JPH05502026A - ４―ヘテロアリールピペリジン中間体及びその製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−ヘテロアリールピペリジン中間体及びその製造本発明は、新規へテロアリー ルピペリジンカルビノールの新規な化学的製造方法及びそれらの方法に使用する 新規中間体に関する。

新規化合物は薬理学的に活性な物質を誘導する方法において中間体として有用で ある。

本発明は式Ｉ・ （式中、ｘｉｉｏ、ｓ又はＮＲであって、ＲはＨ又は炭素原子数１〜４のアルキ ルであり、Ｚは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子数１〜８のアル コキン、直鎮状又は分岐状の炭素原子数１〜８のアルキル、ニトロ、炭素原子数 ２〜８のアルケニル、又は炭素原子数１〜４のアルキルモノ−又はジ置喚アミノ 基であり、Ｒ１はＨ又は直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜８のアルキルである 。）の新規化合物に関する。

本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法に関する。

容易に入手しうる市販の出発物質を用いるこの方法は、ａ）式■： Ｒ’　０ＣＣＨ，Ｃ○ＯＲ２ｒＶ の化合物を塩基性条件下、たとえばアルコキッドのエタノール溶液を用いて式Ｖ ： （式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ及びＲ１は前述の定義のとおりてあり、Ｒ２は炭素原子数１ 〜２のアルキルであり、Ｒｆｆは、Ｒ４がＮＨＲ’の場合には炭素原子数１〜２ のアルコキシであり、Ｒ４が炭素原子数１〜２のアルコキシの場合にはＮＨＲ’ である。） の化合物と反応させることにより式■。

（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前述の定義のとおりである。）の化合物を 製造すること、 ｂ）式■の化合物（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前述の定義のとおりであ る。）をエーテル又はＴＨＦ中で金属水素化物、たとえばＬｉＡβＨ１又はＡＩ Ｈｓを用いて還元し、式■の化合物（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１及びＲ１は前述の定義 のとおりである。）を得ること、Ｃ）式■： （式中、Ｘ、Ｚ、ＲＳＲ’及びＲ２は前述の定義のとおりである。）の化合物を 金属水素化物、たとえばＬｉＡｊ２Ｈ，又はＡｌＨ３て還元して式Ｉの化合物（ 式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１及びＲ１は前述の定義のとおりである。）を得ることを含む 。式■の化合物はアレコリン型誘導体およびヘテロ芳香族の有機金属誘導体から 公知の方法により都合よく調整しつる。

ｄ）式Ｉの化合物は、ＺがＨである式Ｉの化合物を、ヘテロ芳香族置換をひきお こず試薬と公知の方法を用いて反応させることによっても製造しつる。

ｅ）式ｒの化合物は、式■： （式中、χ、Ｚ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前述の定義のとおりである。）の化合物の 金属水素化物還元によっても製造しうる。

ｆ）式■の化合物は、出発物質として式■：（式中、ｘ、Ｚ及びＲは前述の定義 のとおりである。）の化合物を用い、ワンポット反応で製造してもよい。反応は 溶媒として酢酸エチルを、塩基としてメトキシド又はエトキシドを用いて実施す る。■及び溶媒の初期反応の後、式■： Ｒ’０ＯＣＣ）１２ＣＯＮＨＲ’　■ （式中、Ｒ１及びＲ２は前述の定義のとおりである。）の化合物を添加すると、 式■の化合物（Ｘ、Ｚ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前述の定義のとおりである。）が形 成される。

本発明を以下の実施例により更に詳細に記載しよう。

実施例１ ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（２−チェニル）−ピペリノン（１， ）３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−（２−チェニル）−ピペリノン（ ２）を、アレコリン、ＨＢｒ　（５２ｇ）　、２−ブロモチオフェン（４１ｍｊ ２＞及びＭｇ−削り屑（９，９ｇ）からブラティ　（Ｐｌａｔｉ）らにより記載 された（Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２２　（１，９５７）２６１）ようにして製 造した。得られた生成物を蒸留により精製すると沸点が５０〜ｂｃｉｓ／１ｒａ ｎｓ混合物が１５ｇ得られた。

この生成物３０ｇを乾燥エーテル（２００献）中でＬｉＡｌＨ４（５ｇ）を用い 、Ｎ２雰囲気中で３０分間還流することにより還元した。公知の方法で洗浄する と硬油（２１ｇ＞が得られ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３　）により３−ヒドロキ シメチル−１−メチル−４−（２−チェニル）−ピペリジン（１）であると同定 されブ：：５，７〜７．３　（３Ｈ，ｍ）　；３．８〜４．５　（］Ｈ，ｂｒｏ ａｄ）　３．５〜３．７　（２Ｈ，ｍ）　；　２．８−３．５　＜３Ｈ，ｍ）　 ；　２．２　（３Ｈ，ｓ）　；　１．８〜２．８　（５Ｈ，ｍ）。

