JPH05504145A - ヒドラジン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドラジン誘導体類 本発明は、新規な治療的に有用なヒドラジン誘導体類、それらの製造方法および それらを含有している薬学的組成物に関するものである。

本発明の新規なヒドラジン誘導体類は下記の式（Ｉ）の化合物類およびそれらの 薬学的に許容可能な塩類であり、ここでＡは （１）任意にハロゲン原子並びにアルキル、アリール、アリールアルキル、シア ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、カルボキン、アルコキンカル ボニルおよびアルキルスルホニル基から選択される１個以上の置換基により置換 されていてもよい、フェニルまたはナフチル基、或いは （２）任意にアルキルおよびアルコキン基並びにハロゲン原子から選択される１ 個以上の置換基により置換されていてもよい、ピリジ−３−ル、キノリニー３− ル、イソキノリニー４−ル、ビリダンニー４−ル、ビリミノニー５−ル、ピラノ ニー３−ル、インドリ−３−ルおよびチアシリ−５−ルから選択される、１もし くは２個の窒素原子を含有しているヘテロ芳香族基 を表し、そして Ｒ１は １）水素原子、 １１）未置換であるか、または０２−４−アルケニル、カルボキシ、アルコキン カルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキ ルアミノ基から並びに未置換であるかまたは１もしくは２個のアルキル基により 置換されているカルバモイル基から選択される１個以上の置換基により置換され ているアルキル基、或いは１ｉｉ）それぞれが環上でハロゲン原子並びにヒドロ キシ、アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキン、アルキル アミノ、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニル基から並びにアルコキ シ基（それら自身は未置換であるか、またはＣ２−４−アルケニル、カルホキ／ 、アルコキンカルボニル、ヒドロキシ、アルコキン、アミノ、アルキルアミノお よびジアルキルアミノ基から並びに未置換であるかまたは１もしくは２個のアル キル基により置換されているカルバモイル基から選択される１個以上の置換基に より置換されている）から選択される１個以上の置換基により置換されていても よい、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルまたは ピリジ−３−ルメチル基 のいずれかを表す。

この明細書では、全てのアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または分枝鎖状 であることができ、そして断らない限り１−約４個の炭素原子を含有しており、 そして全てのアリール基およびアリール部分は断らない限り好適にはアルキルお よびアルコキン基並びにハロゲン原子から選択される１個以上の置換基により置 換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である。

Ａは好適には前記で定義されている如きヘテロ芳香族基、好適にはピリジ−３− ル基、を表し、Ｒ１は好適にはベンジル基を表し、モしてオキシイミノ基は好適 には１乞チー配置にある。

ある場合には、ＡおよびＲ１は立体異性に関与することもあり得る。

全てのそのような形が本発明により包括される。

本発明の特に重要な化合物は、 Ａ　アンチ−２−ベンジルオキシミノ−１−ヒドラジノ−１−（ピリジ−３−ル ）シクロヘキサンニ塩酸塩 である。

文字Ａは参照の容易さのために明細書の他の部分でも割り当てられている。

該化合物類は価値ある薬学的性質、特に（１）高血圧症および例えばデ血性心不 全の如き他の心臓血管疾病を含む血管円滑筋収縮、並びに例えばアンギナ、末梢 血管疾病および脳血管疾病の如き組織虚血を伴う症状 （２）可逆性気道閉鎖症および喘欧を含む呼吸系円滑筋収縮、（３）消化性潰瘍 、感応性腸症候群および憩室疾病を含む胃腸管、膀胱および子宮の円滑筋の収縮 、並びに早期分娩に関連する疾病の治療および／または予防における有用性を示 す性質、を有している。

