JPH0156380B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0156380B2 JPH0156380B2 JP58225266A JP22526683A JPH0156380B2 JP H0156380 B2 JPH0156380 B2 JP H0156380B2 JP 58225266 A JP58225266 A JP 58225266A JP 22526683 A JP22526683 A JP 22526683A JP H0156380 B2 JPH0156380 B2 JP H0156380B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- blood
- compound
- blood coagulation
- carbonyl groups
- tests
- Prior art date
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- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
本発明は血液凝固促進剤に関し、詳しくはXII因
子活性化能を有する血液凝固促進剤に関する。 近年、検査技術の目覚しい進歩と相俟つて、血
清生化学検査、血清免疫学検査、血球検査等の血
液検査が広く普及し、病気予防や早期診断に大き
く貢献するに至つている。なかでも血清検査は血
液検査の主体をなしており、この検査において必
要な血清は、通常、血液を血液検査用容器に採取
し、これを凝固させた後、遠心分離によつて比重
の異なる血餅、即ち、フイブリンと血球が混合し
たゲル様塊状物を分離させ、血清部分をピペツト
で吸い上げたり、或いはデカンテーシヨンして採
取している。 しかしながら、一般に血液は凝固するまでにか
なりの時間を要し、従来、迅速に検査を実施する
ことが困難である。最も血液凝固時間が短いとさ
れているガラス製血液検査用容器でさえ、血液を
注入した後、凝固に至るまでに40分乃至60分を必
要とし、合成樹脂製血液検査用容器に至つては、
血液凝固までに４時間以上の放置を必要とする。 このため、XII因子活性化能を有し、血液凝固を
促進するガラス、カオリン、ベントナイト、シリ
カ、エラジン酸等が血清検査における血液凝固促
進剤としてのほか、血液の凝固機能検査の一つで
ある活性化部分トロンボプラスミン時間の測定試
薬の一成分として実用に供されているが、その純
度や組成等によつてその活性化能が安定しない問
題がある。 本発明は上記した問題を解決するためになされ
たものであつて、XII因子を活性化せ、血液凝固に
要する時間を大幅に短縮させると共に、その血液
凝固の促進効果が極めて安定している血液凝固促
進剤を提供することを目的とする。 本発明の血液凝固促進剤は、一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。） で表わされ、且つ、上記二つの相隣るカルボニル
基が立体的に実質的に同一の平面上にある環式有
機化合物からなり、該二つの相隣るカルボニル基
を含む環が６員環又は５員環であることを特徴と
するものである。 上述の「二つの相隣るカルボニル基が立体的に
実質的に同一の平面上にある」とは、隣り合つて
並んだ二つのカルボニル基を構成する２個の炭素
と２個の酸素が実質的に同一の平面上に存在する
ことを意味する。 本発明による血液凝固促進剤としての上記環式
有機化合物は、二つの相隣るカルボニル基と残基
Ａとが形成する同素環式又は異節環式化合物のい
ずれであつてもよく、また、このような環式化合
物は単環式であつても、多環式化合物であつても
よいが、二つのカルボニル基を含む環は、６員環
又は５員環からなるものである。 特に、好ましい６員環式化合物は次式 （但し、R1、R2、R3及びR4は水素、炭化水素
基、極性置換基又は多環式化合物における残基を
示す。） で表わされるｏ―キノン環を有する化合物であ
る。上記式において炭化水素基は特に制限される
ものではないが、好ましくはアルキル基であり、
また、上記極性置換基もも特に制限されるもので
はないが、例えば、カルボキシル基、カルボン酸
エステル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等
である。従つて、ｏ―キノン環を有する化合物の
好ましい具体例として、例えば、ｏ―キノン、次
の一般式 （但し、R5はアルキル基を示す。） で表わされる没食子酸アルキルエステル酸化物、
次式 でそれぞれ表わされるエラジン酸部分酸化物及び