実施例２ チオニルクロライド（５０ｄ）を３−（２−チェニル）−プロペン酸（２５ｇ） に滴下し、次いで６０℃に２時間加熱することにより３−（２−チェニル）−プ ロペノイルクロライド（３）を製造した。過剰の５ｏｃｚ、を真空中で蒸発させ 、ＣＨ，ＣＡ、を添加し、反応混合物を蒸発させて乾燥させると２８ｇの（３） が得られた。

（３）　（２８ｇ）を乾燥トルエン（２００ｄ＞中に溶解させ、ペンチルアミン （２５ｒＲ１）及びトリエチルアミン（７０ｄ）を冷却下（水浴）で添加するこ とによりＮ−ペンチル−３−（２−チェニル）−プロペン酸アミド（４）を調整 した。

１時間攪拌し、トリエチルアンモニウムクロライドの沈澱物を濾過により除去し 、Ｐ液を蒸発させて乾燥させ、得られた塊をエーテルで処理すると無色の結晶と して（４）　（２２，８ｇ）が得られた。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３　）：０ ．７〜１．１＜３Ｈ，ｍ）　；　１．１〜１．７　（６Ｈ，ｍ）　；　３．０〜 ３．４　（２Ｈ，ｄ　ｉ　ｓ　ｔ、ｑ＞。

６．２〜８．２　（６Ｈ，ｍ）。

３−エトキシカルボニル−１−ペンチルー４−　（２−チェニル）−ピペリジン −２，６−ジオン（５） ナトリウム（３ｇ）を無水エタノール（６０献）中に溶解させ、無水エタノール （３０ｄ＞に溶解させたジエチルマロネート＜２０ｄ＞を添加し、次いで（４） （２２，８ｇ）を無水エタノール（５０ｄ）を用いてスラリとしたものを添加し た。

４時間還流し、エタノールを蒸発させ、トルエン（１００献）を添加し、還流を 一昼夜続けた。冷却後形成された沈澱物を単離し、ＩＭのＨＣｌに溶解させ、エ ーテルで数回抽出した。エーテル相を合わせて蒸発させるきオイルが得られた。

このものを溶離剤としてＣＨ２ＣＬ／ＣＨ３０Ｈ（９／１）を用いシリカゲル上 で精製した。オイルとして（５）が２２．６　ｇ得られた。　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＡ３）　：　０．７〜０．９５　（３Ｈ，ｍ）　；　］、０〜１．５　（９ Ｔ−１，ｍ）　；　２．９〜３．２（２Ｈ，ｍ）　４．１５　（２Ｈ，Ｑ）　； 　３．６〜４．１５　（４Ｈ，ｍ）　；　６．８〜７．２（３Ｈ，ｍ）。

乾燥ＴＨＦ中Ｌ　＋　Ａ　ｊ！　Ｈ４（１３ｇ＞で還元することにより（５）　 （２２，６ｇ＞から３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルー４−（２−チェニル ）−ピペリジン（６）を調製した。Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。公知の方法 で処理すると硬油（４ｇ）が得られた。’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）：０．７ 〜１．１　（３Ｈ，ｍ）：１．１〜１、？　＜６Ｈ，ｍ）　；　１．７〜２．１ 　（４Ｈ，ｍ）　；　２．１〜３．９　（９Ｈ，ｍ）　；６．８〜７．２　（３ Ｈ，ｍ）。

実施例３ （４）について記載したようにしてＮ−ペンチルー３−く３−チェニル）−プロ ペン酸アミド（７）を調製した。’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤ（１，）：　０．７〜１． １（３Ｈ，ｍ）；１．１〜１．７　（６Ｈ，ｍ）；３．２〜３．６　（２Ｈ，ｄ ｉｓｔ、ｑ）；６．１〜７．８　（６Ｈ，ｍ）。

（５）について記載したようにして３〜エトキシカルボニル−１−ペンチルー４ −（３−チェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（８）を調製した。３２ｇの （７）から４１ｇの粗生成物（８）が得られた。このものは更に精製することは なく用いた。（６）の調製について記載したようにして還元し、処理すると７． ７ｇの結晶３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルー４−（３−チェニル）−ピペ リジン（９）が得られた。融点９６，５〜９７．５℃。

