患、例えばアレルギー性疾患，気管支喘息，
リウマチ様関節炎，変形性関節炎及び膵炎などを含む各
種炎症性疾患ならびに血栓症，動脈硬化の治療及び予防
や鎮痛剤としても適用することができる。本化合物は、
経口投与の他、非経口的に注射，或は皮膚，粘膜，直腸
等への局部適用により局所に用いられ、投与量は対象の
疾患，投与経路等によって変動し得るが、例えば炎症性
疾患の治療に用いる場合、通常、成人１回当り、０.０
１〜２００mg／kg，とりわけ０.１〜２０mg／kgを経口
或は非経口的に１日１〜３回程度投与する。

【００５４】経口投与に当っては、カプセル剤，錠剤，
顆粒剤，シロップ剤，散剤等の剤形とし、本発明化合物
と共に添加剤，例えば賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢
剤，着色剤，矯味剤，安定剤などが含まれていてもよ
い。それらの中には、デンプン，白糖，果糖，乳糖，ブ
ドウ糖，マンニトール，ソルビトール，沈降炭酸カルシ
ウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース，
デキストリン，ゼラチン，アラビアゴム，ステアリン酸
マグネシウム，タルク，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどが挙げられる。非経口投与に当っては、活性
成分を慣用の希釈剤(水性又は非水性担体)中に溶解又は
懸濁して用いることができる。希釈剤としては、生理食
塩水，リンゲル液，ブドウ糖水溶液，アルコール類，グ
リコール類，グリセリン，脂肪酸グリセリド，脂肪酸エ
ステル類，植物，動物由来の油類，パラフィン類などが
含まれる。その他、医薬製剤には添加剤として乳化剤，
懸濁化剤，溶解補助剤，安定剤，保存剤，無痛化剤，等
張化剤，緩衝剤，pＨ調整剤，着色剤，被覆剤などが含
まれていてもよい。又、これらの製剤は、通常の方法で
製造することができる。

【００５５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。尚、以下の実施例において、培地の組成のパ
ーセントは重量／容量パーセントを示す。 実施例１ バクト・イーストモルトエクストラクトアガー(ディフ
コ社製，アメリカ)からなる斜面培地上に予め十分に生
育したストレプトマイセス・エスピー・ＡＬ−４６２の
一白金耳を、グルコース２.０％，ソルブルスターチ３.
０％，生大豆粉１.０％，コーンスチープリカー０.３
％，ポリペプトン０.５％，食塩０.３％及び沈降炭酸カ
ルシウム０.５％，pＨ７.０からなる種培養培地４０ml
を分注滅菌した２００ml容三角フラスコに接種して、回
転振盪機上、２８℃で２日間培養した。この培養液の２
mlを、グルコース０.５％，デキストリン５.０％，脱脂
大豆粉３.５％及び沈降炭酸カルシウム０.７％, pＨ７.
０からなる主培養培地 ４０mlを分注滅菌した２００ml
容三角フラスコに移植して、回転振盪機上２８℃で６日
間培養した。得られた培養液を、３０００rpmで１５分
間遠心沈降し除菌体すると、ＴＡＮ−１３６４を含有す
る培養上清液２.０リットルを得た。

【００５６】実施例２ バクト・イーストモルトエクストラクトアガー(ディフ
コ社製，アメリカ)からなる斜面培地上に予め十分に生
育したストレプトマイセス・エスピー・ＡＬ−４６２の
一白金耳を、グルコース２.０％，ソルブルスターチ３.
０％，生大豆粉１.０％，コーンスチープリカー０.３
％，ポリペプトン０.５％，食塩０.３％及び沈降炭酸カ
ルシウム０.５％，pＨ７.０からなる種培養培地４０ml
を分注滅菌した２００ml容三角フラスコに接種して、回
転振盪機上、２８℃で２日間培養した。この培養液の２
５mlを、グルコース２.０％，ソルブルスターチ３.０
％，生大豆粉１.０％，コーンスチープリカー０.３％，
ポリペプトン０.５％，食塩０.３％及び沈降炭酸カルシ
ウム０.５％，pＨ７.０からなる種培養培地５００mlを
分注滅菌した２リットル坂口フラスコに接種して、往復
振盪機上、２８℃で２日間培養した。この培養液の０.
５リットルを、グルコース２.０％，ソルブルスターチ
３.０％，生大豆粉１.０％，コーンスチープリカー０.
３％，ポリペプトン０.５％，食塩０.３％，アクトコー
ル０.０５％及び沈降炭酸カルシウム０.５％，pＨ７.０
からなる種培養液３０リットルを注入、滅菌した５０リ
ットル容発酵槽に移植した。この種培養は２８℃，通気
(３０リットル／min), 撹拌(２００rpm)して４８時間，
内圧１.０kg／cm²下で培養した。この培養液の６.０リ
ットルをグルコース０.５％，デキストリン５.０％，脱
脂大豆粉３.５％，アクトコール０.０４％及び沈降炭酸
カルシウム０.３５％，pＨ７.０からなる主培養培地１
１４リットルを注入、滅菌した２００リットル容発酵槽
に移植した。この主発酵は２８℃，通気(１２０リット
ル／min),撹拌(１８０rpm)して１３８時間，内圧１.０k
g／cm²下で培養した。

