JPH0788357B2 - ピペラジン化合物 - Google Patents

ピペラジン化合物

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JPH0788357B2
JPH0788357B2 JP62267952A JP26795287A JPH0788357B2 JP H0788357 B2 JPH0788357 B2 JP H0788357B2 JP 62267952 A JP62267952 A JP 62267952A JP 26795287 A JP26795287 A JP 26795287A JP H0788357 B2 JPH0788357 B2 JP H0788357B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ治療上有用なピペラジン化合物または
その医薬上許容しうる塩、およびその医薬用途ならびに
それらの合成中間体に関する。
〔従来の技術・発明が解決しようとする問題点〕
現在に至まで、精神分裂症、躁病などの治療のために多
くの抗精神病薬が開発されてきているが、これら薬物の
大多数は長期にわたる連続投与により、患者に遅発性ジ
スキネジア、パーキンソン氏病などに代表される錐体外
路症状をもたらし、患者の社会生活への参加または社会
復帰を困難なものにしていることがしばしば見受けられ
る。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、この点に鑑み、錐体外路系副作用の少な
い抗精神病薬の開発を目指し、鋭意研究を重ねた結果、
本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は一般
式 許容されうる酸付加塩に関する。
式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは低級
アルキレンを、Ｚは−Ｏ−または−NR−〔ここで、Ｒは
水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、
式 （ここで、R1,R2は同一または異なって水素、低級アル
キルまたはアラルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
もに５〜７員の複素環を形成する基を示し、Ｂは低級ア
ルキレンを示す。）で表わされる基または式 -CONHR3 （ｂ） （ここで、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアリールを示す。）で表わされる基を示す。〕を示
す。
本明細書において、低級アルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルがあげられ、低級アルケニルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであ
り、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−ブテニルなどがあげられ、アリールとはフェニ
ル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ
（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シなど）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有
しているフェニル、ナフチルなどであり、アラルキルと
はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェ
ニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチ
ルプロピル、ナフチルブチルまたは芳香族環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる
置換基を少なくとも１個有しているベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチル
ブチルなどであり、ヘテロアリールとはピリジル、ピリ
ミジニル、チエニル、フリルまたは環上にハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基
を少なくとも１個有しているピリジル、ピリミジニル、
チエニル、フリルなどであり、窒素原子とともに形成さ
れる５〜７員の複素環とは、さらに複素原子として酸
素、硫黄または-NR4-（ここで、R4は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ルを示す。）を有していてもよく、たとえばピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペ
ラジニル、4-（２−ヒドロキシフェニル）‐１−ピペラ
ジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
ホモピペリジノなどがあげられ、アシルとはアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンソイル、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチ
リル、またはフェニル核上にハロゲン、低級アルキルお
よび低級アルコキシから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、フェニルブチリルなどであり、低級アル
キレンとは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアル
キレンであって、たとえばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリ
メチレン、２−メチルメチレンなどがあげられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されうる酸
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩およびマレイン酸塩、フマール酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩
などの有機酸塩があげられる。
本発明にとって、好ましい一般式（Ｉ）の化合物とは上
記定義中、Arがフェニル、またはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
れる置換基を１〜２個有しているフェニルであり、Ａが
低級アルキレンであり、Ｚが−NR−である化合物であ
る。
また、より好ましい化合物とは、５−〔4-（4-（4-（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、５−
〔4-（2-（4-（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン、５−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン、５−〔4-（3-（４−フェニル−ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、
５−〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オ
ン、５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−
オンまたはそれらの医薬上許容されうる酸付加塩があげ
られる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によ
り製造することができる。
（１）一般式 （式中、Ｃ＝ＷはＣ＝ＯまたはＣ＝NOHを示し、他の記
号は前記と同義である。） で表わされる化合物を還元および閉環反応に付すことに
よりＺが−Ｏ−および−NH−である化合物が製造され
る。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下
に示す方法により製造することができる。
（1a）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−Ｏ−で示さ
れる化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を還元後、閉環することにより製造
できる。
反応は、適当な溶媒中、還元剤を用い０〜100℃で５分
〜５時間還元した後、得られたアルコール体を精製する
ことなく、適当な溶媒中、酸の存在下０〜100℃で５分
〜５時間反応することにより製造できる。
還元反応に用いる溶媒としては、たとえばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの反応を阻害しない溶媒はいずれも使用
できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化シアノホウ素ナトリウムなどの金属水素化物もしく
はパラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒とした接
触還元などを用いることができる。また、閉環反応に用
いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの反応
を阻害しない溶媒はいずれも使用でき、さらに酸として
は塩酸、硫酸などの無機酸もしくは酢酸、パラトルエン
スルホン酸などの有機酸などから適時選択できる。
（1b）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−NH−である
化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を、還元的に閉環させることにより
製造することができる。
反応は適当な溶媒中、触媒の存在下、オートクレーブに
て100〜150℃で水素添加し、さらに同温にて１〜10時間
加熱することにより行なう。溶媒としてはメタノール、
エタノールなどのアルコール系溶媒を用い、触媒として
はパラジウム炭素、ラネーニッケルなどを用いることが
できる。
（２）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−NR−で表わ
される化合物は、一般式 （式中、Arは前記と同義である。） で表わされる化合物と、一般式 （式中、Ｘはハロゲンまたはアルコールの反応性誘導体
（パラトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシなど）を示し、その他の記号は前記と同義であ
る。） で表わされる化合物を反応させることにより、製造する
ことができる。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、50〜150℃で５
〜24時間加熱することにより行なう。溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド
など反応を阻害しない溶媒を単一、または組み合わせて
用いることができ、脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどから
適時選択できる。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−NR′−（ここで、
Ｒ′はＲのうち水素以外の基を示す。） で表わされる化合物は、以下に示す方法３、方法４また
は方法５で製造することができる。
（３）方法1bで製造したＺが−NH−である化合物と、一
般式 R5Y （VII） （式中、R5は低級アルキルまたはアラルキルを、Ｙはハ
ロゲンを示す。） で表わされる化合物を反応させる方法。
反応は適当な溶媒中、塩基の存在下、冷時あるいは使用
溶媒の還流下１〜24時間行なう。溶媒としてはアセト
ン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンの中から、適時選択す
ることができる。塩基としてはトリエチルアミン、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコラー
ト、ナトリウムヒドリドなどから適時選択することがで
きる。
（４）方法1aで製造したＺが−Ｏ−である化合物と、一
般式 R6-NH2 （VIII） （式中、R6は低級アルキル、アラルキル、アリール、式
（ａ）の基を示す。） で表わされるアミンと反応させる方法。
反応は適当な溶媒中、オートクレーブにて、100〜150℃
で、５〜24時間加熱することにより行なう。
溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ベンゼン、トルエンなど反応を阻害しない溶媒はい
ずれも使用できる。
（５）方法1aで用いた原料化合物（III）とアミン（VII
I）とを還元的に閉環させる方法。
反応は適当な溶媒中、オートクレーブにて触媒の存在
下、水素ガス中100〜150℃にて、５〜24時間加熱するこ
とにより行なう。
溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
性溶媒を用い、触媒としてはパラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなどを用いることができる。
（６）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが-N(COR7)-（R
7は低級アルキル、アリール、アラルキルを示す。）で
表わされる化合物は、方法1bにより製造したＺが−NH−
である化合物と一般式 R7COY （IX） （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造でき
る。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、冷時あるいは使
用溶媒の還流下１〜24時間行なう。
溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなど反応
を阻害しない溶媒は、いずれも使用できる。脱酸剤とし
てはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどか
ら適時選択することができる。
（７）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが-N(CONHR3)-
で表わされる化合物は、方法２で製造したＺが−NH−で
ある化合物と、一般式 R3NCO （Ｘ） （式中、R3は前記と同義である。） で表わされるイソシアネートとを反応させることにより
製造できる。
反応は適当な溶媒中、０〜100℃で１〜24時間加熱する
ことによって行なう。
溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランなど反応を阻害しない溶媒はいずれも使
用できる。
かくして得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
所望により塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸またはマレイン酸、フマール酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、酒石酸、パモ酸などの有機酸と処理すること
により、医薬的に許容される酸付加塩にすることができ
る。
本発明の化合物（Ｉ）は、１個または２個のキラル炭素
を有するため、ラセミ混合物あるいはジアステレオマー
混合物として得られるが、本発明にはそれぞれの光学異
性体も含有される。
一般式（III）および（IV）の化合物は、新規化合物で
あり、たとえば以下に示す方法（ｉ）、（ii）により製
造することができる。
（ｉ）一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（Ｖ）の化合物を反応させ
た後、加水分解する方法。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、50〜150℃で５
〜24時間加熱し、得られたエステル体を適当な溶媒中、
水酸化ナトリウムにより、使用溶媒の還流下、30分〜５
時間加水分解することにより行なう。
はじめの反応に用いる溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、エタノール、イソプロパノール、N,N−ジメチルア
セトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなどの反応を
阻害しない溶媒を単一または組み合わせて用いることが
でき、脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジンなどから適時選択でき
る。また、加水分解に用いる溶媒としては、水または水
とエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなどとを混合して用いることができ
る。
（ii）上記方法（ｉ）により得られる一般式（III）の
化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応することにより
オキシムに変換する方法。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、使用溶媒の還流
下、１〜２時間加熱することにより行なう。溶媒として
はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど反応を阻害しない溶媒は
いずれも使用できる。また、脱酸剤としては炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどから適
時選択できる。
〔作用および発明の効果〕
本発明化合物は自発運動抑制作用、抗アポモルヒネ作
用、メタンフェタミン拮抗作用、テトラベナジン誘発眼
瞼下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な薬理作用
