JPH0546502B2 - - Google Patents
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- JPH0546502B2 JPH0546502B2 JP59031794A JP3179484A JPH0546502B2 JP H0546502 B2 JPH0546502 B2 JP H0546502B2 JP 59031794 A JP59031794 A JP 59031794A JP 3179484 A JP3179484 A JP 3179484A JP H0546502 B2 JPH0546502 B2 JP H0546502B2
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- JP
- Japan
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- blood
- blood coagulation
- compound
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- present
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-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
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- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
（技術分野）
本発明は、血液凝固促進剤に関する。
（従来技術）
近年、検査技術の目覚しい進歩と相俟つて、血
清生化学検査、血清免疫学検査、血球検査等の血
液検査が広く普及し、病気予防や早期診断に大き
く貢献するに至つている。なかでも血清検査は血
液検査の主体をなしており、この検査において必
要な血清は、通常、血液を血液検査用容器に採取
し、これを凝固させた後、遠心分離によつて比重
の異なる血餅、即ち、フイブリンと血球が混合し
たゲル様塊状物を分離させ、血清部分をピペツト
で吸い上げたり、或いはデカンテーシヨンして採
取している。 しかしながら、一般に血液は凝固するまでにか
なりの時間を要し、従来、迅速に検査を実施する
ことが困難である。最も血液凝固時間が短いとさ
れているガラス製血液検査用容器でさえ、血液を
注入した後、凝固に至るまでに40分乃至60分を必
要とし、合成樹脂製血液検査用容器に至つては、
血液凝固までに４時間以上の放置を必要とする。 このため、血液凝固第因子活性化能を有
し、血液凝固を促進するガラス、カオリン、ベン
トナイト、シリカ、エラジン酸等が血清検査にお
ける血液凝固促進剤としてのほか、血液の凝固機
能検査の一つである活性化部分トロンボプラスミ
ン時間の測定試薬の一成分として実用に供されて
いるが、その純度や組成等によつてその活性化能
が安定しない問題がある。 更に、これらの血液凝固促進剤による場合、一
般に血液凝固後に血清から血餅を遠心分離し、血
清を採取する際に血清の分離性がよくなく、血清
に血餅成分が混入するのを避けられない。 （発明の目的） 本発明は上記した問題を解決するためにされた
ものであつて、因子を活性化させ、血液凝固
に要する時間を大幅に短縮させると共に、その血
液凝固の促進効果が極めて安定しており、更に、
血清の分離性にもすぐれた血液凝固促進剤を提供
することを目的とするものである。 （発明の構成） 本発明の血液凝固促進剤は、血液凝固第因
子の非酵素的活性化剤と、アミノ酸配列において
Arg又はLys残基と任意のアミノ酸残基との間の
結合の加水分解酵素とを含有することを特徴とす
るものである。 本発明による血液凝固促進剤における一成分で
ある非酵素的活性化剤としては、 一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。） で表わされ、且つ、上記二つの相隣るカルボニル
基が立体的に実質的に同一の平面上にある環式有
機化合物が用いられる。 上記環式有機化合物は、二つの相隣るカルボニ
ル基と残基Ａとが形成する同素環式又は異節環式
化合物のいずれであつてもよく、また、このよう
な環式化合物は単環式であつても、多環式化合物
であつてもよいが、少なくとも二つのカルボニル
炭素を含む環が６員環又は５員環である環式化合
物である。 特に、好ましい６員環式化合物は次式 （但し、R1，R2，R3及びR4は水素基、炭化水
素、極性置換基又は多環式化合物における残基を
示す。） で表わされるｏ−キノン環を有する化合物であ
る。上記式において炭化水素基は特に制限される
ものではないが、好ましくはアルキル基であり、
また、上記極性置換基も特に制限されるものでは
ないが、例えば、カルボキシル基、カルボン酸エ