【００５７】実施例３ 実施例２で得られた培養液(９５リットル)をpＨ６.２と
し、酢酸エチル(９５リットル)を加え、室温で３０分間
撹拌した後、ラジオライト＃６００(昭和化学工業社製)
を用いてろ過し、ろ液の酢酸エチル層(５５リットル)を
０.２Ｎ−塩酸(２０リットル)で１回，水(２０リット
ル)で２回洗浄した。酢酸エチル抽出液を濃縮して得ら
れた粗粉末４６.８ｇをクロロホルム(５００ml)に溶解
して、シリカゲル(１.０kg, 独メルク社製)のカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム(１０リットル)
で洗浄した後、クロロホルム−メタノール−酢酸(５
０：５：１，１０リットル)で溶出した。溶出液を１リ
ットルずつ分画し、フラクションＮo.４〜９を集めて濃
縮すると、２５.３ｇの粉末が得られた。この粉末をク
ロロホルム(２.０リットル)に溶解し、０.２Ｎ−塩酸
(１.０リットル)及び水(１.０リットル)で洗浄し、クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する
と、粗結晶が得られた。これをメタノールから再結晶す
ると、生理活性物質ＴＡＮ−１３６４Ａ及びＢの混合物
(２０.１g)が、無色の結晶として得られた。

【００５８】実施例４ 実施例３で得られたＴＡＮ−１３６４Ａ及びＢの混合物
(１.０g)を酢酸エチル(５０ml)に溶解し、ジアゾメタン
のエーテル溶液５.０mlを加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残渣を１０回に分けて分取高
速液体クロマトグラフィー(prep. HPLC)に付した(カラ
ム，ＹＭＣ−Pack ＳＨ−３４３ Ｓ−１５ ＯＤＳ；
移動相，９０％アセトニトリル水，流速，１０ml／分；
検出，ＵＶ２１４nm)。保持時間２９.６分のピークを集
めて(２００ml)濃縮した後、エタノール−水から結晶化
すると、ＴＡＮ−１３６４Ａのモノメチル体(１１９mg)
が無色の結晶として得られた。又、保持時間３２.０分
のピークを集めて(２００ml)濃縮した後、エタノール−
水から結晶化すると、ＴＡＮ−１３６４Ｂのモノメチル
体(１４７mg)が無色の結晶として得られた。

【００５９】実施例５ 実施例４で得られたＴＡＮ−１３６４Ａモノメチル体
(５０mg)を酢酸−テトラヒドロフラン−水(３：１：１)
の混合溶媒に溶解し、６０℃で１４時間撹拌した後、反
応混合物を濃縮乾固し、得られた粗結晶をメタノール−
水から再結晶すると、ＴＡＮ−１３６４Ａ（化合物１）
(３０mg)が無色の結晶として単離された。ＴＡＮ−１３
６４Ｂモノメチル体(化合物４)(５０mg)を同様に処理す
ることにより、ＴＡＮ−１３６４Ｂ（化合物２）(３１m
g)が無色の結晶として単離された。

【００６０】実施例６ 実施例３で得られたＴＡＮ−１３６４Ａ及びＢの混合物
５００mgを酢酸−エタノール−水(２：１：１)の混合溶
媒５０mlに懸濁させ、１Ｍ臭素の５０％酢酸水溶液５.
４３mlを加えた。反応混合物を３０分間室温にて撹拌し
たのち、濃縮乾固した。残渣をエーテル５０mlに懸濁さ
せ、水５０mlにて２回抽出した。得られた水溶液をイソ
ブチルアルコール５０mlにて３回抽出した。イソブチル
アルコール層を濃縮乾固して得られた粗結晶を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶させ、(５Ｒ)−３−ブロモ−５
−ヒドロキシメチルテトロン酸 １０７mgが得られた。
元素分析値：Ｃ₅Ｈ₅ＢrＯ₄として 計算値：Ｃ 28.73 Ｈ 2.41 Ｂr 38.23 実測値：Ｃ 28.71 Ｈ 2.39 Ｂr 38.51 mp. １５２−１５４℃(dec.) ［α］_D ²⁶ ＋３０.２°(c＝０.５２, ＭeＯＨ) ＰＭＲ(300ＭＨz,ＣＤ₃ＯＤ) 3.80（1H,dd,J=12.8,3.3Hz）, 3.96（1H,dd,J=12.8,2.7
Hz）, 4.88（1H,dd,J=3.3,2.7Hz）

【００６１】実施例７ 実施例５で得た(５Ｒ)−３−ブロモ−５−ヒドロキシメ
チルテトロン酸８０mgをメタノール２mlに溶解し、炭酸
水素ナトリウム３２mgと１０％パラジウム−炭素１０mg
を加え、水素雰囲気下３０分間撹拌した。反応混合物を
ろ過して、触媒を除いたのち、ろ液を濃縮乾固した。残
渣を水１０mlに溶解し(このときのpＨ２.５)、酢酸エチ
ル１０mlにて５回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無
水硫酸ナトリウム上にて乾燥したのち、濃縮乾固すると
粗結晶が得られた。このものを酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶させ、(Ｒ)−５−ヒドロキシメチルテトロン酸
３８mgが得られた。 元素分析値：Ｃ₅Ｈ₆Ｏ₄として 計算値：Ｃ 46.16 Ｈ 4.65 実測値：Ｃ 45.99 Ｈ 4.62 mp. １５５−１５６℃(dec.) ［α］_D ²⁸ −１６.４°(c＝１.０, ０.５ＮＨＣl) ＰＭＲ(300ＭＨz,ＤＭＳＯ-d₆) 3.57（1H,dd,J=12.4,3.9Hz）, 3.77（1H,dd,J=12.4,2.6
Hz）, 4.77（1H,dd,J=3.9,2.6Hz）, 4.91（1H,br.s）,
5.20（1H,br.）, 12.51（1H,br.）

