JPH0551377A

JPH0551377A - 光学活性ジベンゾチエピン酸の製造法

Info

Publication number: JPH0551377A
Application number: JP4002899A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nohira; 博之野平; Masao Yamamoto; 雅夫山本
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1992-01-10
Filing date: 1992-01-10
Publication date: 1993-03-02
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: JPH0615538B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】（±）−２−（１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プ
ロピオン酸に光学活性な１−フェニルエチルアミンを反
応させ、生成した２種のジアステレオマー塩を溶媒に対
する溶解度の差を利用して分離し、次いでいずれかの塩
から（＋）−２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオ
ン酸を遊離させることを特徴とする（＋）−２−（１
０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
チエピン−２−イル）−プロピオン酸〔式（１）〕の製
造法。【効果】この製造法によれば（±）体に比べ抗炎症作
用の強い（＋）−ジベンゾチエピン酸が効率よく得られ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は次の式（１）、

【０００２】

【化１】

【０００３】で表わされる光学活性なジベンゾチエピン
酸の製造法に関し、更に詳細には（＋）−２−（１０，
１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエ
ピン−２−イル）−プロピオン酸（以下（＋）−ジベン
ゾチエピン酸と称する）の製造法に関する。

【０００４】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
すでに次の式（２）、

【０００５】

【化２】

【０００６】で表わされる（±）−ジベンゾチエピン酸
は極めて強い抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、かつ消化
管障害が少ない安全性の高いものであることが知られて
いる（特開昭５５−５３２８２号）。しかし、より強い
抗炎症作用を有し、かつ安全性の高い薬剤の開発が熱望
されていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、更
に当該ジベンゾチエピン酸に関する研究を行った結果、
このラセミ体は公知の光学分割剤である１−フェニル−
２−トリルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチル
アミンおよびシンコニンを光学分割剤として用いた場合
には分別結晶することができず、一方１−フェニルエチ
ルアミンを用いた場合には容易に光学分割することがで
き、得られた（＋）体はその（±）体に比較し優れた抗
炎症作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【０００８】従って、本発明は、優れた抗炎症、鎮痛、
解熱作用を有する（＋）−ジベンゾチエピン酸の製造法
を提供するものである。

【０００９】本発明によれば、光学活性（＋）−ジベン
ゾチエピン酸は、（±）−ジベンゾチエピン酸（２）に
光学活性な１−フェニルエチルアミンを反応させて次式
（３）、

【００１０】

【化３】

【００１１】で表わされるジアステレオマー塩を形成さ
せ、次いでこの２種のジアステレオマー塩の溶媒に対す
る溶解度の差を利用して分離し、更にいずれかの塩から
（＋）−ジベンゾチエピン酸を遊離させることにより製
造される。

【００１２】本発明方法において、光学活性な１−フェ
ニルエチルアミンとしては、右旋性および左旋性の何れ
をも使用できる。また、分割剤としての光学活性な１−
フェニルエチルアミンと（±）−ジベンゾチエピン酸と
のモル比は特に限定されないが、（±）−ジベンゾチエ
ピン酸に対して分割剤を実質的に０．５〜１当量使用す
ると（±）−ジベンゾチエピン酸を効率よく分割でき
る。この際、（＋）−１−フェニルエチルアミンを使用
すれば、（−）−ジベンゾチエピン酸が難溶性ジアステ
レオマー塩として析出し、本発明の（＋）−ジベンゾチ
エピン酸が易溶性ジアステレオマー塩として溶液中に残
る。また、（−）−１−フェニルエチルアミンを使用す
れば、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸が難溶性ジ
アステレオマー塩を形成する。

【００１３】本発明の方法は、（±）−ジベンゾチエピ
ン酸と１−フェニルエチルアミンを溶媒中で作用させる
が、その際に使用する溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−ブタノール、アセトン、メチルエチルケト
ン等の単独あるいはこれらの混合物、またはこれらの含
水物を用いるのが好ましく、特にメタノールを用いると
高純度の本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸を得るこ
とができる。

【００１４】次に、溶媒としてメタノールを使用する場
合を例にとってその好ましい実施態様を説明する。
（±）−ジベンゾチエピン酸をメタノールに加熱溶解
し、これに当量の光学活性な１−フェニルエチルアミン
を加熱しながら（メタノール還流温度下）加え、冷却し
て難溶性のジアステレオマー塩を生成させる。晶析温度
は使用する溶媒の沸点にもよるが、一般に０℃ないし５
０℃の範囲が好ましい。

