JPH0551385A

JPH0551385A - 多環性アルカロイド

Info

Publication number: JPH0551385A
Application number: JP20163091A
Authority: JP
Inventors: Aiya Satou; 藹也佐藤; Tadashi Hatake; 忠畠; Harumitsu Kuwano; 晴光桑野; Hiroyoshi Horikoshi; 大能掘越
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-08-12
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1993-03-02

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１３】（式中、Ｘは基【化１４】を示す。Ｒ¹ は水素原子または炭素数２乃至８個を有す
る脂肪族アシル基、Ｒ² は水素原子、炭素数２乃至８個
を有する脂肪族アシル基またはヒドロキシスルホニル基
もしくはその塩、Ｒ³ は水素原子または炭素数１乃至５
個を有するアルキル基を示す。）で示される多環性アル
カロイド。【効果】アルドース還元酵素阻害活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アルドース還元酵素阻
害作用を有する新規な多環性アルカロイドおよびその製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルドース還元酵素は人間その他の動物
でのアルドース、例えばグルコース、ガラクトースを対
応するポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトー
ルに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じた
ソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者およびガラ
クトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積さ
れ、その結果として例えば網膜症、糖尿病性白内症、神
経障害、腎障害などの糖尿病合併症を誘発することが知
られている（Science 、182 巻、1146頁 (1973年) ；Ja
p.J.Ophthalanol 、20巻、399 頁 (1976年) ； Metabol
ism 、 28 巻、456 頁(1979 年) ）。そして、これらを
予防・治療するためのアルドース還元酵素阻害化合物と
しては、例えばクロマン骨格を有する化合物（特開昭 5
3 −53653 号、同 57 −45185 号）、チアゾリジン骨格
を有する化合物（特開昭 56 −104876 号）、フタラジ
ン骨格を有する化合物（特開昭 54 −95582 号）、キナ
ゾリノン骨格を有する化合物（特開昭 63 −239223
号）、テトロン酸誘導体（Tetrahedron Letters，27
巻、 2015 〜 2018 頁（1986年））、ペンタブロムプロ
ペン誘導体（特開平2− 145541 号）などが知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、海産無
脊椎動物のディクチョデンドリラ科ディクチョデンドリ
ラ属に属する海綿から単離された新規な多環性アルカロ
イドが強いアルドース還元酵素阻害作用を有することを
見出すとともに、その化学修飾による誘導体も強いアル
ドース還元酵素阻害作用を有することを見出して本発明
を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の多環性アルカロ
イドは、次式

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ｘは基

【０００７】

【化６】

【０００８】を示す。

【０００９】Ｒ¹ は水素原子または炭素数２乃至８個を
有する脂肪族アシル基、Ｒ² は水素原子、炭素数２乃至
８個を有する脂肪族アシル基またはヒドロキシスルホニ
ル基 (−ＳＯ₂ −ＯＨ) もしくはその塩、Ｒ³ は水素原
子または炭素数１乃至５個を有するアルキル基を示
す。）で示される。

【００１０】ここに、Ｒ¹ および／またはＲ² が炭素数
２乃至８個を有する脂肪族アシル基である場合、例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状の脂肪族アシル基があげられる。好適には
炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂
肪族アシル基である。

【００１１】Ｒ² がヒドロキシスルホニル基の塩である
場合、これはヒドロキシスルホニル基の水素原子が金属
と置換された基を意味する。このような金属としては例
えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属をあげるこ
とができる。好適にはナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属である。

【００１２】Ｒ³ が炭素数１乃至５個を有するアルキル
基である場合、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基があげられる。好適には炭素数１乃至３個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基である。

【００１３】前記一般式（Ｉ）を有する多環性アルカロ
イドにおいて、好適には、Ｘが基（ＩＩ）を示し、Ｒ¹
が水素原子または炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシ
ル基を示し、Ｒ² が水素原子またはヒドロキシスルホニ
ル基もしくはその塩を示す、化合物、あるいはＸが基
（ＩＩＩ）を示し、Ｒ¹ が水素原子または炭素数２乃至
４個を有する脂肪族アシル基を示し、Ｒ² が水素原子ま
たはヒドロキシスルホニル基もしくはその塩を示し、Ｒ
³ が水素原子または炭素数１乃至３個を有するアルキル
基を示す、化合物、である。

【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する多環性
アルカロイドの具体例としては、例えば下記の表に記載
する化合物をあげることができる。

