JPS6143352B2 - - Google Patents
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- JPS6143352B2 JPS6143352B2 JP4683378A JP4683378A JPS6143352B2 JP S6143352 B2 JPS6143352 B2 JP S6143352B2 JP 4683378 A JP4683378 A JP 4683378A JP 4683378 A JP4683378 A JP 4683378A JP S6143352 B2 JPS6143352 B2 JP S6143352B2
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- carbonyl
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Description
本発明はエポキシサクシニルアミン酸化合物に
関し、更に詳しくはチオール基がその活性の発現
に関与する蛋白分解酵素の活性を阻害するエポキ
シサクシニルアミノ酸化合物に関するものであ
る。 本発明者らは種々研究の結果、トランス―エポ
キシサクシニルアミノ酸化合物がチオール基がそ
の活性の発現に関与する蛋白分解酵素の活性を強
力に阻害し、しかも極めて低毒であることを見出
して本発明を完成した。 本発明を以下詳細に説明する。 本発明の目的化合物は、 一般式 〔式中、R′は水素原子、アルカリ金属原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基または式
関し、更に詳しくはチオール基がその活性の発現
に関与する蛋白分解酵素の活性を阻害するエポキ
シサクシニルアミノ酸化合物に関するものであ
る。 本発明者らは種々研究の結果、トランス―エポ
キシサクシニルアミノ酸化合物がチオール基がそ
の活性の発現に関与する蛋白分解酵素の活性を強
力に阻害し、しかも極めて低毒であることを見出
して本発明を完成した。 本発明を以下詳細に説明する。 本発明の目的化合物は、 一般式 〔式中、R′は水素原子、アルカリ金属原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基または式
【式】（式中、Ｂは炭
素原子数０〜３のアルキレン基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子またはメチル基を示す。）を示し、R2は
アミン基または式―Ｏ―R3（式中、R3は水素原
子、アルカリ金属原子、低級アルキル基またはベ
ンジル基を示す。）を示し、Ａはアミノ基、グア
ニジル基、保護基のあるアミノ基、保護基のある
グアニジル基またはイミダゾール基で置換された
炭素原子数２〜５のアルキレン基を示す。〕で表
わされるエポキシサクシニルアミノ酸化合物であ
る。 ここにおいて、低級アルキル基とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルなどの炭素原子数１〜４の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基であり、低級アルケニル基とは
ビニル、アリル、ブテニルなどの炭素原子数２〜
４のアルケニル基であり、低級アルキニル基とは
エチニル、プロパルギル、ブチニルなどの炭素原
子数２〜４のアルキニル基である。 ハロゲン原子とはフツ素、塩素、臭素または沃
素である。 保護基とはアミノ酸化学の分野における慣用の
保護基を意味するものであつて、たとえばカルボ
ベンゾキシ基、メチルベンジルオキシカルボニル
基、ブトキシカルボニル基、アミルオキシカルボ
ニル基、トシル基、ベンジル基、アセチル基、ホ
ルミ基またはニトロ基である。 また一般式（）で表わされる化合物〔以下化
合物（）と略称する。〕は全てトランス体であ
る。 化合物（）は次の方法で製造することができ
る。 即ち、一般式 （式中、R′は前記と同様であり、R′は水素原
子またはアルカリ金属原子である。）で表わされ
るエポキシコハク酸モノエステルを出発原料と
し、R4が水素原子またはアルカリ金属原子であ
る場合オキザリルクロリド、チオニルクロリドな
どのハロゲン化剤でその酸塩化物とし、 一般式 H2N―Ａ―COR2 （） （式中、Ａ、R2は前記と同様である。）で表わ
されるアミノ酸エステルと反応させて化合物
（）とする。 一般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と略称する。〕が酸付加塩である場合には、
水酸化アルカリ、トリエチルアミン、ピリジン、
メチルモルホリンなどの塩基で酸を除去する。一
般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と略称する。〕の酸塩化物と化合物（）と
の反応は、化合物（）にトリエチルアミン、ピ
リジン、メチルモルホリンなどの塩基を共存させ
た溶液に、氷冷下、化合物（）の酸塩化物を滴
下して行なう。 別法として化合物（）のR4が水素原子の場
合、例えばＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミドの様な縮合剤の存在下、化合物（）と化
合物（）を反応させて化合物（）を得ること
もできる。 この際、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミド、１―
ヒドロキシベンゾトリアゾールの様なＮ―ヒドロ
キシ化合物を共存させることが望ましい。 化合物（）のエステルを適当なアルコールに
溶解し、触媒量の硫酸、アルカリ金属、アルカリ
金属アルコラートまたは水酸化アルカリなどのを
加えエステル交換をすることにより新たな化合物