【００１５】被分割物質である（＋）−および（−）−
ジベンゾチエピン酸混合物は（＋）体および（−）体の
等量混合物である必要はなく、その何れか一方を等量以
上に含んでいてもさしつかえない。

【００１６】この操作により析出した難溶性ジアステレ
オマー塩を固液分離し、一度メタノールから再結晶（あ
るいは加熱部分溶解）した後、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アンモニアなどの塩基で処理し、（＋）ま
たは（−）の１−フェニルエチルアミンを回収する。更
に塩酸、硫酸などの鉱酸を作用させて、本発明の（＋）
−ジベンゾチエピン酸を得る。

【００１７】次に、（＋）−、（−）−および（±）−
ジベンゾチエピン酸の実験動物に対するカラゲニン浮腫
法を用いて検討した薬理結果を記載する。すなわち、１
群６匹からなる体重１２０〜１３０ｇのＷｉｓｔａｒ系
雄性ラットに（＋）−、（−）−、および（±）−ジベ
ンゾチエピン酸を経口投与し、１時間後に１％λ−カラ
ゲニン生理食塩水０．１ml／ラットを後肢足蹠皮下に注
射し、足蹠容積をＶｏｌｕｍｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｌｍｅｔｅｒを用いて、３時間目の抑制率を求め
た。その結果を表１に示す。

【００１８】

【表１】

【００１９】表１に示されるように本発明の（＋）−ジ
ベンゾチエピン酸の抗炎症作用は、（−）体の５６倍、
（±）体の２倍以上の活性を示す。

【００２０】次に、酵素源としてヒツジ精嚢ミクロソー
ムを用い、基質として¹⁴Ｃ−アラキドン酸を用いてＴＬ
Ｃ法により、試験化合物のプロスタグランジン生合成阻
害活性を試験した。その結果を表２に示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】表２から明らかなように、本発明の（＋）
−ジベンゾチエピン酸は、（−）体の１４１倍以上、
（±）体の２倍以上のプロスタグランジン生合成阻害活
性を示す。

【００２３】本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸は医
薬として用いる場合には、それ自体あるいはその塩の形
で使用できる。塩としては、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、アルミニウムのような無毒性塩とするのが好
ましい。

【００２４】本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸は、
経口投与、非経口投与のいずれにおいても作用を発揮
し、経口、注射、経直腸、局所投与用の剤型にすること
ができる。

【００２５】経口投与用の固体剤型としては、カプセ
ル、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型
の場合の添加剤としては、白糖、乳糖、澱粉等の賦形剤
の他にステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を使用
することができる。また腸溶性、徐放性を持った剤型に
することもできる。

【００２６】経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、
溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エルキシル剤等がある。
これらの剤型の場合の添加剤としては、精製水、アルコ
ール類等の溶剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤等の補
助剤を加えることができる。

【００２７】本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸の非
経口投与用製剤としては注射剤、坐剤等がある。注射剤
の場合には殺菌した水性または非水性溶液にすることが
できる。溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物油、有機酸エステル等が挙
げられる。また、粉末充填の形にして、使用前に溶剤に
溶かすことのできる剤型としてもよい。坐剤の場合には
ココア、バターあるいは坐剤用ワックスのような賦形剤
を加える。

【００２８】本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸の投
与量は、症状、投与経路、投与期間等によって異なる
が、一般的には、人の場合１日量として、１〜５００mg
が好適である。

【００２９】

【発明の効果】本発明方法によって得られる（＋）−ジ
ベンゾチエピン酸は、（±）体に比べ少量の活性成分で
目的とする薬効の発現が可能となり、副作用の軽減や錠
剤等の小型化が可能となり、実用上有用である。

