JPH0558885A

JPH0558885A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH0558885A
Application number: JP3104083A
Authority: JP
Inventors: Sadakazu Yokomori; 貞和横森; Keiko Saijo; 恵子西條; Katsuo Hatayama; 勝男畑山; Makoto Muramatsu; 信村松; Yoshihiko Isobe; 好彦磯部; Haruko Kijima; 春子木島; Susumu Kotomo; 進小友
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-02-12
Filing date: 1991-02-12
Publication date: 1993-03-09

Abstract

(57)【要約】【目的】潰瘍治療の一次選択剤となりうるような強力な
抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用を有し、且つ酸分泌抑制作
用を有する防御型抗潰瘍剤を提供する。【構成】一般式（式中、Ｒは、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基または
ｔ−ブチル基を示す。）で表わされるカルコン誘導体を
有効成分として含有する抗潰瘍剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルコン骨格の４位を
アルキル基で置換した新規なカルコン誘導体を含有する
抗潰瘍剤に関し、更に詳しくは、消化器疾患の治療にお
いて、抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用および酸分泌抑制作
用を有する抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルコン誘導体は、一般名ソファルコン
で知られるイソプレニルカルコン化合物が開示されてい
る特開昭５４−３２６３４号公報を始めとし、米国特許
明細書第４，６５６，３０５号公報などに抗潰瘍活性を
有する化合物として開示されている。

【０００３】

【発明の解決しようとする課題】現在、胃潰瘍ないし十
二指腸潰瘍の治療においては、高い治癒率および早期の
諸症状の緩和などにより、Ｈ_２受容体拮抗剤が一次選択
薬の中心となっている。しかしながら、Ｈ_２受容体拮抗
剤による薬物療法においては、高ガストリン血症などの
副作用および投与中止後の高頻度の再発など重大な解決
すべき課題が残されている。

【０００４】このような課題を解決するためには、潰瘍
治療の一次選択剤となりうるような強力な抗潰瘍作用、
胃粘膜保護作用を有し、且つ酸分泌抑制作用を有する防
御型抗潰瘍剤の開発が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、２’−カ
ルボキシアルコキシカルコンの４位に適度な炭素数のア
ルキル基またはアルケニル基を有する化合物が、既知の
カルボキシアルコキシカルコン誘導体よりも優れた抗潰
瘍作用、胃粘膜保護作用および酸分泌抑制作用を示すこ
とを見出し、更に詳細な検討を加えた結果、本発明を完
成させた。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【化２】

【０００７】（式中、Ｒは、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプ
チル基またはｔ−ブチル基を示す。）で表わされるカル
コン誘導体を有効成分として含有する抗潰瘍剤である。

【０００８】本発明の有効成分であるカルコン誘導体の
製造方法を以下に述べ、その概略を次の反応式に示す。

【０００９】

【化３】

【００１０】まず、２’−ヒドロキシ−４’−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）アセトフェノンとザジャ
ーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）第４９巻，第３９６３頁（１９８４
年）などに記載されている方法により製造され得る一般
式（ＩＩ）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒは、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプ
チル基またはｔ−ブチル基を示す。）で表わされるベン
ズアルデヒド誘導体とをアルカリの存在下にて縮合さ
せ、一般式（ＩＩＩ）

【００１３】

【化５】（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表わされる２’
−ヒドロキシカルコン誘導体を製造する。この縮合反
応で使用するアルカリとしては、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どがある。反応溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどを
単独または水を添加して用いることができる。反応温度
は０℃から使用する溶媒の沸点までで適宜選択可能であ
る。

【００１４】次いで、一般式（ＩＩＩ）で表わされる
２’−ヒドロキシカルコン誘導体と一般式（ＩＶ）Ｘ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１（ＩＶ）（式中、Ｒ^１は炭素数１〜３のアルキル基、ＸはＣｌ，
Ｂｒ，Ｉ，メシル基またはトシル基を示す。）で表わ
される化合物を反応させることにより、一般式（Ｖ）