【００１５】表１Ｘが基（ＩＩ）を示す場合、 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物番号Ｒ¹ Ｒ² −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １ＨＨ２ＨＳＯ₃ Ｈ３ＨＳＯ₃ Ｎａ４ＨＳＯ₃ Ｋ５ＨＳＯ₃(Ｃａ)¹/₂ ６ＨＳＯ₃(Ｂａ)¹/₂ ７ＨＳＯ₃ Ｌｉ８ＡｃＨ９ＰｒｎＨ１０ＢｙｒＨ１１ｉＢｙｒＨ１２ＶａＨ１３ｉＶａＨ１４ＣａｐｏＨ１５ＯｃｔｏＨ１６ＨＡｃ１７ＨＰｒｎ１８ＨＢｙｒ１９ＨｉＢｙｒ２０ＨＶａ２１ＨｉＶａ２２ＨＣａｐｏ２３ＨＯｃｔｏ２４ＡｃＡｃ２５ＰｒｎＰｒｎ２６ＢｙｒＢｙｒ２７ｉＢｙｒｉＢｙｒ２８ＶａＶａ２９ｉＶａｉＶａ３０ＰｉｖＰｉｖ３１ＣａｐｏＣａｐｏ３２ＯｃｔｏＯｃｔｏ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

【００１６】表２Ｘが基（ＩＩＩ）を示す場合、 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物番号Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １ＨＨＨ２ＨＳＯ₃ ＨＨ３ＡｃＨＨ４ＨＡｃＨ５ＰｒｎＨＨ６ＰｒｎＰｒｎＨ７ＨＰｒｎＨ８ＢｙｒＨＨ９ＢｙｒＢｙｒＨ１０ＨＢｙｒＨ１１ＨＨＭｅ１２ＨＳＯ₃ ＨＭｅ１３ＡｃＨＭｅ１４ＡｃＡｃＭｅ１５ＨＡｃＭｅ１６ＰｒｎＨＭｅ１７ＰｒｎＰｒｎＭｅ１８ＨＰｒｎＭｅ１９ＢｙｒＨＭｅ２０ＢｙｒＢｙｒＭｅ２１ＨＢｙｒＭｅ２２ｉＢｙｒＨＭｅ２３ｉＢｙｒｉＢｙｒＭｅ２４ＨｉＢｙｒＭｅ２５ＶａＨＭｅ２６ＶａＶａＭｅ２７ＨＶａＭｅ２８ｉＶａＨＭｅ２９ｉＶａｉＶａＭｅ３０ＨｉＶａＭｅ３１ＯｃｔｏＨＭｅ３２ＯｃｔｏＯｃｔｏＭｅ３３ＨＯｃｔｏＭｅ３４ＯｃｔｏＨＭｅ３５ＯｃｔｏＯｃｔｏＭｅ３６ＨＯｃｔｏＭｅ３７ＨＨＥｔ３８ＡｃＨＥｔ３９ＨＳＯ₃ ＨＥｔ４０ＨＢｙｒＥｔ４１ｉＢｙｒＨＥｔ４２ＶａＶａＥｔ４３ＨｉＶａＥｔ４４ＯｃｔｏＨＥｔ４５ＯｃｔｏＯｃｔｏＥｔ４６ＨＨＰｒ４７ＨＳＯ₃ ＨＰｒ４８ＡｃＨＰｒ４９ＨＰｒｎＰｒ５０ＢｙｒＨＰｒ５１ｉＢｙｒｉＢｙｒＰｒ５２ＨＶａＰｒ５３ｉＶａＨＰｒ５４ＯｃｔｏＯｃｔｏＰｒ５５ＨＯｃｔｏＰｒ５６ＨＨｉＰｒ５７ＡｃＡｃｉＰｒ５８ＰｒｎＨｉＰｒ５９ＢｙｒＢｙｒｉＰｒ６０ＨｉＢｙｒｉＰｒ６１ＶａＨｉＰｒ６２ｉＶａｉＶａｉＰｒ６３ＨＯｃｔｏｉＰｒ６４ＯｃｔｏＨｉＰｒ６５ＨＨＢｕ６６ＨＡｃＢｕ６７ＰｒｎＰｒｎＢｕ６８ＨＢｙｒＢｕ６９ｉＢｙｒＨＢｕ７０ＶａＶａＢｕ７１ＨｉＶａＢｕ７２ＯｃｔｏＨＢｕ７３ＯｃｔｏＯｃｔｏＢｕ７４ＨＨｉＢｕ７５ＨＳＯ₃ ＨｉＢｕ７６ＨＰｒｎｉＢｕ７７ＢｙｒＨｉＢｕ７８ｉＢｙｒｉＢｙｒｉＢｕ７９ＨＶａｉＢｕ８０ｉＶａＨｉＢｕ８１ＯｃｔｏＯｃｔｏｉＢｕ８２ＨＯｃｔｏｉＢｕ８３ＨＨＰｎ８４ＰｒｎＨＰｎ８５ＢｙｒＢｙｒＰｎ８６ＨｉＢｙｒＰｎ８７ＶａＨＰｎ８８ｉＶａｉＶａＰｎ８９ＨＯｃｔｏＰｎ９０ＯｃｔｏＨＰｎ９１ＨＨｉＰｎ９２ＰｒｎＰｒｎｉＰｎ９３ＨＢｙｒｉＰｎ９４ｉＢｙｒＨｉＰｎ９５ＶａＶａｉＰｎ９６ＨｉＶａｉＰｎ９７ＯｃｔｏＨｉＰｎ９８ＯｃｔｏＯｃｔｏｉＰｎ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