【００６２】実施例８ ５−Ｏ−トリチル−２−デオキシ−Ｄ−リボース(カー
ボハイドレート・リサーチ(Carbohydrate Research)６９
巻，３０８−３１０頁(1979年)参照)５００mgをＤＭＦ
１０mlに溶解し、ジクロム酸ピリジニウム(ＰＤＣ)５.
０ｇを加え、室温にて一昼夜撹拌した。反応混合物を水
１００mlに注ぎ、pＨ３.０に調整したのちに、酢酸エチ
ル１００mlにて３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
水１００mlにて洗浄したのちに無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル(１０
ｇ)のカラムに付し、クロロホルム６０mlにてカラムを
洗浄したのちに、クロロホルム−メタノール(２０：１)
６０mlにて溶出した。溶出液を濃縮乾固し、酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化すると(Ｒ)−５−トリチルオキシ
メチルテトロン酸２５４mgが得られた。 元素分析値：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ₄として 計算値：Ｃ 77.40 Ｈ 5.41 実測値：Ｃ 77.44 Ｈ 5.30 mp. １４８−１４９.５℃ ［α］_D ²⁸ −２５.０°(c＝０.５５, ＭeＯＨ) ＰＭＲ(300ＭＨz,ＤＭＳＯ-d₆) 3.13（1H,dd,J=10.4,3.9Hz）, 3.38（1H,dd,J=10.4,2.5
Hz）, 4.96（1H,dd,J=3.9,2.5Hz）, 5.02（1H,br.s）,
7.2-7.4（15H,m）

【００６３】実施例９ 実施例８で得られた(Ｒ)−５−トリチルオキシメチルテ
トロン酸１５０mgをメタノール６mlに溶解し、p−トル
エンスルホン酸１水和物１５mgを加え室温にて６時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(５ｇ)
のカラムに付した。カラムをクロロホルム−メタノール
−酢酸(４０：２：１，２０：２：１，１０：２：１)各
２０mlにて溶出した。１０：２：１の画分２０mlを集
め、濃縮し、残渣を０.２Ｎ塩酸５mlに懸濁させ、酢酸
エチル５mlにて５回抽出した。酢酸エチル層を集めて、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのちに濃縮乾固すると
粗結晶が得られた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化
すると無色結晶３６mgが得られた。本品は実施例６で得
られた(Ｒ)−５−ヒドロキシメチルテトロン酸と一致し
た。

【００６４】実施例１０ 実施例８で得られたトリチル体（１００mg）を塩化メチ
レン（４ml）に懸濁し、トリエチルアミン（４１μ
l），４−ジメチルアミノピリジン（１３mg），パルミ
チン酸（７６mg）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
（６１mg）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合
物をろ過した後、ろ液を０.５Ｎ塩酸および水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。濃縮残渣
をシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトに付し、クロ
ロホルムおよびクロロホルム−メタノール（２０：１）
で展開した。単一の画分を集めて濃縮した後、残渣を酢
酸エチル（１０ml）に溶解し、０.５Ｎ塩酸及び水で洗
浄し、酢酸エチル溶液を乾燥して濃縮すると、３−パル
ミトイル−５−トリチルオキシメチルテトロン酸（化合
物１４）（１１０mg）が無色油状物として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,brt,J=6.7Hz), 1.22(24H,m), 1.53(2H,m), 2.7
6(2H,m), 3.19(1H,dd,J=3.9,10.2Hz）, 3.33(1H,dd,J=
2.3,10.2Hz), 4.69(1H,dd,J=2.3,3.9Hz), 7.20-7.40(15
H,m) 化合物１４（８０mg）をメタノール（８.０ml）に溶解
し、１Ｎ塩酸（０.１３ml）を加え、室温で４８時間撹
拌した。反応混合物を（２ml）になるまで濃縮すると、
ＴＡＮ−１３６４Ｂ（化合物２）の無色の結晶（３５ｍ
ｇ）が得られる。本品は、天然から得られたものと全く
一致した。同様な方法により、以下に示す化合物を合成
した。 化合物１５ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(20H,br s), 1.51(2H,m),
2.75(2H,m), 3.67(1H,dd,J=3.4,12.3Hz), 3.75(1H,dd,
J=2.6,12.3Hz), 4.69(1H,br s) 化合物１６ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） ０．８５（３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２
３（２８Ｈ，ｂｒ ｓ）， １．５１（２Ｈ，ｍ），
２．７６（２Ｈ，ｍ）， ３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．４，１２．３Ｈｚ）， ３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．６，１２．３Ｈｚ）， ４．６７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） 化合物１７ ＰＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.25(20H,br s), 1.50(2H,m),
1.98(4H,m), 2.73(2H,t,J=7.3Hz), 3.64(1H,dd,J=3.4,
12.3Hz), 3.75(1H,dd,J=2.7,12.3Hz), 4.62(1H,br s),
5.32(2H,m) 化合物１８ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.9Hz), 1.25(14H,br s), 1.50(2H,m),
2.02(4H,m), 2.73(4H,m), 3.65(1H,dd,J=3.6,12.3Hz),
3.75(1H,dd,J=2.4,12.3Hz), 4.65(1H,br s),5.32(4H,
m) 化合物１９ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.93(3H,t,J=7.6Hz), 1.27(8H,br s), 1.50(2H,m), 2.0
3(4H,m), 2.74(6H,m),3.64(1H,dd,J=3.6,12.3Hz), 3.75
(1H,dd,J=2.5,12.3Hz), 4.63(1H,br s), 5.32(6H,m) 化合物２０ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.8Hz), 1.26(6H,m), 1.56(2H,m), 2.0
3(4H,m), 2.78(8H,m),3.63(1H,dd,J=3.8,12.3Hz), 3.74
(1H,dd,J=2.7,12.3Hz), 4.61(1H,br s), 5.34(8H,m) 化合物２１ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.72(1H,dd,J=3.0,12.0Hz), 3.82(1H,br d,J=12.0Hz),
4.58(2H,br s), 4.77(1H,br s), 7.35-7.55(4H,m), 7.7
5-7.95(3H,m) 化合物２２ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.67(1H,d,J=3.0,12.0Hz), 3.77(1H,brd,J=12.0Hz), 4.
26(2H,br s),4.65(1H,br s), 7.35-7.55(3H,m), 7.73(1
H,br s), 7.80-7.90(3H,m) 化合物２３ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.69(1H,dd,J=3.4,12.4Hz), 3.78(1H,dd,J=2.6,12.4H
z), 4.19(2H,br s), 4.75(1H,dd,J=2.6,3.4Hz), 6.96(1
H,br t,J=7.7Hz), 7.06(1H,br t,J=7.7Hz), 7.19(1H,d,
J=2.0Hz), 7.33(1H,d,J=7.7Hz), 7.51(1H,br d,J=7.7H
z), 10.90(1H,brs)