ステル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等で
ある。従つて、ｏ−キノン環を有する化合物の好
ましい具体例として、例えば、ｏ−キノン、次の
一般式 （但し、R5はアルキル基を示す。） で表わされる没食子酸アルキルエステル酸化物、
次式 でそれぞれ表わされるエラジン酸部分酸化物及び
完全酸化物、次式 で表わされる１，４−ジ（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）２，３−ジメチルブタン部分酸化物及
び完全酸化物等を挙げることができる。 また、二つのカルボニル炭素を含む環が５員環
である同素環式化合物の好ましい具体例として、
次式 で表わされる１，２，３−トリケトヒドロインデ
ンを挙げることができる。 更に、上記環式化合物として好ましく用いるこ
とができる異節環式化合物の一つは、次の一般式 （但し、R6は水素、炭化水素基又は多環式化合
物における残基を示し、R7及びR8は水素、炭化
水素基、極性置換基又は多環式化合物における残
基を示す。） で表わされる、ここに、上記炭化存水素基及び極
性置換基については前記と同じである。 このような化合物の好ましい具体例として、例
えば、次式で表わされるイサチンを挙げることが
できる。 これら一群の化合物は、いずれも分子内に立体
的に同一の乃至は近似的に同一の平面上に二つの
相隣るカルボニル基をもち、詳細な作用機序は不
明であるが、血液凝固因子に対して特異的な効果
を示す。一方、同じく分子内に相隣るカルボニル
基をもちながら、それらが同一平面上にないため
に血液凝固促進剤機能をもたない化合物として
は、例えば次式で表わされる１，２−ジケトシク
ロヘキサンがある。 この場合、二つの相隣るカルボニル基をつなぐ
脂環はかなりのフレキシビリテイーを有し、その
ためにこれらカルボニル基同士は立体反発によつ
て相互にゴーシユの位置にあり、同一平面上にな
い。そして、この化合物は血液凝固因子に対して
何ら特異的な効果を示さない。これらの事実はお
そらく立体的な特別な位置にある二つの相隣るカ
ルボニル基がタンパク質である血液凝固因子のあ
る特定の部位と立体構造的に特殊な関係をもつた
めであろうと推測される。 次に、本発明による血液凝固促進剤の他の成分
である加水分解酵素は、アミノ酸配列において
Arg又はLys残基と任意のアミノ酸残基との間の
結合の加水分解酵素であり、このような加水分解
酵素としては、特にプロテアーゼが好ましく用い
られる。このプロテアーゼの具体例として、例え
ば、トリプシン、トロンビン、ヘビ毒トロンビン
様酵素等のセリンプロテアーゼ、カテプシンＢ、
フイシン等のチオールプロテアーゼ、キニナーゼ
のような金属プロテアーゼ等を挙げることがで
きるが、セリンプロテアーゼが入手容易でもある
ので、使用するのに好適である。これらプロテア
ーゼは、単独でも血液凝固を活性化し得るが、本
発明に従つて、前記した非酵素的活性化剤、特
に、前記環式化合物からなる因子活性化剤と
併用することによつて、血液凝固の活性化能が飛
躍的に向上するのである。 本発明の血液凝固促進剤の使用においては、例
えば、血液を血液検査用容器に採取し、これを凝
固させる際に促進剤を血液中に存在させる。この
場合、上記血液凝固促進剤は、これをそのままの
粉末状で血液中に存在させてもよいが、好ましく
は、血液凝固促進剤を適宜の溶剤に溶解若しくは
分散させて、血液中に添加する。上記血液検査用
容器は特に制限されず、従来より通常に用いられ
ているガラス製又は樹脂製の容器が適宜に用いら
れる。 尚、血液が血液検査用容器内において瞬間的
に、又は部分的に高濃度のこれら血液凝固促進剤
と接触し、血液中のタンパク質成分が変質するお
それがあるときは、比表面積の大きい担体に血液
凝固促進剤を担持させ、これを血液検査用容器中
の血液に添加してもよい。上記担体としては、血
液検査に有害な影響を与えず、大きい比表面積を
有するものであれば、特に制限されることなく、
種々のものを用いることができるが、例えば、不
織布、織布、樹脂ビーズ等を好適に用いることが
できる。このような担体に血液凝固促進剤を担持
させるには、例えば、その溶液や分散液を塗布
し、又はこれに浸漬した後、乾燥して、担体に付
着させればよい。また、アラビアゴム等の適宜の
助剤と混合して水分散液とし、これを急速凍結乾
燥する等の方法により、血液凝固促進剤を担持し
た粒子状物を得ることもできる。 血液凝固促進剤の血液中における存在量は、血
液１mlについて少なくとも１×10-10ｇであり、
これよりも少ないときは、血液凝固の促進効果が
乏しい。しかし、余り多量に存在させるときは、
却つて血液検査に種々の支障を来すおそれがある
ので、10-1ｇ以下とするのが好ましい。 （発明の効果） 本発明の血液凝固促進剤によれば、これを血液
中に存在させるとき、因子が迅速に活性化さ