（）のエステルを得ることもできる。 R2，R2およびR3が水素原子、アルカリ金属原
子またはアミノ基を示さない化合物（）を水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アル
カリで加水分解し、場合によつてエタノール、ア
セトン、またはエーテルなどの有機溶媒を加えて
沈殿させることにより、R1およびR3の両方また
は一方がアルカリ金属原子である化合物（）を
得ることもできる。これを更に鉱酸などで酸性に
した後、酢酸エチル、エーテルまたはベンゼンな
どの適当な有機溶媒で抽出し、R1およびR3の両
方または一方が水素原子である化合物（）を得
ることも出来る。 化合物（）がカルボベンゾキシ基若しくはニ
トロ基で保護されたアミノ基またはベンジル基で
保護されたカルボキシ基を有する場合は、パラジ
ウム―炭素またはパラジウム黒を用いる接触還元
により、保護基を除去することができる。 本発明の目的化合物である化合物（）は、チ
オール基がその活性の発現に関与すると考えられ
ているパパイン、フイシン、ブロメリン、ブロメ
ライン、カテプシンＢなどの蛋白分解酵素の活性
を強力に阻害し、血管透過性亢進がなく、しかも
その毒性が極めて低い。 化合物（）がこれらの酵素の活性を強力に阻
害することを明らかにするため、パパインを用い
た試験例を次に示す。 試験例 20ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム溶液で40ミリモル濃度となるように調整
したシステイン溶液（PH6.8）0.25mlと化合物
（）の水溶液または10％ジメチルスルホキシド
水溶液とをパパイン水溶液（80μｇ／ml，シグマ
社製，２回結晶標品）0.5mlに加え、40℃に15分
間加温した後、基質として40℃に予温した１％ミ
ルクカゼイン溶液〔33ミリモル濃度リン酸緩衝液
（PH6.8）〕５mlを加え、更に40℃に10分間加温し
て反応せしめた後、440ミリモル濃度のトリクロ
ル酢酸溶液５mlを加えて反応を停止せしめた。 過後、その液について280nmにおける吸光
度Ａを測定し、同時に対照として化合物（）の
代わりに水または10％ジメチルスルホキシド水溶
液だけを用いて吸光度Ｂを測定し、阻害活性率
Ｂ―Ａ／Ｂ×100により算出した。この方法により50％ の活性阻害を示す物質の量をID50として第１表に
示した。
ゲン原子またはメチル基を示す。）を示し、R2は
アミン基または式―Ｏ―R3（式中、R3は水素原
子、アルカリ金属原子、低級アルキル基またはベ
ンジル基を示す。）を示し、Ａはアミノ基、グア
ニジル基、保護基のあるアミノ基、保護基のある
グアニジル基またはイミダゾール基で置換された
炭素原子数２〜５のアルキレン基を示す。〕で表
わされるエポキシサクシニルアミノ酸化合物であ
る。 ここにおいて、低級アルキル基とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルなどの炭素原子数１〜４の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基であり、低級アルケニル基とは
ビニル、アリル、ブテニルなどの炭素原子数２〜
４のアルケニル基であり、低級アルキニル基とは
エチニル、プロパルギル、ブチニルなどの炭素原
子数２〜４のアルキニル基である。 ハロゲン原子とはフツ素、塩素、臭素または沃
素である。 保護基とはアミノ酸化学の分野における慣用の
保護基を意味するものであつて、たとえばカルボ
ベンゾキシ基、メチルベンジルオキシカルボニル
基、ブトキシカルボニル基、アミルオキシカルボ
ニル基、トシル基、ベンジル基、アセチル基、ホ
ルミ基またはニトロ基である。 また一般式（）で表わされる化合物〔以下化
合物（）と略称する。〕は全てトランス体であ
る。 化合物（）は次の方法で製造することができ
る。 即ち、一般式 （式中、R′は前記と同様であり、R′は水素原
子またはアルカリ金属原子である。）で表わされ
るエポキシコハク酸モノエステルを出発原料と
し、R4が水素原子またはアルカリ金属原子であ
る場合オキザリルクロリド、チオニルクロリドな
どのハロゲン化剤でその酸塩化物とし、 一般式 H2N―Ａ―COR2 （） （式中、Ａ、R2は前記と同様である。）で表わ
されるアミノ酸エステルと反応させて化合物
（）とする。 一般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と略称する。〕が酸付加塩である場合には、
水酸化アルカリ、トリエチルアミン、ピリジン、
メチルモルホリンなどの塩基で酸を除去する。一
般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と略称する。〕の酸塩化物と化合物（）と
の反応は、化合物（）にトリエチルアミン、ピ
リジン、メチルモルホリンなどの塩基を共存させ
た溶液に、氷冷下、化合物（）の酸塩化物を滴
下して行なう。 別法として化合物（）のR4が水素原子の場
合、例えばＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミドの様な縮合剤の存在下、化合物（）と化
合物（）を反応させて化合物（）を得ること
もできる。 この際、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミド、１―
ヒドロキシベンゾトリアゾールの様なＮ―ヒドロ
キシ化合物を共存させることが望ましい。 化合物（）のエステルを適当なアルコールに
溶解し、触媒量の硫酸、アルカリ金属、アルカリ
金属アルコラートまたは水酸化アルカリなどのを
加えエステル交換をすることにより新たな化合物
（）のエステルを得ることもできる。 R2，R2およびR3が水素原子、アルカリ金属原
