JPH05500049A

JPH05500049A - Ｃｃｋアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH05500049A
Application number: JP2511922A
Authority: JP
Inventors: キム，サン・ヒュク; モロー，シルヴィアン
Original assignee: バイオメジャー・インコーポレーテッド
Priority date: 1989-08-21
Filing date: 1990-08-20
Publication date: 1993-01-14
Also published as: WO1991002719A2; IE903009A1; WO1991002719A3; EP0489767A4; DK0489767T3; ES2095878T3; DE69029198D1; PT95059B; EP0489767B1; PT95059A; US5010089A; NO920677D0; CA2064897A1; NO920677L; DE69029198T2; EP0489767A1; ATE145405T1; GR1001001B; GR900100625A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＣＫアンタゴニストＲ期の背景本発明はコレシストキニン（ＣＣＫ）アンタゴニストに関する。

チャンク（Ｃｈａｎｇ）等、２３Ｏｆ４ｘｙ不■５工」−９」、−以ｅＬ１７７　（１９８５）、はＣＣＫを「膵臓と胃の分泌、胆嚢の収縮及び腸の運動のホルモン調節体」として述べ、ｒＣＣＫは脳にも存在し、中枢神経系伝達物質として同様に重要な役割を果たすと考えられる」と述べている。チャンク等はさらにＣＣＫアンタゴニストが「可能な治療的有用性」を有することに言及し、構造式。

を有するアスベルリシンをＣＣＫアンタゴニストとして挙げている。

ロバティ（Ｒｏｖａｔ　ｉ）等、米国特許第４．０００．２９７号は構造式：［式中、Ｒはモノ及びポリ置換フェニル基を含み、Ｒ１はヒドロキシル、バラ位置においてカルボン酸又はそのエステルによって置換したアニリン基、フェニル酢酸又はそのエステル誘導体によって置換したアミノ基、又はアミノ基を末端に有するアルコキシ基を含む］で示される化合物を開示している。これらの化合物は胃腸管の平滑筋に抗痙彎効果を及ぼすものとして、胃の分泌を調節するものとして、また胃腸粘膜を保護するものとして述べられている。

＆咀の寵笑一般に、本発明は式：を有する化合物又はその薬剤学的に受容される塩を開示する、式中Ａｒはインドリル、キノリル、ナフチルであり：ｍはＯから２までの範囲（２を含む）の整数であり：Ａは−（ＣＨ２）−ＣＲ２［ｎは１から５まで範囲（５を含む）の整数でありＢ、　２はヒドロキシである］、アルアルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）又はアルアルキル（例えば、ベンジル）のいずれかである。

本発明の好ましい実施態様では、トリプトファン残基はＬ−又はＤ−立体配置であり、ｍは２であり、Ｒ２はアルコキシ基又はヒドロキシである。好ましし）化合物を次に挙げる゛ α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ−フェニルエチルグリシン、 α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｄ＝ニトリブチルＮｏ　−フェニルエチルグリシン、 α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ　−フェニルエチルグリシン−エチルエステル、 α−Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−４リブチル−Ｎｏ−フェニルエチルグリシン、 α−Ｎ−（３−キノリルカルボニル）−Ｌ−４リプチル−Ｎｏ　−フェニルエチルグリシン、 α−Ｎ−（２−ナフチルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎ’　−フェニルエチルグリシン又はこれらの薬剤学的に受容される塩。

他の好ましい実施態様では、治療化合物の治療有効量と薬剤学的に受容されるキャリヤー物質、例えば炭酸マグネシウム又はラクトースによって、患者に経口投与するための治療組成物、例えばビル、錠剤、カプセル剤又は液体；経皮投与、鼻腔投与、直腸投与もしくは舌下投与されうる液体又は軟膏；静脈内投与、非経口投与、皮下投与もしくは腹腔内投与されうる液体；又は経口もしくは非経口持続投与組成物を形成する。経口投与用液体組成物の例は溶解に関して調節した比で本発明の化合物の治療量、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール及び水を含む。

