JPH05507916A - 眼科用アミノステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼科用アミノステロイド 発明は眼に有害な酸化過程を阻止する組成物および方法に関する。

酸素由来ラジカル種が、例えば器官および組織の虚血性および外傷性損傷、炎症 反応、ならびに化学物質および薬物の細胞内代謝により起こる損傷とし）つた幾 つかの形態の組織障害の重要な媒介となること力（知られて−する。具体的（こ ＋１、酸素由来ラジカル種は、頭部およびを髄の損傷、発作、シタツク、ｌ（− キン・ノン症候群、筋ジストロフィー、気腫、ＡＲＤＳ　（急性呼吸困難症候群 ）、喘息、老イヒ、砿・筋梗塞後組織破壊、薬物中毒、放射線障害、移植拒絶反 応、および火傷障害などの疾患・症状において破壊力となることが示唆されてき た。

酸素の還元は、順にスーパーオキシド・アニオン、ヒドロペルオキシド（過酸化 水素）、ヒドロキシルラジカル、そして最後に水を含む一λくつかの段階を経て 起こる。各種の生物学的過程が、酸素または酸素由来物質からこれらのラジカル 種を発生しつる。例えば、食作用、シトクロムＰ４５０代謝経路、プロスタグラ ンジンおよびロイコトリエンの生合成、キサンチン／キサンチンオキシダーゼ、 ミトコンドリア電子伝達、および脂質過酸化は、０ずれも反応性の酸素由来ラジ カル種を発生することができる。

酸素由来ラジカル種による障害の標的の１つは細胞膜である。細胞膜での酸イヒ による障害は、膜リン脂質のポリ不飽和脂肪酸を変化させ、或モ１シマ破壊する 連鎖反応である脂質過酸化反応により増強される。膜結合タンＩ（り質＋１も影 響を受（する。細胞膜の構造一体性と機能は不可逆的に変化する。細胞外カルシ ウムカ（細胞内に侵入すること力呵能となり、カルシウム依存性のホスホＵ／＜ −ゼおよびタンパク質キナーゼが活性化される。この種のホスホＩＪＡ−ゼ１１ 、一旦活性イヒされると、リン脂質から脂肪酸を開裂して遊離させ、細胞膜のイ ヒ学組成および生理学的状態をさらに変化させることになる。遊離した脂肪酸Ｃ マシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランジンおよびトロンボキサンに転換 される。一連の）ＩＥＴＥ類（ヒドロキシエイコサテトラエン酸類）などの炎症 性物質もリポキシゲナーゼ各こより発生する。さらに、新たなラジカル種もこの カスケード反応中に生成する。不飽和脂肪酸のヒドロペルオキシドによるラジカ ル攻撃は、細胞膜近辺また＋１細胞膜内に存在する鉄による触媒作用を受けるこ とがある。鉄は脂質ヒドロペルオキシドをペルオキシラジカルとアルコキシラジ カルとに転化させることができる。これは分子状酸素または還元された酸素ラジ カル種と相互作用しつる。

脂質の過酸化は、開始反応（下記反応１および２）を経て生成した脂質ペルオキ シラジカル（ＬＯＯ・）が、別の不飽和脂肪酸を攻撃する（反応３）と０う酸素 が関与したラジカル駆動型連鎖反応として一般に進行する。

ＬＨ＋　ラジカル・　−Ｌ・＋　ラジカルＨ［１ＦＬ・　＋　ｏ、　−ＬＯＯ・ 　［２コ ＬＯＯ・＋　ＬＨ−ＬＯＯＨ＋　Ｌ・　［３〕α−トコフェロール（ビタミンＥ ）は、ＬＯＯ・を捕捉することにより　（反応４）脂質の過酸化を阻止し、脂質 ラジカル連鎖反応が起こるのを防０で、それ自身はラジカルに転化される。

ＬＯＯ・　＋　αＴＣ−ＬＯＯＨ＋　αＴＣ・　［４コ生成したαＴＣラジカル は、次いで分解してトコフェロールキノンと別の生成物になり、こうして連鎖反 応を有効に停止させる。

酸化反応は、各種体内組ｖａ（例、前述のもの）への悪影響に加えて、銀杏こ障 害を生ずることもある。例えば、眼の眼房水は過酸化水素の濃度が高（、眼房水 に浸されている前眼房組織は異常に酸化性の環境下にあることが知られてＬＸる 。さらに、ある種の波長の光に眼を長時間曝すのは、眼の前眼房、後眼房および 他の組織に害を及ぼすことがあることも知られている。実際、眼を光に長時間曝 していると、水晶体、網膜および網膜色素上皮などの多くの組織に酸化−よる障 害力（起こる。さらに、光および酸化性環境に慢性的に露出されると、蓄積障害 を誘発することがあると考えられており、この蓄積障害は、露出のひどさや露出 された各個体の感受性に応じて、最も良い場合で正常な老化や不快感、最悪の場 合（こ（ま病的障害を生ずることがある。

有害な酸化性ラジカル種の生成を伴う上述したカスケード反応は、光への露出以 外に、外傷時に、置皿後に、出血時に、多様な薬物および内因性細胞調節因子に よる刺激の直後に、眼の前眼房における眼内圧変化の結果として日周的に起こる 組織への圧力負荷の直後に、さらには眼の中で連続的に起こる多数の正常過程お よび異常過程の両方に、炎症により開始される。ポリ不飽和脂肪酸も、特異性の より少ない化学的（非酵素）酸化反応を容易に受けて、ヒドロペルオキシド類、 ヒドロキシ脂肪酸およびマロンジアルデヒドを生ずる。これらは時間と共に蓄積 する全体的な障害に寄与しつる物質である。

このように、酸化過程が、老人性（年齢関与型）白内障、光誘発型網膜障害、糖 尿病性網膜症および老人性黄斑変性などの他の網膜障害、炎症性障害（例、ブド ウ膜炎で認められるもの）、脈管漏出および浮腫（例、貴様黄斑浮腫＜１Ｊｓｔ ｏｉｄ　ｍａｃｕｌａｒ　ｅｄｅｍａ＞）　、事故もしくは手術による外傷、脈 管形成、角膜混濁、後水晶体繊維増殖症、および緑内障のある種の症状に関与し ていることが現在では知られている。

フリーラジカルが媒介する脂質過酸化などの上述した酸化過程の有害な作用を阻 止するために、α−トコフェロール（抗酸化剤のビタミンＥ）、アスコルビン酸 、グルタチオン、カタラーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼなどの多数 の防御用化合物が体内で自然に産生される。例えば、上述したように、ビタミン Ｅは脂質ベルオキシルラジカルと酸素ラジカルの両方の捕捉剤であって、同時に 膜安定化作用を有することが知られている。実際、長期にわたるビタミンＥの摂 取補給は、脂質過酸化過程を阻害することにより虚血後大脳ノ＼イポペルージシ ンを緩和することができると考えられている。

２１−アミノステロイドの群が抗酸化剤として作用することも見出され、一部の アミノステロイドは、中枢神経系損傷、頭部およびを髄損傷、ならびに急性発作 に伴う浮腫の治療において、静脈内、腹腔内および経口経路で使用されてきた。

背髄または脳損傷の治療に対するＵ−７４６００Ｆのクエン酸緩衝食塩水中０． １５重量％溶液の静脈内投与が、この部位の脂質過酸化の阻止に有効であること が報告されている。各種薬物での毒物学的研究を行う際に、ポリソルベート８０ およびヒドロキシプロピルセルロースなどを低粘度製剤組成物において懸濁剤と して使用しうることも公知である。

国際出願公開公報Ｗ０８７１０１７０６号は、多くのアミノステロイドとその多 様な状況での治療上の使用、ならびに投与技術および投与量を開示しているが、 眼疾患や眼障害の治療または予防に関しては何も開示していない。また、この公 報にｉ！眼への局所適用や眼内注射による投与についても全く開示がなｔ）。さ らに、銀杏こ苦痛なく有効に適用することができない従来の製剤組成物は、適用 性が制限されていた。

老化に伴って、または突然の外傷によって起こる障害性の酸化過程に対する眼の 保護能力を高めるために、この種の酸化過程に対するビタミンＥの既知の阻害能 力を利用して、経口投与によりビタミンＥを眼に供給することが提案された。

ビタミンＥは確かにフリーラジカルを捕捉し、抗酸化剤として機能する。し力） し、何らかの効果を得るにはこれを長期投与しなければならない。さらに、これ をグルタチオンやビタミンＣなどの他の抗酸化剤と共に長期投与しても、結果Ｇ ｉせ（１ぜい平均的なものである。

発明の要約および目的 本発明の主目的は、酸化による眼内障害に罹患したヒトおよび他の動物の眼の視 覚機能の改善または視覚機能低下の予防、ならびにかかる改善や予防を必要とす るヒトや他の動物の上記改善および予防のための新規な方法および組成物を提供 することである。

より具体的には、本発明の目的は、酸化による障害に対する眼の自然の抵抗力を 、急性および長期のいずれかで強化することにより、外傷、老化、手術、眼内圧 の増大による緑内障の恐れ、黄斑変性の進行による視力低下の可能性などに対す る眼組織の応答能力を高める上記方法および組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、ビタミンＥおよびスーパーオキシドジスムターゼな どの天然の抗酸化剤を保存して、必要に応じて酸化による障害から眼を保護する これらの物質の正常な機能を発揮させるのを助ける新規な方法および組成物を提 供することである。

本発明のさらに別の目的は、特に眼に障害をもたらす酸化過程を阻止することに より、眼疾患または眼損傷を予防ないし改善することができる新規な組成物およ び方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、アミノ置換ステロイド抗酸化剤を使用する新規方法 および新規組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、慢性的または急性的に投与可能な新規方法および新 規組成物を提供することである。

１態様において、本発明は、眼内障害（特に酸化による眼内障害）に罹患した、 および視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚機能低下の予防を必要とする 、ヒトまたはその他の動物の眼に障害を引き起こす過程（特に酸化過程）を阻止 する方法に関する。この方法は、治療剤（特に抗酸化剤）として機能するある種 のアミノ置換ステロイドを、不活性賦形剤中に混入して、眼内注射または局所投 与により眼組織に投与するものである。本明細書において、「不活性賦形剤」な る用語は、補助薬（佐剤）、防腐剤、緩衝剤、粘滑剤、およびアミノステロイド の眼組織に関する治療機能（特に抗酸化機能）に対して本質的に不活性な他の全 ての助剤を任意に包含する広い意味で使用している。