該化合物類はまた、局部的適用による男性型禿頭病に伴う頭髪損失の抑制におけ る有用性も有している。

本発明の範囲内の化合物類は、人間および他の動物中での薬学的活性に関連する と信じられている試験により示されている如き正の薬学的活性を示す。

例えば、一般式（１）の化合物類を 血圧降下活性試験 にかげた。

使用した試験方法は血圧降下活性を分別するためのウィンスロウ（Ｗｉｎｓｌｏ ｗ）他［ヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロシー（ＥｕｒＪ、　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、↓旦↓、２１９−２２８　（１９８６）］およびカラ キ（Ｋａｒａｋｉ）　［ジャーナル・オブ・ファーマコロンヵル・メソッズ（Ｊ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１Ｊｅｔｈｏｄｓ）、よ旦、１−２１　（１９８７ ）］により記されている方法から応用された。

胸の大動脈をネズミから取り出し、モして内皮を凍化した横方向の片をクレブス 溶液を含有している浴中に呼局させた。引っ張りを記録紙、そして浴溶液に対す る２０ｍＭＫ’″（カリウムイオン）の添加により収縮を引き起こした。試験化 合物を浴に累積的濃度が増加する溶液状で加えた。Ｋ゛で誘発された収縮を９０ ％減少させる化合物Ａの浴溶液中の濃度を測定し、そしてそれは有効濃度（Ｅ　 Ｃ９゜）として表示されると２μＭの値を有していた。

一般式（Ｔ）の化合物類は、例えば以下で同定されている如き公知の方法の適用 および応用により、製造することができる。本明細書で使用されている「公知の 方法」という語は文献中でこれまでに使用または記載されている方法を意味する 。

本発明の一特徴に従うと、ＡおよびＲ１が前記で定義されている如くである一般 式＜１＞の化合物類は、ＡおよびＲ１が前記で定義されている如くでありそして 各Ｒ２が前記で定義されている如くアルキルを表しそして好適にはｔ−ブチルで ある式（ＩＩ）の化合物の脱力ルポキンル化により、製造される。反応は典型的 には、不活性溶媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテルもしくはジオキサ ン）またはそれらの混合物、中で室温から還流温度までの温度において例えば塩 化水素の如き酸性試薬を用いて実施される。

出発物質類および中間生成物類は公知の方法の適用もしくは応用により製造する こともでき、または容易に入手可能である。

例えば、Ａ、Ｒ’およびＲ２が前記で定義されている如くである式（丁Ｉ）の化 合物類は、ＡおよびＲ２が前記で定義されている如くである式（ＩＩＩ）の化合 物と一般式： ％式％（） ［式中、Ｒ１は前記で定義されている如くであるコの化合物またはそれの酸付加 塩（好適には塩酸塩）との反応により、製造することができる。

反応は一般的には無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム、の存 在下で、不活性有機溶媒、例えばエタノール、または有機塩基、例えば溶媒とし て作用することもできるピリジン、中で、他の不活性有機溶媒中で、０℃−１２ ０℃の温度において実施される。

ＡおよびＲ２が前記で定義されている如くである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ａが 上記で定義されている如くである式（ＩＶ）の化合物と式Ｒ２０ｚＣＮ＝ＮＣＯ ２Ｒ２（Ｖ） ［式中、Ｒ２は上記で定義されている如くであるコの化合物との反応により、製 造することができる。

該反応は一般的には、例えばカリウムｔ−ブトキシドの如き塩基の存在下で、例 えばジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で、室温以下において実施される 。

Ａが上記で定義されている如くである式（ＶＩ）の化合物は、Ａが上記で定義さ れている如（である式（ＶＩＩ）の化合物の脱臭化水素化／転位反応により、製 造することができる。これは例えば銀塩（例えば過塩素酸銀）の如き臭化物抽出 剤により開始させることができ、そして不活性無水溶媒（例えばテトラヒドロフ ランの如きエーテル）中で実施される。

Ａが上記で定義されている如くである式（ＶＩＥ）の化合物は、Ａが上記で定義 されている如（である式ｔＪＩＩ）の化合物の二重結合を越える次亜臭素酸の添 加により、製造することができる。これは、水性酸性媒体中における任意に共溶 媒の存在下における臭素化剤（例えば１．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダ ントイン）との反応により、実施することができる。