【００１７】但し、表中Ｈ＝水素原子、Ｍｅ＝メチル、Ｅ
ｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、ｉＰｒ＝イソプ
ロピル、Ｂｕ＝ブチル、ｉＢｕ＝イソブチル、Ｐｎ＝
ペンチル、ｉＰｎ＝イソペンチル、Ａｃ＝アシ
ル、Ｐｒｎ＝プロピオニル、Ｂｙｒ＝ブチ
リル、ｉＢｙｒ＝イソブチリル、Ｖａ＝バレリル、
ｉＶａ＝イソバレリル、Ｃａｐｏ＝カプロイル、
Ｏｃｔｏ＝オクタノイル、基を示す。

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する多環性
アルカロイドのうち、好適には表１の化合物番号１、
２、３、４、５、６、７および表２の化合物番号
１、２、１１、１２、３７、３９、４６、４７である。
最適には表１の化合物番号１、２、３、４および表
２の化合物番号１、２、１２、３９である。

【００１９】１）本発明の前記一般式（Ｉ）を有する多
環性アルカロイドのうち、Ｘが基（ＩＩ）を示し、Ｒ¹
が水素原子を示し、Ｒ² がヒドロキシスルホニル基もし
くはその塩を示す、化合物、あるいはＸが基（ＩＩＩ）
を示し、Ｒ¹ が水素原子を示し、Ｒ² がヒドロキシスル
ホニル基を示し、Ｒ³ がメチル基を示す、化合物、は次
のようにして得られる。

【００２０】即ち、ディクチョデンドリラ科ディクチョ
デンドリラ属に属する海綿をメタノール、エタノールな
どのアルコール類、酢酸エチルなどの有機酸エステル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類を単
独または組み合わせて用いて抽出することにより多環性
アルカロイドを含む抽出物が得られる。このようにして
得られた抽出物から、前記一般式（Ｉ）を有する多環性
アルカロイドを単離、精製するには、シリカゲル、フロ
リジルなどの担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィ
ー；オクタデシル基、オクチル基などを有するシリカゲ
ルを用いた逆相分配クロマトグラフィー；アビセル（旭
化成工業（株）社製）などのセルロースまたはセファデ
ックス LH −20（ファルマシア社製）などを用いた分配
カラムクロマトグラフィー；あるいは混在する不純物と
の溶剤に対する分配率の差を利用した抽出法などが有効
である。以上の精製手段を単独あるいは適宜組み合わ
せ、反復して用いることにより目的化合物を得ることが
できる。

【００２１】２）本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
多環性アルカロイドのうち、Ｒ¹ 、Ｒ² および／または
Ｒ³ が水素原子を示す化合物は、次のようにして得られ
る。すなわち、上記化合物は１）で得られた化合物を酵
素的または化学的に加水分解することによって得られ
る。

【００２２】酵素的加水分解法この方法はスルファターゼのような硫酸エステル加水分
解酵素によって行なわれる。反応は溶剤の存在下で行な
われる。使用される溶剤としては酵素作用を失活させな
いものであれば特に限定はく、例えば水；メタノール、
エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類；または水とこれら
の有機溶剤との混合物；が好適に使用される。反応温度
は酵素が最も強く作用する 20 〜 40 ℃ が好まし
い。反応時間は反応条件によって異なるが、通常数時間
ないし 24 時間である。

【００２３】化学的酸加水分解法反応は酸の存在下で行なわれる。反応に使用される酸と
しては、特に限定はなく、例えば硫酸、塩酸、塩素酸、
過塩素酸のような鉱酸；ギ酸、トリフルオロ酢酸のよう
な有機酸；が好ましい。反応は溶剤の存在下で好適に行
なわれる。使用される溶剤は他に影響を与えないもので
あれば特に限定はなく、例えば水；メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；または水とこれらの有機溶
剤との混合物；が好適に使用される。反応温度は室温
ないし上記単独溶剤または混合溶剤の還流温度が好まし
い。反応時間は反応条件によって異なるが、通常 1 時
間ないし 24 時間である。