【００６５】実施例１１ 実施例８で得られたトリチル体（３.０ｇ）をＤＭＦ
（３０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１.１７ｇ）及び
臭化ベンジル（１.１５ml）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル（３００ml）で希釈し
て、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮した。残渣をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマ
トに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で展開し
た。単一の画分を集めて濃縮すると、化合物３１が無色
の結晶（２．６７ｇ）として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.11(1H,dd,J=3.0,10.6Hz), 3.42(1H,dd,J=2.6,10.6H
z), 5.14(1H,m),5.16(1H,d,J=11.9Hz), 5.23(1H,d,J=1
1.9Hz), 5.65(1H,br s), 7.20-7.40(20H,m) 同様な方法で化合物２９が得られた。 化合物２９ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.63(2H,m),
3.07(1H,dd,J=3.0,10.4Hz), 3.42(1H,dd,J=2.3,10.4H
z), 4.08(2H,m), 5.07(1H,m), 5.52(1H,br s),7.23-7.3
6(15H,m)

【００６６】実施例１２ 化合物３１（８５０mg）をメタノール（２０ml）に溶解
し、２Ｎ塩酸（１.８４ml）を加えて室温で２６時間撹
拌した。反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、濃縮してメタノールを留去した後、酢酸エチルで
抽出し（３０ml×２），濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲル（４０ｇ）のカラムクロマトに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（１：２，１６０ml→１：１，１６０ml）で展
開した。単一の画分を集めて濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化すると、化合物３０の無色針状晶（３６
３mg）が得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.59(1H,br d,J=12.3Hz), 3.78(1H,br d,J=12.3Hz), 4.
95(1H,m), 5.12(1H,br), 5.16(2H,m), 5.45(1H,d,J=0.6
Hz), 7.35-7.50(5H,m) 同様に化合物２９を加水分解して、化合物２８を得た。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.24(24H,br s), 1.31(2H,m),
1.69(2H,m), 3.54(1H,br d,J=12.5Hz), 3.76(1H,br d,
J=12.5Hz), 4.05(2H,m), 4.87(1H,m), 5.07(1H,br t,J=
5.5Hz), 5.32(1H,br s)

【００６７】実施例１３ 化合物３０（１００mg）を塩化メチレン（２.０ml）に
懸濁し、氷冷下、ピリジン（５９μl）及びα−クロロ
エチルクロロホルメートの５０％（v/v）塩化メチレン
溶液（１５７μl）を加え、氷冷下１時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、水洗後無水
硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣を塩化メチレン
（５.０ml）に溶解し、セチルアミン（２２０mg）を加
え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン（１５ml）で希釈した後、０.５Ｎ塩酸および水で洗
浄し濃縮し、残渣をシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロ
マトに付し、クロロホルムで展開した。単一の画分を集
めて濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、
化合物４０が無色針状晶（１９７mg）として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.17(1H,dd,J=4.3,12.5Hz), 4.33(1H,d,J
=2.7,12.5Hz), 5.12(1H,d,J=11.9Hz), 5.20(1H,d,J=11.
9Hz), 5.20(1H,m), 5.53(1H,br s), 7.24(1H,br t,J=5.
5Hz), 7.35-7.50(5H,m) 同様にして化合物４２，３８を合成した。 化合物４２ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(30H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.17(1H,dd,J=4.3,12.4Hz), 4.33(1H,dd,
J=2.6,12.4Hz), 5.12(1H,d,J=12.0Hz), 5.20(1H,d,J=1
2.0Hz), 5.20(1H,m), 5.53(1H,brs), 7.24(1H,br t,J=
5.5Hz), 7.35-7.46(5H,m) 化合物３８ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(22H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.17(1H,dd,J=4.3,12.4Hz), 4.33(1H,dd,
J=2.4,12.4Hz), 5.12(1H,d,J=11.9Hz), 5.20(1H,d,J=1
1.9Hz), 5.20(1H,m), 5.52(1H,brs), 7.22(1H,br t,J=
5.5Hz), 7.35-7.46(5H,m) 化合物４０（４９２mg）をメタノール（５０ml）に懸濁
させ、１０％パラジウム−炭素１００mgを加えて水素雰
囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、
ろ液を濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化す
ると、化合物３９が無色針状晶（３３８mg）として得ら
れた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.6Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.06(1H,dd,J=4.8,12.2Hz), 4.37(1H,dd,
J=2.5,12.2Hz), 4.91(1H,br s), 4.98(1H,m),7.21(1H,b
r t,J=5.6Hz) 同様に化合物４２，３８を加水素分解して、化合物４
１，３７をそれぞれ合成した。 化合物４１ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(30H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.05(1H,dd,J=4.9,12.3Hz), 4.37(1H,dd,
J=2.7,12.3Hz), 4.89(1H,br s), 4.96(1H,dd,J=2.7,4.9
Hz), 7.18(1H,br t,J=5.5Hz) 化合物３７ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(22H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.06(1H,dd,J=4.9,12.3Hz), 4.37(1H,dd,
J=2.7,12.3Hz), 4.90(1H,br s), 4.97(1H,dd,J=2.7,4.9
Hz), 7.21(1H,br t,J=5.6Hz)