子またはアミノ基を示さない化合物（）を水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アル
カリで加水分解し、場合によつてエタノール、ア
セトン、またはエーテルなどの有機溶媒を加えて
沈殿させることにより、R1およびR3の両方また
は一方がアルカリ金属原子である化合物（）を
得ることもできる。これを更に鉱酸などで酸性に
した後、酢酸エチル、エーテルまたはベンゼンな
どの適当な有機溶媒で抽出し、R1およびR3の両
方または一方が水素原子である化合物（）を得
ることも出来る。 化合物（）がカルボベンゾキシ基若しくはニ
トロ基で保護されたアミノ基またはベンジル基で
保護されたカルボキシ基を有する場合は、パラジ
ウム―炭素またはパラジウム黒を用いる接触還元
により、保護基を除去することができる。 本発明の目的化合物である化合物（）は、チ
オール基がその活性の発現に関与すると考えられ
ているパパイン、フイシン、ブロメリン、ブロメ
ライン、カテプシンＢなどの蛋白分解酵素の活性
を強力に阻害し、血管透過性亢進がなく、しかも
その毒性が極めて低い。 化合物（）がこれらの酵素の活性を強力に阻
害することを明らかにするため、パパインを用い
た試験例を次に示す。 試験例 20ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム溶液で40ミリモル濃度となるように調整
したシステイン溶液（PH6.8）0.25mlと化合物
（）の水溶液または10％ジメチルスルホキシド
水溶液とをパパイン水溶液（80μｇ／ml，シグマ
社製，２回結晶標品）0.5mlに加え、40℃に15分
間加温した後、基質として40℃に予温した１％ミ
ルクカゼイン溶液〔33ミリモル濃度リン酸緩衝液
（PH6.8）〕５mlを加え、更に40℃に10分間加温し
て反応せしめた後、440ミリモル濃度のトリクロ
ル酢酸溶液５mlを加えて反応を停止せしめた。 過後、その液について280nmにおける吸光
度Ａを測定し、同時に対照として化合物（）の
代わりに水または10％ジメチルスルホキシド水溶
液だけを用いて吸光度Ｂを測定し、阻害活性率
Ｂ―Ａ／Ｂ×100により算出した。この方法により50％ の活性阻害を示す物質の量をID50として第１表に
示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
化合物（）はトリプシンで代表されるセリン
蛋白分解酵素及びペプシンで代表される酸性蛋白
分解酵素のカゼイ分解活性を阻害しない。 即ち、化合物（）はチオール基がその活性に
関与する蛋白分解酵素の活性を特異的に阻害す
る。 次に実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ モノベンジルエポキシサクシネートカリウム塩
（即ち、ベンジルポタツシウムオキシラン―２，
３―ジカルボキシレート）3.5ｇを30mlのエチル
エーテルに懸濁し、オキザリルクロリド1.75ｇの
エチルエーテル溶液を氷冷撹拌下滴下した後、室
温で３時間撹拌した。生じた沈殿を除去し、エチ
ルエーテルを留去してエポキシコハク酸モノベン
ジルエステルクロリドを得た。これを20mlのベン
ゼンに溶解し、Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―オ
ルニチンベンジルエステル4.85ｇ及びトリエチル
アミン1.5ｇのベンゼン溶液100mlに氷冷撹拌下滴
下した後、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル
100mlを加えた後、５％塩酸水、飽和重曹水及び
飽和水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後
濃縮乾固した。得られた粗結晶をクロロホルム―
エーテルより再結晶して、Ｎ〓―（DL―３―ベ
ンジルオキシカルボニルオキシラン―２―カルボ
ニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―オルニチ
ンベンジンエステル（化合物１）の白色針状結晶
6.0ｇを得た。（収率80％）。 mp 124〜125℃。 該当する出発物質を用いた実施例１と同様の方
法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化合物２）。 mp 70〜73℃。 Ｎ〓―（DL―３―アリルオキシカルボニルオ
キシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベン
ゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化合物
３）。 mp 114〜116℃。 実施例 ２ ベンジルハイドロゲンエポキシサクシネート
（即ち、ベンジルハイドロゲンオキシラン―２，
３―ジカルボキシレート）1.7ｇ，ＮG―ニトロ―
Ｌ―アルギニンベンジルエステルジトシレーナ
5.1ｇ，Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミド1.3ｇ及び
Ｎ―メチルモルフオリン1.6ｇを30mlのジメチル
ホルムアミドに溶解し、―10℃に冷却しながら20
mlのジメチルホルムアミドに溶解したＮ，N′―
ジシクロヘキシルカルボジイミド3.0ｇを滴下し
た。―10℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌後
室温に一夜放置した。生じた沈殿を別し酢酸エ
チル200mlを液に加え、飽和重曹水次いで飽和
食塩水にて洗浄し、有機層を乾燥後濃縮しシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：
メタノール＝25：１）にて精製し、次いでｎ―ヘ