【００２４】３）本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
多環性アルカロイドのうち、Ｒ¹ および／またはＲ² が
脂肪族アシル基を示す化合物は、次のようにして得られ
る。即ち、Ｒ¹ および／またはＲ² が水素原子を示す化
合物をアシル化することによって得られる。反応に使用
されるアシル化剤としては、例えば無水酢酸、無水プロ
ピオン酸のような酸無水物；アセチルクロリド、アセチ
ルブロミドなどの酸ハライド；が好適である。反応は溶
剤の存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤として
は反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばエ
ーテル、無水テトラヒドロフランのようなエーテル類；
クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチルのようなエステル類；ピリジンのよう
な有機アミン類；が好ましい。反応は塩基の存在下で行
なわれる。使用される塩基としては例えばピリジン、プ
ロリンのような芳香族アミン類；トリエチルアミン、ジ
エチルアミンのような脂肪族アミン類；が好ましい。反
応温度はアシル化剤の種類などによって異なるが、通常
は 0〜100 ℃が好ましい。反応時間は反応条件で異なる
が通常 1〜24 時間である。

【００２５】４）本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
多環性アルカロイドのうち、Ｒ³ がアルキル基を示す化
合物は、次のようにして得られる。即ち、Ｒ³ が水素原
子を示す化合物をアルキル化することによって得られ
る。反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩の存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル
のようなハロゲン化アルキル化合物と反応させる。反応
は溶剤の存在下で行なわれる。使用される溶剤としては
反応に影響を与えないものであれば特に限定はなく、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類；
ジメチルスルフォキシドのようなスルフォキシド類；が
好ましい。反応温度、反応時間は使用する試薬、溶剤等
で異なるが、通常、室温〜150 ℃、1 〜24時間が好適で
ある。

【００２６】あるいはジアゾメタン、ジアゾエタンのよ
うなジアゾアルカン類と反応させる。反応は溶剤の存在
下で行なわれる。使用される溶剤としては反応に影響を
与えないものであれば特に限定はなく、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ア
セトンのようなケトン類；ジメチルホルムアミドのよう
なアミド類；ジメチルスルフォキシドのようなスルフォ
キシド類；が好ましい。反応温度、反応時間は使用する
試薬、溶剤等で異なるが、通常、室温〜50℃、1 〜24時
間が好適である。

【００２７】あるいは、Ｒ³ がメチル基である場合に、
これを他のアルキル基に変換するには溶剤にメタノール
以外のアルコール類を用いて、１）−の酸加水分解条
件において、室温下で 1〜7 日間放置するか、用いた溶
剤の還流温度で 2〜10 時間加熱するとエステル交換反
応により他のアルキル基に変換できる。

【００２８】５）本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
多環性アルカロイドは上記１）〜４）の反応を適宜組み
合わせることによって得られる。例えば、Ｒ¹ およびＲ
² のいずれか一方が水素原子であり、他方が脂肪族アシ
ル基を示す化合物は、常法に従って一方を保護した後、
他方に脂肪族アシル基を導入することによって所望の化
合物を得ることができる。また、Ｒ¹ およびＲ² が異な
る脂肪族アシル基を示す化合物は、一方の水素原子をメ
チル、メトキシメチル、アリル、トリメチル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルのような基であらかじめ置換してエー
テル誘導体とし（Theodora W.Greene 著、「Protective G
roups in Organic Synthesis」、A Wiley-Interscience
Publica-tion 社、1981 年発行）次いでアシル化およ
びエーテル結合切断反応法で処理することによって所望
の化合物を得ることができる。

【００２９】また、Ｒ³ が水素原子である化合物は、Ｒ
³がアルキルである化合物を水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；の存在下
で加水分解することによっても得られる。

【００３０】このようにして得られた前記一般式（Ｉ）
を有する多環性アルカロイドは、更にシリカゲル、フロ
リジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフ
ィー、セファデックス LH −20（ファルマシア社製）な
どを用いた分配カラムクロマトグラフィー、および順
相、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー等
で精製することが出来る。

【００３１】本発明の多環性アルカロイドは、文献未載
の新規化合物であり、動物（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウ
サギ等）に対して強いアルドース還元酵素阻害作用を示
し、例えば例えば網膜症、糖尿病性白内症、神経障害、
腎障害などの糖尿病合併症をの予防、治療剤として有用
である。

【００３２】本発明の多環性アルカロイドを医薬として
用いる場合、常法に従ってそれ自体または適宜の薬学的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に安全に投与することが出来る。投与量は対
象疾患、投与経路および投与回数などにより異なるが、
例えば成人に対しては 1 日 10 mg から2000 mg
を、症状に応じて 1 回または数回に分けて投与するの
が好ましい。