れ、容器に血液を採取後の凝固に要する時間が著
しく短縮されると共に、血餅成分の収縮が十分に
行なわれる結果、血清と血餅との分離性にすぐ
れ、分離採取した血清に血餅成分が混入すること
がなく、更に、血清の収量も著しく増大する。従
つ、本発明の血液凝固促進剤は、臨床検査分野に
おいて広く用いることができるほか、出血創の止
血等にも使用することができる。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるもので
はない。 （実施例） 実施例 １ 血液凝固第因子活性化剤としての前記環式
化合物として、エラグ酸酸化物、１，２，３−ト
リケトヒドロインデンを、また、プロテアーゼと
してトリプシン、トロンビン及び蛇毒トロンビン
様酵素をそれぞれ用いて、本発明による血液凝固
促進剤水溶液を調製した。尚、各血液凝固促進剤
における各成分の含有量は、環式化合物が0.5重
量％、プロテアーゼは、トリプシン、トロンビン
及び蛇毒トロンビン様酵素がそれぞれについて
0.05重量％、500単位／ml及び0.005重量％とし
た。 市販のポリエチレンプレーンスピツツを用い
て、本発明による血液凝固促進剤30μを人新鮮
血３mlに加え、血液が流動性を失なうまでに要し
た時間を凝固時間として測定し、また、凝固後、
3000回転／分で５分間遠心分離して、分離状態を
観察した。 結果を第１表に示す。 比較例 １ 比較のために、実施例１で用いた環式化合物及
びプロテアーゼをそれぞれ単独で用いた場合の凝
固時間及び分離状態を第２表に示す。 比較例 ２ 血液凝固促進剤を用いないほかは、実施例１と
同様に血液処理したときの凝固時間及び分離状態
を第３表に示す。
清生化学検査、血清免疫学検査、血球検査等の血
液検査が広く普及し、病気予防や早期診断に大き
く貢献するに至つている。なかでも血清検査は血
液検査の主体をなしており、この検査において必
要な血清は、通常、血液を血液検査用容器に採取
し、これを凝固させた後、遠心分離によつて比重
の異なる血餅、即ち、フイブリンと血球が混合し
たゲル様塊状物を分離させ、血清部分をピペツト
で吸い上げたり、或いはデカンテーシヨンして採
取している。 しかしながら、一般に血液は凝固するまでにか
なりの時間を要し、従来、迅速に検査を実施する
ことが困難である。最も血液凝固時間が短いとさ
れているガラス製血液検査用容器でさえ、血液を
注入した後、凝固に至るまでに40分乃至60分を必
要とし、合成樹脂製血液検査用容器に至つては、
血液凝固までに４時間以上の放置を必要とする。 このため、血液凝固第因子活性化能を有
し、血液凝固を促進するガラス、カオリン、ベン
トナイト、シリカ、エラジン酸等が血清検査にお
ける血液凝固促進剤としてのほか、血液の凝固機
能検査の一つである活性化部分トロンボプラスミ
ン時間の測定試薬の一成分として実用に供されて
いるが、その純度や組成等によつてその活性化能
が安定しない問題がある。 更に、これらの血液凝固促進剤による場合、一
般に血液凝固後に血清から血餅を遠心分離し、血
清を採取する際に血清の分離性がよくなく、血清
に血餅成分が混入するのを避けられない。 （発明の目的） 本発明は上記した問題を解決するためにされた
ものであつて、因子を活性化させ、血液凝固
に要する時間を大幅に短縮させると共に、その血
液凝固の促進効果が極めて安定しており、更に、
血清の分離性にもすぐれた血液凝固促進剤を提供
することを目的とするものである。 （発明の構成） 本発明の血液凝固促進剤は、血液凝固第因
子の非酵素的活性化剤と、アミノ酸配列において
Arg又はLys残基と任意のアミノ酸残基との間の
結合の加水分解酵素とを含有することを特徴とす
るものである。 本発明による血液凝固促進剤における一成分で
ある非酵素的活性化剤としては、 一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。） で表わされ、且つ、上記二つの相隣るカルボニル
基が立体的に実質的に同一の平面上にある環式有
機化合物が用いられる。 上記環式有機化合物は、二つの相隣るカルボニ
ル基と残基Ａとが形成する同素環式又は異節環式
化合物のいずれであつてもよく、また、このよう
な環式化合物は単環式であつても、多環式化合物
であつてもよいが、少なくとも二つのカルボニル
炭素を含む環が６員環又は５員環である環式化合
物である。 特に、好ましい６員環式化合物は次式 （但し、R1，R2，R3及びR4は水素基、炭化水
素、極性置換基又は多環式化合物における残基を
示す。） で表わされるｏ−キノン環を有する化合物であ
る。上記式において炭化水素基は特に制限される
ものではないが、好ましくはアルキル基であり、
また、上記極性置換基も特に制限されるものでは
ないが、例えば、カルボキシル基、カルボン酸エ
ステル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等で