を有するほかに、殊にセロトニンで誘発したhead-twitc
hに対し、強い抑制作用を示した。また、トリチウムラ
ベルしたリガンドを用い、受容体に対する親和性を測定
したところドーパミン、ノルエピネフィリン受容体に対
するよりもセロトニン受容体に高い親和性を示した。
さらに、錐体外路系副作用を知る上での指標となるラッ
トのカタレプシー惹起作用を検討したところ、非常に弱
い作用を示したことから、本発明化合物は、錐体外路系
副作用の少ない抗精神病薬として有用である。
本発明化合物の特色となる薬理作用について例示する。
実験例１ 抗アポモルヒネ作用 dd系雄性マウスを１群３匹（１用量につき４群）として
使用した。試験化合物を経口投与して１時間後にアポモ
ルヒネ0.5mg/kgを皮下投与し、直後より20分間の運動量
をバリメックス（コロンバス社製）を用いて測定した。
対照群の運動量を50％に低下させる試験化合物用量をED
50値としてグラフから求めた。
実験例２ 抗セロトニン作用 （マウスhead-twitch法） dd系雄性マウスを１群８〜30匹として使用した。試験化
合物を経口投与して、１時間後にセロトニン40μg/0.02
mlを側脳室内に投与し、10分後から５分間のhead-twitc
hの回数を測定した。セロトニン投与により誘発されるh
ead-twitchの回数が１回以下の場合を試験化合物による
抑制作用と判定し、プロビット法によりED50値を算出し
た。
実験例３ セロトニン受容体に対する親和性 （１）セロトニン−１受容体に対する親和性；3 H‐８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラ
リン（3H‐8-OH-DPAT）結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はHallらの方法〔ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリィ（Journal of Neu
rochemistry）第44巻1685ページ1985年〕に従い行なっ
た。
凍結保存したラット海馬を40倍量の氷冷した50mMトリス
−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、500g、０
℃で10分遠心した。さらに上清を40,000g、０℃で20分
遠心し、得られた沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナ
イズし、37℃で10分インキュベートした。インキュベー
ション終了後、40,000g、０℃で20分遠心し、得られた
沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナイズ−遠心の操作
を２回繰返すことにより洗浄した。最終的に得られた沈
査を氷冷した60倍量の1mM塩化マンガンを含む50mMトリ
ス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、粗シナ
プス膜標本として用いた。
膜標本900μｌに終濃度0.2nMになるように調製した3H‐
8-OH-DPAT溶液50μｌおよび試験化合物液またはその溶
媒50μｌを加え、37℃で10分反応させた。反応終了後、
氷冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）5mlを加
え、ただちにWhatman GF/Bフィルターで吸引濾過し、フ
ィルターを同緩衝液5mlで２回洗った。フィルター上の
放射能活性を、液体シンチレーションカウンターで測定
した。
（２）セロトニン−２受容体に対する親和性；3H−スピ
ペロン結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はPeroutkaとSnyderの
方法〔モレキュラー・ファーマコロジィー（Molecular
Pharmacology）第16巻687ページ1979年〕に準じて行な
った。
凍結保存したラット大脳皮質を20倍量の氷冷した0.32M
シュクロース溶液でホモジナイズし、1,000g、０℃で10
分遠心した。上清を50,000g、０℃で15分遠心し、得ら
れた沈査を20倍量の氷冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液
（pH7.5）にホモジナイズし、37℃で10分インキュベー
トした。再度、50,000g、０℃で15分遠心し、得られた
沈査を60倍量の1.1mMアスコルビン酸、4mM塩化カルシウ
ムおよび10μＭパージリンを含む上記緩衝液にホモジナ
イズし、粗シナプス膜溶液として用いた。
シナプス膜溶液900μｌに終濃度0.5nMになるように調製
した3H−スピペロン溶液50μｌおよび試験化合物液また
はその溶媒50μｌを加え、37℃で20分反応させた。反応
終了後、氷冷した上記緩衝液5mlを加え、ただちにWhatm
an GF/Bフィルターで吸引濾過し、フィルターを同緩衝
液5mlで２回洗った。フィルター上の放射能活性は液体
シンチレーションカウンターで測定した。
以上の実験結果を以下の第１表にまとめた。
次に、錐体外路系副作用の程度を知る目的で、実施例15
の化合物についてカタレプシー惹起作用を検討した。
実施例４ カタレプシー惹起作用 雌性ウイスター系ラットを１群10匹とし、カタレプシー
はSimonらの方法〔ジャーナル・オブ・ファーマシイ・
アンド・ファーマコロジィ（Journal of Pharmacy and
Pharmacology）第22巻546ページ1970年〕を一部改変し
て測定した。高さ9cmの位置に取り付けた直径4mmの横木
の上にラットの前肢を静かにのせ、その状態を１分以上
維持した場合をカタレプシー陽性と判定した。
実施例15の化合物を経口投与後、経時的に９時間後まで
カタレプシーを測定した。カタレプシーのピーク時間に
おけるカタレプシー陽性動物数からED50値をプロビット
法により算出したところ、250mg/kgと非常に弱い作用を
示した。
本発明の化合物をマウスに300mg/kg経口投与しても死亡
例は観察されなかった。
本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常担体、賦
形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤などの形態で患
者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、体重、
年齢などにより変わりうるが、通常成人１日当たり１〜
500mgの範囲で、かつ１日１回または数回に分けて投与
される。
製剤処方例:5mg含有錠の組成は次の通りである。
・実施例15の化合物 5mg ・乳糖 79.4mg ・トウモロコシデンプン 20mg ・結晶セルロース 15mg・ステアリン酸マグネシウム0.6mg 計120mg 〔実施例・参考例〕 以下、実施例および参考例により、本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
酪酸9.7gおよびラネーニッケル5gにメタノール300mlを
加え、オートクレーブにて120℃、70気圧の水素ガス
中、９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒
を減圧下に留去する。得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点114〜116℃の５−〔4-（4-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オン6.4gが得られ
る。
実施例２ ４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-（３、トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕酪酸5.9gおよびラネーニッケル5gにメタ
ノール200mlを加え、オートクレーブにて110℃、80気圧
の水素ガス中９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、25％塩
化水素−イソプロパノール溶液を用いて塩酸塩とする。
得られた結晶をさらにイソプロパノールから再結晶する
と、融点212℃の５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩1.1gが得られる。
実施例３ ４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）フェニル〕酪酸4.6gおよびラネーニッケル5gにメタ
ノール300mlを加え、オートクレーブにて130℃、80気圧
の水素ガス中９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物質をイソ
プロパノールに溶解し、フマール酸にてフマール酸塩と
する。得られた結晶をさらにイソプロパノールから再結
晶すると、融点184〜186℃の５−〔4-（3-（4-（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・フマール酸