【００３３】

【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。

【００３４】実施例１．ディクチョデンドリラ・エスピ
ー（Dictyodendrilla sp）の湿重量 15.4 kgをメタノ−
ル 35リットルで 3 回室温で抽出した。メタノールを
減圧下で留去し、得られた抽出液をエーテル 10 リット
ルで 3 回抽出した。水層を酢酸エチル 12 リットルで
3 回抽出すると活性物質は酢酸エチル層へ移った。酢
酸エチル層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で
溶剤を留去すると活性抽出物57.8 g が得られた。活性
抽出物をローバーカラム（RP−18、メルク社製）上、35
〜55％含水メタノール（0.2 ％酢酸を含む）を用いて分
画を繰り返した。この分画を 0.2 ％アンモニア水を用
いて pH 7.0 に調整した後、減圧下で溶剤を留去し、更
に凍結乾燥に付すと 2 種の活性分画が得られた。逆相
高速液体クロマトグラフィーを用いて、保持時間の短い
分画を更にローバーカラム（RP−18、メルク社製）上、
28〜50 ％含水メタノールで分画すると2 種の活性成分
（１ａ）25.0 mg と（１ｂ） 104.1 mg が得られた。
保持時間の長い分画はローバーカラム（RP−18、メルク
社製）上、35〜60 ％含水メタノールで精製すると活性
成分（２ａ） 31.1 mg が得られた。

【００３５】Ｉ．活性成分（１ａ）の物性値１）構造式

【００３６】

【化７】

【００３７】２）物質の性状：赤紫色粉末３）融点：＞ 300 ℃ ４）分子式：Ｃ₄₃Ｈ₂₉Ｎ₂ Ｏ₁₂ＳＮａ（高分解能ＦＡＢ
・ＭＳ法により測定）５）分子量：820.76 ６）紫外線吸収スペクトル：λ_max ｎｍ（ε）エタノール中で測定した紫外線吸収スペクトルは次に示
す通りである。475(900)、391(11,200）、324(18,900)
、288(18,900) 、229(38,800) ７）赤外線吸収スペクトル：ν_max ｃｍ^-1 臭化カリウム（KBr)錠剤法で測定した赤外線吸収スペク
トルは、次に示す通りである。 3396、1760、1608、1575、1512、1383、1262、1237、11
71、1057。

【００３８】ＩＩ．活性成分（１ｂ）の物性値１）構造式

【００３９】

【化８】

【００４０】２）物質の性状：赤紫色粉末３）融点：＞ 300 ℃ ４）分子式：Ｃ₄₃Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₁₂Ｓ（高分解能ＦＡＢ・Ｍ
Ｓ法により測定）５）分子量：798.78 ６）紫外線吸収スペクトル：λ_max ｎｍ（ε）エタノール中で測定した紫外線吸収スペクトルは次に示
す通りである。 475(700)、375(16,500）、326(23,200) 、288(24,300)
、229(48,100) ７）赤外線吸収スペクトル：ν_max ｃｍ^-1 臭化カリウム（KBr)錠剤法で測定した赤外線吸収スペク
トルは、次に示す通りである。 3363、1759、1610、1579、1513、1387、1358、1258、12
30、1053 ８）¹H−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル（270 MHz)は、次に示す通りである。 2.37(2H、 m) 、2.79(1H、 m) 、3.05(1H、 m) 、5.79(1H
、 d 、 J=8.3 Hz) 、6.37(2H、 d、 J=8.8 Hz) 、6.52(2
H、 d、 J=8.8 Hz) 、6.64(1H、 t、 J=8.3 Hz) 、6.70(1H、
dd、 J=8.3および2.4 Hz) 、6.78(1H、 dd、 J=8.3および
2.0 Hz) 、6.83(1H、 dd、 J=8.3および2.0 Hz) 、6.84(2
H、 d、 J=8.8 Hz) 、6.91(1H、 dd、 J=8.3および2.4 Hz)
、6.98(1H、 dd、 J=8.3および2.0 Hz) 、7.10(1H、 dd、
J=8.3および2.0 Hz) 、7.17(1H、 d、 J=8.3 Hz) 、7.30
(1H、 dd、 J=8.3および2.0 Hz)、7.39(1H、 dd、 J=8.3お
よび2.0 Hz) 、7.72(2H、 d、 J=8.8 Hz) 。