実施例４ （±）−１−ブチル−３−エトキンカルボニル−４−（２−チェニル）−２，６ ＝ピペリジンジオン（１０） ２−チオフェンカルバルデヒド（２２，４ｇ）の酢酸エチル（２０ｄ＞溶液を、 ナトリウムエタノ−レート　（３２，６ｇ）を酢酸エチル（２００−）中でスラ リとしたものに添加した。温度を１０℃に保持し、混合物を１時間撹拌した。エ チルＮ−プチルアミドマロネー）　（４１，２ｇ＞の酢酸エチル（４０ｄ＞溶液 を、５℃以下の温度に保持しながら混合物に添加した。混合物を２０℃において １８時間撹拌し、２５％の酢酸（１３０ｄ）で中和した。水性相を排出し、有機 相を塩化−−−すＸ）ラムの飽和溶液で２回（２Ｘ５０ｍｌ！１１抽出した。有 機相を蒸発させ、残留物をトルエン（２００ｄ）に溶解させ、炭酸カリウムで乾 燥させて粗生成物を得た。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）で同定されたオイルが ７２ｇ得られた二０．７〜、　１．４　（１０Ｈ，ｍ）　；　２．７〜４．２　 （８Ｈ，ｍ）　；６．７〜７．３　（３Ｈ，ｍ＞。　（±）−１−ブチル−３− ヒドロキシメチル−４−（２−チェニル）−ピペリジン粗（±）−１−ブチル− ３−エトキシカルボニル−４−（２−チェニル）−２，６−ピペリジンジオン（ ７２ｇ）のトルエン（１００蔵）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１，５，２ｇ）をＴＨ Ｆ　（１００ｄ＞及びトルエン（５０−）中でスラリとしたものに添加した。添 加中、温度を１０℃以下に保持した。反応混合物を１８時間撹拌し、温度を１０ ℃以下に保持しながら水（７５ｄ）を注意深く添加することにより加水分解した 。加水分解された混合物を１時間撹拌し、沈澱した塩を濾過により除去した。濾 液を蒸発させるとオイル（３３ｇ＞が得られた。このものを酢酸二チル（５０ｍ １１りで再結晶させ、濾過して乾燥させると融点が８９．７〜９０．１℃である 標題化合物（１７ｇ＞が得られた。

実施例５ （±）−１−ブチル−３−エトキシカルボニル−４−（５−メチル−２−フラニ ル）−２，６−ピペリジンジオン（１２）を、化合物（１０）について記載した ようにして５−メチル−２−フランカルバルデヒド（２２ｇ）から調整した。

５９．５ｇのオイル（ＨＰＬＣによる純度８０％）が得られた。’　Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ（１２，）により同定：０．７〜１．６　（１０Ｈ，ｍ）　、２．２〜２ ．４　（３Ｈ，ｄ）　；２．８〜４．５　＜８８．　ｍ）　；　５．８〜７．５ 　（２Ｈ，ｍ＞。

（±）−１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（５−メチル−２−フラニル ）ピペリジン（１３）を、（１１）について記載したようにしてＬｉＡＡＨ。

を用いた還元により粗（Ｉ２）から調製した。２２ｇの（１３）が得られた。融 点８３．５℃。

実施例６ （±）−１−ブチル−３−エトキンカルボニル−４−（１−メチル−２−ピロリ ル１２．６−ピペリジンジオン（１４）を、化合物（１０）について記載したよ うにして１−メチル−２−ピロールカルバルデヒド（１０，２ｇ）及びエチルＮ −ブチルアミドマロネート（１５，４ｇ＞から酢酸エチル中で調製した。次いで 粗生成物（２７ｇ）を、化合物（１１）について記載したようにして更に精製す ることなく還元した。オキサレートとして１４ｇの（±）−１−ブチル−３−ヒ ドロキシメチル−４−（１−メチル−２−ピロリル）−ピペリジン（１５）が沈 殿した。’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：　０．７〜１．１　（３Ｈ，ｍ）＋　 １．１〜２．２（６Ｈ，ｍ）　；　２．５〜３．８　（１０Ｈ，ｍ）　３．５　 （３Ｈ，Ｓ）　、５．７〜６．０　（２Ｈ。

ｍ）　；６．１〜６．７　（ＩＨ，ｍ＞。

実施例７ ３−エトキシカルボニル−１−（２−メチルブチル）−４−（３−チェニル）− ２，６−ピペリジンジオン（１６）を、化合物（１０）について記載したように して３−チオフェンカルバルデヒド（２０ｇ）及びエチルＮ−（２−メチルブチ ルアミドマロネー））　（３５ｇ）から酢酸エチル中で調整した。粗生成物（６ ０ｇのオイル）を、化合物（１１）について記載したようにしてＬ　ｉ　Ａ　Ｉ 　Ｈ，によりＴＨＦ中で還元すると３−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルブ チル）−４−（３−チェニル）−ピペリジン（１７）が得られた。