塩1.0gが得られる。
実施例４ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方
法により反応を実施すると、融点164〜165℃の５−〔4-
（4-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られ
る。
実施例５ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様
の方法により反応を実施すると、融点112〜114℃の５−
〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが
得られる。
実施例６ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点136〜137℃の５−
〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例７ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点130〜131℃の５−
〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例８ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点155〜156℃の５−
〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例９ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン−１−イル）
プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法により反
応を実施すると、融点130℃の５−〔4-（3-（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
実施例10 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点87〜89℃の５−〔4-
（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得ら
れる。
実施例11 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点143〜145℃の５−
〔4-（3-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例12 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様
の方法により反応を実施すると、融点109〜111℃の５−
〔4-（3-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが
得られる。
実施例13 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、融点182〜183℃の５−〔4-
（2-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例14 実施例２の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、融点236〜239℃の５−〔4-
（4-（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン・２塩酸塩が得られる。
実施例15 実施例２の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施すると、
融点176〜179℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩が得られ
る。
実施例16 実施例２の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
オン）エチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用
い、同様の方法により反応を実施すると、融点215〜218
℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン
−２−オン・塩酸塩・1/2水和物が得られる。
実施例17 ４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸4.4gにメタノール15
0mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム4.0gを加
え、３時間攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下濃縮
し、希塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製後、イソプロパノール50mlに溶解し25％塩化水素−
イソプロパノール溶液3.5mlを加え、室温にて30分放置
後減圧下に濃縮する。冷却後、析出した結晶を濾取し、
さらにイソプロパノールから再結晶すると、融点205〜2
06℃（分解）の５−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−
２−オン・２塩酸塩2.2gが得られる。
実施例18 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸を用いて、同様の方法により反応を実施する
と、融点194〜196℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オン・塩
酸塩・1/4水和物が得られる。
実施例19 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪
酸を用いて、同様の方法により反応を実施すると、融点
225〜228℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕テトラヒドロフラン−２−オン・塩酸塩・1/2水和
物が得られる。
実施例20 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を
用いて、同様の方法により反応を実施すると、融点155
〜156℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕テト
ラヒドロフラン−２−オン・塩酸塩が得られる。
実施例21 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用いて、同
様の方法により反応を実施すると、融点207〜208℃（分
解）の５−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オ
ン・塩酸塩が得られる。
実施例22 実施例９で製造した５−〔4-（3-（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン3.7gをクロロホルム37mlおよびトリエチルアミン
1.5gに加え、氷冷攪拌下アセチルクロリド1.2gを滴下
し、さらに室温にて３時間攪拌する。反応終了後、反応
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製後、25％塩化水素−イソプロパノール溶
液を用いて塩酸塩とし、さらに得られた結晶をイソプロ
パノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、融
点119〜120℃のＮ−アセチル−５−〔4-（3-（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オン・塩酸塩・１水和物2.3gが得られる。
実施例23 実施例15で製造した５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩3gにトルエン10
0ml、エチルイソシアネート1mlおよびトリエチルアミン
2mlを加え、70〜80℃で10時間攪拌する。反応終了後、
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製後、25％塩化水素−イソプロパノ
ールを用い塩酸塩とする。さらに、得られた結晶をエタ
ノールから再結晶すると、融点178〜182℃（分解）のＮ
−エチルカルバモイル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・２塩酸塩1.1gが
得られる。
実施例24 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、５−〔4-（4-（4-（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例25 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方