完全酸化物、次式 で表わされる１，４―ジ（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）２，３―ジメチルブタン部分酸化物及
び完全酸化物等を挙げることができる。 また、二つのカルボニル炭素を含む環が５員環
である同素環式化合物の好ましい具体例として、
次式 で表わされる１，２，３―トリケトヒドロインデ
ンを挙げることができる。 更に、本発明による血液凝固促進剤としての好
ましい異節環式化合物の一つは、次の一般式 （但し、R6は水素、炭化水素基又は多環式化合
物における残基を示し、R7及びR8は水素、炭化
水素基、極性置換基又は多環式化合物における残
基を示す。） で表わされ、ここに、上記炭化水素基及び極性置
換基については前記と同じである。 このような化合物の好ましい具体例として、例
えば、次式で表わされるイサチンを挙げることが
できる。 これら一群の化合物は、いずれも分子内に立体
的に同一の乃至は近似的に同一の平面上に二つの
相隣るカルボニル基をもち、詳細な作用機序は不
明であるが、血液凝固因子に対して特異的な効果
を示す。一方、同じく分子内に相隣るカルボニル
基をもちながら、それらが同一平面上にないため
に血液凝固促進機能をもたない化合物としては、
例えば次式で表わされる１，２―ジケトシクロヘ
キサンがある。 この場合、二つの相隣るカルボニル基をつなぐ
脂環はかなりのフレキシビリテイーを有し、その
ためにこれらカルボニル基同士は立体反発によつ
て相互にゴーシユの位置にあり、同一平面上にな
い。すなわち、この場合は、炭素―炭素結合のま
わりのカルボニル基どうしの回転角が60゜であり、
本発明の実質的に同一という範囲を超えている。
そして、この化合物は血液凝固因子に対して何ら
特異的な効果を示さない。これらの事実はおそら
く立体的に特別な位置にある二つの相隣るカルボ
ニル基がタンパク質である血液凝固因子のある特
定の部位と立体構造的に特殊な関係をもつためで
あろうと推測される。 本発明の血液凝固促進剤としての上記化合物の
使用においては、例えば、血液を血液検査用容器
に採取し、これを凝固させる際にこれを血液中に
存在させるが、上記血液検査用容器は特に制限さ
れず、従来より通常に用いられているガラス製又
は樹脂製の容器が適宜に用いられる。また、上記
化合物は、これをそのままの粉末状で、又は適宜
の溶剤に溶解若しくは分散させて、血液中に添加
してもよいが、血液が血液検査用容器内において
瞬間的に、又は部分的に高濃度のこれら化合物と
接触した場合、血液中のタンパク質成分が変質す
るおそれがあるので、比表面積の大きい担体に上
記化合物を担持させ、これを血液検査用容器中の
血液に添加するのが好ましい。この方法によれ
ば、上記化合物は均一な小さい濃度で血液中に分
散され、これら化合物の溶液又は分散液を希釈し
て血液に添加する場合と異なり、血液を希釈し
て、検査に支障を来すこともない。 上記担体としては、血液検査に有害な影響を与
えず、大きい比表面積を有するものであれば、特
に制限されることなく、種々のものを用いること
ができるが、例えば、不織布、織布、樹脂ビーズ
等を好適に用いることができる。このような担体
に上記化合物を担持させるには、例えば、その溶
液や分散液を塗布し、又はこれに浸漬した後、乾
燥して、担体に付着させればよい。また、アラビ
アゴム等の適宜の助剤と混合して水分散液とし、
これを急速凍結乾燥する等の方法により、上記化
合物を担持した粒子状物を得ることもできる。 血液凝固促進剤としての上記化合物の血液中に
おける存在量は、血液１mlについて少なくとも１
×10-10ｇであり、これよりも少ないときは、血
液凝固の促進効果が乏しい。しかし、余りに多量
に存在させるときは、却つて血液検査に種々の支
障を来すおそれがあるので、10-1ｇ以下とするの
が好ましい。 本発明の血液凝固促進剤は、以上のように、特
定の化合物であるので、その製造及び精製が簡単
であり、しかも、安定してすぐれた血液凝固促進
作用を有し、種々の臨床検査分野において使用す
ることができる。従つて、例えば、これを血液中
に存在させるとき、XII因子が迅速に活性化され、
容器に血液を採取後の凝固に要する時間が著しく
短縮される。更に、出血創の止血等にも使用する
ことができる。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるもので
はない。 実施例 １ 没食子酸ｎ―プロピル酸化物、エラジン酸酸化
物（前記式(v)）、１，４―ジ（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）２，３―ジメチルブタン酸化物
（前記式（））、１，２，３―トリケトヒドロイ
ンデン、イサチン及び１，２―ジケトシクロヘキ