眼内注射が結膜下注射である場合、このアミノステロイド治療剤を０．０１〜５ 重量％、好ましくは０．０５〜２重量％含有する薬剤組成物を投与し；好ましく は、これをデキストランまたはポリソルベート８０賦形剤といった高分子担体中 に混入して投与し、この薬剤組成物は、エデト酸二ナトリウム、亜硫酸ナトリウ ム、および／または塩化ナトリウムなどの添加剤、ならびにｐＨ調整用の水酸化 ナトリウムまたは塩化水素を含有する。眼内注射が眼房内または硝子体内注射で ある場合、上記アミノステロイド治療剤を溶液状態の場合には０．００１−１重 量％、好ましくは０．００５〜０．１５重量％含有する薬剤組成物として投与し ；好ましくは、これをリン酸緩衝食塩水、クエン酸緩衝食塩水もしくはフンドロ イチン硫酸を含有する賦形剤中に、またはヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン 酸、精製ポリアクリルアミドもしくはポリソルベート８０のような高分子担体中 に混入して投与し、この薬剤組成物はｐＨ調整用の水酸化ナトリウムまたは塩化 水素を含有する。

投与が局所投与である場合、上記治療剤を０．０１〜１０重量％、好ましくは０ ，１〜５重量％含有する局所用薬剤組成物を投与し：好ましくは、これを高分子 水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲル状の賦形剤中に混入して投与する。軟膏を 除いて、これらの賦形剤は涙膜（ｔｅａｒ　ｆｉｌｍ）との接触のために溶解し た治療剤の貯槽を形成するためのリポソームを含有していてもよい。

別の態様において、本発明は、眼内障害（特に酸化による眼内障害）に罹！した 、および視覚機能の改善または眼内障害による視覚機能低下の予防を必要とする 、ヒトまたはその他の動物における眼疾患または眼障害の予防または治療方法に 関する。この方法は、治療剤（特に抗酸化剤）として機能する、眼に有効量のあ る種のアミノ置換ステロイドを、不活性賦形剤中に混入して投与し、眼に障害を もたらす過程（特に酸化過程）を阻止するものである。本明細書で用いた「眼に 有効量」とは、採用した投与組成物および投与方法で、視覚機能の改善またはそ の低下の予防に十分な量の治療剤を、所望の時間のあいだ関係する眼組織に供給 する量のことである。

上述したように、を髄または脳損傷の治療に対するＵ−７４００６Ｆのクエン酸 緩衝食塩水中０．１５重量％溶液の静脈内投与が、この部位の脂質過酸化の阻止 に有効であることは報告がある。多様な動物種において、Ｕ−７４００６Ｆの急 性全身投与は、脳内ならびに髄液およびを髄組織内にこの有効薬物の十分な濃度 を生じ、劇的な保護効果が得られた。眼組織でも同様の濃度により眼に障害をも たらす酸化過程を阻止するであろうと考えられる。さらに、Ｕ７４００６Ｆの０ ．１５％クエン酸緩衝溶液１００μｌを硝子体内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｅａｌ） 注射により眼に投与すると、ウサギのモデルにおいて網膜虚血の治療に有効であ ることを発明者らは見出した。このことは、緑内障、糖尿病性網膜症、および突 然の眼の外傷に起因する網腹障嘗の有効な治療となることを示している。

筋肉的注射により全身に投与する場合、アミノステロイド治療剤を０．０１〜１ ０重量％、好ましくは０．５〜５重量％含有する薬剤組成物を、好ましくはポリ ソルベート８０、メチルセルロース、または他の高分子粘滑性賦形剤中に混入し て用いる。

水溶液、水性懸濁液、エリキシル剤等の液状で経口投与する場合、アミノステロ イド治療剤を０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜２言量％含有する薬剤組 成物を使用する。固体で経口投与する場合、アミノステロイド治療剤１〜１００ 　ｍｇを含有する錠剤、カブレットまたはカプセル剤を使用する。静脈内投与の 場合には、アミノステロイド治療剤を０．０５〜５重量％、好ましくは０．１− １重量％含有する薬剤組成物を、好ましくはクエン酸緩衝液またはホウ酸緩衝液 の担体中に混入して、或いは脂質エマルジョン、単ラメラリポソームまたは多重 ラメラリポソーム薬剤組成物の形態で使用する。

さらに別の態様において、本発明は、 （ａ）特定のアミノ置換ステロイド治療剤、および（ｂ）高分子溶液、懸濁液、 軟膏およびゲルから選ばれた、眼への局所または眼内投与に適した不活性眼用賦 形剤、 を含有する、眼疾患または眼障害の予防または治療用組成物に関する。

水性の担体は、涙膜との接触のために溶解した治療剤の貯槽を生成するためのリ ポソームを含有していてもよい。眼への局所投与用のゲルが最も好ましい担体で ある。この組成物は、眼に障害をもたらす過程（特に酸化過程）を阻止するのに 眼に有効量のアミノステロイド治療剤（特に抗酸化剤）を含有する。即効作用の ために溶解状態で存在する治療剤の量は、局部組織障害を引き起こすには不十分 な量であり、治療剤の少なくとも一部は、溶解後に活性を生ずるように懸濁状聾 で存在する。この組成物は粘度が少なくとも５．０００　ｃｐｓ　、好ましくは 少なくとも１０．０００　ｃｐｓである。

本発明のすべての態様において、アミノ置換ステロイド治療剤は、後述する一般 式ＸＩの構造を持つＣ３゜〜Ｃ！、Ｃａｌアミノステロイドも抗酸化機能を示す もの、ならびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から選ばれ る。一般式ＸＩの構造は国際出願公開Ｎｏ　８７１０１７０６号に説明され、示 されているので、この公報を参照することで説明に代える。より好ましいのは、 一般式ＸＩのＣａｌアミノステロイド、中でも脂質過酸化を阻害するもの、なら びにその薬剤として許容される塩もしくは水和物である。特に好ましいのは、Ｕ −７４５００、Ｕ−７５４１２、および中でもＵ−７４００６、ならびにこれら の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、特にＵ−７４５０ＯＡ　 （Ｕ−７４５００の塩酸塩）　、Ｕ−７５４１２Ａ　（Ｕ−７５４１２の塩酸塩 ）、およびＵ−７４００６Ｆ　（Ｕ−７４００６のメシレート塩）である。

有利には、アミノ置換ステロイド治療剤は、組織障害を予防し、あらゆる急性損 傷を最小限にし、疾病状態の兆候を予防しながら、慢性的に（長期間）或いは急 性的に（短期間）投与するのかよい。

以下の本発明の詳細な説明ならびに添付の請求の範囲を参照することにより、本 発明の前述した、ならびにその他の目的、利点、特徴および態様か明ら力・とる と共に、本発明の本質もより明らかに理解されよう。

好適態様の詳細な説明 本発明は、治療剤（特に抗酸化剤）として機能する眼に有効量のある種のアミノ 置換ステロイドと不活性な眼用賦形剤とを投与する、眼疾患または眼障害の予防 または治療のための方法および組成物を包含する。本発明の具体例につｔｌて述 べろ前に、アミノ置換ステロイド自体に関して簡単に説明する。

国際出願公開Ｗ０８７１０１７０６号には、多数の最近開発されたアミノステロ イドか詳細に説明されている。古典的なステロイド活性を失っているが、幾つか のアミノステロイド゛は、現在知られている鉄依存性脂質過酸化の最も強力な阻 害剤＝属するものであることが実証された。実際、幾つかのものは、ビタミンＥ と同様の脂質ベルオキシルラジカルの捕捉作用、酸素ラジカルの捕捉作用、α− トコフェロール節約作用、膜安定化作用、および鉄結合特性を含む抗酸化剤に関 連する多数の作用の中の１もしくは２以上の作用を有していることが示された。

初期の研有望であるかも知れないことが示された。

本発明において、使用するアミノ置換ステロイドは、Ｎｏ　８７１０１７０６号 公報（こ記載の下記一般式ＸＩの構造を持つＣ８゜〜Ｃ０アミノステロイド、特 に抗酸化作用を示すものである。

ｌ１６ 上記式中、 （Ａ−１）　Ｒ，はα−Ｒ□：β−Ｒ＃２％　ＲＩｏはα−Ｈ：β−０１４、モ してＲ２はａ−Ｈ：β＝Ｈであり、ここでｆｌａｔとＲａｔの一方は−Ｈ１他方 は−Ｈ，−ＦまたはＣ１〜Ｃ，アルキルであり、Ｒ。

。２は＝ＣＨ，であり、ＬｏｔとＲｓは一緒に−（ＣＨｚ）ｚ−Ｃ（４！ｇ）− ＣＨｚまたは−ＣＩ−ＣＨ−ＣＯ−Ｃ）Ｉ＝であり、ここでＲｏは：０またはα −Ｈ：β−０Ｒ１４またはα−０Ｒｓ４：β−Ｈであり、ここでＲｓａは−Ｈ， −Ｐ（”０）（ＯＨ）＊　、−Ｃｏ−ＣＨｓ　、−Ｃｏ−ＣｔＨｓ、−ＣＯ−Ｃ ａｂｓ、−ｃｏ−ｏ−ｃｔ＋ｓまたは−ｃｏ−ｏ−ｃ、ｎ、である； （Ａ−１１）　Ｒ，はα−Ｒ５，：β−Ｒ６いＲ６はα−Ｒ＃３：β−Ｒ１４、 Ｒ１゜はα−Ｒ１□：β−Ｒ３゜９、そしてＲ７はα−Ｈ：β−Ｈであり、ここ でＲ１とＣ４の一方は−Ｈであり、他方はＬｘとＲ５４の一方と一緒になってＣ ６と０６との間で第二の結合を形成し、Ｒ１１１１は＝ＣＨ１であり、ＲＩＯｊ はＲａｔとＲ１１４の他方と一緒に−（ＣＨｔ）ｔ−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃｕｔ −または−（Ｃｌりｔ−Ｃ［旧［ＯＦ（’０）−（ＯＨ）ｔｌ−Ｃ）Ｉｔ−であ る：（Ａ−１１１）　Ｒ，。とＲ３が一緒に＝Ｃ）Ｉ−Ｃ１（＝Ｃ（ＯＲ，）− ＣＨｚであり、ここでＲ８は−Ｈ，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）＊　−Ｃ＋〜Ｃ，アル キル、−Ｃｏ−Ｈ、Ｃｔ〜Ｃ４アルカノイルまたはベンジルであり、Ｒ６はａ− Ｒ，Ｂ：β−Ｒａｍであり、ここでＲｏとＲｏの一方は−Ｈ１他方は−Ｈ，−Ｆ またはＣ１〜Ｃ，アルキルであり、Ｒ７はα−Ｈ：β−Ｈである：（Ａ−ＩＶ） 　Ｒｓは１１！−Ｒ５７：β−Ｒｓｓ、Ｒ，はａ−Ｒａｔ：β−Ｒ１１、Ｒ１は ａ−Ｈ：β−Ｈ１そしてＲｈ。