Ａが上記で定義されている如くである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の ホスホラン（典型的には、例えばテトラヒドロフランの如き無水溶媒中で、好適 には不活性雰囲気下で、Ｒ３およびＺがウィティッヒ試薬中に存在している一般 的基およびそれのホスホニウム塩先駆体［例えばそれぞれフェニルおよび臭素］ と例えばカリウムｔ−ブトキシドの如き強塩基との反応によりその場で製造され る）と式：％式％（） ［式中、Ａは上記で定義されている如くである］の化合物との間のカップリング 反応により、製造することができる。

一方、Ａが上記で定義されている如（である式（ｎ）の化合物は、Ａが上記で定 義されている如くである式（ＸＩＩ）の化合物からメタノールの除去により、製 造することもできる。これは典型的には、強酸性試薬（例えば五酸化燐または硫 酸）の存在下で、任意に溶媒（例えばトルエン）の存在下で、そして高温におい て実施され、その後に、中間生成物であるエノールエーテルの加水分解を行う。

式（ＸＩＩ）の化合物は、例えばアルキルリチウム（例えばブチルリチウム）の 如き強塩基の存在下における例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）または 炭化水素（例えばトルエン）の如き不活性溶媒中での式。

Ａ−Ｈａ　］　（ＸＩＨ） ［式中、Ａは上記で定義されている如くであり、モしてＨａｔはハロゲン、好適 には臭素または塩素、原子を表す〕の化合物と２−メトキン／りロヘキサノンと の反応により、製造することができる。

本発明の化合物の合成中の適当な段階においてアルキルまたはアリール基上の１ 個以上の置換基を変更することが望ましいことも理解されよう。例えば、Ａがカ ルバモイル基により置換されたフェニル基を表す一般式（１）の化合物は一方で はＡがシアノ基により置換されたフェニル基を表す対応する一般式（Ｉ）の化合 物から例えば転化の如き公知の方法の適用または応用により製造することもでき る。

１種の一般式（Ｉ）の化合物から他の式（Ｉ）の化合物への例えば公知の方法に よる転化が本発明の一特徴を構成していることを理解すべきである。

この明細書で使用されている「薬学的に許容可能な塩類」という語は、治療的投 与量で使用された時に動物有機体に対して比較的無害であるため塩類を形成可能 な一般式（１）の元の化合物の有利な薬学的性質がこれらのアニオン類またはカ チオン類による副作用により損なわれないようなアニオン類またはカチオン類の 塩類を意味している。

この明細書中では式（１）の化合物に関して言及されているが、概念が許す限り それらの薬学的に許容可能な塩類にも関連していることを意図している。

薬品中での使用に適している酸付加塩類は、無機酸類から誘導された塩類、例え ば塩酸塩類、臭化水素酸塩類、燐酸塩類、硫酸塩類および硝酸塩類、並びに有機 酸類から誘導された塩類、例えばシュウ酸塩類、乳酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩 類、サリチル酸塩類、クエン酸塩類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、フマル酸 ＃Ｘ頚、マレイン酸塩類、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩類、ゲ ンチシン酸塩類およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩類、から選択することができ る。

塩基類との適当な塩類には、アルカリ金属（例えばナトリウムおよびカリウム） 、アルカリ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムお よびアミン（例えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オクチルアミ ン、モルホリンおよびジオクチルメチルアミン）塩類が包含される。

それ自身で活性化合物として有用である上に、一般式（Ｉ）の化合物の塩類は例 えば当技術の専門家に公知である技術による塩と元の化合物との間の溶解度差の 利用による一般式（Ｄの元の化合物の精製目的用にも有用である。

上記方法により得られる化合物は一般的な物理的方法、特に結晶化およびクロマ トグラフィー、により精製することができる。

下記の実施例は本発明に従う化合物の製造を説明するものである。

全てのＮ、　Ｍ、　Ｒ，スペクトルは２００ＭＨｚで表示されている。化学ソフ トはテトラメチルンランに関するｐｐｍで表示されている。記載中の略語は下記 の如くである：Ｓ＝−重線、ｄ−二重線、ｄｄ−二重線の二重線、ｄｄｄ−二重 線の二重線の二重線、ｍ＝多重線、Ｃ＝分解されない複雑なピーク、ｂｒ＝広い 信号。