サンのそれぞれ0.05重量％生理食塩水分散液を調
製した。 クエン酸ナトリウム抗凝固ウサギ血漿１mlに上
記試験液１ml及び0.025M塩化カルシウム水溶液
１mlを混合し、25℃に保つて、混合直後から血液
が凝固するまでの時間（以下、カルシウム再加時
間という。）を測定した。 比較例 １ ガラス粉末の0.05重量％生理食塩水分散液を調
製し、実施例１と同様にクエン酸ナトリウム抗凝
固ウサギ血漿１mlにこの試験液１ml及び0.025M
塩化カルシウム水溶液１mlを混合し、25℃でカル
シウム再加時間を測定した。 比較例 ２ クエン酸ナトリウム抗凝固ウサギ血漿１mlに生
理食塩水１ml及び0.025M塩化カルシウム水溶液
１mlを混合し、25℃でカルシウム再加時間を測定
した。
子活性化能を有する血液凝固促進剤に関する。 近年、検査技術の目覚しい進歩と相俟つて、血
清生化学検査、血清免疫学検査、血球検査等の血
液検査が広く普及し、病気予防や早期診断に大き
く貢献するに至つている。なかでも血清検査は血
液検査の主体をなしており、この検査において必
要な血清は、通常、血液を血液検査用容器に採取
し、これを凝固させた後、遠心分離によつて比重
の異なる血餅、即ち、フイブリンと血球が混合し
たゲル様塊状物を分離させ、血清部分をピペツト
で吸い上げたり、或いはデカンテーシヨンして採
取している。 しかしながら、一般に血液は凝固するまでにか
なりの時間を要し、従来、迅速に検査を実施する
ことが困難である。最も血液凝固時間が短いとさ
れているガラス製血液検査用容器でさえ、血液を
注入した後、凝固に至るまでに40分乃至60分を必
要とし、合成樹脂製血液検査用容器に至つては、
血液凝固までに４時間以上の放置を必要とする。 このため、XII因子活性化能を有し、血液凝固を
促進するガラス、カオリン、ベントナイト、シリ
カ、エラジン酸等が血清検査における血液凝固促
進剤としてのほか、血液の凝固機能検査の一つで
ある活性化部分トロンボプラスミン時間の測定試
薬の一成分として実用に供されているが、その純
度や組成等によつてその活性化能が安定しない問
題がある。 本発明は上記した問題を解決するためになされ
たものであつて、XII因子を活性化せ、血液凝固に
要する時間を大幅に短縮させると共に、その血液
凝固の促進効果が極めて安定している血液凝固促
進剤を提供することを目的とする。 本発明の血液凝固促進剤は、一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。） で表わされ、且つ、上記二つの相隣るカルボニル
基が立体的に実質的に同一の平面上にある環式有
機化合物からなり、該二つの相隣るカルボニル基
を含む環が６員環又は５員環であることを特徴と
するものである。 上述の「二つの相隣るカルボニル基が立体的に
実質的に同一の平面上にある」とは、隣り合つて
並んだ二つのカルボニル基を構成する２個の炭素
と２個の酸素が実質的に同一の平面上に存在する
ことを意味する。 本発明による血液凝固促進剤としての上記環式
有機化合物は、二つの相隣るカルボニル基と残基
Ａとが形成する同素環式又は異節環式化合物のい
ずれであつてもよく、また、このような環式化合
物は単環式であつても、多環式化合物であつても
よいが、二つのカルボニル基を含む環は、６員環
又は５員環からなるものである。 特に、好ましい６員環式化合物は次式 （但し、R1、R2、R3及びR4は水素、炭化水素
基、極性置換基又は多環式化合物における残基を
示す。） で表わされるｏ―キノン環を有する化合物であ
る。上記式において炭化水素基は特に制限される
ものではないが、好ましくはアルキル基であり、
また、上記極性置換基もも特に制限されるもので
はないが、例えば、カルボキシル基、カルボン酸
エステル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等
である。従つて、ｏ―キノン環を有する化合物の
好ましい具体例として、例えば、ｏ―キノン、次
の一般式 （但し、R5はアルキル基を示す。） で表わされる没食子酸アルキルエステル酸化物、
次式 でそれぞれ表わされるエラジン酸部分酸化物及び
完全酸化物、次式 で表わされる１，４―ジ（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）２，３―ジメチルブタン部分酸化物及
び完全酸化物等を挙げることができる。 また、二つのカルボニル炭素を含む環が５員環
である同素環式化合物の好ましい具体例として、
次式 で表わされる１，２，３―トリケトヒドロインデ
ンを挙げることができる。 更に、本発明による血液凝固促進剤としての好