はα−Ｒｉｏｔ：β−Ｌｅｔであり、ここでＲａｔとＲＡＭの一方は−Ｈであり 、Ｒ１１＋７はＲａｔと８口の他方と一緒に−（ＣＨｚ）ｔ−Ｃ（４３３）−Ｃ Ｈｚ−であり、ここでＲ１１は上に定義した通りであり、Ｒ１１１は−ＣＬであ り、Ｒ１，とＲｏの一方は−Ｈ１他方は−Ｈ，−ＦまたはＣ１〜Ｃ，アルキルで ある： （Ａ−Ｖ）　ＲｓハＲｓｓ：Ｒｓ＋ｏ、Ｒ１はＲ７１：Ｒ？ｌｌｌ、Ｒ１１１は ａ−Ｒｈｏ＊：Ｒ＋ｓ＋ｓであり、ここでＲ１とＲ□。の一方は−Ｈであり、他 方はｔｉｔｓとｌｈ＋。の一方と一緒になってＣＩとＣ７との間で第二の結合を 形成し、そしてＲ７，とＲ７１゜の他方は−Ｉｔｓ　Ｒｕｔｌは−ＣＨｓ、Ｒ８ ゜。とＲ。

は−緒に−（ＣＨｚ）ｔ−Ｃ（”Ｒ５３）−ＣＨｚまたは＝Ｃ）ｌ＝ｃＨ−ＣＯ −Ｃ）ｌ＝であり、ここでＲｏは上に定義した通りである； 上記式中、 （Ｃ（）　Ｒ＋＋はα−１１１１１：β−Ｒ１，であり、ここでＲ１１１とＲ１ １！の一方はＲ１と一緒になってＣ１とＣ１＋との間で第二の結合を形成し、Ｒ １１ｌとＬ＋ｔの他方は−Ｈである：（Ｃ−１ｆ）　Ｒｅは−ＣＩ、そしてＲ１ １は：０またはα−Ｈ：β−Ｒ１＋４であり、ここでＲ１１１は−ＣＩまたは＝ ＣＨである； （Ｃ−１１１）　Ｒ，は−Ｈまたは−Ｆ１そしてＲ，−ま：０またはα−Ｒ…： β−Ｒ１８，であり、ここでＲ１，、とＲ＋＋ｇの一方は−Ｈであり、Ｒｎｓと Ｒ３３，の他方は−Ｈ，−０）１またはＣ４〜Ｃ１２アルコキシである： （Ｃ−ＩＶ）　Ｒ５１ｔ−Ｈまたは−Ｆ１そしテＲ，、はａ　−０−ＣＯ−Ｒｌ ＋　ｔ　：β−Ｈであり、ニー　コテＲ４＋　ｙは、（＾）Ｃ＋〜Ｃ，アルキル 、 （Ｂ）　ｃ、〜Ｃ１１アルコキシ、 （Ｃ）フラニル、 （Ｄ）−ＮＲＩ。Ｒ１１３、ここでＲｌｔ２とＲ１□、の一方は−Ｈ１メチルま たはエチルであり、他方は一〇、　Ｃ，〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである、 （Ｅ）　４ｓ−Ｌ、ここでＸ、は−０−または原子価結合であり、Ｘ、はフェニ ルであり、このフェニルは１〜２個の−Ｃ１、−Ｏｒ　Ｎ　Ｃ＋〜Ｃｓアルコキ シ、−ＣＯＯ）Ｉ　、　−ＮＨｔ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミへジ（０１〜Ｃ１） アルキルアミノ　（但し、２個のアルキル基は同一でも異別でもよい）、１−ピ ロリジニル、１−ピペリジニル、■−ヘキサメチレンイミへｌ−ヘプタメチレン イミノ、０２〜Ｃ，アシルアミ八もしくは−Ｎ）ｌ−ＣＨＯにより、或いは１個 の−Ｆまたは＝ＣＨ，により置換されていてもよい：上記式中、 （Ｄ−１）　Ｒ１，はＲ＋ｇ＋：Ｒ＋ｓａ　、そしてＲｌｔはＲ＋ｙ＋：Ｒ＋ｔ ｔであり、ここでＲ１＄ｌとＲ１，２の一方は−Ｈまたは＝ＣＨ５であり、他方 はＲ１，１とＲ６１，の一方と一緒に賄とＣ１？との間で第二の結合を形成し、 そしてＲ４ｔｌとＲｌｔ２の他方は−Ｃ（４）−（ＣＨｚ）−ＮＲｔ＋Ｒｚ＋。

であり、ここでＺは：０、＝ＣＨ２またはＲ，、ニーＨであり、ここでＲ１７， は−Ｈまたは＝ＣＨ５であり、ｎはθ〜６であり、ここで （Ａ）　Ｒ２１は下記（１）〜（９）のいずれかであり、（１）　−（ＣＨｔ） −−ＮＲ＊＋＋−Ｘｓ　（但し、墓は２．３または４であり、Ｒ１１１は−Ｈま たはＣ１〜Ｃ，アルキルであり、ｘ２は下記（ａ）〜（ｎ）のいずれかである） ［Ａ］（ａ）ピリジン−２−１３−または４−イルまたはそのＮ−オキシド、但 し、これは１または２個のｌｈ＋ｘ　（同一でも異別でもよい）で置換されてい てもよく、ここでＲ２１！は下記のいずれかである、（ｉ）　−Ｆ。

特表平５−５０７９１６　（６） （ｉＶ）　Ｃ＋〜Ｃ，アルキル、 （ｖ）　−ＣＨｚ−ＣＨ：Ｃ）Ｉｔ、 （ｖ＋）　−Ｌ　（但し、ｘｌは上に定義した通り）、（ｖｉｉ）　−ＮＲ＊１ ｓＲｔ＋ｓ　（但し、２個のＲ１１１は同一でも異別でもよく、−Ｈ％ＣＩ−Ｃ ｔアルキルまたは−Ｃｕｔ−ＣＴｏＣＨｔである）、（ｖｉｉｉａ）　＠ＣＨｔ −（ＣＨｇ）＊−ＣＨｚ−Ｎ”−（但し、星印（りを付した原子は互いに結合し て環を形成しており、ｑは１〜５である）、（ｖｉｉｉβ）　＠ＣＨｔ−ＧＨｚ −（ＣＨｔ）−Ｇ−（ＣＨｔ）ｔ−ＣＨｔ−ＣＨｚ−Ｎ″″−（但し、星印（ネ ）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、Ｇは−ｏ−、−ｓ−、−５ ｏ−５−８Ｏ７−または−Ｎ）ＩＲ□、であり、ここでＲ２１４は−ＨまたはＣ １〜Ｃ，アルキルであり、ｘｌは上に定義した通りであり、Ｃとｄは同一でも異 別でもよく、Ｏ〜２であり、環炭素原子の合計数は４．５または６である）、　 ［ａ］（ｉｘ）　３−ビロリン−１−イル、　［ｂ］（Ｘ）　ピロール−１−イ ル（Ｃ１〜Ｃ，アルキルで置換されていてもよい）、　［ｃ］ （ｘｉ）　ピペリジン−１−イル（１〜２個のＣ１〜Ｃ，アルキルで置換されて いてもよい）、　〔ｄ］ （ｘｉｉ）　１，２．３．６−チトラヒドロビリジンー■−イル、　［ｅコ（ｘ ｉｉｉ）　３−か４−に二重結合、または３−と５−に２個の二重結合を含有す る１−ヘキサメチレンイミノ、［ｆ］（ｘｉｖ）　４位が同一または異別の２個 のＣ１〜Ｃ，アルキルで置換されている１、４−ジヒドロ−１−ピリジニル、　 ［ｇｌ（ｘｖ）　−ＯＨ。