【００４１】ＩＩＩ．活性成分（２ａ）の物性値１）構造式

【００４２】

【化９】

【００４３】２）物質の性状：赤紫色粉末３）融点：＞ 300 ℃ ４）分子式：Ｃ₄₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₁₁Ｓ（高分解能ＦＡＢ・Ｍ
Ｓ法により測定）５）分子量：784.79 ６）紫外線吸収スペクトル：λ_max ｎｍ（ε）エタノール中で測定した紫外線吸収スペクトルは次に示
す通りである。 482(23、200) 、281(21、000) 、231(41、000) ７）赤外線吸収スペクトル：ν_max ｃｍ^-1 臭化カリウム（KBr)錠剤法で測定した赤外線吸収スペク
トルは、次に示す通りである。 3267、1688、1608、1569、1510、1268、1219、1169 ８）¹H−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル（500 MHz)は、次に示す通りである。 2.27(2H、 m) 、3.00(2H、 m )、3.17(3H、 s）、5.34(1H、
d、 J=7.9 Hz）、6.49(2H、 d、 J=8.3 Hz）、6.58(2H、
d、 J=8.3 Hz）、6.58(1H、 t、 J=7.9 Hz）、6.85(2H、 d、
J=8.5 Hz）、6.91(2H、 d、 J=7.9 Hz）、6.94(2H、 d、 J
=8.6 Hz）、7.16(1H、 d、 J=7.9 Hz）、7.17(2H、 d、 J=
8.6 Hz）、7.19(2H、 d、 J=8.5 Hz）、7.35(2H、 d、 J=7.
9 Hz）９） ¹³C−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内
部基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気
共鳴スペクトル（125 MHz)は、次に示す通りである。 34.4(t) 、49.9(t) 、52.9(q) 、113.5(s)、115.1(s)、
116.0(2 × d）、116.3(2 × d）、116.4(2 × d）、11
6.8(2 × d）、 117.8(d）、121.6(d)、123.2(d)、126.
2(s)、126.4(s)、127.2 (s) 、128.9 (s) 、130.1(s)、
131.0(2 × d) 、132.4(s)、132.8(s)、133.4( 2×d)、
134.1 (2× d) 、135.5 (s) 、140.0(s)、141.4(s)、15
1.2(s)、156.9(s)、157.4(s)、158.2(s)、159.7(s)、15
9.9(s)、171.1(s)、178.1(s)。

【００４４】実施例２．実施例１．で得られた（１ａ）
41.3 mg をメタノール 1 ml に溶解し、トリフルオロ
酢酸 0.3 ml を加えて室温下で 2 時間放置した。反
応終了後、反応混合物より減圧下で溶剤を留去し、得ら
れた残渣をローバーカラム（RP−18、メルク社製）上、
50 ％含水メタノールで精製すると下記の活性成分（１
ｃ）12.5 mg が得られた。ＩＶ．活性成分（１ｃ）の物性値１）構造式

【００４５】

【化１０】

【００４６】２）物質の性状：赤紫色粉末３）融点：＞ 300 ℃ ４）分子式：Ｃ₄₃Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₉ （高分解能ＦＡＢ・ＭＳ
法により測定）５）分子量：718.72 ６）紫外線吸収スペクトル：λ_max ｎｍ（ε）エタノール中で測定した紫外線吸収スペクトルは次に示
す通りである。 480(900)、390(9、300)、335(21、000)、228(45、800) ７）赤外線吸収スペクトル：ν_max ｃｍ^-1 臭化カリウム（KBr)錠剤法で測定した赤外線吸収スペク
トルは、次に示す通りである。 3389、1607、1578、1512、1488、1480、1442、1377、11
62、1071、1108、1084 8)¹H−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基
準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共鳴
スペクトル（500 MHz)は、次に示す通りである。 2.37(2H、 m) 、2.80(1H、 m )、3.05(1H、 m）、5.43(1H、
d、 J=8.5 Hz）、6.36(1H、 t、 J=7.9 Hz）、6.49(1H、
t、 J=8.5 Hz）、6.51(2H、 d、 J=8.5 Hz）、6.51(2H、 d、
J=8.6 Hz）、6.54(1H、 d、 J=8.5 Hz）、6.69(2H、 d、 J
=8.3 および 2.4 Hz ）、6.77(2H、 dd、 J=8.3および 2.
1 Hz ）、6.82(2H、 d、 J=8.3 および 2.4Hz ）、6.88(2
H、 d、 J=8.3 および 2.4 Hz ）、6.97(1H、dd、 J=8.5 お
よび 2.4 Hz) 、7.08(1H、 dd、 J=8.3および 2.1 Hz
）、7.27(1H、 dd、 J=8.3および 2.1 Hz ）、7.34(1H、
dd、 J=8.5および 2.1 Hz ）、7.72(2H、 d、 J=8.6 Hz）９） ¹³C−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内
部基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気
共鳴スペクトル（125 MHz)は、次に示す通りである。 35.8(t) 、46.6(t) 、106.4(s)、109.7(d)、112.2(s)、
112.9(s)、115.8(d)、115.9(d)、116.1(2 ×d)、116.3
(d)、116.4(d)、116.7(d)、116.8(2 ×d)、122.6(d)、1
23.4(s)、124.6(s)、125.8(s)、126.6(s)、130.1(s)、1
30.2(2 ×d)、130.4(s)、130.5(2 ×d)、131.0(s)、13
2.3(d)、132.4(d)、134.4(d)、134.8(d)、142.1(s)、14
2.2(s)、143.0(s)、145.5(s)、156.8(s)、157.8(s)、15
8.6(d)、159.8(s)、160.2(s)、168.9(s)、180.9(s)。