【００３０】

【実施例】

次に実施例を挙げて説明する。実施例１メタノール７０mlに（±）−ジベンゾチエピン酸１１．
９３ｇ（４０．０mmol）を加え、加熱溶解した後、メタ
ノール還流温度下で（−）−１−フェニルエチルアミン
３．８８ｇ（３２．０mmol）のメタノール１０ml溶液を
滴下し、しばらく加熱還流させ、室温にて一夜放置し
た。析出した結晶をろ過し、（＋）−ジベンゾチエピン
酸・（−）−１−フェニルエチルアミン、塩の粗体６．
５０ｇを得た。この塩をメタノールから再結晶すること
により、該塩の精製品３．６５ｇ（８．７mmol）を得
た。収率〔用いた原料中の（＋）−ジベンゾチエピン酸
に対し、以下同じ〕４３．５％。このものは、〔α〕
₄₃₅ ¹⁸−１５．６°（ｃ＝１．０、メタノール）、mp１
７７〜１７９℃〈この塩を更にメタノールで再結晶して
も、比旋光度、融点とも変化はない〉、元素分析値Ｃ
７１．４５％、Ｈ６．１２％、Ｎ３．３０％、Ｃ₂₅Ｈ₂₅
ＮＯ₃Ｓとしての計算値Ｃ７１．５７％、Ｈ６．０１
％、Ｎ３．３４％であった。上で得た塩３．５７ｇ
（８．５mmol）に２規定の水酸化ナトリウム水溶液を
５．１ml加えてエーテル抽出した。この水層に４規定の
塩酸３．２mlを加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄後、抽出液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して
粗結晶２．５４ｇを得た。これをアセトン−ヘキサンか
ら再結晶し、（＋）−ジベンゾチエピン酸２．１２ｇ
（７．１mmol）を得た。収率８３．５％。〔α〕₅₈₉ ¹⁷
＋３９．６°（ｃ＝１．０、メタノール）。mp１３３．
５〜１３４．５℃。

【００３１】実施例２実施例１にて得られた母液を減圧下に乾固し、水１５m
l、２規定水酸化ナトリウム水溶液１５mlを加え、エー
テル抽出した。水層に４規定塩酸９mlを加え、酢酸エチ
ルにて抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱
水乾燥し、溶媒を留去すると、〔α〕₅₈₉ ¹⁶−２０．８
°（ｃ＝１．０、メタノール）のジベンゾチエピン酸
７．２８ｇ（２４．４mmol）を得た。収率９９．６％、
光学純度５２．５％（以後〔α〕₅₈₉＋または−３９．
６°を１００％とする）。

【００３２】実施例３実施例２で得た（−）体を過剰に含むジベンゾチエピン
酸７．２２ｇ（２４．２mmol）をメタノール３５mlに溶
解した後、メタノール還流温度下、（＋）−１−フェニ
ルエチルアミン２．３５ｇ（１９．４mmol）のメタノー
ル７ml溶液を滴下した。しばらく加熱還流させ室温にて
一夜放置後、析出した結晶をろ過することにより（−）
−ジベンゾチエピン酸・（＋）−１−フェニルエチルア
ミン塩の粗体５．２３ｇを得た。この塩をメタノールか
ら再結晶することにより、該塩の精製品３．２８ｇ
（７．８mmol）を得た。収率４１．３％。このものは
〔α〕₄₃ ₅ ¹⁸＋１５．６°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）、mp１７７〜１７９℃、元素分析値Ｃ７１．４０
％、Ｈ６．１０％、Ｎ３．２８％、Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓと
しての計算値Ｃ７１．５７％、Ｈ６．０１％、Ｎ３．
３４％であった。上で得た塩２．４８ｇ（５．９mmol）
を実施例１と同様に処理すると粗結晶１．７６ｇが得ら
れ、これをアセトン−ヘキサンから再結晶することによ
り、（−）−ジベンゾチエピン酸１．３２ｇ（４．４mm
ol）を得た。収率７５．０％。〔α〕₅₈₉ ¹⁸−３９．６
°（ｃ＝１．０、メタノール）。mp１３３．５〜１３
４．５℃。