【００６８】実施例１４ 化合物３９（１００mg）を塩化メチレン（２.０ml）に
懸濁し、トリエチルアミン（３９μl），４−ジメチル
アミノピリジン（１２mg），２−ナフチル酢酸（５２m
g）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５８mg）
を加えて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過
し、ろ液に０.５Ｎ塩酸（３.０ml）を加えてクロロホル
ム（１０ml×３）で抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し得られた残渣をクロ
ロホルムから結晶化すると、化合物４３（９２mg）が無
色の結晶として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.93(2H,m), 4.01(1H,dd,J=5.5,12.1Hz), 4.19(2H,br
s), 4.33(1H,dd,J=2.2,12.1Hz), 4.51(1H,br),7.15(1H,
br), 7.35-7.50(3H,m), 7.70(1H,br s), 7.75-7.87(3H,
m) 同様の方法で以下に挙げた化合物を合成した。化合物４
６，４７，４８，４９，５０，５１のＰＭＲデータを以
下に示した。 化合物４６ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.00(3H,s), 2.92(2H,m), 3.95(2H,br s), 4.00(1H,d
d,J=5.6,12.0Hz), 4.33(1H,dd,J=2.3,12.0Hz),4.53(1H,
br), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.14(1H,br), 7.43(2H,d,J=
8.4Hz), 9.81(1H,br s) 化合物４７ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） ０．８６（３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．
２４（２６Ｈ，ｂｒ ｓ）， １．３６（２Ｈ，ｍ），
２．９３（２Ｈ，ｍ）， ３．７１（３Ｈ，ｓ），
３．９９（２Ｈ，ｓ）， ４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．４，１２．０Ｈｚ）， ４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．４，１２．０Ｈｚ）， ４．５７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）， ６．７５（１Ｈ，ｍ）， ６．７８（１Ｈ，
ｍ）， ７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈ
ｚ）， ７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ） 化合物４８ ＰＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.92(2H,m), 3.71(3H,s), 3.95(2H,s), 4.02(1H,dd,J=
5.4,12.0Hz), 4.33(1H,dd,J=2.4,12.0Hz), 4.58(1H,br
s), 6.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.13(2H,d,J=8.6Hz), 7.16(1
H,m) 化合物４９ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.28(26H,br s), 1.57(1H,m),
3.33(2H,m), 4.59(2H,dd,J=14.1,27.4Hz), 4.77(1H,d
d,J=5.5,11.9Hz), 4.98(1H,m), 5.07(1H,dd,J=2.3,11.9
Hz), 7.15(1H,dd,J=4.7,7.9Hz), 7.89(1H,d,J=7.9Hz),
8.09(1H,m), 8.57(1H,d,J=4.7Hz), 9.02(1H,br s) 化合物５０ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.84(6H,d,J=6.6Hz), 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(29
H,br s), 1.35(2H,m),1.78(1H,m), 2.37(2H,d,J=7.1H
z), 2.91(2H,m), 4.00(1H,m), 4.30(1H,br d,J=12.0H
z), 4.50,4.57(あわせて1H,m), 4.96(br q,J=6.7Hz),
7.01(2H,m), 7.13(1H,br), 7.17(2H,m) 化合物５１ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(1H,m),
2.93(2H,m), 4.01(1H,dd,J=5.4,11.9Hz), 4.11(2H,s),
4.36(1H,dd,J=2.2,11.9Hz), 4.58(1H,br s),6.92(1H,d
d,J=7.4,7.9Hz), 7.03(1H,dd,J=7.4,7.9Hz), 7.15(1H,b
r s), 7.17(1H,m), 7.30(1H,d,J=7.9Hz), 7.51(1H,d,J=
7.9Hz), 10.78(1H,s)

【００６９】実施例１５ 化合物３９（１００mg）を塩化メチレン（２.０ml）に
懸濁し、トリエチルアミン（８８μl），塩化フェニル
アセチル（５０μl）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（１２mg）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応
混合物に０.５Ｎ塩酸（５ml）を加え酢酸エチルで抽出
した（１０ml×２）。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化すると、化合物４５（６７mg）が
淡黄色の結晶として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.92(2H,m), 4.02(3H,m), 4.33(1H,br d,J=12.0Hz),
4.56(1H,br), 7.10-7.30(6H,m) 同様の方法により化合物４４を合成した。 化合物４４ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.31(3H,s), 2.92(2H,m), 4.04(1H,dd,J=4.9,12.2Hz),
4.33(1H,dd,J=2.5,12.2Hz), 4.64(1H,br), 7.16(1H,b
r)

【００７０】実施例１６ 化合物４４（４０mg）をエタノール（２.０ml）に懸濁
させ、２Ｎ塩酸（５０μl）およびシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（３.１mg）を加え、室温で３０分撹拌し
た。反応混合物に２Ｎ塩酸（２５μl）及びシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（３.１mg）を加え、室温で３０分
間撹拌する操作を５回繰り返した後、室温で更に一夜撹
拌した。反応混合物を濃縮してエタノールに除去した
後、残渣を酢酸エチル（１０ml）に懸濁し、水で洗浄し
た。酢酸エチル層は濃縮後、シリカゲル（５ｇ）のカラ
ムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール（２０：
１）で展開した。溶出された単一の画分を集めて濃縮し
た後、再び酢酸エチル（１０ml）に溶解し、０.５Ｎ塩
酸および水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化すると、化合物５２の無色の結晶（２２mg）が
得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） ０．８５（３Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．
９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．２３（２６
Ｈ，ｂｒ ｓ）， １．３６（２Ｈ，ｍ），２．０８
（２Ｈ，ｍ）， ２．９２（２Ｈ，ｍ）， ４．０８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．０Ｈｚ）， ４．３
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ）， ４．
８６（１Ｈ，ｂｒ）， ７．１８（１Ｈ，ｂｒ） 化合物４５，５１，７，９をそれぞれ同様に還元して、
化合物５３，５４，５７，５８を合成した。 化合物５３ ＰＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） 0.85(3H,br t,J=6.6Hz), 1.23(26H,br s), 1.36(2H,m),
2.36(2H,br t,J=7.7Hz), 2.68(2H,br t,J=7.7Hz), 2.9
3(2H,m), 4.05(1H,dd,J=5.0,12.0Hz), 4.35(1H,br d,J=
12.0Hz), 4.86(1H,br), 7.10-7.32(6H,m) 化合物５４ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(26H,br s), 1.35(2H,m),
2.44(2H,m), 2.78(2H,m), 2.93(2H,m), 4.06(1H,dd,J=
4.2,12.2Hz), 4.37(1H,dd,J=2.2,12.2Hz), 4.88(1H,br
s), 6.96(1H,dd,J=7.1,7.6Hz), 7.05(1H,dd,J=7.1,7.9H
z), 7.10(1H,br s), 7.15(1H,br t,J=9.4Hz), 7.32(1H,
d,J=7.9Hz), 7.53(1H,d,J=7.6Hz), 10.73(1H,br s) 化合物５７ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86（3H,br t,J=6.6Hz）, 1.23（26H,m）, 1.36（2H,
m）, 2.06（2H,m）,3.62（2H,s）, 4.22（1H,dd,J=4.3,
12.3Hz）, 4.47（1H,dd,J=2.5,12.3Hz）,4.94（1H,dd,J
=2.5,4.3Hz）, 7.25（5H,m） 化合物５８ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86（3H,br t,J=6.7Hz）, 1.23（26H,br s）, 1.36（2
H,m）, 2.06（2H,m）,4.15（1H,dd,J=5.5,12.3Hz）, 4.
16（2H,d,J=6.1Hz）, 4.39（1H,dd,J=2.4,12.3Hz）, 4.
90（1H,m）, 7.25（5H,m）, 7.78（1H,t,J=6.1Hz）