（ｘｖｉ）　Ｃ１〜Ｃｓアルコキシ、 （ｘｖｉｉ）　−ＮＲｒ＋ｙ−（Ｃ）１２）＊−Ｑ　（但し、Ｑは２−ピリジニ ルであり、１１ｔ＋ｔは−ＨまたはＣ１〜Ｃ，アルキルであり、ｅはθ〜３であ る）、（ｘｖｉｉｉ）　ピリジン−２−１３−または４−イル、（ｂ）　１，３ ．５−トリアジン−４−イルまたはそのＮ−オキシド（但し、これは２および／ または６位が上に定義したＲ２１２で置換されていてもよい）、（Ｃ）ピリミジ ン−４−イルまたはそのＮ−オキシド（但し、これは２および／または６位が上 に定義したＲｔ＋□で置換されていてもよい）、　（５）（ｄ）ピリミジン−２ −イル（但し、これは４および／または６位か１または２個の上に定義したＲ２ １□で置換されていてもよい）、　（６）（ｅ）ピラジン−２−イル（但し、こ れは１または２個の、上に定義したＲ３１．で置換されていてもよい）、　（７ ）（ｆ）イミダゾール−２−イル（但し、これは１位がＣ３〜Ｃ，アルキルまた は−ｘ１で置換されていてもよく、ここでＸ、は上に定義した意味であり、これ はさらにｌまたは２個の上に定義したＲ□、で置換されていてもよい）、　（８ ） （ｇ）　１．３．４−トリアゾール−２−イル（但し、これは１位がＣ１〜Ｃ３ アルキルまたは−ｘ１で置換されていてもよく、ここでｘｌは上に定義した意味 であり、これはさらに上に定義したＲ７４．で置換されていてもよい）、（ｈ） イミダゾール−４−または５−イル（但し、これは１位かＣ＋〜Ｃ，アルキルま たは−ｘ１で置換されていてもよく、ここでＸ、は上に定義した意味であり、こ れはさらに１または２個の上に定義したＲ２１．で置換されていてもよい）、　 （１０） （ｉ）ベンゾ［ｂコテエン−２−イル、　（１２ａ）（ｊ）インドール−２−イ ル、　（１２ｂ）（ｋ）ベンゾ［ｂ、］］チアゾールー２−イル　（１２ｃ）（ １）ベンゾイミダゾール−２−イル、　（１２ｄ）（醜’）　４−［２−［４− ［２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル コニチル］ピペラジニル、　（１３）（ｎ）　１．２．４−）リアジン−３−イ ル（但し、これは５および／または６位が上に定義したＲ１１２で置換されてい てもよいン、　（１４）（２）　（１−ピペラジニル＞　（−Ｃ，〜Ｃ４）アル キル（但し、これは４位が上に定義した一Ｘ、または−ｘ２で置換されていても よい）、　［Ｂ］（３）　−Ｘｔ　Ｃ上に定義した通り）、　［０］（４）−（ ＣＨ２）−−Ｘ４（但し、踵は上に定義した通りであり、ｘ４は下記（ａ）〜（ ｃ）のいずれかである）、 （ａ）　−０−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ　（但し、ＹはＣＩ”−Ｃｓアルキルアミノ、 ジ（Ｃ，〜Ｃ，）アルキルアミノ　（各アルキル基は同一でも異別でもよい）、 またはＣ８〜Ｃ，アルキレンイミノであり、これらの基は１または２個のＣ３〜 Ｃ，アルキルで置換されていてもよい）、 （ｂン−ＮＲｚ　！。ＣＨ２ＣＨｘ−Ｙ　（但し、Ｒ２２゜は−ＨまたはＣＩ〜 Ｃ，アルキルであり、Ｙは上に定義した通りである）、 （Ｃ）　−（ＣＨｚ）ｚ−Ｎ（Ｒａｔｅ）−Ｘｔ　（但し、ｇは２．３または４ であり、Ｒｔｔ。

およびＸｔは上に定義した通りである）、　［）Ｉ］（５）　−ＣＣＨｔ）、− ＮＲｚｘｔＲｔｔｓ　（但し、ｌ１ｔｔｔが−ＨまたはＣ２〜Ｃ，アルキルであ って、が結合している窒素原子と一緒に飽和モノ窒素Ｃ８〜Ｃ６複素環を形成し 、膿は上に定義した通りである）、　［＋］（６）　−（ＣＨＣＨｓ）ｂ−（Ｃ Ｈｔ）＋−Ｒ２ｔ４（但し、ｂがＯでｒが１〜３であるか、ｂがｌでｆが０〜３ であり、Ｒ１２，は１〜３個の−ＯＲ、Ｃ，〜Ｃ，アルコキシ、または−ＮＲｚ ｘｓＲｚ□で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒｏ、とＲ２！−は同一また は異別で、それぞれ−ＨまたはＣＩ−Ｃｓアルキルであるか、或いはＲ２２５と Ｒ１ｔ＠がこれらが結合している窒素原子と一緒にＣ４〜Ｃ１環状アミノ環を形 成している）、　［Ｊコ （７）　−（ＣＨｔ）ｔ−Ｘｓ　（但し、Ｉは１〜４であり、Ｘ、は上に定義し た通りである）、［Ｋコ （８）４位が−Ｘ２で置換された（１−ピペラジニル）アセチル（但し、Ｘ、は 上に定義した通り）、　［Ｌ］ （９）４位が−Ｘ、で置換された（ｌ−ピペラジニル）カルボニルメチル（但し 、Ｘ、は上に定義した通り）、　０ｌコ （Ｂ）　Ｒ１＋６は下記（１）〜（８）のいずれかであり、（１）−）１゜ （２）　Ｃ，〜Ｃ，アルキル、 （３）　Ｃｓ＝Ｃ，シクロアルキル、 （４）　−（ＣＨｌ）−−Ｎｌｈ＋＋−Ｘｓ　（但し、ｍ　、Ｒｔｘおよびｘ２ は上に定義した通り）、［Ａ］ （５）　（１−ピペラジニル）　（−ＣＺ〜Ｃ，）アルキル（但し、これは４位 が上に定義したーＸ、または−ｘ２で置換されていてもよい）、　［Ｂ］（６） 　−（ＣＨり、−Ｘ４　（但し、ｍおよびｘ４は上に定義した通り）、　［Ｈ’ １（７）　−（ＣＨｔ）−−ＮＲｔ２２Ｒ＊ｔｓ　（但し、鳳％　Ｉ’１ｔｘｔ 、およびＲｘｔｚは上に定義した通り）・　［１］ （８）　−（ＣＨＣＨｓ）ｂ−（ＣＨｚ）＋−Ｒｚ２．（但し、ｂ％ＦおよびＲ ２！４は上に定義した通り）　、　［Ｊコ （Ｃ）　Ｒ１１とＲ，□。は、これらが結合している窒素原子と一緒に下記（１ ）〜（９）よりなる群から選ばれた複素環を形成していてもよく、（１）　２− （カルボキシ）−１−ピロリジニル（但し、これはその０１〜Ｃ，アルキルエス テルまたは薬剤として許容される塩の形態であってもよい）、［Ｃ−１１（２） 　２−（カルボキシ）−１−ピペリジニル（但し、これはその０１〜Ｃ，アルキ ルたは薬剤として許容される塩の形態で形態であってもてもよい）、［Ｃ−２］ （３ン　２−（カルボキシ）−１−へキサメチレンイミノ　（但し、これはその Ｃ４〜Ｃ。

アルキルエステルまたは薬剤として許容される塩の形態であってもよい）、［Ｃ −３］ （４）２〜（カルボキシ）−１−へブタメチレンイミノ　（但し、これはそのＣ １〜Ｃ。

アルキルエステルまたは薬剤として許容される塩の形態であってもよい）、［Ｃ −４コ （５）４位がＲ２□−Ｃｏ−（Ｃ）ｌｘ）　＋−で置換された！−ピペラジニル （但し、Ｒｔｘｓは−Ｌ　、−ＮＲｚｔｓＸ＋まタハ２−フラニルテあり、コニ 　”Ｃ’ＲｔｔｓバーＨまたはＣ＋　＝Ｃｓアルキルであり、ｊはＯ〜３であり 、ｘｌは上に定義した通り）、　［Ｄ］（６）４位がＫｔ−（ＣＨｌ）＋−’？ ？置換された１−ピペラジニル（但し、Ｘ、およびｊは上に定義した通り）、　 ［Ｅ］ （７）４位がＸＩ−（ＣＨりＩ−で置換されたｌ−ピペラジニル（但し、Ｘ、お よびＪは上に定義した通り）、　［Ｆコ （８）４位が上に定義したＸ、で置換された４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル 、［Ｇ］ （９）４位がＬ−ＮＬｒｅ−ＣＯ−（ＣＬ）＋−で置換されりｌ−ピペラジニル （但し、Ｘ７、Ｒｏ、およびｉは上に定義した通り）　［Ｎ］（Ｄ−１１）　Ｒ ，、はα−Ｒ＋＠ｓ：β−Ｒ１□であり、ここでＲ１１ｌとＲ１，４の一方は− Ｈ１他方は−Ｈ，−Ｆｌ−ＣＨ，または−ＯＨであり、Ｒｌｔは−ＣＨ−（Ｃｕ ｔ）−ＮＲｚ＋ｆｌｔ＋。であり、ここでｐは１または２であり、Ｒｆｆｉｌと Ｒ□。は上に定義した通りである：（Ｄ−１１１）　Ｒａｔはα−１ｔ１１１： β−Ｒ１□、Ｒｔ１はα−１１１７１：β−Ｒ１７，であり、ここでＲ１□は− Ｈ，−ＯＨ、−Ｆ、または−Ｃｕ５、Ｒ１□は−Ｈ，−ＯＨ、−Ｆｌまたは−Ｃ Ｈ５であって、Ｒ１＠ＩとＲ１，、の少なくとも一方は−Ｈであり、Ｒａｔｓは −Ｆｌ、　−０）１、−ＣＬ、−ＣＨｔＣＨｚ　、Ｃ！〜Ｃ，アルカノイルオキ シまたは一〇−Ｇｏ−ＸＩ　’　（但し、ｘＩは上に定義した通り）であり、Ｒ ＋ｔｓバーＣ（”Ｚ）−（ＣＨｚ）−ＮＲ＊＋Ｒｔ＋ｏ　（但し、Ｚ　、　ｎ　 、　ＲｔｘおよびＲａｔは上に定義した通り）である； （Ｄ−１ｖ）Ｒｌｍｓが一〇）１．　Ｒｌｍｓが−Ｈ−Ｌｔｓが−０）１−　Ｌ ｔｓが−ｃ（＝Ｚ）−（ｃｔｌｔ）、−ｏ、、Ｒｔ、。

（但し、Ｚ　、　ｎ　−ＲｌｔおよびＲ□。は上に定義した通り）である化合物 の１６．１７−アセトニド； ならびに、その薬剤として許容される塩、ならびにその水和物および溶媒和物； ただし、次の全般的な条件がある： （１）　Ｒ＋□とＲ１６，の一方がＲＩＴＩとＲ１□、の一方と一緒になって０ １．とＣ１７との間で第二の結合を形成するのは、Ｌ、がａ−Ｒｌｍｓ：β−Ｒ ＋ｍｘ　、ａ−Ｒｌｍｓ：β−Ｒ１１１４、α−Ｒ＋ｏｙ：β−Ｒ１゜８、また はα−Ｒ３゜、：β−Ｒ３゜、。である時だけである；（ＩＩ）　Ｒｕが−ＣＨ −（ＣＨｔ）−ＮＲ＊＋Ｒ２＋。であるのは、Ｌｅがα−Ｒ１□：β−Ｒ１゜２ 、α−Ｒ３゜パβ〜Ｒ１゜１、α−Ｒ１゜７：β−Ｒ１゜８、またはα−Ｒ３゜ ：β−ＲＩ＃Ｉ＃である時だけである：（Ｉｌｌ）　ＲｈとＲ１，が−緒に＝Ｃ １ｌ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＲｓ）−ＣＨ＝であるのは、Ｒａｔがα−Ｒ＋ｔｓ：β−Ｒ １７、であるか、Ｒｌｇがα−０Ｈ１β−ＨそしてＬｔがα−０Ｈ１β−ＣにＺ ）−（ＣＨｚ）−ＮＲｚ＋Ｒｚ＋。