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ，Ｒ^１は前記と同意義であ
る。）の化合物を得る。この反応で使用する塩基試薬と
しては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシド、など
がある。反応溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノール、アセトン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタンなどが使用できる。
また、相間移動触媒あるいはヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウムなどのヨウ素化合物などを反応促推剤として用
いることもできる。反応温度としては−７０℃から使用
する溶媒の沸点までで適宜選択可能である。

【００１７】次いで、一般式（Ｖ）で表わされる化合物
を加水分解することにより本発明の有効成分である一般
式（Ｉ）で表わされる化合物を製造することができる。
この加水分解反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用い、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールなどのアルコールまたはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度
範囲で適宜行なうことができる。

【００１８】本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表
わされる化合物の毒性については、オスの５週齢のマウ
ス（各群６匹）を用いた単回投与毒性試験（７日間観
察）の結果、本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表
される化合物はいずれも２０００ｍｇ／Ｋｇの経口投与
でも死亡例は認められず高い安全性を有する。本発明の
有効成分である一般式（Ｉ）で表わされる化合物の投与
量は症状によって異なるが、通常、成人に対する１回投
与量は１０ｍｇ〜３００ｍｇで、１日１回あるいは症状
により１日１回以上投与するのがよい。

【００１９】本発明の抗潰瘍剤は主として経口投与され
る。その剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形製剤、あるいは液剤、乳剤、坐剤などに調
製して使用できる。上記各製剤を調製するには、慣用的
な製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて、助
剤、安定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加
剤を使用することができる。例えば、固形製剤には、結
晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニト
ールなどの賦形剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、硬化油、タルクなどの滑沢剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースな
どの崩壊剤などを用いることができる。

【００２０】しかしながら本発明の有効成分である一般
式（Ｉ）で表わされるカルコン化合物は、難溶性であ
り、製剤化する際に溶解性を向上させることが好まし
い。従来の微粉化したり、マクロゴールに溶解した軟カ
プセルにしても溶解性を向上させることができるが、よ
り好ましくは、本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で
表わされるカルコン化合物にポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、尿素、コハク酸、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースよりなる群から選ばれた１種また
は２種以上を配合することにより一般式（Ｉ）で表わさ
れるカルコン化合物の溶解性が向上する。

【００２１】上記組成物は以下の如くに製造される。一
般式（Ｉ）で表わされるカルコン化合物にポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、尿素、コハク酸、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選ば
れた１種または２種以上との配合物またはこの配合物に
更に界面活性剤を加えた配合物を有機溶媒に溶かし、つ
いで凍結乾燥法、スプレードライ法および減圧下の加
熱などの方法により有機溶媒を除去する。こうして得ら
れた組成物は、必要により増量剤、矯味剤を添加でき
る。

【００２２】使用される界面活性剤としては、非イオン
性界面活性剤およびイオン性界面活性剤のいづれでもよ
い。好ましくはポリオキシエチレン脂肪酸エステル系の
界面活性剤である。一般式（Ｉ）で表わされるカルコン
化合物と配合物の比は１：１〜１０、添加する界面活性
剤との比は１：０．０１〜１である。使用する有機容媒
は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、などである。

【００２３】

【発明の効果】本発明の抗潰瘍剤は、強力な抗潰瘍作
用、胃粘膜保護作用更には、酸分泌抑制作用を有するの
で、胃炎などの胃腸の炎症性疾患、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍などの治療や予防に有用である。

【００２４】

【実施例】以下、製造例、実施例および試験例にて本発
明を更に具体的に説明する。

【００２５】製造例１２’−カルボキシメトキシ−４−ｎ−ヘキシル−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造（１）４−ｎ−ヘキシル−２’−ヒドロキシ−４’−
（３−メチルー２−ブテニロキシ）カルコンの製造２’−ヒドロキシ−４’−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）アセトフェノン６．６０ｇと４−ｎ−ヘキシルベ
ンズアルデヒド５．７０ｇを１２０ｍｌのイソプロピル
アルコールに溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５
ｍｌを加え、４０℃にて８時間反応させた。反応終了
後、希塩酸で中和した。析出してくる固形物を▲濾▼取
し、水洗、乾燥後、エタノールより再結晶した。黄色針
状晶の４−ｎ−ヘキシル−２’−ヒドロキシ−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン７．７２ｇ
を得た。