【００４７】実施例３．実施例１．で得られた（１ａ） 5.0 mg を 0.1M 酢酸
ナトリウム緩衝液（1 ml、 pH 5.78 ）に溶解し、次いでスルファターゼ
（ NEE 154、デュポン社製）0.2 mlを加えて室温下で 2
0時間放置した。反応終了後、反応混合物をローバーカ
ラム（RP−18、メルク社製）上、50 ％含水メタノール
で精製すると活性成分（１ｃ） 1.8 mg が得られた。得
られた活性成分（１ｃ）の物性値は実施例２．で得られ
たものと同じであった。

【００４８】実施例４．実施例２．で得られた（１ｃ） 21.9 mg、ピリジン 1 m
l および無水酢酸 1.5ml の混合物を室温で一昼夜放置
した。反応終了後、反応混合物にメタノールを加え過剰
な無水酢酸を分解した後、減圧下で溶剤を留去した。得
られた油状物質をローバーカラム（Si−60、メルク社
製）上、60 ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで精製し、得
られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶すると
すると活性成分（１ｄ） 17.5 mgが得られた。Ｖ．活性成分（１ｄ）の物性値１）構造式

【００４９】

【化１１】

【００５０】２）融点： 202〜 205 ℃ ３）分子式：Ｃ₅₅Ｈ₄₂Ｎ₂ Ｏ₁₅（高分解能ＦＡＢ・ＭＳ
法により測定）４）分子量：970.94 ５）紫外線吸収スペクトル：λ_max ｎｍ（ε）エタノール中で測定した紫外線吸収スペクトルは次に示
す通りである。382(9、400)、338(15、900) 、283(26、10
0) ６）赤外線吸収スペクトル：ν_max ｃｍ^-1 臭化カリウム（KBr)錠剤法で測定した赤外線吸収スペク
トルは、次に示す通りである。 1768、1711、1505、1369、1197、1165、1134、1126、10
14 ７）¹H−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル（500 MHz)は、次に示す通りである。 2.19(3H、 s) 、2.23(3H、 s) 、2.29(3H、 s) 、2.32(3H、
s) 、2.36(3H、 s) 、2.50(3H、 s) 、2.56(2H、 m) 、3.
04(1H、 m) 、3.14(1H、 m）、5.56(1H、 dd、 J=8.3および
1.1 Hz ）、6.60(2H、 d、 J=8.6 Hz）、6.62(1H、 dd、 J
=8.3および 2.1 Hz ）、6.72(1H、 dd、 J=8.3および7.8
Hz ）、6.84(2H、 d、 J=8.6 Hz）、6.95(1H、 dd、 J=7.8
および 1.1 Hz ）、6.97(1H、 dd、 J=8.3および 2.5 Hz
）、7.04(1H、 dd、 J=8.3および 2.5 Hz ）、7.10(1H、
dd、 J=8.3および 2.5 Hz ）、7.25(2H、 d、 J=9.3 H
z）、7.25(1H、 dd、 J=8.3および 2.1 Hz ）、7.26(1H、
dd、 J=8.3および 2.5 Hz ）、7.30(1H、 dd、 J=8.3およ
び 2.5 Hz ）、7.59(1H、 dd、 J=8.3および 2.5 Hz ）、
7.62(1H、 dd、 J=8.3および 2.1 Hz ）。

【００５１】実施例５．実施例２．で得られた（１ｃ）
106.2 mg をメタノール 2 ml に溶解し、トリフルオ
ロ酢酸 0.1 mlを加えて 3 時間加熱還流した。反応終
了後、反応混合物より減圧下で溶剤を留去し、得られた
残渣をローバーカラム（RP−18、メルク社製）上、40〜
70 ％含水メタノールで精製すると下記の活性成分（２
ｂ）38.5 mgが得られた。ＶＩ．活性成分（２ｂ）の物性値１）構造式