【００７１】実施例１７ 化合物２（ＴＡＮ−１３６４Ｂ）（１００mg）をエタノ
ール（３０ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３０
mg）を加えて、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌し
た。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲ
ル（１０ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロホルム−
メタノール−酢酸（８０：４：１）で展開した。単一の
画分を集めて濃縮すると、化合物２４（３１mg）が無色
の結晶として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.6Hz), 1.23(26H,br s), 1.35(2H,m),
2.05(2H,m), 3.53(1H,dd,J=4.4,12.3Hz), 3.77(1H,dd,
J=2.5,12.3Hz), 4.66(1H,dd,J=2.5,4.4Hz)

【００７２】実施例１８ ５−ヒドロキシメチルテトロン酸（３００mg）を酢酸
（３ml）に懸濁し、無水酢酸（２６２μl）および三フ
ッ化ホウ素ジエチルエーテル（３１３μl）を加え、室
温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水
（３０ml）に懸濁し、酢酸エチルで繰り返し抽出した
（２０ml×５）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、化合物３２（３
５８mg）が無色針状晶として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 2.00(3H,s), 4.15(1H,dd,J=4.7,12.4Hz), 4.45(1H,dd,J
=2.7,12.4Hz), 4.97(1H,br s), 5.06(1H,dd,J=2.7,4.7H
z)

【００７３】実施例１９ ５−ヒドロキシメチルテトロン酸（２５０mg）をジエチ
ルエーテル（１０ml）に懸濁し、塩化パルミトイル（６
７７μl）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２.
３６ml）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を
水洗した後、濃縮し、シリカゲル（２５ｇ）のカラムク
ロマトに付し、クロロホルムおよびクロロホルム−メタ
ノール（１０：１）で展開した。単一の画分を集めて濃
縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、
化合物３６（５０２mg）が無色針状晶として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(24H,br s), 1.48(2H,m),
2.26(2H,t,J=7.3Hz),4.17(1H,dd,J=4.3,12.4Hz), 4.46
(1H,dd,J=2.7,12.4Hz), 4.94(1H,br s), 5.05(1H,dd,J=
2.7,4.3Hz) 同様の方法で化合物３３，３４及び３５を合成した。 化合物３３ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 4.47(1H,dd,J=3.9,12.4Hz), 4.70(1H,dd,J=2.7,12.4H
z), 5.02(1H,br s), 5.21(1H,m), 7.54(2H,dd,J=7.4,7.
8Hz), 7.68(1H,t,J=7.4Hz), 7.89(2H,d,J=7.8Hz) 化合物３４（oil） ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.66(2H,s), 4.21(1H,dd,J=4.4,12.4Hz), 4.49(1H,dd,J
=2.7,12.4Hz), 4.96(1H,br s), 5.08(1H,m), 7.20-7.35
(5H,m) 化合物３５ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(12H,br s), 1.48(2H,m),
2.26(2H,t,J=7.3Hz),4.16(1H,dd,J=4.3,12.4Hz), 4.46
(1H,dd,J=3.1,12.4Hz), 4.94(1H,br s), 5.04(1H,dd,J=
3.1,4.3Hz)

【００７４】実施例２０ 化合物３０（３００mg）をピリジン（２２１μl）に懸
濁し、塩化チオニル（３.０ml）を加え、６０℃で３時
間撹拌した。反応混合物を放冷後、氷水（５０ml）に注
ぎ、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、無色の
結晶が得られた。この結晶をメタノール（１０ml）に溶
解し、１０％パラジウム−炭素（５０mg）を加えて、水
素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮して酢酸エチル−ヘキサンから結晶化す
ると、化合物５６の無色の結晶（１３０mg）が得られ
た。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） ３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．５Ｈｚ），
４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．５Ｈ
ｚ）， ５．０３（１Ｈ，ｓ）， ５．２２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．８，３．４Ｈｚ）， １２．８
８（１Ｈ，ｂｒ）

【００７５】実施例２１ 化合物３２（１００ｍｇ）をジオキサン（２.０ml）に
懸濁し、塩化パルミトイル（２５６μl），三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテル（７９μl）を加え、窒素雰囲気
下６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、酢酸エチ
ル（２０ml）で希釈し、水洗した後、濃縮し、残渣をシ
リカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロホ
ルムで展開した。単一の画分を集めて濃縮し、残渣を酢
酸エチル（２０ml）に溶解し、０.５Ｎ塩酸および水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をメタノール−水から結晶化すると、化合物５の無
色の結晶（４４mg）が得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.24(24H,br s), 1.47(2H,m),
1.97(3H,s), 2.71(2H,br t,J=7.4Hz), 4.12(1H,dd,J=
5.0,12.2Hz), 4.38(1H,dd,J=2.4,12.2Hz), 4.68(1H,br)