ましい異節環式化合物の一つは、次の一般式 （但し、R6は水素、炭化水素基又は多環式化合
物における残基を示し、R7及びR8は水素、炭化
水素基、極性置換基又は多環式化合物における残
基を示す。） で表わされ、ここに、上記炭化水素基及び極性置
換基については前記と同じである。 このような化合物の好ましい具体例として、例
えば、次式で表わされるイサチンを挙げることが
できる。 これら一群の化合物は、いずれも分子内に立体
的に同一の乃至は近似的に同一の平面上に二つの
相隣るカルボニル基をもち、詳細な作用機序は不
明であるが、血液凝固因子に対して特異的な効果
を示す。一方、同じく分子内に相隣るカルボニル
基をもちながら、それらが同一平面上にないため
に血液凝固促進機能をもたない化合物としては、
例えば次式で表わされる１，２―ジケトシクロヘ
キサンがある。 この場合、二つの相隣るカルボニル基をつなぐ
脂環はかなりのフレキシビリテイーを有し、その
ためにこれらカルボニル基同士は立体反発によつ
て相互にゴーシユの位置にあり、同一平面上にな
い。すなわち、この場合は、炭素―炭素結合のま
わりのカルボニル基どうしの回転角が60゜であり、
本発明の実質的に同一という範囲を超えている。
そして、この化合物は血液凝固因子に対して何ら
特異的な効果を示さない。これらの事実はおそら
く立体的に特別な位置にある二つの相隣るカルボ
ニル基がタンパク質である血液凝固因子のある特
定の部位と立体構造的に特殊な関係をもつためで
あろうと推測される。 本発明の血液凝固促進剤としての上記化合物の
使用においては、例えば、血液を血液検査用容器
に採取し、これを凝固させる際にこれを血液中に
存在させるが、上記血液検査用容器は特に制限さ
れず、従来より通常に用いられているガラス製又
は樹脂製の容器が適宜に用いられる。また、上記
化合物は、これをそのままの粉末状で、又は適宜
の溶剤に溶解若しくは分散させて、血液中に添加
してもよいが、血液が血液検査用容器内において
瞬間的に、又は部分的に高濃度のこれら化合物と
接触した場合、血液中のタンパク質成分が変質す
るおそれがあるので、比表面積の大きい担体に上
記化合物を担持させ、これを血液検査用容器中の
血液に添加するのが好ましい。この方法によれ
ば、上記化合物は均一な小さい濃度で血液中に分
散され、これら化合物の溶液又は分散液を希釈し
て血液に添加する場合と異なり、血液を希釈し
て、検査に支障を来すこともない。 上記担体としては、血液検査に有害な影響を与
えず、大きい比表面積を有するものであれば、特
に制限されることなく、種々のものを用いること
ができるが、例えば、不織布、織布、樹脂ビーズ
等を好適に用いることができる。このような担体
に上記化合物を担持させるには、例えば、その溶
液や分散液を塗布し、又はこれに浸漬した後、乾
燥して、担体に付着させればよい。また、アラビ
アゴム等の適宜の助剤と混合して水分散液とし、
これを急速凍結乾燥する等の方法により、上記化
合物を担持した粒子状物を得ることもできる。 血液凝固促進剤としての上記化合物の血液中に
おける存在量は、血液１mlについて少なくとも１
×10-10ｇであり、これよりも少ないときは、血
液凝固の促進効果が乏しい。しかし、余りに多量
に存在させるときは、却つて血液検査に種々の支
障を来すおそれがあるので、10-1ｇ以下とするの
が好ましい。 本発明の血液凝固促進剤は、以上のように、特
定の化合物であるので、その製造及び精製が簡単
であり、しかも、安定してすぐれた血液凝固促進
作用を有し、種々の臨床検査分野において使用す
ることができる。従つて、例えば、これを血液中
に存在させるとき、XII因子が迅速に活性化され、
容器に血液を採取後の凝固に要する時間が著しく
短縮される。更に、出血創の止血等にも使用する
ことができる。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるもので
はない。 実施例 １ 没食子酸ｎ―プロピル酸化物、エラジン酸酸化
物（前記式(v)）、１，４―ジ（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）２，３―ジメチルブタン酸化物
（前記式（））、１，２，３―トリケトヒドロイ
ンデン、イサチン及び１，２―ジケトシクロヘキ
サンのそれぞれ0.05重量％生理食塩水分散液を調
製した。 クエン酸ナトリウム抗凝固ウサギ血漿１mlに上
記試験液１ml及び0.025M塩化カルシウム水溶液
１mlを混合し、25℃に保つて、混合直後から血液
が凝固するまでの時間（以下、カルシウム再加時
間という。）を測定した。 比較例 １ ガラス粉末の0.05重量％生理食塩水分散液を調
製し、実施例１と同様にクエン酸ナトリウム抗凝