ンカルポニルヒドラジノ）−１−（、ビリジ−３−ル）シクロヘキサン（３゜８ ｇ、７．４ミリモル）のジオキサン（１００ｍｌ）中溶液を塩化水素（４，５５ ｇ、１２５ミリモル）のエーテル（２５ｍｌ）中溶液で処理した。次に混合物を ９０℃に３分間加熱した。冷却後に、沈澱した生成物を濾別し、エーテル（３ｘ ２０ｍｌ）で洗浄しそして乾燥（２０℃、１４ｍｍＨｇ）Ｌ、て、１乞±−２− ペンジルオキシイミノ−１−ヒドラジノ−１−（ピリジ−３−ル）シクロヘキサ ンニ塩酸塩（２，２ｇ、　５．６ミリモル）、融点１９３−１９４℃、を与えた 。

［実測値、Ｃ１５４，７；Ｈ２Ｓ、２＋ＣＩ、１８．７：Ｎ、１４１％Ｃｌ８Ｈ ２□Ｎ４０．２ＨＣ１，Ｈ２０に関する計算値　Ｃ５５５，１＋Ｈ，６，４＋Ｃ Ｌ　１８．１　；Ｎ、１４．．３％。］参考例１ ２−（Ｎ、　Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−（ピリン− ３−ル）シクロヘキサノン（４，０５ｇ、１０ミリモル）および〇−ベンジルヒ ドロキシルアミン塩酸塩（３，２ｇ１２０ミリモル）のビリジン（２５ｍ　ｌ　 ）中溶液を６０℃において４時間撹拌した。次に混合物を真空中で濃縮し、トル エン（３０ｍｌ）と共に加熱し、そして再濃縮して、粗製油を与え、それをクロ ロホルム（２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の開に分配させた。

有機相を食塩水（２０ｍ　ｌ　）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し た。濃縮後に、粗製油を石油エーテル（６０−８０°Ｃ）から結晶化させて、ア ンチ−２−ペンノルオキシイミノ−１（Ｎ、　Ｎ′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニ ルヒドラジノ）−１−（ビリジ−３−ル）シクロヘキサン（３，０ｇ、５．９ミ リモル）、融点９６−９７℃、を与えた。

［実測値ＩＣ，６４，９：　Ｈ＝　７．５　；Ｎ、１０．６　；Ｈ２Ｏ，２，１ ％ＣｚｓＨｓｇＮ４０ｓ、１／２ＨｚＯに関する計算値：Ｃ，６４，７；Ｈ，７ ，６；Ｎ、１０．８；Ｈ２Ｏ，１，７％。］ 参考例２ カリウムｔ−ブトキシド（３，７ｇ、３３ミリモル）を一部分ずっ２−（ビリジ −３−ル）シクロヘキサノン（５，３ｇ、３０ミリモル）のジメチルホルムアミ ド（６０ｍ　ｌ　）中の撹拌されている溶液に０℃において加えた。６０分後に 、濃赤色溶液をジアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７，６ｇ、３３ミリモル） で５分間処理した。次に混合物を放置して１時間かけて２０℃に暖め、飽和塩化 アンモニウム溶液（５０ｍ］）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で 抽出した。−緒にした有機抽出物を次に水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で濃縮して粗製生 成物を与え、それを石油エーテル（６０−８０℃；１５０ｍ１）から再結晶化さ せて、２−（Ｎ、　Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−（ビ リジ−３−ル）シクロヘキサノン（７，１ｇ、１７５ミリモル）、融点１２３− １２５℃、を与えた。