本発明の化合物は有効なコレシストキニン　アンタゴニストを含み、このようなものとしてＣＣＫが関与する障害の治療と予防に有効である。このような障害の例は例えば胃腸運動が関与する胃腸障害、例えば胃食道還流、胃炎、軽症胃アトニー、胆道ジスキネジー、刺激反応性腸症候群、急性閉塞性胆道炎も（バは大腸炎；又は結腸運動が関与する障害、又は膵臓分泌及び／又は胃の分泌か関与する障害、例んば急性もしくは慢性膵炎、インシュリン過剰症もしくはソリンジャーエリソン症候群：アントラル　ジー（ａｎｔｒａ、Ｉ　Ｇ）細胞過形成、又はＣＣＫとドーパミンとの相互作用によって生ずる中枢神経系障害、例λば神経弛緩症候群：晩発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又はジル　ド　ラ　ツレット症候群；食欲調節系の障害：又は痛み（アヘン痛覚脱出の増強作用）を含む０本発明の化合物は単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて、例えば膵臓癌もしくは過形成ような自然増殖性障害の治療にも有効であり、この活性は公知の発癌性物質例えばニトロサミンの存在下での膵臓癌を含めたコレシストキニンの作用に対する拮抗作用のために生ずると考えられる。この化合物は安定であり、安価に製造でき、非毒性である。

本発明の他の特徴と利点は本発明の好ましい実施態様の下記の説明と請求の範囲から明らかになると考えられる。

ましい　態　の一本発明の好ましい実施態様の構造、合成及び使用を下記で説明する。

肚本発明の化合物は上記発明の概要に記載した一般式を有する。この式の範囲内の好ましい化合物の例は上記で好ましい実施態様として挙げた化合物である。

本発明の化合物はＮ−置換（Ｄ−又はＬ−）トリブチル　Ｎｏ−二置換グリシン又はＮ−置換（Ｄ−又はＬ−）トリブチル　Ｎｏ　−二置換アミド誘導体である。本発明の化合物は化合物のすべての立体異性体をも含む。

本発明の化合物は薬剤学的に受容される塩としても提供されうる。適当な塩の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸、酢酸もしくはフマル酸によって形成される塩、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはアルミニウムの水酸化物によって形成される塩；又はジシクロヘキシルアミンによって形成される塩がある。

合成本発明の化合物は下記のように合成される。

最初に、式（２）：［式中、Ｘはヒドロキシル又はカルボン酸活性基、例えば塩素のようなハロゲンを表し、Ａｒは上記と同様に定義される］で示される化合物を式（３）：［式中、ｍとＡは前記と同様に定義されるコで示される第二アミノ化合物と縮合させる。

次に、これらのエステルからエステルを塩基水溶液によって加水分解することによって、対応する酸を製造する。

式（２）と（３）の範囲内の化合物は商業的に入手可能である、又はこれらの化合物は例えばグリーンスタイン（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ）等、りｊ」（Ｅ隻ミーオン　ザ　アミノ　アシトス　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎ。

−Δ旦上旦１Ｙ、１−３巻、ジエイ、ウィリーＤ、　Ｗｔ　１　ｅ　ｙ）　、ニューヨーク（１９６１）；ジエイ、ファーム　サイ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、５工、１０５８　（１９６２）；オル　、リアクション　Ｏｒ　、Ｒｅａｃｔｉｏｎと、５　：　３０１　（１９４９）；ジエイ、ケム、ツク、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

ル（ｃ）　、２２２３　（１９６９）；及びジエイ、オルグ、ケム、Ｊ、Ｏｒ　。

Ω九且ｍ：　３ヱ、１６７３　（１９７２）に述べられているような標準方法によって合成することができる。

縮合反応は例えばジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はアセトニトリルのような不活性有機溶媒中で例えば塩化チオニル、塩化オキサリル又はジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）のような適当な緩和な縮合剤と任意に例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような触媒とを用いて実施するのが好ましい。副反応を最小にするために、反応温度は室温未満（−１５℃〜室温）に維持する。典型的な縮合方法はシュレーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ）等、ザ　ペプチド　Ｔｈｅ　Ｐｅ　ｔｉｄｅｓ）１〜２巻（１９６５，１９６６Ｌ及びグロス（Ｇｒｏｓｓ）等のザ　ペプチド１〜２巻（１９６５，１９６６）、及びクロス（Ｇｒｏｓｓ）等のザ　ペプチド１〜３巻（１９７９，１９８０，１９８１）に述べられている。