【００５２】

【化１２】

【００５３】２）融点：＞ 300 ℃ ３）分子式：Ｃ₄₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₈ （高分解能ＦＡＢ・ＭＳ
法により測定）４）分子量：704.73 ５）紫外線吸収スペクトル：λ_max ｎｍ（ε）エタノール中で測定した紫外線吸収スペクトルは次に示
す通りである。 499(25、400) 、279(24、200) 、231(46、900) ６）赤外線吸収スペクトル：ν_max ｃｍ^−１臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
ペクトルは、次に示す通りである。 3263、1691、1607、1573、1510、1468、1434、1266、12
27、1170、1112 ７）¹H−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル（500 MHz)は、次に示す通りである。 2.67(2H、 m) 、2.98(2H、 m )、3.17(3H、 s）、5.07(1H、
d、 J=7.9 Hz）、6.44(1H、 t、 J=7.9 Hz）、6.49(2H、
d、 J=8.0 Hz）、6.50(1H、 d、 J=7.9 Hz）、6.58(2H、 d、
J=8.0 Hz）、6.84(2H、 d、 J=8.0 Hz）、6.91(2H、 d、 J
=8.5 Hz）、6.93(2H、 d、 J=8.0 Hz）、7.17(2H、 d、 J=
8.0 Hz）、7.34(2H、 d、 J=8.5 Hz）８） ¹³C−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内
部基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気
共鳴スペクトル（125 MHz)は、次に示す通りである。 34.4(t) 、49.9(t) 、52.9(q) 、109.6(d)、113.6(s)、
114.9(s)、115.9(2 × d) 、116.2(3 × d) 、116.9(2
× d) 、122.3(d)、122.6(s)、126.4(s)、126.5(s)、12
6.7(s)、129.0(s)、130.0(s)、130.2(s)、131.0(2 ×
d) 、133.3(2 × d) 、133.5(2× d) 、134.1(2 × d)
、134.9(s)、141.1(s)、145.1(s)、151.4(s)、156.8
(s)、157.4(s)、158.1(s)、159.4(s)、159.8(s)、171.3
(s)、178.4(s)。

【００５４】

【発明の効果】前記一般式（Ｉ）を有する化合物は優れ
たアルドース還元酵素阻害活性を示す。以下に試験例を
示す。試験例１．アルドース還元酵素阻害活性アルドース還元酵素阻害活性を以下の方法により測定し
た。Haymanらの方法（ S.Hayman および J.H.Kinoshit
a、 J.Biol.Chem. 、240 巻、1877頁（1965年））に準
じて、ウシの水晶体のアルドース還元酵素を調製し、次
いで Varmaらの方法（S.D.Varma および J.H.Kinoshit
a、 Biochem. Pharmac.、25巻、2505頁（1976年））に
準じて、試験化合物のアルドース還元酵素活性を測定し
た。そして、このアルドース還元酵素活性から計算によ
りアルドース還元酵素阻害活性を求めた。即ち、pH 6.2
の緩衝液に本発明の化合物（以下、「阻害化合物」と
いう。）、アルドース還元酵素およびニコチンアミドア
デニンジヌクレオチドリン酸（NADPH ）を溶解し、次い
でグリセロアルデヒドを加えることにより反応を開始し
た。 NADPH の 340 nm における吸光度の消失速度をア
ルドース還元酵素活性とした。ブランクの吸光度はグリ
セロアルデヒド無添加のものとした。アルドース還元酵
素の阻害化合物による阻害率は次式より求めた。

【００５５】阻害率（％）＝［1 −（阻害化合物添加の
吸光度の消失速度−ブランクの吸光度の消失速度／阻害
化合物無添加の吸光度の消失速度−ブランクの吸光度の
消失速度）］× 100 ３種の濃度で求めた阻害率から阻害直線を求め、これよ
り 50 ％阻害する濃度IC₅₀（M ／L ）を算出した。但
し、M は重量（モル数）を示し、 L は容量（リット
ル）を示す。即ち、 IC₅₀＝［50 ％阻害濃度（g ／L ）］／分子量但し、g は重量（グラム数）を示し、 L は容量（リッ
トル）を示す。

【００５６】結果を表３に示す。表３アルドース還元酵素阻害活性（IC₅₀） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 IC₅₀（10^-8 M／L ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １ａ４．９１ｂ１２．５１ｃ１０．２１ｄ＞１０００２ａ１１．２２ｂ５６．７ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表３より前記一般式（Ｉ）を有する化合物は優れたアル
ドース還元酵素阻害活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 307:00） (72)発明者掘越大能東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｘは基【化２】を示す。Ｒ¹ は水素原子または炭素数２乃至８個を有する脂肪族
アシル基、Ｒ² は水素原子、炭素数２乃至８個を有する脂肪族アシ
ル基またはヒドロキシスルホニル基もしくはその塩、Ｒ³ は水素原子または炭素数１乃至５個を有するアルキ
ル基を示す。）で示される多環性アルカロイド。
【請求項２】ディクチョデンドリラ科ディクチョデンド
リラ属に属し、式【化３】（式中、Ｘは基【化４】を示す。Ｘが基（ＩＩ）を示す場合、Ｒ¹ は水素原子、Ｒ² はヒドロキシスルホニル基もしくはその塩を示し、Ｘが基（ＩＩＩ）を示す場合、Ｒ¹ は水素原子、Ｒ² はヒドロキシスルホニル基、Ｒ³ はメチル基を示す。）の多環性アルカロイドを含有
する海綿より、該多環性アルカロイドを単離することか
らなる多環性アルカロイドの製造法。