［実測値：Ｃ１６２，０：Ｈ２Ｓ、０　；Ｎ、　１０．０％Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３０ ５に関する計算値：Ｃ１６２，２；Ｈ，７，７：Ｎ、１０４％。］ タノール（１０，２４ｇ、４０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍ ｌ）中溶液を０℃において３０分間にわたり過塩素酸銀（９，９ｇ１４８ミリモ ル）の無水テトラヒドロフラン中溶液で処理した。０℃における６０分後に、混 合物を飽和食塩水溶液（５００ｍｌ）および１０重量／容量％炭酸水素ナトリウ ム水溶液（５００ｍｌ）の混合物中に注いだ。生じた混合物を濾過し、そして次 に酢酸エチル（２Ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出した。−緒にした有機抽出物を食 塩水で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中（３０℃：　１ ４ｍｍＨｇ）で濃縮して、粗製油を与え、それをシクロヘキサン（１２０ｍｌ） から再結晶化させて、（±）−２−（ビリジ−３−ル）−シクロヘキサノン（６ ゜７ｇ、３８ミリモル）、融点７８−８０℃、を与えた。

１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．７２　２．１２　（ｍ、　４Ｈ）、２ 、１２−２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、２．４０−２．６４　（ｍ、２Ｈ）、３． ５６−３．７２　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．２２−７．３２　（ｍ、ＬＨ）、７． ４４−７．５４　（ｄｄｄ、ＬＨ）　、８．３４−８．４２　（ｄｄ、ＩＨ）、 ８．４６−８．５４　（ｄｄ、ＬＨ）］。

］３−ノクロベンチリデンメチルビリジン６２．２ｇ、０．３９モル）のアセト ン（６００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中溶液を、濃硫酸（１８，９ｇ、０． １９モル）の水（１００ｍｌ）中溶液で５℃において処理した。氷−冷溶液を１ ．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５５ｇ、０．１９モル）で２ ０分間にわたり処理した。０°Ｃにおける３、５時間後に、混合物を炭酸水素ナ トリウム（３３，６ｇ、０．４モル）およびその後に水（２Ｘ５００ｍｌ）で処 理し、そして次に酢酸エチル（２Ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を除 去し、そして１０重量／容量％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で、そ の後に水（２００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。粗製抽出物を 硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次にフラッシュシリカゲルのカラム（１０ｃ ｍＸ２．４ｃｍ直径）を通して濾過した。放置して結晶化した濃色油を真空中（ ２０℃：　１４　ｍｍＨｇ）で濃縮した後に、（±）−トランス−１−しくビリ ジ−３−ル）プロ七メチルコシクロペンタノール（５６ｇ、０゜２２モル）、融 点９２−９４℃、を与えた。

［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２）　：１．３６　２．０６　（ｃ、８Ｈ）、２．３ ２−２．４６　（広いｓ、ＩＨ）　、５．０２　（ｓ、ＩＨ）、７．２４−７． ３４　（ｄｄｄ、ＬＨ）　、８．５２−８．５６　（ｄｄ、ＩＨ）、８．６２− ８．６６　（ｄ、ＩＨ） 実測筐：Ｃ，５１，９；Ｈ，５，６：Ｂｒ、３０．６　；Ｎ、５．５％ＣＩＩＨ Ｉ４ＢｒＮｏに関する計算値：Ｃ，５１，６；Ｈ，５，５；Ｂｒ、３１．２：Ｎ 、５６５％］ シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２２６ｇ、０５５モル） の無水テトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中懸濁液を２°Ｃにおいて激しく撹 拌しながらアルゴン雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシド（６１，７ｇ、０５５モ ル）で処理した。濃赤色混合物を５℃において８０分間撹拌し、そして次に２０ 分間にわたりピリジン−３−カルボアルデヒド（５８，９ｇ、０．５５モル）で 処理した。反応混合物を０°Ｃにおいて２時間そして次に２０℃において１８時 間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中（３０°Ｃ；　１４ｍｍＨｇ）で除去 し、そして残渣をペンタン（２Ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出した。脱色用木炭（ ５ｇ）を用いた処理後に、混合物をシリカゲルを通して濾過した。濾液を真空中 （３０℃；　１４ｍｍＨｇ、次に２０℃：　０．０１ｍｍＨｇ）で濃縮して、３ −シクロペンチリデンメチルピリジン（５４ｇ、０．３４モル）を橙色油として 与え、それをさらに精製せずに使用した。

［Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ３）　：１．６　１．９５　（ｍ、４Ｈ）、２．４− ２．６５　（ｍ、４Ｈ）　、６．２６−６．３４　（ｍ、　ＩＨ）、７．１６− ７．２５　（ｄｄｄ、ＩＨ）　、７．５６−７．６５　（ｄｄｄ、ＩＨ）、８． ５２−８．５２　（ｄ、ＩＨ）］。

ヘキサノール（２ｇ、ＩＯミリモル）の４：１混合物、トルエンおよび五酸化燐 （３，４ｇ、２４ミリモル）を還流温度に５時間加熱した。次に混合物を濾過し 、そして沈澱を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ）およびジエチルエーテル （２５ｍｌ）の間に分配させた。水層をエーテル（３Ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出 し、そして−緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で濃縮 して粗製油を与え、それをフラッノユクロマトグラフィーにより精製して、２− （ビリジ−３−ル）ンクロヘキサノン（０，７ｇ、４ミリモル）を与えた。

ヘキサノール（２７０，６ｇ）を濃硫酸（１，６リツトル）に滴々添加した。温 度は４０°Ｃに上昇し、そして冷水冷却を使用してこれを越えるのを防止した。

濃赤／褐色溶液を６．５時間にわたり撹拌すると、それの温度は２８°Ｃに下が った。

溶液を激しく撹拌されている水／水（１５リツトル）に加え、そして褐色混合物 をそれの温度が一５℃に下がるまで１０分間撹拌した。ｐＨが５に達するまで、 水性水酸化ナトリウム（１２Ｍ、　４．８２リツトル）を３０分間にわたり加え た。さらに１０リツトルの氷をこの添加中に加えて、温度が３０℃より上昇する のを防止した。次に炭酸ナトリウム（８８ｇ）を一部分ずつｐＨ８となるまで加 え、その後、塩化ナトリウム（５，３ｋ　ｇ）を加えた。

ジエチルエーテル（５リツトル）を加え、そして混合物を激しく撹拌した。エー テルを分離し、そして水層を別置のジエチルエーテル（５リツトル＋４リツトル ＋３リツトル＋２リツトル）を用いて抽出した。−緒にした抽出物を乾燥しくＭ 　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、そして蒸発させて、黄色固体を与えた。これをジエチルエ ーテル（５００ｍｌ）と共に研和して、２−（ピリジ−３−ル）ンクロヘキサノ ン（２００ｇ）をクリーム色の固体状２．５ＭＬｆ）ｎ−ブチルリチウムのヘキ サン（１３，２ｍｌ、３３ミリモル）中溶液に一７８℃においてジエチルエーテ ル（１５ｍｌ）およびその後に３−ブロモピリジン（４，７ｇ、３０ミリモル） のエーテル（９０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたり加えた。−７８℃における１ 時間後に、（±）−２−メトキン−シクロヘキサノン（３，８４ｇ、３０ミリモ ル）のエーテル（２０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたり滴々添加した。

−７８℃における２時間および０℃における３０分間後に、反応混合物を２０℃ に暖めそして次に氷（１５０ｇ）上に注いだ。混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ ）を用いて抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を塩酸（ＬＭ、５０ｍ１） を用いて抽出した。この水性抽出物をエーテル（２０ｍ　ｌ　）で洗浄し、そし て次に水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２５ｍ１）で処理し、そしてエーテル（３ Ｘ１００ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、次 に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で濃縮して、（±）−２−メトキノ −１−（ピリン−３−ル）シクロヘキサノール（５，０ｇ、２４ミリモル）を＞ ７およびトランス異性体類の４：１混合物として与えた。

［Ｎ、Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：　１．２　２．１４　（ｃ）、２．２４− ２．４４　（ｍＨ）　、２．９０−３．２８　（ｃ）、３．４８−３．６０　（ ｍ）　、７．７８−７．９６　（ｍ）　、８．４０−８．４８（ｍ）　、８．６ ２−８．７２　（ｍ）　、８．７８−８．８２　（ｍ）　］。