中間体と最終生成物は単離して、例えばカラムクロマトグラフィー又は結晶化のような標準方法によって精製する。純度はクロマトグラフィー、スペクトロスコピー及び化学分析によって測定する。

特定の化合物は次のように製造する。

α−Ｎ−２−インド１ルカルボニル　−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ−フェニルエ天ル　１シンエチルエステル第１工程は次のような、α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−１−リプトファンの製造である。ジメチルホルムアミド　１０ｍ１中のＬ−トリプトファンメチルエステルＨＣＩ　（１，０ｇ）　、インドール−２−カルボン酸（０，６３ｇ）及びジエチルシアノホスホネート（０，７１ｇ）の水冷溶液に、トリエチルアミン１．６５ｍ１を滴加し、反応混合物を０．　５℃において１時間撹拌し、次に室温において１晩撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をクロロホルムと水とに分配する。沈殿（１２ｇ）を濾過によって回収し、クロロホルムによって洗浄してから、乾燥する。（ＴＬＣニジリカゲル；ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ＝９　：　１　；Ｒｆ＝０．７１）エタノール２０ｍ１中のα−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリプトファンメチルエステル（１ｇ）の懸濁液に、ＩＮ　ＮａＯＨ３ｍｌを加え、室温において１時間撹拌した後に、溶媒を真空下で少量（〜５ｍ１）になるまで除去する。生ずる溶液を水で希釈し、希ＨＣＩによってｐＨ２〜３になるまで酸性化する。淡桃色の固体（９５０ｍ、ｇ）を濾過によって回収し、水によって洗浄してから、乾燥する。（ＴＬＣニジリカゲル；　ＣＨＣｌ　ｓ／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＨＯＡ　Ｃ＝９＝１：０．１．Ｒｆ＝０．３２）この酸を次にグリシンのＮｏ　−フェニルエチル置換エチルエステルと次にように縮合させる。クロロホルム１０ｍ１中のフェニルエチルアミン１．２５ｍ１の溶液に、撹拌しながらエチロブロモアセテート（Ｌ　５６ｍ１を加える。２時間後に、沈殿を濾別し、溶媒を真空下で乾燥するまで除去する。この後に、残渣にエーテルを加えて磨砕し、沈殿を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、油状物として生成物１．０ｇを得る。（ＴＬＣニジリカゲル；ＣＨＣ１ｘ／アセトン＝９：１、Ｒｆ＝０．２９）ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン（１：　Ｌ　２０ｍ１）中のα−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリプトファン（０，８ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６５ｇ）とＮ−フェニルエチルグリシン−エチルエステル（０，５１ｇ）の水冷溶液に、ジクロロメタン１ｍｌ中のジシクロへキシルカルボジイミド（０，５５ｇ）の冷溶液を加える。混合物を０，５℃において１時間撹拌し、次に室温において１晩撹拌する。

次に、混合物を濾過し、溶媒を真空下で乾燥するまで除去する。残渣をクロロホルムに溶解し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液と水によって洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥する。溶媒を乾燥した後に、残渣をシリカゲル（４５ｇ）上で、溶離剤としてクロロホルム−アセトン（９：　１）を用いてクロマトグラフィーする。適当な両分をプールし、溶媒を真空下で乾燥するまで除去する。淡黄色固体をエタノールから再結晶して、無色固体（０，４４ｇ）を形成する。（ＴＬＣニジリカゲル；ＣＨＣＩｇ／アセトン−９：　１　；Ｒｆ−０，３４）α−Ｎ −２−インドリルカルボニル　−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ−フェニルエチ歩グユ之２エタノール２ｍｌ中のα−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル −Ｎｏ−フェニルエチルグリシンエチルエステル（２００ｍｇ）の懸濁液に、２Ｎ　ＮａＯＨ１ｍｌを加える。室温において１時間撹拌した後に、エタノールの大部分を真空下で除去する。次に、溶液を希ＨＣＩによってｐＨ２〜３になるまで酸性化する。無色固体（１３０ｍｇ）を濾過によって回収し、水によって洗浄してから、乾燥する。（ＴＬＣニジリカゲル；　ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ＝９　＋　１　：　Ｏ９１，；Ｒｆ＝０．５５）二の他９化金物本発明のこの他の化合物を同様に合成する。これらの化合物の幾つかに関して得られたデータは次の通りである。