【００７６】実施例２２ 化合物３３（６３mg）を塩化メチレン（２.０ml）に懸
濁し、トリエチルアミン（４１ml），ジメチルアミノピ
リジン（１３mg），パルミチン酸（７６mg）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（６１mg）を加え、室温で
１７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾
固した後、酢酸エチルに溶解し、０.５Ｎ塩酸および水
で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（６ｇ）に付し、クロロホルム，
クロロホルム−メタノール（９：１）で順次展開し、単
一の画分を集めて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、０.５Ｎ塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮し残渣をヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化して、化合物６を白色の結晶性粉末（６７mg）
として得た。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(24H,br s), 1.46(2H,m),
2.69(2H,m), 4.42(1H,dd,J=4.2,12.0Hz), 4.63(1H,dd,
J=2.2,12.0Hz), 4.76(1H,br s), 7.49(2H,dd,J=7.4,7.6
Hz), 7.65(1H,t,J=7.6Hz), 7.85(2H,d,J=7.4Hz) 同様の方法で化合物３４，５６から化合物７，５５を合
成した。 化合物７ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(24H,br s), 1.47(2H,m),
2.67(2H,m), 3.62(2H,s), 4.18(1H,dd,J=4.7,12.2Hz),
4.42(1H,dd,J=2.4,12.2Hz), 4.68(1H,br s),7.23(5H,
m) 化合物５５ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.24(24H,br s), 1.48(2H,m),
2.70(2H,m), 3.86(1H,dd,J=3.7,12.2Hz), 3.96(1H,dd,
J=2.6,12.2Hz), 4.80(1H,br s)

【００７７】実施例２３ ５−ヒドロキシメチルテトロン酸（５０mg）をジメチル
ホルムアミド（１.０ml）に溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン（５７μl）および塩化パルミトイル（１２４
μl）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチル（３０ml）で希釈した後、水洗し、乾燥し
た。これを濃縮した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化すると、化合物２７（９３mg）が無色の結晶と
して得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.24(24H,br s), 1.59(2H,m),
2.62(2H,t,J=7.3Hz),3.63(1H,ddd,J=3.1,6.0,12.6Hz),
3.81(1H,ddd,J=2.6,6.0,12.6Hz), 5.09(1H,m), 5.14(1
H,t,J=6.0Hz), 6.03(1H,d,J=1.3Hz)

【００７８】実施例２４ 化合物３６（２００mg）をジオキサン（２.０ml）に懸
濁し、トリフェニルクロルメタン（２２７mg），三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル（１００μl）を加え、アル
ゴン雰囲気下６時間加熱還流した。反応混合物を放冷
後、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２０ml×２）で
抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残渣をシリカゲル
（２０ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロホルムで展
開した。単一の画分を集めて濃縮すると、化合物２６
（２１２mg）が油状物として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,CD₃OD） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.22(24H,br s), 1.50(2H,m),
2.20(2H,t,J=7.4Hz),4.34(1H,dd,J=2.8,12.5Hz), 4.45
(1H,dd,J=2.5,12.5Hz), 4.96(1H,dd,J=2.5,2.8Hz), 7.0
5-7.35(15H,m) 実施例２５ 化合物２６（９０mg）をメタノール（４０ml）に溶解
し、２Ｎ塩酸（０.３０ml）を加え、５０℃で２４時間
撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した
後、酢酸エチル（２０ml）で抽出した。酢酸エチル層を
水洗後濃縮し、残渣をシリカゲル（５ｇ）のカラムクロ
マトに付し、クロロホルム（７０ml），クロロホルム−
メタノール（１０：１，７０ml）で順次展開した。単一
の画分を集めて濃縮すると、化合物２５（５０mg）が白
色粉末として得られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 3.66(1H,dd,J=3.5,12.2Hz), 3.78(1H,dd,J=2.3,12.2H
z), 4.08(1H,br), 4.53(1H,br), 7.00-7.35(15H,m)

【００７９】実施例２６ ５−ヒドロキシメチルテトロン酸（１００mg）をジオキ
サン（３.０ml）に懸濁し、塩化パルミトイル（６７８
μl）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１８９
μl）を加え、アルゴン雰囲気下４．５時間加熱還流し
た。反応混合物を放冷後、酢酸エチル（３０ml）で希釈
し、水洗した。酢酸エチル層を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル（５ｇ）のカラムクロマトに付して、クロロホルム
（３０ml）およびクロロホルム−メタノール（１０：
１，３０ml）で展開した。単一の画分を集めて濃縮した
後、残渣をクロロホルム（２０ml）に溶解し、０.５Ｎ
塩酸および水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濃縮した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化す
ると、化合物１３の無色の結晶（１０８mg）が得られ
た。 ＰＭＲ（300MHz,CDCl₃） 0.87(6H,br t,J=6.7Hz), 1.26(48H,br s), 1.55(2H,m),
1.70(2H,m), 2.27(2H,dt,J=3.0,7.5Hz), 2.92(2H,br
t,J=7.6Hz), 4.37(1H,m), 4.57(1H,m), 4.80(0.5H,dd,J
=3.0,4.0Hz), 4.91(0.5H,t,J=3.5Hz)