キサン―アセトンより結晶しＮ〓（DL―３―ベ
ンジルオキシカルボニルオキシラン―２―カルボ
ニル）―ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニンベンジル
エステル（化合物４）の白色針状結晶2.4ｇを得
た。（収率61％）。mp 141〜142℃。 該当する出発物質を用いた実施例２と同様の方
法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カル
ボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化
合物５）。mp 89〜91℃。 Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル（化合物
６）。 mp 107〜109℃。 Ｎ〓―（DL―３―プロパルギルオキシカルボ
ニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カル
ボベンゾキシ―Ｌ―オルニチンアミド（化合物
７）。 mp 177〜179℃。 Ｎ〓―（DL―３―ｎ―ブチルオキシカルボニ
ルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボ
ベンゾキシ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル
（化合物８）。mp 73〜74℃。 実施例 ３ ｐ―メチルベンジルハイドロゲンエポキシサク
シネート（即ち、ｐ―メチルベンジルハイドロゲ
ンオキシラン―２，３―ジカルボキシレート）
1.2ｇ，Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベ
ンジルエステルトシレート2.7ｇ，１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.81ｇ及びＮ―メチルモル
フオリン0.6ｇのテトラヒドロフラン溶液50mlに
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド1.6ｇ
のテトラヒドロフラン溶液10mlを氷冷撹拌下滴下
した。１時間同じ温度で撹拌後室温で１時間撹拌
し、生じた沈殿を去後濃縮し得られた残渣を酢
酸エチル100mlに溶解し、５％塩酸水、飽和重曹
水次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム：アセトン＝50：１）にて精製し、次
いでｎ―ヘキサン―クロロホルムより結晶化しＮ
〓―（DL―３―Ｐ―メチルベンジルオキシカル
ボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カ
ルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル
（化合物９）の白色針状結晶2.1ｇを得た。（収率
71.4％）。 mp 117〜118℃。 該当する出発物質を用いた実施例３と同様の方
法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―ベンジルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―ＮG―ニトロ―
Ｌ―アルギニンメチルエステル（化合物10）。 mp 71〜73℃。 Ｎ〓―（DL―３―フエニルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベ
ンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化合物
11）。 mp 100〜102℃。 Ｎ〓―（DL―３―ｍ―フルオロベンジルオキ
シカルボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ
〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエス
テル（化合物12）。mp 108〜110℃。 Ｎ〓―〔DL―３―（3′フエニルプロピルオキ
シ）カルボニルオキシラン―２―カルボニル〕―
Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエ
ステル（化合物13）。mp 80〜82℃。 Ｎ〓―（DL―３―０―ヨードベンジルオキシ
カルボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓
―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステ
ル（化合物14）。mp 138〜139℃。 Ｎ〓（DL―３―エトキシカルボニルオキシラ
ン―２―カルボニル）―Ｌ―ヒスチジンメチルエ
ステル（化合物15）。mp 69〜73℃。 実施例 ４ Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―リジンベンジルエステル512mgを10mlの
エタノールに溶解した溶液に水酸化カリウム56mg
を10mlのエタノールに溶解した溶液を、氷冷撹拌
下滴下し次いで室温で２時間撹拌した。生じた沈
殿を取し、水―エタノールより再沈殿しＮ〓―
（DL―３―カルボキシオキシラン―２―カルボニ
ル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンエチ
ルステルカリウム塩（化合物16）の白色粉末320
mgを得た。（収率70％）。mp 148〜149℃。 該当する出発物質と溶媒を用い実施例と同様の
方法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
リジンベンジルエステルカリウム塩（化合物