α−Ｎ−（３−キノリルカルボニル）−Ｌ−１−リブチル−Ｎｏ−フェニルエチルグリシン（ＴＬＣニジリカゲル；　ＣＨＣｌｓ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ＝６　：　１　：　０、　３　；Ｒｆ、＝０．　６１　；元素分析：実測値、Ｃ６８，３４／Ｈ５，５８／Ｎ１０．４４　；　Ｃ５ｏＨｘｓＮ＜０４としての計算値、Ｃ６８，１０／Ｈ５，５３／ＮＩ０．２５）； α−Ｎ−（２−ナフチルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ　−フェニルエチルグリシン（ＴＬＣニジリカゲル；ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ＝９　＋　１　：　０．２．Ｒｆ＝０．４８．元素分析：実測値、Ｃ７２，０６／Ｈ５，６６／Ｎ７．６３　：　Ｃ５ｘＨｚａＮｓＯｓ、２／３ＨｚＯとしテノ計算値、Ｃ７２，４３／Ｈ５，３３／Ｎ　７．９１）；及び α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ−フェニルエチルグリシン（ＴＬＣシリカゲル；　ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ−９：　１　：０．２：Ｒｆ＝０．４８：元素分析：実測値、Ｃ６９，３３／Ｈ５，６５／Ｎ１０．６３　；　Ｃ３０Ｈ２１１Ｎ４０４．１／２Ｈ２０としテノ計算値、Ｃ６９，６１／Ｈ５，６４／Ｎ　１０．８２）。

本発明の化合物は安定であり、安価に製造でき、非毒性である。

本発明の特定化合物によるＣＣＫの阻害試験は下記のように実施した。雄のスブラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを断頭によって殺害し、膵臓又は脳を摘出し、プリンクマン　ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｏｎ）（セツティング６．１５秒）によって均質化した。均質化物を３５．０００ｇにおいて１０分間（４℃）２回、中間で新鮮なバッファー中で再懸濁して、遠心分離した。最終ベレットを［＋２５Ｉ］　ＣＣＫ８結合分析のために下記バッファー中に再懸濁した：１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１１８ｍＭ　ＮａＣｌ。

４．７ｍＭ　ＫＣＩ、及び５ｍＭ　ＭｇＣｌ２．１ｍＭ　ＥＧＴＡ、５ｍｇ／ｍ＋　ウシ血清アルブミン、及び０．２５ｍｇ／ｍｌバシトラシン。

［”５１１　ＣＣＫ８結合分析のために、０．０５％Ｍ　［”’Ｉ］　ＣＣＫ８　（２２００Ｃｉ／ｍｍｏ　Ｌ　＝ニー　イングランド　ニコークレアー社（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｃｏｒｐ、）］と種々な濃度の試験化合物とを含むプラスチック培養管に、膜標本のアリコートを０．５ｍｌの最終量で加えた。

インキュベーション時間は９０分（２５℃）であった。水冷バッファー４ｍｌを加えて結合反応を停止させ、次に２％ウシ血清アルブミン中に予め浸漬したホワットマンＧＦ／Ｂ濾紙を通して濾過した。容管と濾紙を次に水冷バッファーの４ｍｌアリコートによって３回洗浄した。濾紙上に捕捉された放射能をＬＫＳクリ二　ガンマカウンター中で測定した。比結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ）を総［”Ｉ］　ＣＣＫ８結合値マイナス１μＭ非標識ＣＣＫ８存在下での結合値として定義した。