本発明はそれの範囲内に、一般式（１）の化合物またはそれの薬学的に許容可能 な塩を薬学的に許容可能な担体またはコーティングと共に含んでいる薬学的組成 物も包括している。臨床的実施においては、本発明の化合物は経腸的に投与でき るが、好適には非経口的に、適宜吸入により、またはより好適には経口的に投与 される。

経口的投与用の固体組成物には、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤が包含される。そ のような固体組成物中では、１種以上の活性化合物が少なくとも１種の不活性希 釈剤、例えば澱粉、蔗糖または乳糖、と混合されている。

一般的なように、該組成物は不活性希釈剤以外の他の物質、例えばステアリン酸 マグネシウムの如き潤滑剤、も含有できる。

経口的投与用の液体組成物には、当技術で一般的に使用されている例えば水およ び液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な乳化液 、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキンルか包含される。不活性希釈剤の他に 、該組成物は例えば湿潤剤および懸濁剤の如き佐薬、並びに甘味剤、香料剤、香 味剤および防腐剤も含有できる。

本発明に従う経口的投与用の組成物には、希釈剤または賦形薬を添加してもしく は添加せずに、１種以上の活性物質を含有している、例えばゼラチンの如き吸収 性物質のカプセルも包含される。

本発明に従う非経口的投与用の調合物には、殺菌性の、水性の、水−有機性の、 および有機性の、溶液、懸濁液および乳化液が包含される。

有機溶媒または懸濁用媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、植物性油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル類、例えばオレ イン酸エチル、である。該組成物は、例えば安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤お よび分散剤の如き佐薬も含有できる。それらは、例えばバクテリア保持フィルタ ーを通す濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加 熱により、殺菌することができる。それらは殺菌性固体組成物の形状で製造する こともでき、それを使用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中に 溶解させることができる。

吸入用の組成物はその後に噴霧化される殺菌性水溶液または公知の方法に従い調 合された乾燥粉剤であることができる。

経腸的投与用の固体組成物には、公知の方法に従い調合された１種以上の式（ｒ ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含有している生薬が包含される 。

本発明の組成物中の活性成分の割合は変えることができ、それが適当な投与量が 得られるような割合であることが必要である。明白なことであるが、はぼ同時に 数種の単位投与形を投与することもできる。使用される投与量は医師により決め られるであろうが、それは希望する治療効果、投与方法、および治療期間、並び に患者の状態に依存している。成人の場合、投与量は経口的投与では一般的に１ 日当たり約１００１−約５０、好適には約０．０１−約５、ｍｇ／ｋｇの体重で ある。噴霧化された溶液状でのまたは調合された乾燥粉剤状での吸入では、好適 な１日の投与量は約０．００１−約５、好適には約０．０１＝約０５、ｍｇ／ｋ ｇの体重である。

該化合物は男性型禿頭病に伴う頭髪損失の抑制用に局部的に適用することもでき 、好適な１日の投与量は約０．１−約１０ｍｇ／ｋｇの体重であり、それは例え ば１日当たり５ｍｌずつ２または３回に分けられる。

下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明するものである。

組成物例 一般的な方法に従い、それぞれが下記のものを含有しているＮｏ、２サイズのゼ ラチンカプセルを製造した。

ル）−ンクロヘキサンニ塩酸塩　２０ｍｇ乳糖　１００口ｇ 澱粉　６０ｍｇ デキストリン　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ。

要　約　書 ヒドラジン誘導体類 式。

［式中、 Ａは任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチル、または１もしくは２個の 窒素原子を含有しているヘテロ芳香族基を表し、そしてＲ１は水素、任意に置換 されていてもよいアルキル、または任意に置換されていてもよいベンジル、フェ ネチル、または１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、またはビリジ−３− ルメチル基を表す］ のヒドラジン誘導体、およびそれの塩が、有用な薬学的性質を有している。