17）。 mp 178〜180℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシラン―２―カル
ボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジン
メチルエステルカリウム塩（化合物18）。 mp 163〜165℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチンベンジルエステルカリウム塩（化合物
19）。 mp 142〜145℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチンメチルエステルカリウム塩（化合物
20）。 mp 137〜138℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチンエチルエステルカリウム塩（化合物
21）。 mp 159〜162℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチン―ｎ―ブチルエステルカリウム塩（化
合物22）。mp 145〜148℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニン
メチルエステルカリウム塩（化合物23）。 mp 158〜160℃（分解）。 実施例 ５ Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―リジンベンジルエステル342mgをエタノ
ール10ml及び水１mlの混液に溶解し、水酸化カリ
ウム75mgを溶解した水溶液0.5mlを氷冷下に加
え、２時間室温で撹拌した後、乾固直前まで濃縮
し、エタノールを加え生じた沈殿を取しＮ〓―
（DL―３―カルボキシオキシラン―２―カルボニ
ル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジン二カ
リウム塩（化合物24）の白色粉末204mgを得た。
（収率65％）。mp 218〜220℃。 該当する出発原料を用い実施例５と同様の方法
で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニン
二カリウム塩（化合物25）。 mp 184〜186℃（分解）。 実施例 ６ Ｎ〓―（DL―３―ベンジルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―ＮG―ニトロ―
Ｌ―アルギニンメチルエステル400mgをメタノー
ル16ml、酢酸４ml及び水２mlの混液に溶解し、５
％パラジウム―炭素100mgを加えて４時間水素気
流下室温で撹拌した。触媒を除去後溶媒を濃縮し
水を加えて酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃縮
乾固後セフアデツクスLH20カラムクロマトグラ
フイー（フアルマシア社，５％含水メタノール）
にて精製し、白色ガラス状のＮ〓―（DL―３―
カルボキシラン―２―カルボニル）―Ｌ―アルギ
ニンメチルエステル（化合物26）を210mg得た。
（収率76％）。 mp 109〜111℃。 該当する出発物質を用い実施例６と同様の方法
で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｌ―リジン（化合物
27）。 mp 196〜197℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｌ―アルギニル（化合物28）。 mp 175〜177℃（分解）。 実施例 ７ Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル１mgを10mg
のナトリウムメチラートを含む乾燥メタノール50
mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。大部分のメ
タノールを留去した後酢酸エチル100mlにて稀釈
し、５％塩酸水、飽和重曹水次いで飽和食塩水に
て洗浄後乾燥し濃縮乾固し、残渣にエーテルを加
え粗結晶を得、次いでクロロホルム―エーテルよ
り再結晶しＮ〓―（DL―３―メトキシカルボニ
ルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボ
ベンゾキシ―Ｌ―オルニチンメチルエステル（化
合物29）の白色針状結晶0.8mgを得た。（99％）。
mp 111〜112℃。 実施例 ８ Ｎ〓―（DL―３―ベンジルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベ
ンゾキシ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル0.7
mgを濃硫酸0.03mlを含むメタノール30mlに溶解し
２時間室温にて放置した。大部分のメタノールを
留去後酢酸エチル100mlにて稀釈し飽和重曹水次
いで飽和食塩水にて洗浄し乾燥後濃縮し次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ｎ―ヘキサン＝１：２）にて精製し、酢酸エ
チル―ｎ―ヘキサンより結晶しＮ〓―３―メトキ
シカルボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ
〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―オルニチンベンジル
エステル（化合物30）の白色針状結晶0.6ｇを得
た。（収率99％）。mp 111〜113℃。
蛋白分解酵素及びペプシンで代表される酸性蛋白
分解酵素のカゼイ分解活性を阻害しない。 即ち、化合物（）はチオール基がその活性に