法により反応を実施すると、５−〔4-（2-（4-（３−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例26 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、５−〔4-（2-（4-（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例27 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（６−メチルピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用
い、同様の方法により反応を実施すると、５−〔4-（4-
（4-（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例28 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−2-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施すると、
５−〔4-（２−メチル−2-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例29 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施する
と、５−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例30 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸
を用い、同様の方法により反応を実施すると、５−〔4-
（２−メチル−3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−
オンが得られる。
実施例31 ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸とエチルアミンとを反応させると、Ｎ−エチル
−５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オンが得られる。
実施例32 ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸とメチ
ルアミンとを反応させると、Ｎ−メチル−５−〔4-（4-
（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例33 ４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸とエ
チルアミンとを反応させると、Ｎ−エチル−５−〔4-
（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得ら
れる。
実施例34 ４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸とメチル
アミンとを反応させると、Ｎ−メチル−５−〔4-（2-
（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例35 ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸とベンジルアミンとを反応させると、Ｎ−ベン
ジル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
実施例36 ４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸とア
ニリンとを反応させると、Ｎ−フェニル−５−〔4-（3-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例37 実施例15で得られた５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンと、フェニルアセチルク
ロリドとを実施例22と同様の方法により反応させると、
Ｎ−フェニルアセチル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例38 実施例２で得られた５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンと、ベンゾイルクロリド
とを実施例22と同様の方法により反応させると、Ｎ−ベ
ンゾイル−５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例39 実施例24で得られる５−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オンと、アセチルクロリドとを実施例22と同
様の方法により反応させると、Ｎ−アセチル−５−〔4-
（4-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例40 実施例25で得られる５−〔4-（2-（4-（３−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロ
リジン−１−オンと、エチルイソシアネートとを実施例
23と同様の方法により反応させると、Ｎ−エチルカルバ
モイル−５−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジン−１
−オンが得られる。
実施例41 実施例11で得られた５−〔4-（3-（4-（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オンと、フェニルシソシアネートとを実
施例23と同様の方法により反応させると、Ｎ−フェニル
カルバモイル−５−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
実施例42 実施例７で得られた５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オンと、アリルイソシアネートとを実施
例23と同様の方法により反応させると、Ｎ−アリルカル
バモイル−５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン
−２−オンが得られる。
実施例43 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸
を用いて、同様の方法により反応させると、５−〔4-
（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オン
が得られる。
実施例44 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を
用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（4-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得ら
れる。
実施例45 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を
用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（2-
（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得られ
る。
実施例46 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸
を用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（3-
（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得
られる。
実施例47 ５−〔4-（4-（パラトルエンスルホニルオキシ）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンと、1-（３−クロ
ロフェニル）ピペラジンとを反応させると、５−〔4-
（4-（4-（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られ
る。
実施例48 実施例47の1-（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わ
りに、1-（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
を用いて、同様の方法により反応させると、５−〔4-
（4-（4-（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
が得られる。
実施例49 N-（３−モルホリノプロピル）‐５−〔4-（4-（パラト
ルエンスルホニルオキシ）ブチル）フェニル〕ピロリジ
ン−２−オンと、1-（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンとを反応させると、N-（３−モルホリノ