補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年８月７ＥＩ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａは （１）任意にハロゲン原子並びにアルキル、アリール、アリールアルキル、シア ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、カルボキシ、アルコキシカル ボニルおよびアルキルスルホニル基から選択される１個以上の置換基により置換 されていてもよい、フェニルまたはナフチル基、或いは
2. （２）任意にアルキルおよびアルコキシ基並びにハロゲン原子から選択される１ 個以上の置換基により置換されていてもよい、ピリジ−３−ル、キノリニ−３− ル、インキノリニ−４−ル、ピリダジニ−４−ル、ピリミジニ−５−ル、ピラジ ニ−３−ル、インドリ−３−ルおよびチアゾリ−５−ルから選択される、１もし くは２個の窒素原子を含有しているヘテロ芳香族基 を表し、そして Ｒ１は （ｉ）水素原子、 （ｉｉ）未置換であるか、またはＣ２−４−アルケニル、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアル キルアミノ基から並びに未置換であるかまたは１もしくは２個のアルキル基によ り置換されているカルバモイル基から選択される１個以上の置換基により置換さ れているアルキル基、或いは （ｉｉｉ）それぞれが環上でハロゲン原子並びにヒドロキシ、アルキル、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキルアミノ、アルカノイルア ミノおよびアルコキシカルボニル基から並びにアルコキシ基（それら自身は未置 換であるか、またはＣ２−４−アルケニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基 から並びに未置換であるかまたは１もしくは２個のアルキル基により置換されて いるカルバモイル基から選択される１個以上の置換基により置換されている）か ら選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、ベンジル、フェネ チル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルまたはピリジ−３−ルメチル基 のいずれかを表し、 前記の定義中のアルキル基および部分は直鎖状または分枝鎖状でありそして１− ４個の炭素原子を含有している］のヒドラジン誘導体、またはそれの薬学的に許 容可能な塩。 ２．アリール基およびアリール部分が、炭素数が１−４の直鎖もしくは分枝鎖状 のアルキルおよびアルコキシ基並びにハロゲン原子から選択される１個以上の置 換基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である、請求の範囲 １に記載の化合物。
3. ３．Ａがヘテロ芳香族基を表す、請求の範囲１または２に記載の化合物。
4. ４．Ａがピリジ−３−ル基を表す、前記の請求の範囲のいずれかに記載の化合物 。
5. ５．Ｒ１がベンジル基を表す、前記の請求の範囲のいずれかに記載の化合物。
6. ６．オキシイミノ基がアンチ−配置にある、前記の請求の範囲のいずれかに記載 の化合物。
7. ７．アンチ−２−ベンジルオキシイミノ−１−ヒドラジノ−１−（ピリジ−３− ル）シクロヘキサンまたはそれの薬学的に許容可能な塩である、請求の範囲１に 記載の化合物。
8. ８．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 ＡおよびＲ１は請求の範囲１で定義されている如くであり、そして各Ｒ２は炭素 数が１−４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］の化合物の加水分解およ び脱カルボキシル化、任意にその後のこのようにして得られた一般式Ｉの化合物 から他の一般式Ｉの化合物への転化、任意にその後のこのようにして得られた一 般式Ｉの化合物からそれの薬学的に許容可能な塩への転化を含んでなる、請求の 範囲１に記載の化合物の製造方法。
9. ９．請求の範囲１で定義されている如き一般式Ｉのヒドラジン誘導体またはそれ の薬学的に許容可能な塩を薬学的担体またはコーティングと共に含んでいる、薬 学的組成物。
10. １０．血管円滑筋収縮、呼吸系円滑筋収縮、胃腸管、膀胱および子宮の円滑筋の 収縮に関連する疾病を軽減させるのに有効量の請求の範囲１で定義されている如 き一般式Ｉのヒドラジン誘導体またはそれの薬学的に許容可能な塩を含んでいる 、該疾病の治療および／または予防用に有用な薬学的組成物。
11. １１．男性型禿頭病に伴う頭髪損失を抑制するのに有効な量の請求の範囲１で定 義されている如き一般式Ｉのヒドラジン誘導体またはそれの薬学的に許容可能な 塩を含んでいる、該損失の抑制用に有用な薬学的組成物。