表１には、本発明の特定化合物［Ａｒ、ｍ及びＡは下記のように定義する］によるＣＣＫの阻害試験からのデータを記載する：表１膵臓ＣＣＫ受容体ＩＣ６Ｏへエ　エ　Δ　Ａヱヱｌ三至匹ル２−キノリル　２　ＣＨ２Ｃ０□Ｈ０，１７２−ナフチル　２　ＣＨ２Ｃ０２ＨＯ−５２−インドリル（Ｄ−Ｔｒｐ）２　ＣＨ２Ｃ０２Ｈ０，０３α−Ｎ−（２ −インドリルカルボニル）−ｒ−−＊−リブチル−Ｎｏ　−フェニルエチルグリシン（ＢＩＭ−１８２１６）　、α−Ｎ−（３−キノリルカルボニル）−り一トリブチルーＮ′−フェニルエチルグリシン（ＢＩＭ−１８２２５）　、α−Ｎ− （２−ナフチルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎｏ　−フェニルエチルグリシン（ＢＩＭ−１８２２６）　、及びα−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｄ −トリブチル−Ｎｏ　−フェニルエチルグリシン（ＢＴＭ−１８２２７）の治療効果を調べるために、インビボ試験を実施した。空腹時の胃に対する上記化合物の効果を抗痙牽活性のパーセントとして測定した。試験はＣＦＩマウスに対して次にように実施した。約２０ｇ体重のマウスを１晩絶食させた。試験化合物は４方法：腹腔内投与（ｉ、ｐ、　）、皮下投与（ｓ、ｃ、）、静脈内投与（ｉ、　ｖ）又は経口投与（ｐ、ｏ）の中の１方法で投与した。経口投与される試験化合物をポリエチレングリコール４０ＯＮＦ７５容量％、プロピレングリコールＵＳＰ１５容量％及び精製Ｈ２０ＵＳＰの混合物中に溶解した。他の投与方法では、試験化合物をｉ、ｖ、投与のためには１０％（容量）ＤＭＳＯを含む生理食塩溶液に溶解し、ｓ、ｃ、又はｉ、　ｐ、投与のためには１０％（容量）ＤＭＳＯと０．　２５％（重量）メチルセルロースとを含む生理食塩溶液に溶解した。試験化合物をＣＣＫ−８（４０μｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、）投与の１５分間前にマウスに投与した。マウスにはＣＣＫ注大の５分間後にチャコール　ミール（ｃｈａｒｃｏａｌｍｅ　ａ　１）を経口供給し、５分後に動物を殺した。チャコールで充填された腸の長さを測定し、抗痙牽活性の％を次式に従って長さに基づいて算出した：さ　試　グループ　−　さ　ＣＣＫ　ループ　ｘ　１００長さく対照グループ）−長さくＣＣＫグループ）下記表２は経口投与によって試験した化合物の抗ａ１！活性に関する升−夕を含む。

表又容量化合物　（ＭＧ／ＫＧ）　投与経路　抗痙牽活性％ＢＩＭ−１８２１６１２５ｐ、ｏ、　７８ＢＩＭ−１８２２５１２５ｐ、ｏ、　２２ＢＩＭ−１８２２６１２５ｐ、Ｑ、　８８１００　ｐ、ｏ、　３５ＢＩＭ−１８２２７１２５１）、ｏ、　６０１００　ｐ、ｏ、　２４下記表３は上記の４種類の方法の各々で投与した試験化合物ＢＩＭ−１８２１６に対するデータを含む。