関与する蛋白分解酵素の活性を特異的に阻害す
る。 次に実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ モノベンジルエポキシサクシネートカリウム塩
（即ち、ベンジルポタツシウムオキシラン―２，
３―ジカルボキシレート）3.5ｇを30mlのエチル
エーテルに懸濁し、オキザリルクロリド1.75ｇの
エチルエーテル溶液を氷冷撹拌下滴下した後、室
温で３時間撹拌した。生じた沈殿を除去し、エチ
ルエーテルを留去してエポキシコハク酸モノベン
ジルエステルクロリドを得た。これを20mlのベン
ゼンに溶解し、Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―オ
ルニチンベンジルエステル4.85ｇ及びトリエチル
アミン1.5ｇのベンゼン溶液100mlに氷冷撹拌下滴
下した後、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル
100mlを加えた後、５％塩酸水、飽和重曹水及び
飽和水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後
濃縮乾固した。得られた粗結晶をクロロホルム―
エーテルより再結晶して、Ｎ〓―（DL―３―ベ
ンジルオキシカルボニルオキシラン―２―カルボ
ニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―オルニチ
ンベンジンエステル（化合物１）の白色針状結晶
6.0ｇを得た。（収率80％）。 mp 124〜125℃。 該当する出発物質を用いた実施例１と同様の方
法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化合物２）。 mp 70〜73℃。 Ｎ〓―（DL―３―アリルオキシカルボニルオ
キシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベン
ゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化合物
３）。 mp 114〜116℃。 実施例 ２ ベンジルハイドロゲンエポキシサクシネート
（即ち、ベンジルハイドロゲンオキシラン―２，
３―ジカルボキシレート）1.7ｇ，ＮG―ニトロ―
Ｌ―アルギニンベンジルエステルジトシレーナ
5.1ｇ，Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミド1.3ｇ及び
Ｎ―メチルモルフオリン1.6ｇを30mlのジメチル
ホルムアミドに溶解し、―10℃に冷却しながら20
mlのジメチルホルムアミドに溶解したＮ，N′―
ジシクロヘキシルカルボジイミド3.0ｇを滴下し
た。―10℃で１時間、続いて室温で１時間撹拌後
室温に一夜放置した。生じた沈殿を別し酢酸エ
チル200mlを液に加え、飽和重曹水次いで飽和
食塩水にて洗浄し、有機層を乾燥後濃縮しシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：
メタノール＝25：１）にて精製し、次いでｎ―ヘ
キサン―アセトンより結晶しＮ〓（DL―３―ベ
ンジルオキシカルボニルオキシラン―２―カルボ
ニル）―ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニンベンジル
エステル（化合物４）の白色針状結晶2.4ｇを得
た。（収率61％）。mp 141〜142℃。 該当する出発物質を用いた実施例２と同様の方
法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カル
ボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化
合物５）。mp 89〜91℃。 Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル（化合物
６）。 mp 107〜109℃。 Ｎ〓―（DL―３―プロパルギルオキシカルボ
ニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カル
ボベンゾキシ―Ｌ―オルニチンアミド（化合物
７）。 mp 177〜179℃。 Ｎ〓―（DL―３―ｎ―ブチルオキシカルボニ
ルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボ
ベンゾキシ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル
（化合物８）。mp 73〜74℃。 実施例 ３ ｐ―メチルベンジルハイドロゲンエポキシサク
シネート（即ち、ｐ―メチルベンジルハイドロゲ
ンオキシラン―２，３―ジカルボキシレート）
1.2ｇ，Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベ
ンジルエステルトシレート2.7ｇ，１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.81ｇ及びＮ―メチルモル
フオリン0.6ｇのテトラヒドロフラン溶液50mlに
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド1.6ｇ
のテトラヒドロフラン溶液10mlを氷冷撹拌下滴下
した。１時間同じ温度で撹拌後室温で１時間撹拌
し、生じた沈殿を去後濃縮し得られた残渣を酢
酸エチル100mlに溶解し、５％塩酸水、飽和重曹
水次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム：アセトン＝50：１）にて精製し、次
いでｎ―ヘキサン―クロロホルムより結晶化しＮ
