JPH07215959A

JPH07215959A - クロマン誘導体

Info

Publication number: JPH07215959A
Application number: JP6175231A
Authority: JP
Inventors: Koichi Shudo; 紘一首藤; Masashi Akaike; 雅司赤池
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-12-07
Filing date: 1994-07-27
Publication date: 1995-08-15
Anticipated expiration: 2021-11-01
Also published as: EP0732329A1; ATE215943T1; CA2178479A1; EP0732329B1; KR960706486A; KR100487060B1; AU1121195A; EP0732329A4; DE69430383D1; JP3839071B2; AU713777B2; CA2178479C; WO1995015957A1; DE69430383T2; US5719180A; HK1017575A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（Ｉ）で示されるクロマン誘導体、当該化
合物を有効成分として含むビタミンＥ作用剤ならびに当
該クロマン誘導体の抗酸化剤としての使用。（式中、Ｘは H, -CH₂OH, -CHO, -COOH, -COOCH₃, -CH=
NOH, -CONH₂, -COCH₃, -CH(OH)CH₃, Br,または-CN で表
される基を示し、Ｙは保護基を有することもある水酸基
を示し、Ｒはアルキル基、アルケニル基、またはアラル
キル基を示す。ただし、Ｘが水素原子である場合には、
Ｒは炭素数16以上のアルキル基、アルケニル基、または
アラルキル基である）。【効果】式（Ｉ）のクロマン誘導体は抗酸化作用を有
しており、例えば胎児の奇形発生防止作用等のビタミン
Ｅ様作用を示すので、医薬品および抗酸化剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規クロマン誘導体に
関するものである。本発明の新規クロマン誘導体は、ビ
タミンＥ作用および抗酸化作用を有しており、医薬なら
びに製剤成分等として有用である。

【従来の技術】ビタミンＥは、抗不妊活性、抗筋萎縮活
性、および抗溶血活性など種々の生理活性を有すること
が知られており、その生理作用は、ビタミンＥの抗酸化
作用に基づくものと考えられている。

【０００２】天然のビタミンＥであるトコフェロールお
よびトコトリエノールは、クロマン環のベンゼン環部が
メチル基で置換されていることを構造上の特徴としてい
る。ビタミンＥの誘導体としては、トコフェラミン（J.
Am. Chem. Soc., 64, 1082-1084, 1942) 、トコフェロ
チオール、チオ−トコフェロール等が知られているが、
これらのビタミンＥ誘導体は、いずれもクロマン環の５
位、７位および８位にメチル基を有するものである。ま
た、クロマン環にかえてジヒドロベンゾフラン環を有す
るビタミンＥ誘導体も知られているが、この化合物も、
ジヒドロベンゾフラン環の４位、５位および７位（それ
ぞれ、クロマン環の５位、６位および８位に相当する）
にメチル基を有するものである。これらの各化合物は、
いずれもビタミンＥ作用を有することが報告されてい
る。

【０００３】一方、クロマン環の５位にヒドロキシメチ
ル基またはホルミル基を導入した化合物も知られている
(Chemiker-Zeitung, 115, pp. 113-116, 1991)。しかし
ながら、これらの化合物については薬理作用は報告され
ていない。

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者は、優れた活性を有するビタミンＥ
誘導体を提供する目的で分子設計を行い、種々の化合物
を合成した結果、クロマン環の８位メチル基の酸化誘導
体あるいは８位メチル基を水素原子に置き換えた化合物
が、特徴ある抗酸化作用および胎児の奇形発生防止等の
種々の生理作用を有することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００４】すなわち本発明は、下記式（Ｉ）：

【化２】

【０００５】（式中、Ｘは H, -CH₂OH, -CHO, -COOH, -
COOCH₃, -CH=NOH, -CONH₂, -COCH₃, -CH(OH)CH₃, Br,ま
たは-CN で表される基を示し、Ｙは保護基を有すること
もある水酸基を示し、Ｒはアルキル基、アルケニル基、
またはアラルキル基を示す。ただし、Ｘが水素原子であ
る場合には、Ｒは炭素数16以上のアルキル基、アルケニ
ル基、またはアラルキル基である) で示されるクロマン
誘導体を提供するものである。本発明の一態様によれ
ば、Ｙが保護基を有しない水酸基である上記クロマン誘
導体が提供される。また、本発明の別の態様によれば、
上記のクロマン誘導体を有効成分として含むビタミンＥ
作用剤；不妊の治療および予防に用いる上記のビタミン
Ｅ作用剤；虚血障害の治療および予防に用いる上記のビ
タミンＥ作用剤；動脈硬化症の治療および予防に用いる
上記のビタミンＥ作用剤；微小循環賦活に用いる上記の
ビタミンＥ作用剤；胎児の奇形発生防止に用いる上記の
ビタミンＥ作用剤、ならびに抗酸化剤として用いる上記
のクロマン誘導体が提供される。