【００３３】実施例４メタノール７０mlに（±）−ジベンゾチエピン酸１１．
９３ｇ（４０．０mmol）を加え、加熱溶解した後、メタ
ノール還流温度下で（＋）−１−フェニルエチルアミン
３．８８ｇ（３２．０mmol）のメタノール１０ml溶液を
滴下し、しばらく加熱還流した。室温にて、一夜放置
後、析出した結晶をろ過することにより、（−）−ジベ
ンゾチエピン酸・（＋）−フェニルエチルアミン塩の粗
体６．３２ｇ（１５．１mmol）を得た。この塩をメタノ
ールから再結晶することにより、該塩の精製品３．６４
ｇ（８．７mmol）を得た。収率４３．４％。このものは
〔α〕₄₃₅ ¹⁸＋１５．６°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）、mp１７７〜１７９℃、元素分析値Ｃ７１．３９
％、Ｈ６．１４％、Ｎ３．２７％、Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓと
しての計算値Ｃ７１．５７％、Ｈ６．０１％、Ｎ３．
３４％であった。上で得た塩２．９８ｇ（７．１mmol）
に２規定の水酸化ナトリウム水溶液を４．３ml加えて、
エーテル抽出した。水層に４規定の塩酸２．７mlを加え
て酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、抽出
液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去することにより、粗結晶
２．１２ｇを得た。これをアセトン−ヘキサンから再結
晶することにより、（−）−ジベンゾチエピン酸１．７
３ｇ（５．８mmol）を得た。収率８１．６％。〔α〕
₅₈₉ ¹⁷−３９．６°（ｃ＝１．０、メタノール）。mp１
３３．５〜１３４．５℃。

【００３４】実施例５（ａ）メタノール８０mlに（±）−ジベンゾチエピン酸
１１．９３ｇ（４０．０mmol）を加え、加熱溶解した
後、（−）−フェニルエチルアミン４．８５ｇ（４０．
０mmol）のメタノール１０ml溶液をメタノール還流温度
下滴下した。しばらく還流した後、室温にて一夜放置し
た。析出した結晶をろ過し、メタノール１０mlで洗浄
し、乾燥して（＋）−ジベンゾチエピン酸・（−）−フ
ェニルエチルアミン塩の粗体８．１５ｇ（１９．４mmo
l）を得た。収率９７．１％。〔α〕₄₃₅ ¹ ⁵−１２．２°
（ｃ＝１．０、メタノール）。母液が減圧下に乾固し、
実施例２と同様な処理を行い、〔α〕₅₈₉ ¹⁶−２３．６
°（ｃ＝１．０、メタノール）のジベンゾチエピン酸
６．１４ｇ（２０．６mmol）を回収した。収率９９．８
％。光学純度５９．６％。（ｂ）実施例５−（ａ）で得た（−）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸６．１０ｇ（２０．５mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸５．８３ｇ（１９．５mmol）を加
え、合計１１．９３ｇ（４０．０mmol）とした。これを
メタノール６５mlに溶解し、（＋）−フェニルエチルア
ミン４．８５ｇ（４０．０mmol）のメタノール１０ml溶
液をメタノール還流温度下、滴下した。（ａ）と同様な
操作をして、（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−フ
ェニルエチルアミン塩の粗体９．１９ｇ（２１．９mmo
l）を得た。収率８３．９％。〔α〕₄₃₅ ¹⁵＋１３．３°
（ｃ＝１．０、メタノール）。また母液から〔α〕₅₈₉
¹⁹＋２１．７°（ｃ＝１．０、メタノール）のジベンゾ
チエピン酸５．１４ｇ（１７．２mmol）を回収した。収
率９５．０％。光学純度５４．８％。（ｃ）実施例５−（ｂ）で得た（＋）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸５．０９ｇ（１７．１mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸６．８４ｇ（２２．９mmol）を加
え、合計１１．９３ｇ（４０．０mmol）とした。これを
メタノール６５mlに溶解し、（−）−フェニルエチルア
ミン４．８５ｇ（４０．０mmol）のメタノール１０ml溶
液をメタノール還流温度下、滴下した。（ａ）と同様な
操作をして、（＋）−ジベンゾチエピン酸・（−）−フ
ェニルエチルアミン塩の粗体７．８９ｇ（１８．８mmo
l）を得た。収率７６．２％。〔α〕₄₃₅ ¹⁶−１３．８°
（ｃ＝１．０、メタノール）。また母液から〔α〕₅₈₉
¹⁸−１８．９°（ｃ＝１．０、メタノール）のジベンゾ
チエピン酸６．２１ｇ（２０．８mmol）を回収した。収
率９８．１％、光学純度４７．７％。（ｄ）実施例５−（ｃ）で得た（−）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸６．１５ｇ（２０．６mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸５．７８ｇ（１９．４mmol）加
え、合計１１．９３ｇ（４０．０mmol）とした。これを
メタノール６５mlに溶解し、（＋）−フェニルエチルア
ミン４．８５ｇ（４０．０mmol）のメタノール１０ml溶
液をメタノール還流温度下滴下した。（ａ）と同様な操
作をして、（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−フェ
ニルエチルアミン塩の粗体７．９０ｇ（１８．８mmol）
を得た。収率７５．６％。〔α〕₄₃₅ ¹⁸＋１２．７°
（ｃ＝１．０、メタノール）。また母液から〔α〕₅₈₉
¹⁴＋１９．６°（ｃ＝１．０、メタノール）のジベンゾ
チエピン酸６．１６ｇ（２０．６mmol）を回収した。収
率９７．２％、光学純度４９．５％。（ｅ）実施例５−（ａ）と５−（ｃ）で得られた（＋）
−ジベンゾチエピン酸・（−）−フェニルエチルアミン
塩の粗体１５．９４ｇ（３８．０mmol）および実施例５
−（ｂ）と５−（ｄ）で得られた（−）−ジベンゾチエ
ピン酸・（＋）−フェニルエチルアミン塩の粗体１６．
９９ｇ（４０．５mmol）に、それぞれメタノール１２０
ml、１２８mlを加えて加熱還流した。一夜室温にて放置
後、ろ過し、メタノール２０mlで洗浄し乾燥すると、
（＋）−ジベンゾチエピン酸・（−）−フェニルエチル
アミン塩１０．９５ｇ〔収率６８．７％、〔α〕₄₃₅ ¹⁷
−１５．０°（ｃ＝１．０、メタノール）、mp１７６〜
１７９℃〕、（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−フ
ェニルエチルアミン塩の１２．８９ｇ〔収率７５．９
％、〔α〕₄₃₅ ¹⁷＋１４．５°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）、mp１７５〜１７７℃〕を得た。このようにして得
た（＋）−ジベンゾチエピン酸・（−）−フェニルエチ
ルアミン塩８．３９ｇ（２０．０mmol）を実施例１と同
様にして処理すると（＋）−ジベンゾチエピン酸５．９
６ｇ（２０．０mmol）が得られた。収率１００％。
〔α〕₅₈₉ ¹⁶＋３４．２°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）。更にこれをアセトン−ヘキサンから再結晶すると
〔α〕₅₈₉ ²⁰＋３８．８°（ｃ＝１．０、メタノール）
光学純度９８．０％の（＋）−ジベンゾチエピン酸が
４．８９ｇ得られた。収率８１．４％。同様に（−）−
ジベンゾチエピン酸・（＋）−フェニルエチルアミン塩
８．３９ｇ（２０mmol）から、（−）−ジベンゾチエピ
ン酸５．８１ｇ（１９．５mmol）が得られた。収率９
７．５％。〔α〕₅₈₉ ¹³−３４．０°（ｃ＝１．０、メ
タノール）。アセトン−ヘキサンから再結晶すると
〔α〕₅₈₉ ¹⁴−３８．２°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）、光学純度９６．５％の（−）−ジベンゾチエピン
酸が４．４９ｇ得られた。収率７８．７％。