〓―（DL―３―Ｐ―メチルベンジルオキシカル
ボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カ
ルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル
（化合物９）の白色針状結晶2.1ｇを得た。（収率
71.4％）。 mp 117〜118℃。 該当する出発物質を用いた実施例３と同様の方
法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―ベンジルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―ＮG―ニトロ―
Ｌ―アルギニンメチルエステル（化合物10）。 mp 71〜73℃。 Ｎ〓―（DL―３―フエニルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベ
ンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステル（化合物
11）。 mp 100〜102℃。 Ｎ〓―（DL―３―ｍ―フルオロベンジルオキ
シカルボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ
〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエス
テル（化合物12）。mp 108〜110℃。 Ｎ〓―〔DL―３―（3′フエニルプロピルオキ
シ）カルボニルオキシラン―２―カルボニル〕―
Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエ
ステル（化合物13）。mp 80〜82℃。 Ｎ〓―（DL―３―０―ヨードベンジルオキシ
カルボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓
―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンベンジルエステ
ル（化合物14）。mp 138〜139℃。 Ｎ〓（DL―３―エトキシカルボニルオキシラ
ン―２―カルボニル）―Ｌ―ヒスチジンメチルエ
ステル（化合物15）。mp 69〜73℃。 実施例 ４ Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―リジンベンジルエステル512mgを10mlの
エタノールに溶解した溶液に水酸化カリウム56mg
を10mlのエタノールに溶解した溶液を、氷冷撹拌
下滴下し次いで室温で２時間撹拌した。生じた沈
殿を取し、水―エタノールより再沈殿しＮ〓―
（DL―３―カルボキシオキシラン―２―カルボニ
ル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジンエチ
ルステルカリウム塩（化合物16）の白色粉末320
mgを得た。（収率70％）。mp 148〜149℃。 該当する出発物質と溶媒を用い実施例と同様の
方法で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
リジンベンジルエステルカリウム塩（化合物
17）。 mp 178〜180℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシラン―２―カル
ボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジン
メチルエステルカリウム塩（化合物18）。 mp 163〜165℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチンベンジルエステルカリウム塩（化合物
19）。 mp 142〜145℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチンメチルエステルカリウム塩（化合物
20）。 mp 137〜138℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチンエチルエステルカリウム塩（化合物
21）。 mp 159〜162℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―
オルニチン―ｎ―ブチルエステルカリウム塩（化
合物22）。mp 145〜148℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニン
メチルエステルカリウム塩（化合物23）。 mp 158〜160℃（分解）。 実施例 ５ Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―リジンベンジルエステル342mgをエタノ
ール10ml及び水１mlの混液に溶解し、水酸化カリ
ウム75mgを溶解した水溶液0.5mlを氷冷下に加
え、２時間室温で撹拌した後、乾固直前まで濃縮
し、エタノールを加え生じた沈殿を取しＮ〓―
（DL―３―カルボキシオキシラン―２―カルボニ
ル）―Ｎ〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リジン二カ
リウム塩（化合物24）の白色粉末204mgを得た。
（収率65％）。mp 218〜220℃。 該当する出発原料を用い実施例５と同様の方法
で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニン
二カリウム塩（化合物25）。 mp 184〜186℃（分解）。 実施例 ６ Ｎ〓―（DL―３―ベンジルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―ＮG―ニトロ―
Ｌ―アルギニンメチルエステル400mgをメタノー