【００２６】

【００２７】（２）２’−エトキシカルボニルメトキ
シ−４−ｎ−ヘキシル−４’−（３−メチル−２−ブテ
ニロキシ）カルコンの製造４−ｎ−ヘキシル−２’−ヒドロキシ−４’−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）カルコン５．５０ｇを乾燥ア
セトン５５ｍｌに溶解し、粉砕した水酸化カリウム１．
４ｇを加えた。５分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル２．４
０ｇを加え、室温にて４０分間撹拌した。反応終了後、
氷冷しながら希塩酸を滴下して中和し、析出してくる固
形物を▲濾▼取した。水洗乾燥後、エタノールより再結
晶した。淡黄色針状晶の２’−エトキシカルボニルメト
キシ−４−ｎ−ヘキシル−４’−（３−メチル−２−ブ
テニロキシ）カルコン５．７３ｇを得た。

【００２８】ｍ．ｐ．５６〜５７℃

【００２９】（３）２’−カルボキシメトキシ−４−
ｎ−ヘキシル−４’−（３−メチル−２−ブテニロキ
シ）カルコンの製造２’−エトキシカルボニルメトキシ−４−ｎ−ヘキシル
−４’−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン
４．３０ｇをエタノール４３ｍｌに溶解し、６．２ｇの
炭酸カリウムを水１１ｍｌに溶解して加え、５０℃にて
５時間撹拌した。反応終了後、希塩酸にて中和し、析出
する固形物を▲濾▼取した。水洗、乾燥後、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して、２’−カルボキシ
メトキシ−４−ｎ−ヘキシル−４’−（３−メチル−２
−ブテニロキシ）カルコン３．１３ｇを得た。

【００３０】１．２０〜１．３２（６Ｈ，ｍ）１．５１〜１．７０
（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７７（３
Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），
５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６５〜６．７
０（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１３．２
８（１Ｈ，ｓ）．

【００３１】製造例２２’−カルボキシメトキシ−４−ｎ−ヘプチル−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造（１）４−ｎ−ヘプチル−２’−ヒドロキシ−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造ｎ−ヘプチルベンゼン８７．７ｇをニトロエタン１６０
ｍｌ、ジクロロエタン４８０ｍｌに溶解し、氷冷下に
て、無水塩化アルミニウム７９．５ｇを少しづつ添加し
た。次にジクロロメチルメチルエーテル５４．５ｍｌを
ジクロロエタン６０ｍｌに溶解して滴下した。滴下終了
後、さらに０℃にて１時間反応させた後、反応混合物を
氷水中へ注加した。クロロホルムにて抽出し、水洗、乾
燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン：イソプロ
ピルエーテル（１０：１）の溶媒にてシリカゲルクロマ
ト分画を行なった。最初に流出してきた画分より、無色
油状物２−ヘプチルベンズアルデヒド１７．３ｇを得
た。後から流出してくる画分より、無色油状物４−ヘプ
チルベンズアルデヒド６４．８ｇを得た。

【００３２】次いで、４−ヘプチルベンズアルデヒド
８．８０ｇと２’−ヒドロキシ−４’−（３−メチル−
２−ブテニロキシ）アセトフェノン８．２６ｇをエタノ
ール１７５ｍｌに溶解し、窒素気流下にて水酸化カリウ
ム６．８ｇを水１７ｍｌに溶解して加え、４５℃にて８
時間撹拌した。氷冷下、希塩酸にて中和し、酢酸エチル
にて抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣を１％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサンにてシリカゲルカ
ラム分画を行ない精製した。得られる目的物画分をエタ
ノールにて再結晶し、黄色針状晶４−ｎ−ヘプチル−
２’−ヒドロキシ−４’−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）カルコン９．９６ｇを得た。ｍ．ｐ．８３〜８４
℃