である化合物の１６．１７−アセトニドである時だけである：（ＩＩ’）　Ｒｓ がａ−Ｒｓｔ：Ｉ−Ｒｓｍ’？ニーあるツバ、Ｒｌｔがａ−Ｒａｔｓ：β−Ｒ＋ ｙａ　テあるか、α−０Ｈ１β−Ｃ（＝Ｚ）−（ＣＨ２）、〜ＮＲ２＋Ｒｔ＋ｏ であるか、またはその１６．１７−アセトニドである時だけである。

より好ましいのは、一般式ｘ１のＣ１ｌアミノステａイドであり、中でも脂質過 酸化を阻害するものである。特に好ましいのは、２１−［４−（置換−４−ピリ ミジニル）−１〜ピペリジニル］−ステロイド類、例えばＵ−７４００６（２１ −［４−（２，６−ジピロリジニルー４−ピリミジニル）−１−ピペリジニル］ −１６α〜メチルプレグナ−１，４，９（ｌｌ）−トリエン−３，２０−ジオン 、ならびに２１−［４−（置換−２−ピリジニル）−１−ピペラジニルコーステ ロイド類、例えばＵ−７４５００（２１−［４−［５，６−ビス（ジエチルアミ ノ）−２−ピリジニルコーｌ−ピペランニル］＝１６α−メチルプレグナ−１， ４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンおよびｌｌ−７４５１２（２１− ［４−（３−エチルアミノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１６α− メチルプレグナ−１゜４．９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンであり、い ずれも未製剤状態においては、好ましくは固体状で、好ましくは結晶質で、好ま しくは比較的非吸湿性の薬剤として許容される塩の形態、例えば、Ｕ７４００８ ０）　メ９　ン、Ｃルホン酸塩（１１−７４００６Ｆ）、Ｕ７４５００の塩酸塩 （Ｕ−７４５０ＯＡ）、ならびにＵ７４５１２の塩酸塩およびマレイン酸塩（そ れぞれＵ−で示すことができる。

ｂｏは、６α−Ｈ，６α−メチルおよび６α−フルオロの群から選ばれ：Ｃ°は 、９．１１−ジヒドロ（飽和）　、９（１１）−デヒドロ（二重結合）、９ａ　 −Ｈ−１１ａ　−０Ｈ−１１β−Ｎ、９α−Ｈ−１１β−０Ｈ−１１α−Ｈ，９ α−Ｈ−１１−ケト、　９α−Ｆ−１１β−０Ｈ−１１α−Ｈｌおよび９α−Ｆ −１１−ケトの群から選ばれ。

ｄｏは、１６ａ−メチル−１６β−Ｈ−１７α−Ｈ，１６β−メチル−１６（２ −Ｈ−１７ａ　−Ｈ，＋６−Ｈ２−１７ａ　−Ｈ。

１６−ト１６．１７−デヒドロ（二重結合）、および１６−メチル−１６，１７ −デヒドロの群から選ばれる。あまり好ましくはないが、ｄｏが１６−８−１６ ．１７−デヒドロまたは１６−メチル−１６，１７−デヒドロでない時には１７ α−Ｈの代わりに１７α−ＯＨ基が存在することもできる； 上記式中、 Ｘ゛は下記の複雑な２１−アミノ置換基ＸＩ’　およびｘ２°から選ばれ、ここ で上記式中、ｅ゛および「°は同一でも異訓でもよ＜　、−Ｈ，−ＮＨＲＩ’お よび−Ｎｉｌ　ｌ’　Ｒ２’よりなる群から選ばれ、ここでＲｌｏおよびＲ２’ 　はＣ１〜Ｃ１低級アルキルであるか、またはＲ１’　とＲ２°がＮと一緒に複 素環、好ましくはｌ−エチレンイミノ、１−１−リメチレンイミノ、ｌ−ピロリ ジニル、ｌ−ピペリジニル、ｌ−モルホリニル、または１−（４−メチル）ピペ ラジニルを構成している。

前述したアミノステロイドのうちどれが抗酸化剤として機能するかを、過度の実 験を行わずに決定することは、当業者の能力の範囲内である。ＷＯ８７１０１７ ０６号公報では、Ｋｏｈｌｅｒ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅｓ、、　９．６ ７　（１９７６）に記載のアラキドン酸ＬＤ、。

試験で抗酸化剤である幾つかの化合物が同定されていることを指摘しており、ま た同公報は脂質過酸化を阻害する化合物がどれであるかを決定するのに有用な別 の方法として、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙ＋ａｏｌｏｇｙ　１０５．２９ ３　（１９８４）のＰｒｙｏｒの方法にも言及している。

上記アミノ置換ステロイドを適当な不活性賦形剤または担体と混ぜて処方（製剤 化）した薬剤組成物を投与することにより、白内障、緑内障もしくは眼内圧の著 しい上昇に伴う緑内障の危険性、炎症性眼疾患、網膜性眼疾患、ブドウ膜炎によ る眼内圧上昇、梗塞後のアンポルス（ａｍｂｏｌｕｓ）　、外傷性眼損傷（例え ば、鈍外傷、圧縮損傷、前房出血、手術による外傷など）、非血管性または虚血 性眼疾患（コンタクトレンズの長期装用による角膜浮腫などの虚血を伴う眼の状 態）、大水庖性角膜炎、乾性角膜炎を含む乾燥根、アルカリ火傷ならびに角膜移 植片の移植および眼細胞の移植により生ずる状態といった眼疾患または眼障害を 予防ないし治療することができる。

治療のターゲットが眼の＃暖房またはその付近にある場合には、局所投与が好ま しい。対照的に、眼房水の流れは、小柱網およびシュレム管を経て出るまでは、 毛様体（虹彩の後ろの）から角膜に向かって前方に向かう流れであるので、眼の 前部に局所投与した場合に眼の後部への薬剤の浸透を生ずるには幾らかの困難を 伴う。従って、ブドウ膜および網膜の疾患の治療に対して薬剤を投与する場合に は、全身経路（この場合、眼への接近は脈絡膜叢を経て起こる）または硝子体内 経路によるのがより有効であることが多い。より重篤な眼疾患では、局所経路で 有効に治療することが困難なターゲットが侵される場合があり、視力の著しい低 下または失明を伴うことがある。従って、局所投与は、患者個人の自己投与の便 宜にとって好適であり、眼内および全身経路は手術および手術前の投与に好適で ある。

手術が及ばない、或いは手術が完了した眼の後部において眼に十分な薬剤治療１ 度を保持するために、本発明は、治療有効量のアミノ置換ステロイド型抗酸化剤 （塩、水和物または溶媒和物を含む）を適当な担体中に混入して、簡便は局所経 路または眼内注射に加えて、経口、筋肉内および静脈内経路で投与することによ り、眼疾患の治療を行うことも包含するものである。

一般に、局所投与および眼内投与に適した眼用薬剤組成物は、当業者に公知の技 法に従って製剤（処方）および投与することができる。上記アミノ置換ステロイ ドはそれ自体が酸化分解しうるものであるので、このステロイドを含む眼用薬剤 組成物は酸化と光への過剰な露出を避けるように構成することが望ましい。この 組成物は、全組成物の製造を不活性ガス下に行うことにより嫌気環境中で製造す ることが好ましい。製造された組成物は、これを光への露出から保護するために 不透明または褐色の容器に入れて不活性雰囲気下に保管することが好ましい。

局所用薬剤組成物には、高分子水溶液、水性懸濁液、軟膏、およびゲル剤を好適 に使用できる。水性組成物は、さらに涙膜との接触のために溶解したアミノ置換 ステロイド治療剤の貯槽を形成するためのリポソームを含有していてもよい。

局所用処方の中で特に好ましいのはゲル剤であり、これは、薬剤の角膜前での保 持性を高め、軟膏に付随する視覚の不便や低下を伴わずに、アミノ置換ステロイ ドを分解から保護する。

局所用薬剤組成物は、適当な高分子担体中にアミノ置換ステロイド治療剤を一般 に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の割合で含有すべきであ る。適当な高分子担体としては、軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー（例、 ポリカルボフィル）、デキストラン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー ル４００、およびその他の高分子水溶液が挙げられる。

局所用薬剤組成物に含有させるのが望ましい他の添加剤には、塩化ナトリウム、 ＥＤＴＡ　（エデト酸二ナトリウム）、界面活性剤、およびＢＡＫ　（塩化ベン ザルコニウム）などの防腐剤がある。眼への局所用薬剤組成物の投与は、治療す る具体的な問題に応じて１日に１〜４回の間で行うのが普通であろう。

眼内注射用に好適な薬剤組成物は２種類に分かれる。結膜下注肘用の薬剤組成物 は、アミノ置換ステロイド治療剤を０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜 ２重量％含有する。適当な任意の担体を使用できるが、デキストランやポリソル ベート８０のような高分子担体が好ましい。この薬剤組成物に含有させるのが望 ましいことがある他の添加剤は、エデト酸二ナトリウムと亜硫酸ナトリウムであ る。この薬剤組成物を眼に投与するには、眼の眼球結膜に薬剤組成物を徐々に注 射する。

眼房内または硝子体内注射用に好適な薬剤組成物は、リン酸緩衝食塩水、クエン 酸緩衝食塩水、コンドロイチン硫酸、またはヒアルロン酸ナトリウム（もしくは ヒアルロン酸）、精製ポリアクリルアミドもしくはポリソルベート８０のような 高分子担体を含有する。この眼に注射可能な薬剤組成物に含有させるのが望まし い他の添加剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび塩化水素である。こ こで、水酸化ナトリウムと塩化水素はｐＨの調整のために使用される。典型的に は、この薬剤組成物はアミノ置換ステロイド治療剤を０．００１〜１重量％、特 に溶液状態の場合にはｏ、　ｏｏｓ〜０．１５重量％の濃度で含有する。このス テロイド治療剤が実質的に溶液状態にあると、これはその治療機能を果たすのに 迅速に利用されつるので、より低濃度の投与で組織不耐性を引き起こさずに有効 量を確保することができる。この治療剤が実質的に懸濁状態にある場合には、や はり組織不耐性を生ずることなく、より高濃度の投与で有効量を持続して確保す ることができる。このように、溶液剤では局部組織損傷を避けるためにより低濃 度を使用する。懸濁液剤では、即効作用のために導入される溶解した薬剤量が少 ないので、より高１度を使用する。