ル16ml、酢酸４ml及び水２mlの混液に溶解し、５
％パラジウム―炭素100mgを加えて４時間水素気
流下室温で撹拌した。触媒を除去後溶媒を濃縮し
水を加えて酢酸エチルにて洗浄した。水層を濃縮
乾固後セフアデツクスLH20カラムクロマトグラ
フイー（フアルマシア社，５％含水メタノール）
にて精製し、白色ガラス状のＮ〓―（DL―３―
カルボキシラン―２―カルボニル）―Ｌ―アルギ
ニンメチルエステル（化合物26）を210mg得た。
（収率76％）。 mp 109〜111℃。 該当する出発物質を用い実施例６と同様の方法
で次の化合物を得た。 Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｌ―リジン（化合物
27）。 mp 196〜197℃（分解）。 Ｎ〓―（DL―３―カルボキシオキシラン―２
―カルボニル）―Ｌ―アルギニル（化合物28）。 mp 175〜177℃（分解）。 実施例 ７ Ｎ〓―（DL―３―エトキシカルボニルオキシ
ラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベンゾキ
シ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル１mgを10mg
のナトリウムメチラートを含む乾燥メタノール50
mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。大部分のメ
タノールを留去した後酢酸エチル100mlにて稀釈
し、５％塩酸水、飽和重曹水次いで飽和食塩水に
て洗浄後乾燥し濃縮乾固し、残渣にエーテルを加
え粗結晶を得、次いでクロロホルム―エーテルよ
り再結晶しＮ〓―（DL―３―メトキシカルボニ
ルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボ
ベンゾキシ―Ｌ―オルニチンメチルエステル（化
合物29）の白色針状結晶0.8mgを得た。（99％）。
mp 111〜112℃。 実施例 ８ Ｎ〓―（DL―３―ベンジルオキシカルボニル
オキシラン―２―カルボニル）―Ｎ〓―カルボベ
ンゾキシ―Ｌ―オルニチンベンジルエステル0.7
mgを濃硫酸0.03mlを含むメタノール30mlに溶解し
２時間室温にて放置した。大部分のメタノールを
留去後酢酸エチル100mlにて稀釈し飽和重曹水次
いで飽和食塩水にて洗浄し乾燥後濃縮し次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ｎ―ヘキサン＝１：２）にて精製し、酢酸エ
チル―ｎ―ヘキサンより結晶しＮ〓―３―メトキ
シカルボニルオキシラン―２―カルボニル）―Ｎ
〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―オルニチンベンジル
エステル（化合物30）の白色針状結晶0.6ｇを得
た。（収率99％）。mp 111〜113℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R′は水素原子、アルカリ金属原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基または式【式】（式中、Ｂは炭 素原子数０〜３のアルキレン基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子またはメチル基を示す。）を示し、R2は
アミノ基または式―Ｏ―R3（式中、R3は水素原
子、アルカリ金属原子、低級アルキル基またはベ
ンジル基を示す。）を示し、Ａはアミン基、グア
ニジル基、保護基のあるアミン基、保護基のある
グアニジル基またはイミダゾールで基換された炭
素原子数２〜５のアルキレン基を示す。〕で表わ
されるエポキシサクシニルアミノ酸化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4683378A JPS54141734A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Epoxysuccinylamino acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4683378A JPS54141734A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Epoxysuccinylamino acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54141734A JPS54141734A (en) | 1979-11-05 |
| JPS6143352B2 true JPS6143352B2 (ja) | 1986-09-26 |
Family
ID=12758326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4683378A Granted JPS54141734A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Epoxysuccinylamino acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54141734A (ja) |
-
1978
- 1978-04-20 JP JP4683378A patent/JPS54141734A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54141734A (en) | 1979-11-05 |
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