【００３３】（２）２’−カルボキシメトキシ−４−ｎ
−ヘプチル−４’−（３−メチル−２−ブテニロキシ）
カルコンの製造４−ｎ−ヘプチル−２’−ヒドロキシ−４’−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）カルコン９．８２ｇを乾燥
アセトン１７０ｍｌに溶解し、粉砕した水酸化カリウム
２．１ｇを加えた。５分間撹拌した後、次にブロモ酢酸
エチル４．２ｇを加え、室温にて４０分間撹拌した。反
応終了後、氷冷しながら、希塩酸を滴下して中和し、析
出してくる固形物を▲濾▼取した。水洗乾燥後、エタノ
ールより再結晶した。淡黄色針状晶の２’−エトキシカ
ルボニルメトキシ−４−ｎ−ヘプチル−４’−（３−メ
チル−２−ブテニロキシ）カルコン９．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．６０〜６３℃ これを１８０ｍｌのエタノールに溶解し、１０％炭酸カ
リウム水溶液５５ｍｌを加え、６０℃にて５時間撹拌し
た。氷冷下、希塩酸で中和し、析出した固形物を▲濾▼
取し、エタノールより再結晶した。淡黄色針状晶の２’
−カルボキシメトキシ−４−ｎ−ヘプチル−４’−（３
−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン７．２７ｇを得
た

【００３４】４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，
ｓ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６４〜
６．６９（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１
３．２７（１Ｈ，ｓ），

【００３５】製造例３４−ｔ−ブチル−２’−カルボキシメトキシ−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造（１）４−ｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−４’−（３
−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンの製造２’−ヒドロキシ−４’−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）アセトフェノン５４．４ｇと４−ｔ−ブチルベン
ズアルデヒド４０．０ｇをエタノール１０００ｍｌに溶
解し、水酸化カリウム８１．２ｇを加え、４０℃で１９
時間撹拌した。希塩酸にて中和し、析出物を▲濾▼取し
た。水洗、乾燥後、イソプロパノールより再結晶し、黄
色粉状物４−ｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン４７．６ｇ
を得た。

【００３６】（２）４−ｔ−ブチル−２’−エトキシカ
ルボニルメトキシ−４’−（３−メチル−２−ブテニロ
キシ）カルコンの製造４−ｔ−ブチル−２’−ヒドロキシ−４’−（３−メチ
ル−２−ブテニロキシ）カルコン４５．１ｇをアセトン
５００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム１０．６ｇを加
え、５分間撹拌した。さらにブロモ酢酸エチル２１．５
ｇを加え、４５分間撹拌した。希塩酸にて中和し、析出
した結晶を▲ろ▼取した。水洗、乾燥後、エタノールよ
り再結晶し、淡黄色粉状物の４−ｔ−ブチル−２’−エ
トキシカルボニルメトキシ−４’−（３−メチル−２−
ブテニロキシ）カルコン４７．６ｇを得た。ｍ．ｐ．７８〜７９℃

【００３７】（３）４−ｔ−ブチル−２’−カルボキシ
メトキシ−４’−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カ
ルコンの製造４−ｔ−ブチル−２’−エトキシカルボニルメトキシ−
４’−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコン４
７．３ｇをエタノール６００ｍｌに溶解し、炭酸カリウ
ム２９．０ｇを水１００ｍｌに溶かして加え、４５℃に
て８時間反応させた。希硫酸で中和し、析出してくる結
晶を▲ろ▼取した。水洗、乾燥後、酢酸エチルエステル
にて再結晶し、淡黄色針状晶の４−ｔ−ブチル−２’−
カルボキシメトキシ−４’−（３−メチル−２−ブテニ
ロキシ）カルコン２９．９ｇを得た。