ある。従つて、ｏ−キノン環を有する化合物の好
ましい具体例として、例えば、ｏ−キノン、次の
一般式 （但し、R5はアルキル基を示す。） で表わされる没食子酸アルキルエステル酸化物、
次式 でそれぞれ表わされるエラジン酸部分酸化物及び
完全酸化物、次式 で表わされる１，４−ジ（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）２，３−ジメチルブタン部分酸化物及
び完全酸化物等を挙げることができる。 また、二つのカルボニル炭素を含む環が５員環
である同素環式化合物の好ましい具体例として、
次式 で表わされる１，２，３−トリケトヒドロインデ
ンを挙げることができる。 更に、上記環式化合物として好ましく用いるこ
とができる異節環式化合物の一つは、次の一般式 （但し、R6は水素、炭化水素基又は多環式化合
物における残基を示し、R7及びR8は水素、炭化
水素基、極性置換基又は多環式化合物における残
基を示す。） で表わされる、ここに、上記炭化存水素基及び極
性置換基については前記と同じである。 このような化合物の好ましい具体例として、例
えば、次式で表わされるイサチンを挙げることが
できる。 これら一群の化合物は、いずれも分子内に立体
的に同一の乃至は近似的に同一の平面上に二つの
相隣るカルボニル基をもち、詳細な作用機序は不
明であるが、血液凝固因子に対して特異的な効果
を示す。一方、同じく分子内に相隣るカルボニル
基をもちながら、それらが同一平面上にないため
に血液凝固促進剤機能をもたない化合物として
は、例えば次式で表わされる１，２−ジケトシク
ロヘキサンがある。 この場合、二つの相隣るカルボニル基をつなぐ
脂環はかなりのフレキシビリテイーを有し、その
ためにこれらカルボニル基同士は立体反発によつ
て相互にゴーシユの位置にあり、同一平面上にな
い。そして、この化合物は血液凝固因子に対して
何ら特異的な効果を示さない。これらの事実はお
そらく立体的な特別な位置にある二つの相隣るカ
ルボニル基がタンパク質である血液凝固因子のあ
る特定の部位と立体構造的に特殊な関係をもつた
めであろうと推測される。 次に、本発明による血液凝固促進剤の他の成分
である加水分解酵素は、アミノ酸配列において
Arg又はLys残基と任意のアミノ酸残基との間の
結合の加水分解酵素であり、このような加水分解
酵素としては、特にプロテアーゼが好ましく用い
られる。このプロテアーゼの具体例として、例え
ば、トリプシン、トロンビン、ヘビ毒トロンビン
様酵素等のセリンプロテアーゼ、カテプシンＢ、
フイシン等のチオールプロテアーゼ、キニナーゼ
のような金属プロテアーゼ等を挙げることがで
きるが、セリンプロテアーゼが入手容易でもある
ので、使用するのに好適である。これらプロテア
ーゼは、単独でも血液凝固を活性化し得るが、本
発明に従つて、前記した非酵素的活性化剤、特
に、前記環式化合物からなる因子活性化剤と
併用することによつて、血液凝固の活性化能が飛
躍的に向上するのである。 本発明の血液凝固促進剤の使用においては、例
えば、血液を血液検査用容器に採取し、これを凝
固させる際に促進剤を血液中に存在させる。この
場合、上記血液凝固促進剤は、これをそのままの
粉末状で血液中に存在させてもよいが、好ましく
は、血液凝固促進剤を適宜の溶剤に溶解若しくは
分散させて、血液中に添加する。上記血液検査用
容器は特に制限されず、従来より通常に用いられ
ているガラス製又は樹脂製の容器が適宜に用いら
れる。 尚、血液が血液検査用容器内において瞬間的
に、又は部分的に高濃度のこれら血液凝固促進剤
と接触し、血液中のタンパク質成分が変質するお
それがあるときは、比表面積の大きい担体に血液
凝固促進剤を担持させ、これを血液検査用容器中
の血液に添加してもよい。上記担体としては、血
液検査に有害な影響を与えず、大きい比表面積を
有するものであれば、特に制限されることなく、
種々のものを用いることができるが、例えば、不
織布、織布、樹脂ビーズ等を好適に用いることが
できる。このような担体に血液凝固促進剤を担持
させるには、例えば、その溶液や分散液を塗布
し、又はこれに浸漬した後、乾燥して、担体に付
着させればよい。また、アラビアゴム等の適宜の
助剤と混合して水分散液とし、これを急速凍結乾
燥する等の方法により、血液凝固促進剤を担持し
た粒子状物を得ることもできる。 血液凝固促進剤の血液中における存在量は、血
液１mlについて少なくとも１×10-10ｇであり、
これよりも少ないときは、血液凝固の促進効果が
乏しい。しかし、余り多量に存在させるときは、
却つて血液検査に種々の支障を来すおそれがある
ので、10-1ｇ以下とするのが好ましい。 （発明の効果） 本発明の血液凝固促進剤によれば、これを血液
中に存在させるとき、因子が迅速に活性化さ
れ、容器に血液を採取後の凝固に要する時間が著
しく短縮されると共に、血餅成分の収縮が十分に
行なわれる結果、血清と血餅との分離性にすぐ