粗生成物＜２３ｇ＞を、溶離剤として酢酸エチルを用いシリカゲル上で精製した 。提案された構造に従って質量スペクトル（Ｍ’：２６７＞が分解した。

融点８８．８〜９０．２℃。

実施例８ 適する置換チオフェンカルバルデヒド及びエチルアミドマロネートを用い、（１ ７）について記載したようにして以下の化合物を調整した。精製することなくジ オン中間体を使用した。

３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−１（２−チェニル）ピペリジン（１８） 収率　エフ、６％：融点１０７．６℃。

■−ブチルー３−ヒドロキシメチル−４−（２−チェニル）ピペリジン（１９） 収率　２７．２％：融点９０．９℃。

１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（３〜チエニル）ピペリジン（２０＞ 収率　２７．９％：融点８１，７℃。

３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルー４−（３−チェニル）ピペリジン（２１ ）収率　２７．５％：融点　９３．９℃。

国際調査報告 １Ｍ瞳１ｆｉｊｌｌａｌｌ＾ＤＤｌｌｌｌｌ１６＋Ｎ口ＰＣＴ／ＤＫ９０１００ ３０４一端一ムーー−ρＣＴ／ＤＫ９０１００：１０４国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲであって、ＲはＨ又は炭素原子数１〜４のアルキル であり、Ｚは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素原子数１〜８のアルコ キシ、直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜８のアルキル、ニトロ、炭素原子数２ 〜８のアルケニル、又は炭素原子数１〜４のアルキルモノ−又はジ置換アミノ基 であり、Ｒ１はＨ又は直鎖状又は分岐状の炭素原子数１〜８のアルキルである。 ） の化合物の製造方法であって、前記方法が、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があ ります▼ＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ及びＲ１は前述の定義のとおりであり、Ｒ２は Ｃ１〜２−アルキルである。） の化合物の製造及び金属水素化物、たとえはＬｉＡｌＨ４を用いた還元、及び式 ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は 前述の定義のとおりである。）の化合物の調整及び金属水素化物、たとえばＬｉ ＡｌＨ４を用いた還元を含む方法。
2. ２．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前 述の定義のとおりであ。）の化合物。
3. ３．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前 述の定義のとおりである。）の化合物の製造方法であって、前記方法が、式ＩＶ ：Ｒ３ＯＣＣＨ２ＣＯＯＲ２ＩＶ の化合物を式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前述の定義のとおりでありＲ３はＲ４がＮ ＨＲ１の場合には炭素原子数１〜２のアルコキシであり、Ｒ４が炭素原子数１〜 ２のアルコキシの場合にはＮＨＲ１である。）の化合物と塩基性条件下で反応さ せることを含む方法。
4. ４．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前 述の定義のとおりである。）の化合物の製造方法であって、前記方法か式ＶＩＩ ：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｘ、Ｚ及びＲは前述の定義 のとおりである。）の化合物を式ＶＩＩＩ： Ｒ２ＯＯＣＣＨ２ＣＯＮＨＲ１ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は前述の定義のと おりである。）の化合物と、塩基として工トキシド又はメトキシドを用いて酢酸 エチル中で反応させることを含む方法。
5. ５．３−エトキシカルボニル−１−ペンチル−４−（２−チエエル）−ピペリジ ン−２，６−ジオンである化合物。
6. ６．３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（２−チエニル）−ピペリジンで ある化合物。
7. ７．３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−４−（３−チエニル）−ピペリジン である化合物。
8. ８．３−エトキシカルボニル−１−ペンチル−４−（３−チエニル）−ピペリジ ン−２．６−ジオンである化合物。
9. ９．３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−（２−チエニル）−ピペリジン である化合物。
10. １０．３−ヒドロキシメチル−１−ペンチル−４−（２−チエニル）ピペリジン である化合物。
11. １１．１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（２−チエニル）ピペリジンで ある化合物。
12. １２．１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（５−メチル−２−フラニル） ピペリジンである化合物。
13. １３．１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（３−チエニル）ピペリジンで ある化合物。
14. １４．３−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルブチル）−４−（３−チエニル ピペリジンである化合物。
15. １５．１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−（１−メチル−２−ピロリル） ピペリジンである化合物。