固ウサギ血漿１mlにこの試験液１ml及び0.025M
塩化カルシウム水溶液１mlを混合し、25℃でカル
シウム再加時間を測定した。 比較例 ２ クエン酸ナトリウム抗凝固ウサギ血漿１mlに生
理食塩水１ml及び0.025M塩化カルシウム水溶液
１mlを混合し、25℃でカルシウム再加時間を測定
した。
【表】
以上の結果を表に示す。本発明の血液凝固促進
剤がすぐれた血液凝固促進作用を有することが明
らかである。
剤がすぐれた血液凝固促進作用を有することが明
らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。） で表わされ、且つ、上記二つの相隣るカルボニル
基が立体的に実質的に同一の平面上にある環式有
機化合物からなり、該二つの相隣るカルボニル基
を含む環が６員環又は５員環であることを特徴と
する血液凝固促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58225266A JPS60115519A (ja) | 1983-11-28 | 1983-11-28 | 血液凝固促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58225266A JPS60115519A (ja) | 1983-11-28 | 1983-11-28 | 血液凝固促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60115519A JPS60115519A (ja) | 1985-06-22 |
| JPH0156380B2 true JPH0156380B2 (ja) | 1989-11-29 |
Family
ID=16826622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58225266A Granted JPS60115519A (ja) | 1983-11-28 | 1983-11-28 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60115519A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2746386B2 (ja) * | 1988-09-07 | 1998-05-06 | 清水製薬株式会社 | 全血を用いた血液凝固能検査法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57175115A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Sekisui Chem Co Ltd | Blood coagulation accelerator |
| JPS57187658A (en) * | 1981-05-13 | 1982-11-18 | Sekisui Chem Co Ltd | Container for blood inspection |
| JPS57197471A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sekisui Chem Co Ltd | Blood coagulation accelerant |
| JPS57197469A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sekisui Chem Co Ltd | Vessel for blood inspection |
| DE3151172C2 (de) * | 1981-12-23 | 1983-10-27 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Verfahren zur Übertragung alphanumerischer Zeichen |
| JPS58114659A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-08 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | インタ−ホン装置 |
-
1983
- 1983-11-28 JP JP58225266A patent/JPS60115519A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60115519A (ja) | 1985-06-22 |
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