れ、分離採取した血清に血餅成分が混入すること
がなく、更に、血清の収量も著しく増大する。従
つ、本発明の血液凝固促進剤は、臨床検査分野に
おいて広く用いることができるほか、出血創の止
血等にも使用することができる。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるもので
はない。 （実施例） 実施例 １ 血液凝固第因子活性化剤としての前記環式
化合物として、エラグ酸酸化物、１，２，３−ト
リケトヒドロインデンを、また、プロテアーゼと
してトリプシン、トロンビン及び蛇毒トロンビン
様酵素をそれぞれ用いて、本発明による血液凝固
促進剤水溶液を調製した。尚、各血液凝固促進剤
における各成分の含有量は、環式化合物が0.5重
量％、プロテアーゼは、トリプシン、トロンビン
及び蛇毒トロンビン様酵素がそれぞれについて
0.05重量％、500単位／ml及び0.005重量％とし
た。 市販のポリエチレンプレーンスピツツを用い
て、本発明による血液凝固促進剤30μを人新鮮
血３mlに加え、血液が流動性を失なうまでに要し
た時間を凝固時間として測定し、また、凝固後、
3000回転／分で５分間遠心分離して、分離状態を
観察した。 結果を第１表に示す。 比較例 １ 比較のために、実施例１で用いた環式化合物及
びプロテアーゼをそれぞれ単独で用いた場合の凝
固時間及び分離状態を第２表に示す。 比較例 ２ 血液凝固促進剤を用いないほかは、実施例１と
同様に血液処理したときの凝固時間及び分離状態
を第３表に示す。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。） で表わされ、且つ、上記二つの相隣るカルボニル
基が立体的に実質的に同一の平面上にある環式有
機化合物からなり、該二つの相隣るカルボニル基
を含む環が６員環又は５員環である、血液凝固第
因子の非酵素的活性化剤と、アミノ酸配列に
おいてArg又はLys残基と任意のアミノ酸残基と
の間の結合の加水分解酵素とを含有することを特
徴とする血液凝固促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59031794A JPS60174952A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | 血液凝固促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59031794A JPS60174952A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | 血液凝固促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174952A JPS60174952A (ja) | 1985-09-09 |
| JPH0546502B2 true JPH0546502B2 (ja) | 1993-07-14 |
Family
ID=12340972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59031794A Granted JPS60174952A (ja) | 1984-02-21 | 1984-02-21 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60174952A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1313997C (en) * | 1986-04-11 | 1993-03-02 | Hideo Anraku | Accelerator of the activity of hydrolase |
| JPH0643342B2 (ja) * | 1986-04-11 | 1994-06-08 | 積水化学工業株式会社 | 血液凝固促進剤 |
| JPH08510057A (ja) * | 1993-11-04 | 1996-10-22 | デイド、インターナショナル、インコーポレイテッド | 血液凝固の活性化部分トロンボプラスチン時間テストのための活性化剤成分としての及び血液凝固障害の検出のためのテトラヒドロキシキノン類 |
| JP2000187032A (ja) * | 1998-12-21 | 2000-07-04 | Nagase & Co Ltd | 血清分離方法及び装置 |
-
1984
- 1984-02-21 JP JP59031794A patent/JPS60174952A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60174952A (ja) | 1985-09-09 |
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