【００３８】

【００３９】試験例以下、本発明の有効成分である化合物の強力な抗潰瘍作
用、胃粘膜保護作用更には、酸分泌抑制作用を具体的に
示す。検体は、各表に示した検体番号と同じ番号の製
造例で得られた化合物を用いた。また、対照化合物とし
て次のＡ〜Ｅの化合物を用いた。Ａ：４−カルボキシ−２’−カルボキシメトキシ−４’
−（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンＢ：２’，４−ビス（カルボキシメトキシ）−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンＣ：２’−カルボキシメトキシ−４，４’−ビス（３−
メチル−２−ブテニロキシ）カルコンＤ：２’−カルボキシメトキシ−４−メチル−４’−
（３−メチル−２−ブテニロキシ）カルコンＥ：２’−カルボキシメトキシ−４’−（３−メチル−
２−ブテニロキシ）−４−ｎ−プロピルカルコン

【００４０】試験例１ストレス潰瘍抑制作用試験高木（Ｋ．Ｔａｋａｇｉ）ら，ザジャパニーズジャ
ーナルオブファーマコロジー（ＪａｐａｎＪ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．），第１８巻，第９頁（１９６８
年）に記載の方法によりストレス潰瘍抑制作用試験を行
なった。すなわち、１８時間絶食させた体重１６０〜１
８０ｇのウイスター系雄性ラット（１群７匹）を用い
た。検体群には、各検体５０ｍｇ／ｋｇを０．４％Ｃ
ＭＣ水溶液に懸濁させて調製したものを経口投与し、コ
ントロール群には０．４％ＣＭＣ水溶液のみを経口投与
した。その後、ラットをストレス負荷用金網ゲージに入
れて２３℃の恒温槽に胸骨下まで浸し、７時間後に開腹
して胃粘膜に発生したびらん面積を測定し、これを潰瘍
係数とした。この潰瘍係数から以下の式により抑制率を
計算した。

【００４１】（結果）結果を表１に示す。

【表１】

【００４２】試験例２胃粘膜保護作用試験Ａ．Ｒｏｂｅｒｔらのガストロエンテロロジー（Ｇａｓ
ｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）第７７巻第４３３頁〜
第４４３頁（１９７９年）に記載の方法により、０．６
Ｎ−塩酸惹起胃障害抑制作用（胃粘膜保護作用）試験を
行なった。すなわち、１群７匹のウイスター系雄性ラッ
ト（体重１８０〜２１０ｇ）を２４時間絶食、１８時間
絶水させて用いた。検体群には、０．４％ＣＭＣに懸濁
させて調製した検体（５０ｍｇ／Ｋｇ）を経口投与し、
コントロール群には０．４％ＣＭＣ水溶液のみを経口投
与した。２時間室温に放置後、０．６Ｎ−塩酸を１ｍｌ
／ラット経口投与した。さらに１時間室温に放置した
後、ラッ卜を屠殺し、胃体部に発生した胃粘膜病変の長
さを測定し、その総和を１匹当りの病変係数とした。
薬物投与群の病変係数をコントロール群の病変係数と比
較し、以下の式により抑制率を算出した。

【００４３】（結果）結果は表２に示す。

【表２】

【００４４】試験例３胃内潅流法による胃酸分泌抑制
試験渡辺（Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅ）らのザヨーロピアン
ジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第９０巻第１１頁〜第１７
頁（１９８３年）に記載の方法に準じて、胃内潅流法に
よる胃酸分泌抑制試験を行なった。すなわち、１８時間
絶食した体重３００〜３５０ｇのウイスター系ラット
（１群４匹）をウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ，ｓ．
ｃ．）麻酔下に開腹し、前胃部および十二指腸部から胃
内に向けてそれぞれ胃内潅流液用カニューレを挿入し
た。胃内潅流液は生理食塩水を用い、ペリスタポンプに
より前胃部のカニューレから胃内に流入させ、十二指腸
部位のカニューレより流出してきた潅流液を５分間隔で
サンプリングし、０．０２規定水酸化ナトリウム水溶液
を用いてｐＨｓｔａｒｔで測定（終点ｐＨ７．０）
し、分泌された酸の量を測定した。酸分泌の刺激は２−
デオキシ−Ｄ−グルコース（２００ｍｇ／ｋｇ，ｓ．
ｃ．）およびインドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．
ｃ．）で行ない、その投与８０分後に検体を５％アラビ
アゴム水溶液に懸濁して腹腔内投与し、５時間の胃酸分
泌量の総和を、コントロール群（５％アラビアゴム水溶
液のみ投与）のそれと比較し胃酸分泌抑制率を以下の式
から算出した。