処方した薬剤組成物を眼に硝子体内投与するには、これを眼の強膜層を通して硝 子体腔（ｖｉｔｒｅｏｕｓ　ｃａｖｉｔｙ）に注射する。薬剤組成物を眼房内投 与するには、これを角膜を通して眼の前眼房に注射する。

静脈内、筋肉内および経口投与用の薬剤組成物も、同様に当業者に周知の技法に 従って調製される。本発明の方法において眼用の静脈内投与用薬剤組成物は、他 の用途に用いる従来の薬剤組成物でよく、典型的にはアミノ置換ステロイド治療 剤を０．０５〜５．０重量％、好ましくは０．１〜１．０重量％含有しよう。か かる静脈内投与用アミノ置換ステロイド薬剤組成物に好適な担体は、クエン酸緩 衝液、ホウ酸緩衝液などの当業者に周知のものである。静脈内投与用薬剤組成物 に添加するのが望ましいことがある他の添加剤としては、塩化ナトリウム、亜硫 酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、およびベンジルアルコールがある。静脈 内投与に適した別の薬剤組成物としては、アミノ置換ステロイドを含有する脂質 エマルジョンなどの担体、およびアミノ置換ステロイドの単ラメラまたは多重ラ メラ・リポソームを含有する薬剤組成物がある。眼の治療に静脈内用薬剤組成物 を投与するには、この薬剤組成物を好ましくは大静脈（例、腕部の）に１回量を 注射または注入するか、或いは連続静脈内点滴により導入する。

筋肉的投与用薬剤組成物は、典型的にはアミノ置換ステロイド治療剤を０．０１ 〜１Ｏ１０重量％、好ましくは０．５〜５．０重量％含有しよう。筋肉内ラザロ イド（ｌａｚａｒｏｉｄ）薬剤組成物に適した水溶液または水性懸濁液状態の媒 質は、ポリソルベート８０、メチルセルロース、およびその他の粘滑剤などの当 業者に周知のものである。

筋肉的投与用薬剤組成物に添加するのが望ましい他の添加剤としては、塩化ナト リウムおよび亜硫酸ナトリウムがある。眼の治療に筋肉内用薬剤組成物を投与す るには、この薬剤組成物を例えば臀筋の外上四半部に注射する。

最後に、経口投与に適した薬剤組成物は、液状の薬剤組成物（水溶液、水性！濁 液、エリキシル剤等）と固形剤形の両形態を含み、いずれも当業者に周知の添加 剤や媒質を含む。液状経口投与用の水溶液剤および水性懸濁液剤は、典型的には アミノ置換ステロイド治療剤を０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜２．０ 重量％含有しよう。濡れ性と安定性を付与するために、プロピレングリコール、 軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーＣ例、ポリカルボフィル）、エチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースなどの適当な媒 質を担体として使用することができる。所望により、エデト酸ナトリウム、メチ ルおよびプロピルパラベン、香料および着色料を含む他の添加剤を使用してもよ い。また、経口投与用の固形剤形も、充填剤、滑剤および安定剤を添加して、カ プセル、カブレットまたは錠剤の形態で調製することができる。眼の治療に経口 投与用薬剤組成物を投与するには、この薬剤組成物を固形剤形または溶液剤もし くは懸濁液剤として唖下させる。

以下の実施例は例示の目的のみで示すものであり、ここに開示し、特許請求する 本発明の主題を制限するものとしては決して解釈されるべきではない。

実施例１　静脈内投与に適したＵ−７４００６Ｆ、　Ｕ−７４５０ＯＡまたはＵ −７５４１２Ａを含有する従来技術に示された組成物を、本発明方法による投与 のために調製する。各ｌｏｇのチリラザド（ｔｉｒｉｌａｚａｄ）メタンスルホ ン酸塩ＣＵ−７４００６Ｐ）、Ｕ−７４５００の塩酸塩（Ｕ−７４５００人）、 およびＵ−７５４１２の塩酸塩（Ｅｌ−７５４１２Ａ）　（いずれの塩もＢｒａ ｕｇｈｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３７：　３８５３−３６ ０に記載）を、０．０５Ｎ塩酸９５０　＋ａｌに攪拌しながら徐々に添加する。

０．０５Ｎ塩酸を追加して全重量を１０００　ｇに調整し、得られた溶液を滅Ｉ Ｉ！濾過し、１０　＋ｅｇ／ｇ　、即ち１．０重量％濃度のアミノステロイド抗 酸化剤の溶液が１本に１０　ｍｌづつ入るように滅菌アンプル中に充填した。本 発明に従って、眼疾患または眼障害を予防または治療するために、この材料を注 射または注入により、或いは生理食塩水に添加して希釈した後で緩慢な静脈内点 滴により、静脈内投与する。この調製物は、白内障除去手術の１時間前に緩慢な 静脈内点滴により患者に静脈内投与することが好ましい。これは眼内レンズ手術 から黄斑浮腫などの外傷性副作用を軽減するためにも投与される。その場合、こ のアミノステロイド治療剤は、眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もし くは眼内障害による視覚機能低下の予防を必要とするヒトまたはその他の動物の 眼に障害を生ずる過程（特に酸化過程）を阻止するために、眼に有効量で導入さ れる。

実施例２　静脈内投与に適したＵ−７４００６Ｆ、　Ｕ−７４５０ＯＡまたハＵ −７５４１２Ａを含有する従来技術に示された組成物を、本発明方法での投与の ために調製する。注射用蒸留水９００　ａｌＩにクエン酸２０ミリモル、クエン 酸ナトリウム酸３ミリモルおよび塩化ナトリウム８ミリモルを添加する。こうし て得たクエン酸緩衝食塩水に上記アミノステロイド抗酸化剤１０ｇを攪拌しなが ら徐々に添加する。水を追加して全量をｔｏｏｏ　ｇに調整する。このクエン酸 緩衝食塩水中の抗酸化剤の水溶液を滅菌濾過し、１０　ｍｇ／ｇ　、即ち１．０ 重量％濃度の水溶液が１本に１０　ｍｌづつ入るように滅菌アンプルまたはバイ アル中に充填する。本発明に従って、この材料は実施例１と同様に投与される。

実施例３　経口投与に適Ｌりｔｌ−７４００６Ｆ、　Ｕ−７４５０ＯＡまタハＵ −７５４１２Ａを含有する従来技術に示された組成物を、本発明方法での投与の ために調製する。製薬技術分野で周知の標準的な手法に従って、上記アミノステ ロイド抗酸化剤ｌ、５．１０．２５．５０および１００鳳ｇを含有するカプセル 剤、カブレット剤、および錠剤を調製する。これらのカプセル剤、カブレット剤 、および錠剤は経口投与に適している。

これらの代わりに、Ｌ５．１０および２５　ｍｇ／ｇ　、即ちそれぞれ０．１． ０．５．１．０および２．５重量％１度の上記抗酸化剤を含有する水溶液または その水溶液の懸濁液を標準的な方法により調製することもできる。本発明に従っ て、眼疾患または眼障害の予防または治療のために、上記カプセル剤、カブレフ ト剤、錠剤または液剤を経口投与する。その場合、このアミノステロイド治療剤 は、眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚機 能低下の予防を必要とするヒトまたはその他の動物の眼に障害を生ずる過程（特 に酸化過程）を阻止するために、眼に有効量で導入される。

実施例４　本発明方法での筋肉内投与に適したｕ＝ｏｏｅｐ、　ｕ−７４５６ｏ ＡまたはＵ−７５４１２Ａを含有する組成物を調製する。ポリソルベート８０、 メチルセルロースまたはその他の高分子粘滑性賦形剤中に上記アミノステロイド 抗酸化剤を２５．５０および１００　ｔａｇ含有する粘度２０．０００〜３０． ０００　ｃｐｓの滅菌懸濁液を調製する。懸濁液の調製と粘度調整の技術は製薬 技術分野において周知である。本発明に従って、眼疾患または眼障害の予防また は治療のために、これらの組成物の筋肉内投与は、例えば臀部領域の外側四半部 に注射によって行う。その場合、このアミノステロイド治療剤は、眼内障害に罹 患した、または視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚機能低下の予防を必 要とするヒトまたはその他の動物の眼に障害を生ずる過程（特に酸化過程）を阻 止するために、眼に有効量で導入される。

実施例５　本発明方法で眼への局所投与（二適したＵ−７４００６ＦＳＵ−７４ ５０ＯＡまたはＵ−７５４１２Ａを含有する本発明にかかる組成物を調製する。

５０ｇの静脈内注射用蒸留水に４０ｇのプロピレングリコール、２ｇのポリエチ レングリコール４０００．３　ｇのヒドロキシプロピルセルロース、および０． １ｇのＥＤＴＡを添加して、粘度５．０００　ｃｐｓ以上の組成物を調製する。

この混合物に、０．１５ｇの上記アミノステロイド抗酸化剤を粉末状で、または リポソーム中に封入して添加し、水を加えて全重量を１００ｇとする。上部から ３０分間混合して抗酸化剤を溶解または分散させ、この０．１５％１度の組成物 を１２］℃で３０分間滅菌する。眼疾患または眼障害の予防または治療には、こ の組成物を１日に１〜４回局所投与する。その場合、このアミノステロイド治療 剤は、眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚 機能低下の予防を必要とするヒトまたはその他の動物の眼に障害を生ずる過程（ 特に酸化過程）を阻止するために、眼に有効量で導入される。