【００８０】実施例２７ 化合物３０（２００mg）を塩化メチレン（４.０ml）に
懸濁し、氷冷下、α−クロロエチルクロロホルメートの
塩化メチレン溶液（４３％v／v）（３４２μl）および
ピリジン（１１０μl）を加えて氷冷下、１時間撹拌し
た。反応混合物を 酢酸エチル（２０ml）で希釈した
後、０.２Ｎ塩酸および水で洗浄し、乾燥後濃 縮乾固し
た。残渣を塩化メチレン（２.０ml）に溶解し、４−ア
ミノメチルピリ ジン（２７６μl）を加え、室温で３.
５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ml）で
希釈した後、水洗し、濃縮すると、結晶性の残渣（３１
５mg）が得られた。この残渣をメタノール（２０ml）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素（４０mg）を加え、水
素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮すると、粉末（２１１mg）が得られた。
これを塩化メチレン（４.０ml）に懸濁し、トリエチル
アミン（１１２μl），４−ジメチルアミノピリジン
（３９mg），パルミチン酸（２０５mg）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１６５mg）を加え、室温で２
０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に０.５Ｎ
塩酸（４ml）を加え、イソブチルアルコールで抽出した
（１０ml×２）。イソブタノール層を水洗し濃縮した
後、残渣をシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトに付
し、クロロホルム−メタノール−酢酸（１０：１：０.
５，８０ml→１０：２：０.５，８０ml→１０：４：０.
５，１６０ml）で順次展開した。単一の画分を集めて濃
縮すると、化合物１０（１２１mg）が白色粉末として得
られた。 ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(24H,br s), 1.45(2H,m),
2.63(2H,m), 4.00(1H,m), 4.30(2H,br d,J=5.7Hz), 4.
39(1H,br d,J=12.0Hz), 4.42(1H,br), 7.51(2H,br), 7.
97(1H,br t,J=5.7Hz), 8.64(2H,br) 同様の方法により化合物８，９，１１，１２を合成し
た。 化合物８ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.7Hz), 1.24(24H,br s), 1.48(2H,m),
2.53(3H,br d,J=3.8Hz), 2.70(2H,m), 4.08(1H,dd,J=
4.9,12.2Hz), 4.34(1H,dd,J=2.0,12.2Hz), 4.70(1H,b
r), 7.05(1H,br) 化合物９ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.85(3H,br t,J=6.7Hz), 1.24(24H,br s), 1.48(2H,m),
2.70(2H,m), 4.13(1H,dd,J=5.0,12.2Hz), 4.15(2H,d,J
=5.8Hz), 4.38(1H,dd,J=2.0,12.2Hz), 4.73(1H,br), 7.
15-7.35(5H,m), 7.77(1H,t,J=5.8Hz) 化合物１１ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.86(3H,br t,J=6.6Hz), 1.23(24H,m),1.42(2H,m), 2.6
0(2H,m), 4.02(1H,m), 4.30-4.50(4H,m), 7.68(2H,m),
7.99(1H,br t,J=5.5Hz), 8.24(1H,br t,J=8.0Hz), 8.70
(1H,br d,J=5.0Hz) 化合物１２ ＰＭＲ（300MHz,DMSO-d₆） 0.83(3H,br t,J=6.7Hz), 1.23(24H,br s), 1.43(2H,m),
2.17(3H,s), 2.25(4H,br), 2.60(2H,br), 3.29(4H,b
r), 4.01(1H,br d,J=11.5Hz), 4.33(1H,br d,J=11.5H
z), 4.36(1H,br)

【００８１】実施例２８ ＴＡＮ−１３６４Ａ５０ｇ，乳糖８０ｇ，トウモロコシ
デンプン３０ｇからなる均質な混合物より、常法により
調製した顆粒に、残りのトウモロコシデンプン及びステ
アリン酸マグネシウムとからなる粉末混合物を合わせ、
更にタルク粉末を加えて混合均質化した後、常法により
錠剤１,０００錠を打錠した。

【００８４】

【発明の効果】本発明の化合物は、ホスホリパーゼＡ₂
阻害活性を有し、低毒性であるので、炎症性疾患、アレ
ルギー性疾患、血栓性疾患、動脈硬化などの治療・予防
に用いることが期待できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＴＡＮ−１３６４ＡのＩＲスペクトル

【図２】ＴＡＮ−１３６４ＢのＩＲスペクトル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＢ 7252−4Ｃ 31/40 ＡＥＤ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＤＮ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０９ 8829−4Ｃ ２１３ 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ Ｃ１２Ｐ 17/04 2104−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｒ 1:465） 7804−4Ｂ (72)発明者 飛田 恒明 大阪府大阪市東淀川区瑞光１丁目６番31号 武田薬品瑞光荘内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン原子，置換基を有してい
   てもよい炭素数２〜２５のアシル基又は置換基を有して
   いてもよいアルキル基を、Ｒ²は水素，アルキル基，ア
   ラルキル基又は炭素数２〜２５のアシル基を、Ｒ³は置
   換されていてもよい水酸基又はハロゲン原子を示す。た
   だし、Ｒ¹が６−メチルペンタデカノイル基でありかつ
   Ｒ²が水素であるときＲ³は水酸基以外の基を示す。］で
   表される化合物又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が１４−メチルペンタデカノイル基で
   Ｒ²及びＲ³が水素である請求項１記載の化合物又はその
   塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹がヘキサデカノイル基でＲ²及びＲ³が
   水素である請求項１記載の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】ストレプトミセス属に属し、請求項２及び
   ／又は３記載の化合物を生産する能力を有する微生物を
   培地に培養し、培養物中に該化合物を生成、蓄積せし
   め、これを採取することを特徴とする請求項２又は３記
   載の化合物又はその塩の製造法。
5. 【請求項５】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ⁴は水素、ハロゲン原子，置換基を有してい
   てもよい炭素数２〜２５のアシル基又は置換基を有して
   いてもよいアルキル基を、Ｒ⁵は水素，アルキル基，ア
   ラルキル基又は炭素数２〜２５のアシル基を、Ｒ⁶は置
   換されていてもよい水酸基又はハロゲン原子を示す。］
   で表される化合物又はその塩を含有してなるホスホリパ
   ーゼＡ₂阻害剤。