【００４５】（結果）結果は表３に示す。

【表３】

【００４６】試験例４ストレス−インドメタシン潰瘍
抑制作用試験試験方法は、新井らのザジャパニーズジャーナル
ファーマコロジー第３９巻，第２７８頁（１９８５
年）の方法に従って行った。１群７匹のウイスター系雄
性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を１８時間絶食して
使用した。検体群には、５％アラビアゴム水溶液に懸濁
させて調製した検体（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与
し、コントロール群には５％アラビアゴム水溶液のみを
経口投与した。約１０分後にインドメタシン２０ｍｇ／
ｋｇを皮下投与して４℃低温室内に放置したこの６時間
後に開腹して胃粘膜に発生したびらん面積を測定し、こ
れを潰瘍係数とした。この潰瘍係数から以下の式により
抑制率を計算した。

【００４７】結果は、表４に示す。

【表４】

【００４８】試験例５インドメタシン潰瘍抑制作用試
験試験方法は、リーらの、アルキーブスインターナショ
ナルデファーマコダイナミーエトデテラビー（Ａ
ｒｃｈ．Ｉｎｔ．ＰｈａｍａｃｏｄｙｎＴｈｅ
ｒ．），第１９巻，第３７０頁〜第３７７頁（１９７１
年）の方法に従って行った。１群７匹のウイスター系ラ
ット（体重２００〜２５０ｇ）を１８時間絶食して使用
した。検体群には、５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ
て調製した検体（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、コ
ントロール群には５％アラビアゴム水溶液のみを経口投
与した。約１０分後にインドメタシン３０ｍｇ／ｋｇを
皮下投与た。この６時間後に開腹して胃粘膜に発生した
びらん面積を測定し、これを潰瘍係数とした。この潰瘍
係数から以下の式により抑制率を計算した。

【００４９】結果は、表５に示す。

【表５】

【００５０】試験例６幽門結紮潰瘍抑制作用試験試験方法は、シェイ（Ｈ．Ｓｈａｙ）らのガストロエン
テロロジー（Ｇａｓｔｏｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）第
５巻，第４３頁〜第６１頁（１９４５年）の方法に従っ
て行った。１群７匹のウイスター系雄性ラット（体重２
００〜２５０ｇ）を４８時間絶食して使用した。動物
をエーテル麻酔下開腹し、幽門結紮を行った。検体群に
は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁させて調製した検体
（１００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、コントロール群
には５％アラビアゴム水溶液のみを腹腔内投与し、その
後閉腹縫合した。この１６時間後に開腹し前胃部に発生
した潰瘍の面積を測定し潰瘍係数とした。この潰瘍係
数から以下の式により、抑制率を算出した。

【００５１】結果は表６に示す。

【表６】

【００５２】試験例７１５−ＯＨ−ＰＧ−ＤＨ活性
（ｉｎｖｉｔｒｏ）阻害作用試験試験方法は、村松らのバイオケミカルファーマコロジー
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第３３巻，
第２６２９頁〜第２６３３頁（１９８４年）の方法に従
って行った。ブタ胃粘膜をメスでかき取り、１５０ｍＭ
のリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）を加えホモジ
ナイズした。これを１００，０００ｇで６０分遠心
し、その上清を酵素液として使用した。検体は、ＤＭＳ
Ｏに溶解させて使用した。検体の濃度は、３，１０，３
０μＭとし、コントロール群にはＤＭＳＯのみを使用し
た。検体、酵素液、緩衝液およびＰＧＥ１を含む反応液
を３７℃で３０分反応させた後、２Ｎ水酸化ナトリウム
を加えて反応を停止し、この５００ｎｍにおける最大吸
光度を測定し、酵素活性を算出した。コントロール群の
酵素活性を５０％阻害する検体濃度を求め、ＩＣ５０値
とした。