表旦容量化合物　（ｍｇ／ｋｇ）　投与経路　抗痙彎活性％　Ｅ　Ｄ　ｓ　。

ＢＩＩＩ−１８２］、６　２５　ｉ　、ｐ、　９１５　ｉ、　ｐ、　４５　５．８ｍｇ／ｋｇ１　ｉ、ｐ−１１０ｓ、ｃ、　７５　４．　５ｍｇ／ｋｇｌ　ｓ、ｃ、　１２５　ｉ、ｖ、　１２３１０　ｉ、　ｖ−７０６，６＋ｇ／ｋｇ５　ｉ、ｖ、　３６５００　ｐ、ｏ、　１０５２５０　ｐ、ｏ、　８８１２５　ｐ、ｏ、　８１　９６．７＋ｇ／ｋｇ使用患者に投与する場合に（例えば、経口、静脈内、非経口、経鼻、又は座薬として）、この化合物類は有効なコレシストキニン　アンタゴニストであり、このようなものとしてＣＣＫが関与する障害の治療と予防に有効である。このような障害の例は例えば胃腸運動が関与する胃腸障害、例えば胃食道還流、胃炎、軽症胃アトニー、胆道ジスキネジー、刺激反応性腸症候群、急性閉塞性胆道炎もしくは大腸炎、又は結腸運動が関与する障害；又は膵臓分泌及び／又は胃の分泌が関与する障害、ζｊえば急性もしくは慢性膵炎、インシュリン過剰症もしくはプリンジャーエリソン症候群；アントラル　ジー細胞過形成：又はＣＣＤとドーパミンとの相互作用によって生ずる中枢神経系障害、例えば神経弛緩症候群：晩発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又はジル　ド　ラ　ッレフト症候群；食欲調節系の障害：又は痛み（アヘン隔覚脱出の増強作用）を含む。本発明の化合物は単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて、例えば膵臓癌もしくは過形成のような自然増殖性障害の治療にも有効であり、この活性は公知の発癌性物質例えばニトロサミンの存在下での膵臓癌を含めたコレシストキニンの作用に対する拮抗作用のために生ずると考えられる。

この化合物類はヒト患者に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、好ましくは非経口投与では約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与では約５０ｍｇ／ｋｇ／［３の用量で投与することができる。

他の実施態様は下記請求の範囲に含まれる：

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒはインドリル、キノリル、ナフチルであり、ｍは０から２までの範囲（２を含む）の整数であり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは１から５までの範囲（５を含む）の整数であり、Ｒ２はヒドロキシ、炭素数１から５まで（５を含む）のアルコキシ基である）、アルアルコキシ又はアルアルキルのいずれかである］で示される化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
２．トリプトファン残基がＬ−立体配置であり、Ａｒが２−インドリルであり、ｍが２であり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、ａ−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンなる名称を有する請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
３．トリプトファン残基がＤ−立体配置であり、Ａｒが２−インドリルであり、ｍが２であり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、ａ−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｄ−トリブチル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンなる名称を有する請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
４．トリプトファン残基がＬ−立体配置であり、Ａｒが２−インドリルであり、ｍが２であり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、ａ−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンエチルエステルなる名称を有する請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
５．トリプトファン残基がＬ−立体配置であり、Ａｒが２−キノリルであり、ｍが２であり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、ａ−Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンなる名称を有する請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
６．トリプトファン残基がＬ−立体配置であり、Ａｒが３−キノリルであり、ｍが２であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａが−ＣＨ２−Ｃ−ＯＨである、ａ−Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンなる名称を有する請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
７．トリプトファン残基がＬ−立体配置であり、Ａｒが２−ナフチルであり、ｍが２であり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である、ａ−Ｎ−（２−ナフチルカルボニル）−Ｌ−トリブチル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンなる名称を有する請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に受容される塩。
８．ｍが２である請求項１記載の化合物。
９．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ２はヒドロキシ又は炭素数１から５まで（５を含む）のアルコキシ基である］で示される請求項１記載の化合物。
１０．ｍが１である請求項１記載の化合物。
１１．請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、過剰コレシストキニンを有する患者の胃腸障害発現を予防する方法。
１２．前記障害が胃腸障害、膵臓もしくは胃の分泌障害、自然増殖性障害又は中枢神経系の障害である請求項１１記載の方法。
１３．胃腸障害が胃運動障害又は結腸連動障害である請求項１２記載の方法。
１４．請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、ヒト患者の食欲を回復させる方法。
１５．請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、膵臓癌又は膵臓過形成の治療方法。