プロピル）‐５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例50 N-（2-（N,N−ジエチルアミノ）エチル）‐５−〔4-（4
-（パラトルエンスルホニルオキシ）ブチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンと、1-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジンとを反応させると、N-（2-（N,N−ジエ
チルアミノ）エチル）‐５−〔4-（4-（4-（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
参考例１ ４−オキソ−４−〔4-（４−クロロブチル）フェニル〕
酪酸エチルエステル20gおよび1-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン12gをジメチルホルムアミド80mlおよび
トルエン80mlの混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム14gを
加え、攪拌下18時間加熱還流する。反応終了後、反応液
を減圧にて濃縮し、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製後、イソプロピルエーテルにより結晶
化させ、融点62〜63℃の４−オキソ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸エチルエステル17.2gが得られる。
次いで、このものをエタノール200mlに溶解し、水酸化
ナトリウム4.7gを水20mlに溶解した溶液を加え、30分加
熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し水を加え、塩酸
でpH5に調整し、析出した結晶を濾取する。さらに、メ
タノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、融
点199〜201℃の４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸14gが得られる。
参考例１と同様にして次の化合物が得られる。
◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点120〜122℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点204〜207℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点162〜165℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点145〜147℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点185〜187℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点168〜169℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸、融点175〜178
℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル〕酪酸、融点164〜167℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪
酸、融点170℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸、
融点220〜223℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸、融点
210℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸・塩酸
塩、融点207〜210℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸・塩酸塩、融点20
5℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸・
塩酸塩、融点245〜248℃ 参考例２ ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸14gに
エタノール200mlを加え、さらに塩酸ヒドロキシルアミ
ン3.1gおよび炭酸水素ナトリウム4.0gを加え、攪拌下６
時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧にて留去す
る。水を加え、析出した結晶を濾取すると、融点175〜1
77℃の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル〕酪酸9.7gが得られる。
参考例２と同様にして、以下の化合物が得られる。
◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸、融点178〜180℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、融点
196〜197℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル〕酪酸、融点161〜163℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点202〜205℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点185〜187℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点174〜176℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点205〜207℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
酪酸、融点163〜165℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸、融
点195〜198℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）フェニル〕酪酸、融点129〜131℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕酪酸、融点177〜179℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕酪酸、融点189℃（分解） ◎４−ヒドロキシ−４−〔4-（2-（4-（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪
酸、融点227〜229℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ 31/535 ＡＥＮ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
    れうる酸付加塩。 〔式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは低
    級アルキレンを、Ｚは−Ｏ−または−NR−（ここで、Ｒ
    は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシ
    ル、式 （ここで、R1,R2は同一または異なって水素、低級アル
    キルまたはアラルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
    もに５〜７員の複素環を形成する基を示し、Ｂは低級ア
    ルキレンを示す。）で表わされる基または式 -CONHR3 （ここで、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
    たはアリールを示す。）で表わされる基を示す。）を示
    す。〕
JP62267952A 1986-10-27 1987-10-22 ピペラジン化合物 Expired - Lifetime JPH0788357B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25644686 1986-10-27
JP61-256446 1986-10-27

Publications (2)

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ID=17292763

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EP (1) EP0288575A4 (ja)
JP (1) JPH0788357B2 (ja)
WO (1) WO1988003136A1 (ja)

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