【００５３】結果は表７に示す。

【表７】

【００５４】試験例８１５−ＯＨ−ＰＧ−ＤＨ活性
（ｉｎｖｉｖｏ）阻害作用試験試験方法は、村松らのライフサイエンス第４１巻，第
３１５頁〜第３２２頁（１９８７年）の方法に従って行
った。１群７匹のウイスター系雄性ラット（体重２００
〜２５０ｇ）を１８時間絶食して使用した。検体群に
は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁させて調製した検体
（６．２５，１２．５，２５，５０ｍｇ／ｋｇ）を経口
投与し、コントロール群には５％アラビアゴム水溶液の
みを経口投与し、２時間後に胃を摘出した。胃粘膜をメ
スでかき取り、１５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ８．０）を加えホモジナイズした。これを１０
０，０００ｇで６０分遠心し、その上清を酵素液として
使用した。酵素液、緩衝液およびＰＧＥ_１を含む反応液
３７℃で３０分反応させた後、２Ｎの水酸化ナトリウム
液を加え反応を停止し、反応液の５００ｎｍにおける最
大吸光度を測定し、酵素活性を算出し、有意な酵素阻害
作用が認められた最小の投与量をその検体の最小有効量
とした。

【００５５】結果は表８に示す。

【表８】

【００５６】実施例１（顆粒剤）製造例１の化合物１００ｇをボールミルで粉
砕したものに庶糖２００ｇ、マンニトール２００ｇ、コ
ーンスターチ４７０ｇを加えて混合後、ヒドロキシプロ
ピルセルロース２０ｇ、ポリソルベート８０１０ｇ、
を精製水とエタノール（１：２）の混液２５０ｇに溶解
したものを添加し、ミキサーで混合した。これを口径
０．５ｍｍのスクリーンを用いた押し出し造粒機で造粒
後、流動層乾燥機で乾燥し、前記化合物を１０％含有す
る顆粒剤を得た。

【００５７】実施例２（細粒剤）製造例３の化合物１００ｇをジェッ卜粉砕機
で粉砕したものに乳糖３００ｇブドウ糖２３０ｇ、コー
ンスターチ３３０ｇを加えて混合後、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３０ｇ、ポリソルベート８０１０ｇ、を
精製水８００ｇに溶解したものを結合剤とし、流動層造
粒機で造粒、乾燥し、前記化合物を１０％含有する細粒
剤を得た。

【００５８】実施例３（錠剤）製造例３の化合物１００ｇをジェット粉砕機で
粉砕したものにマンニトール２９５ｇ、バレイショデン
プン１００ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム
２５ｇを加え混合後、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース３０ｇ、ポリソルベート８０２０ｇ、を精製水８
００ｇに溶解したものを結合剤とし、流動層造粒機で造
粒、乾燥した後に２２号篩を用いて篩過した。これにス
テアリン酸カルシウム１５ｇ、タルク１５ｇを添加し、
１錠重量３００ｍｇの錠剤を製造し、前記化合物を５０
ｍｇ含有する錠剤を得た。

【００５９】実施例４（カプセル剤）製造例２の化合物１００ｇをボールミル
で粉砕したものに乳糖１００ｇ、マンニトール２９０
ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを加
えて混合後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２５
ｇ、ポリソルベート８０２０ｇ、を精製水とエタノー
ル（１：２）の混液８００ｇに溶解したものを結合剤と
して添加し、流動層造粒機で造粒，乾燥し、３０号篩を
用いて篩過した。これにステアリン酸カルシウム１５
ｇ、硬化油２０ｇを添加し、３００ｍｇを１号カプセル
に充填し、前記化合物を５０ｍｇ含有するカプセル剤を
得た。

フロントページの続き (72)発明者村松信東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者磯部好彦東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者木島春子東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小友進東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒは、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基または
ｔ−ブチル基を示す。）で表わされるカルコン誘導体を
有効成分として含有する抗潰瘍剤。