実施例６　実施例５の方法に従った別の手法として、滅菌の前に約１００　ｍｇ の塩化ベンザルコニウムを添加し、得られた防腐剤含有滅菌眼用組成物を適当な 点眼用バイアルに無菌充填すると、多数回点眼用組成物が得られる。塩化ベンザ ルコニウムに代えて、クロロブタノール、ソルビン酸、臭化セトリモニウムなど の他の認可された有効量の防腐剤を使用してもよい。この０．１５％濃度の組成 物の眼の表面への局所投与は実施Ｎ５と同様である。

実施例７　本発明方法で眼への局所投与に適したＵ−７４００６Ｆ、　Ｕ−７４ ５０ＯＡまたはり一７５４１２Ａを含有する本発明にかかる生体付着性組成物を 調製する。　９５　ｇの静脈内注射用蒸留水にポリカルボフィルであるＣａｒｂ ｏｐｏｌ　９７６を１ｇ懸濁させて、粘度５．０００　ｃｐｓ以上の組成物を調 製する。この溶液を１時間頭上攪拌して混合する。この溶液に塩化ナトリウム０ ．５５ｇおよびＥＤＴＡ　Ｏ，０８ｇを添加して、攪拌を５分間続ける。ＩＮ水 酸化ナトリウムを滴下して溶液９Ｈを６．０に調整する。こうするとゲルが生成 する。この組成物に０．１５ｇの上記アミノステロイド治療剤を添加し、攪拌を ３０分間続ける。水を加えて全重量を１００　ｇとした後、組成物を１２１　” Ｃで３０分間滅菌する。この０，１５％濃度の組成物を次いで実施例５と同様に 局所投与する。

実施例８　実施例７と類似の本発明にかがる組成物を、実施例７の手法に従って 、但し、滅菌の前に防腐剤の塩化ベンザルコニウム１ｏｏ■ｇを添加して調製す る。

こうして多数回点眼用容器に無菌充填するのに適した防腐剤含有組成物が製造さ れる。この組成物は実施例５と同様に局所投与される。

実ＳＩ例９　本発明方法で手ｆｒ航後および手術中に前眼房に眼内投与するのに 適したＵ−７４００６Ｆ、　Ｕ−７４５０ＯＡまたはＵ〜７５４１２Ａを含有す る従来技術に示された組成物を調製する。静脈内注射用蒸留水９８ｇに塩化ナト リウム０．９ｇを溶解させて食塩水を調製する。この水溶液に上記アミノステロ イド治療剤０．００５ｇを粉末状で、または脂質エマルジヲンの単ラメラリポソ ームまたは多重ラメラリポソーム中に封入して添加し、攪拌により溶解または分 散させる。ＩＮ水酸化ナトリウムによりｐＨを７．４に調整し、水を加えて全重 量を１００　ｇとする。この混合物を１２１℃で３０分間滅菌し、窒素雰囲気下 でコハク色アンプルに充填する。この０．００５％濃度の組成物を、次いで手術 前後または手術中に眼の前眼房に角膜を通して注射することにより眼房内投与す る。その場合、このアミノステロイド治療剤は、眼内障害に罹患した、または視 覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚機能低下の予防を必要とするヒトまた はその他の動物の眼に障害を生ずる過程（特に酸化過程）を阻止するために、眼 に有効量で導入される。

実施例ＩＯ実施Ｐｉ９において、食塩水にヒアルロン酸ナトリウム１．Ｏｇと上 記治療剤を合計で０．０５ｇ（実施例９より多量）を添加し、これを十分に混合 してがら水を加えて１００ｇとすることにより、本発明にかかる組成物を調製す る。この懸濁液は実施例９と同様に本発明に従って投与される。

実施例１１　本発明方法に従って結膜下投与による眼内投与に適したＵ−７４０ ０６Ｆ、Ｕ−７４５０ＯＡまたはＵ−７５４１２Ａを含有する本発明にかかる組 成物を調製する。９５ｇの静脈内注射用蒸留水に０．５ｇのメチルセルロース、 ０．７５ｇのポリソルベート８０およびＯ，１ｇの重亜硫酸ナトリウムを溶解さ せる。この組成物に０．１２ｇの上記アミノステロイド治療剤を２０〜３０分間 攪拌しながら添加して、懸濁液を得る。組成物の頭上攪拌を続けながら、この溶 液の１１）１をＩＮ水酸化ナトリウムを用いて７．４に調整する。水を加えて全 重量を１００ｇに調整した後、この調製物を１２１℃で３０分間蒸気滅菌し、注 射用滅菌アンプルに無菌注入する。本発明に従って、眼疾患または眼障害の予防 または治療のために、この組成物を結膜上注射により投与する。その場合、この アミノステロイド治療剤は、眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしく は眼内障害による視覚機能低下の予防を必要とするヒトまたはその他の動物の眼 に障害を生ずる過程（特に酸化過程）を阻止するために、眼に有効量で導入され る。

実施例１２　本発明方法に従って硝子体内投与に適したＵ−７４００６Ｆを含有 する従来技術に示された組成物を調製する。クエン酸２０ミリモルを含有する純 水９５０１に不活性雰囲気下で攪拌しながら１０ｇのＵ−７４００６Ｆを徐々に 添加する。クエン酸ナトリウム３ミリモルと塩化ナトリウム８ミリモルを加え、 透明な溶液が得られるまで攪拌を続ける。次いで水を加えて全重量を１０００　 ｇに調整する。こうして得た溶液を滅菌濾過し、無菌条件下で各０．２論Ｉが入 る単位用量容器に注入すると、１％濃度の組成物が約５０００単位分得られる。

本発明に従って、眼疾患または眼障害の予防または治療のために、この組成物を 眼の強膜層を通して硝子体腔中に注射することにより投与する。その場合、この アミノステロイド治療剤は、眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしく は眼内障害による視覚機能低下の予防を必要とするヒトまたはその他の動物の眼 に障害を生ずる過程（特に酸化過程）を阻止するために、眼に有効量で導入され る。

実施例１３　前述した実施例１−１２のいずれも、治療剤の合計量を実施例１〜 １２と同様に保持しつつ、一般式Ｘ＋の構造を持つＣ１゜輸ｃｔｓアミノステロ イド（中でも抗酸化機能を示すもの）、ならびにその薬剤として許容しつる塩、 水和物および溶媒和物から選ばれた１種もしくは２種以上の他のアミノステロイ ド治療剤に置換するか、これを添加して反復することができる。このような治療 剤の１例はＵ−７７３７２Ｅである。Ｕ−７７３７２Ｅの構造は２１−［４−（ ４，６−ビス（２−ピリジニル）トリアジン−２−イル）−１コー１６α−メチ ルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン・メタンスルホ ネートであり、これはＢｒａｕｇｈｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｐｈａｒ＋ｉａｃｏｌｏｇＹ　３７：　３８５６　（１９８８）の記述に 従って得ることができる。

以上には好適態様のみを具体的に例示および説明しているが、本発明の精神およ び意図した範囲を逸脱せずに請求の範囲の範囲内で上記の記載に照らして本発明 の多くの修正および変更が可能であることは理解されよう。

要　約　書 眼に有効量の一般式（ＸＩ）で示されるＣオ。〜Ｃｔａアミノステロイドまたは その薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、不活性賦形剤中に混 入して投与して眼障害を生ずる酸化過程を抑制する、眼疾患または眼障害の予防 または治療のための方法および組成物。