【００３５】参考例１光学分割剤として、１−フェニル−２−トリルエチルア
ミン、１−（１−ナフチル）エチルアミンまたはシンコ
ニンを用い、溶媒としてメタノール、エタノール、２−
プロパノールもしくはアセトンを単独でまたは混合し
て、あるいはこれらの含水物を用いて（±）−ジベンゾ
チエピン酸の光学分割を実施例１と同様にして行った
が、２種のジアステレオマー塩を分別することができな
かった。

【００３６】実施例６（錠剤）乳糖７５０ｇデンプン１００ｇヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ２５ｇステアリン酸マグネシウム２５ｇ（＋）−ジベンゾチエピン酸２５０ｇ上記処方で錠剤１０，０００個を調製した。

【００３７】実施例７（注射剤）（＋）−ジベンゾチエピン酸ナトリウム塩１mgを生理食
塩水１mlに溶解し、１アンプルに充填して注射剤を調製
した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（±）−２−（１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）
−プロピオン酸に光学活性な１−フェニルエチルアミン
を反応させ、生成した２種のジアステレオマー塩を溶媒
に対する溶解度の差を利用して分離し、次いでいずれか
の塩から（＋）−２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−
オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロ
ピオン酸を遊離させることを特徴とする（＋）−２−
（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオン酸の製造法。