国際調査報告 −一一一一＾−−−１観　ＰＣＴ／ｌｌｓ９１１０３３２１

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. １．眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚機 能低下の予防を必要とする、ヒトまたはその他の動物の眼組織に、眼内注射によ って、不活性賦形剤中に混入した、一般式ＸＩで示されるＣ２０〜Ｃ２８アミノ ステロイドならびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から選 ばれたアミノ置換ステロイド治療剤を投与することからなる、眼障害を生ずる過 程を抑制する方法。
2. ２．該治療剤を０．０１〜５重量％含有する薬剤組成物を結膜下注射により投与 する、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．該治療剤を０．０５〜２重量％含有する薬剤組成物を投与する、請求の範囲 第２項に記載の方法。
4. ４．該治療剤を高分子担体中に混入して投与する、請求の範囲第２項または第３ 項に記載の方法。
5. ５．該治療剤をデキストランまたはポリソルベート８０からなる賦形剤中に混入 して投与する、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．該治療剤をエデト酸二ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および／または塩化 ナトリウムを含有する薬剤組成物で投与する、請求の範囲第１項ないし第５項の いずれかに記載の方法。
7. ７．該治療剤を、ｐＨ調整のために水酸化ナトリウムまたは塩化水素を含有する 薬剤組成物で投与する、請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の方法 。
8. ８．該治療剤を０．００１〜１重量％含有する薬剤組成物を眼房内または硝子体 内注射により投与する、請求の範囲第１項に記載の方法。
9. ９．該治療剤を０．００５〜０．１５重量％含有する薬剤組成物を溶液状で投与 する、請求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．該治療剤を、リン酸緩衝食塩水、クエン酸緩衝食塩水もしくは硫酸コンド ロイチンを含有する賦形剤中に、またはヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸 、精製ポリアクリルアミドもしくはポリソルベート８０のような高分子坦体中に 混入して投与する、請求の範囲第８項または第９項に記載の方法。
11. １１．該治療剤を、ｐＨ調整のために水酸化ナトリウムまたは塩化水素を含有す る薬剤組成物で投与する、請求の範囲第８項または第９項に記載の方法。
12. １２．眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚 機能低下の予防を必要とする、ヒトまたはその他の動物の眼組織に、局所投与に よって、不活性賦形剤中に混入した、一般式ＸＩで示されるＣ２０〜Ｃ２６アミ ノステロイドならびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から 選ばれたアミノ置換ステロイド治療剤を投与することからなる、眼障害を生ずる 過程を抑制することによる眼疾患または眼障害の予防または治療方法。
13. １３．該治療剤を０．０１〜１０重量％含有する局所用薬剤組成物を投与する、 請求の範囲第１２項に記載の方法。
14. １４．該治療剤を０．１〜５重量％含有する局所用薬剤組成物を投与する、請求 の範囲第１３項に記載の方法。
15. １５．該治療剤を高分子水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲル伏の賦形剤中に混 入して投与する、請求の範囲第１２項、第１３項または第１４項に記載の方法。
16. １６．該治療剤をゲル中に混入して投与する、請求の範囲第１５項に記載の方法 。
17. １７．該治療剤をリボソームを含有する賦形剤中に混入して投与する、請求の範 囲第１２項、第１３項、第１４項または第１６項に記載の方法。
18. １８．（ａ）一般式ＸＩで示されるＣ２０〜Ｃ２６アミノステロイドならびにそ の薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から選はれたアミノ置換ステ ロイド治療剤、および （ｂ）高分子溶液、懸濁液、軟膏およびゲルから選ばれた、眼または眼内局所投 与に適した不活性賦形剤、 を含有する眼疾患または眼障害の予防または治療用組成物。ただし、この組成物 は粘度が少なくとも５．０００ｃｐｓであり、眼障害を生ずる過程を抑制するた めに眼に有効量の治療剤を含有し、即効活性のために溶解状態で存在する治療剤 の量は局部組織障害を引き起こすには不十分な量であり、治療剤の少なくとも一 部は溶解後に活性を生ずるように懸濁状態で存在する。
19. １９．粘度が少なくとも１０，０００ｃｐｓであり、賦形剤が水性であって、涙 膜との接触のために溶解した治療剤の貯槽を生成するためのリボソームを含有す る、請求の範囲第１８項に記載の組成物。
20. ２０．賦形剤が眼への局所投与用のゲルである、請求の範囲第１８項に記載の組 成物。
21. ２１．眼内障害に罹患した、または視覚機能の改善もしくは眼内障害による視覚 機能低下の予防を必要とする、ヒトまたはその他の動物に、不活性賦形剤中に混 入した、一般式ＸＩで示されるＣ２０〜Ｃ２６アミノステロイドならびにその薬 剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から選ばれた、眼に有効量のアミ ノ置換ステロイド治療剤を投与して、眼障害を生ずる過程を抑制することからな る、眼疾患または眼障害の予防または治療方法。
22. ２２．該治療剤を静脈内、経口または筋肉内経路により全身に投与する、請求の 範囲第２１項に記載の方法。
23. ２３．該治療剤を０．０１〜１０重量％含有する薬剤組成物を筋肉内注射により 投与する、請求の範囲第２２項に記載の方法。
24. ２４．該治療剤を０．５〜５重量％含有する薬剤組成物を投与する、請求の範囲 第２３項に記載の方法。
25. ２５．該治療剤をポリソルベート８０、メチルセルロースまたはその他の高分子 粘滑保護作用を持った賦形剤中に混入して投与する、請求の範囲第２３項または 第２４項に記載の方法。
26. ２６．該治療剤を、この治療剤をα０５〜５重量％含有する、水溶液、水性懸濁 液、エリキシル剤またはその他の液状薬剤組成物の形態で経口投与する、請求の 範囲第２２項に記載の方法。
27. ２７．該治療剤を０，１〜２重量％含有する薬剤組成物を投与する、請求の範囲 第２６項に記載の方法。
28. ２８．担体としてプロピレングリコール、軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリ マー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロー スを含有する薬剤組成物を投与する、請求の範囲第２６項または第２７項に記載 の方法。
29. ２９．該治療剤１〜１００ｍｇを含有する薬剤組成物を、固形の錠剤、カプレッ トまたはカプセルの形態で経口投与する、請求の範囲第２２項に記載の方法。
30. ３０．該治療剤を０．０５〜５重量％含有する薬剤組成物を静脈内投与する、請 求の範囲第２１項に記載の方法。
31. ３１．該治療剤を０．１〜１重量％含有する薬剤組成物を投与する、請求の範囲 第３０項に記載の方法。
32. ３２．該治療剤をクエン酸緩衝液またはホウ酸緩衝液の担体中に混入して投与す る、請求の範囲第３０項または第３１項に記載の方法。
33. ３３．該治療剤を、この治療剤の脂質エマルジョン、単ラメラリポソームまたは 多重ラメラリポソーム含有薬剤組成物の形態で投与する、請求の範囲第３０項、 第３１項または第３２項に記載の方法。
34. ３４．該治療剤を眼内手術に組合わせて静脈内点滴により投与する、請求の範囲 第３０項、第３１項、第３２項または第３３項に記載の方法。
35. ３５．一般式ＸＩで示されるＣ２０〜Ｃ２６アミノステロイドならびにその薬剤 として許容される塩、水和物および溶媒和物から選ばれたアミノ置換ステロイド 薬剤を、高分子溶液、懸濁液、軟膏およびゲルから選ばれた、眼または眼内局所 投与に適した不活性賦形剤中に混入して、粘度が少なくとも５，０００ｃｐｓの 薬剤組成物の製造に使用すること。ただし、この薬剤組成物は、眼内障害による 視覚機能低下のもしくは視覚環能改善を必要とするヒトまたはその他の動物に投 与した時に、眼疾患または眼障害の予防または治療に対して眼に有効量を付与す るのに十分な前記薬剤の含有量を有し、即効作用のために溶解状態で存在する薬 剤の量は局部組織傷害を引き起こすには不十分な量であり、薬剤の少なくとも一 部は溶解後に活性を生ずるように懸濁状態で存在する。
36. ３６．請求の範囲第３５項に記載の、眼内注射可能な薬剤組成物の製造への薬剤 の使用。
37. ３７．薬剤組成物が０．０１〜５重量％の薬剤を含有し、結膜下注射により投与 可能である、請求の範囲第３６項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
38. ３８．薬剤組成物が０．０５〜２重量％の薬剤を含有する、請求の範囲第３７項 に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
39. ３９．薬剤が高分子担体内に混入された、請求の範囲第３７項または第３８項に 記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
40. ４０．高分子担体がデキストランまたはポリソルベート８０賦形剤である、請求 の範囲第３９項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
41. ４１．薬剤組成物がエデト酸ユナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および／または 塩化ナトリウムを含有する、請求の範囲第３６項ないし第４０項のいずれかに記 載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
42. ４２．薬剤組成物が０．００１〜１重量％の薬剤を含有し、眼房内または硝子体 内注射により投与可能である、請求の範囲第３６項に記載の薬剤組成物の製造へ の薬剤の使用。
43. ４３．薬剤組成物が０．００５〜０．１５重量％の薬剤を溶液状で含有する、請 求の範囲第４２項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
44. ４４．薬剤がリン酸緩衝食塩水、クエン酸緩衝食塩水もしくは硫酸コンドロイチ ンを含有する賦形剤中に、またはヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、精製 ポリアクリルアミドもしくはポリソルベート８０のような高分子担体内に混入さ れた、請求の範囲第４２項または第４３項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の 使用。
45. ４５．薬剤組成物がｐＨ調整のために水酸化ナトリウムまたは塩化水素を含有す る、請求の範囲第３６項ないし第４３項のいずれかに記載の薬剤組成物の製造へ の薬剤の使用。
46. ４６．請求の範囲第３５項に記載の、局所投与可能な薬剤組成物の製造への薬剤 の使用。
47. ４７．薬剤組成物が０．０１〜１０重量％の薬剤を含有する、請求の範囲第４６ 項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
48. ４８．薬剤組成物が０．１〜５重量％の薬剤を含有する、請求の範囲第４６項に 記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
49. ４９．該薬剤が高分子溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲル状の賦形剤中に混入さ れた、請求の範囲第４６項、第４７項または第４８項に記載の薬剤組成物の製造 への薬剤の使用。
50. ５０．該薬剤がゲル中に混入された、請求の範囲第４６項、第４７項または第４ ８項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
51. ５１．該薬剤がリボソームを含有する賦形剤中に混入して投与可能である、請求 の範囲第４６項、第４７項、第４８項または第５０項に記載の薬剤組成物の製造 への薬剤の使用。
52. ５２．薬剤組成物の粘度が少なくとも１０．０００ｃｐｓである、請求の範囲第 ３５項ないし第５１項に記載の薬剤組成物の製造への薬剤の使用。
53. ５３．有効成分として一般式Ｘｌで示されるＣ２０〜Ｃ２６アミノステロイドな らびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から選はれたアミノ 置換ステロイド薬剤を不活性賦形剤中に含有する、標準の経口投与用単位剤形の 形態に調製された商業包袋物。即ち、この包装は、視覚機能の改善もしくは眼内 障害による視覚機能低下の予防を必要とするヒトまたはその他の動物における眼 疾患または眼障害の予防または治療にこれを使用するとの使用説明書を含み、こ の使用説明書はこの薬剤を眼疾患または眼障害の予防または治療のために眼に有 効量で投与することが記載されている。
54. ５４．調製された経口投与用単位剤形が、該薬剤を１，５，１０，２５，５０ま たは１００ｍｇ含有するカプセル、カプレット、または錠剤である、請求の範囲 第５３項に記載の包装物。
55. ５５．調製された経口投与用単位剤形が、該薬剤を１，５，１０または２５ｍｇ ／ｇの重量割合で含有する液状組成物である、請求の範囲第５３項に記載の包装 物。
56. ５６．該ステロイド剤が、抗酸化剤として機能する一般式ＸＩで示されるＣ２０ 〜Ｃ２６アミノステロイドならびにその薬剤として許容される塩、水和物および 溶媒和物から選はれる、請求の範囲第１項ないし第５５項のいずれかに記載の方 法、組成物、使用または包装物。
57. ５７．該ステロイド剤が、脂質過酸化を阻害する一般式ＸＩで示されるＣ２１ア ミノステロイドならびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物か ら選ばれる、請求の範囲第１項ないし第５５項のいずれかに記載の方法、組成物 、使用または包装物。
58. ５８．該ステロイド荊が、一般式ＸＩで示されるＣ２１アミノステロイドならび にその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物から選はれる、請求の範 囲第１項ないし第５５項のいずれかに記載の方法、組成物、使用または包装物。
59. ５９．該ステロイド剤が、口７４００６ならびにその薬剤として許容される塩、 水和物および溶媒和物から選ばれる、請求の範囲第１項ないし第５５項のいずれ かに記載の方法、組成物、使用または包装物。
60. ６０．該ステロイド剤が、Ｕ７４５００ならびにその薬剤として許容される塩、 水和物および溶媒和物から選ばれる、請求の範囲第１項ないし第５５項のいずれ かに記載の方法、組成物、使用または包装物。
61. ６１．該ステロイド剤が、Ｕ７５４１２ならびにその薬剤として許容される塩、 水和物および溶媒和物から選はれる、請求の範囲第１項ないし第５５項のいずれ かに記載の方法、組成物、使用または包装物。