【０００６】上記の式（Ｉ）中、 Rで示されるアルキル
基の例としては、分枝鎖あるいは直鎖の低級または中級
アルキル基を挙げることができる。低級アルキル基の例
としては、炭素数１〜５の直鎖または分枝のアルキル
基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロプル基、イソ
プロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等
を挙げることができる。また、中級アルキル基として
は、例えば炭素数６〜22程度の直鎖または分枝の中級ア
ルキル基を用いることができる。アラルキル基として
は、例えば、上記のアルキル基、好ましくは末端メチル
基に、１以上のフェニル基が置換されたものを用いるこ
とができる。例えば、ベンジル基、フェネチル基等を用
いることができる。

【０００７】アルケニル基の例としては、上記のアルキ
ル基に１個またはそれ以上の二重結合が導入されたアル
ケニル基を挙げることができる。低級アルケニル基の場
合には、不飽和二重結合の数は１個であることが好まし
いが、二重結合の位置は特に制限されることはない。例
えば、イソペンテニル基を用いる場合には、-CH=CHCH₂C
(CH₃)₂、-CH₂CH=CHCH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂ 、-C
H₂CH₂CH₂C(CH₃)=CH₂のいずれを用いてもよい。好ましく
は、上記のイソペンテニル基のうち-CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂
を用いることができる。また、中級アルケニル基として
イソプレン単位の繰り返しを含む中級アルケニル基を用
いる場合には、下記の式で示されるイソプレン繰り返し
単位：-(CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)- に少なくとも１個の二重結
合が導入された基を用いることができる。二重結合の導
入位置は特に制限されないが、例えば、 -[(CH₂CH₂CH=C
(CH₃)]_n-CH₃で示されるアルケニル基 (n は１〜４の整
数を示す）を用いることが好ましい。

【０００８】上記に説明したＲが示すアルキル基、アル
ケニル基、アラルキル基のうち、好ましくはアルキル基
を用いることができ、特に好ましくは、イソプレン単位
の繰り返しを含む中級アルキル基、例えば、-[(CH₂CH₂C
H₂CH(CH₃)]_n-CH₃で示される基(nは１〜４の整数を示
す）を用いることができる。Ｘが水素原子である場合に
は、Ｒは炭素数16以上の上記のアルキル基、アルケニル
基、またはアラルキル基を示すが、好ましくは炭素数16
〜22のアルキル基、アルケニル基、またはアラルキル基
を用いることができる。特に好ましくは、炭素数16の直
鎖または分枝のアルキル基である。Ｙが保護基を有する
水酸基を示す場合、水酸基の保護基としては、当業者に
公知の保護基はいかなるものを用いてもよい。例えば、
ベンジル基、ベンゾイル基、アセチル基、およびトリメ
チルシリル基等を用いることができる。

【０００９】本発明のクロマン誘導体のうち、Ｘが -CH
O の化合物は、以下に示す参考例の方法により合成され
る5,7-ジメチルトコフェロールにHCN またはTMS-CN（ト
リメチルシリル・サイアナイド）を作用させることによ
り製造することができ、さらに、このホルミル体を還元
することにより、Ｘが-CH₂OHの化合物を製造することが
できる。また、Ｘが -COOHで示される化合物は、上記ジ
メチル体をハロゲン化して得られる5,7-ジメチル-8−ハ
ロ−トコフェロールに、強塩基を作用させてアニオンを
形成させた後、さらにCO₂を反応させることにより製造
することができる。また、Ｘがアシル基である化合物
は、5,7-ジメチルトコフェロールを原料として用いてフ
リーデル・クラフツのアシル化反応を行うことにより製
造することができる。本発明のクロマン誘導体の製造方
法の詳細は、以下の実施例に記載されている。

【００１０】本発明のクロマン誘導体は抗酸化作用を有
し、ビタミンＥ様の生理活性を示すので、上記の化合物
の１種あるいは２種以上を有効成分として含む医薬はビ
タミンＥ作用剤として有用である。本発明のビタミンＥ
作用剤は、例えば、不妊の治療および予防、虚血障害お
よび動脈硬化の治療および予防、ならびに微小循環賦活
等に有用である。本発明のビタミンＥ作用剤の投与形態
は特に制限されず、経口的あるいは非経口的に投与する
ことができる。経口投与に適する製剤の例としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、及びシロップ剤等を挙げることができる。非経口投
与に適する製剤としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入
剤、軟膏剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発
明のビタミンＥ作用剤は、薬理学的、製剤学的に許容し
うる添加物を必要により加えて製造してもよい。薬理学
的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例え
ば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射
剤、及び粘着剤等を挙げることができる。

【００１１】経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に
適する製剤には、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デ
ンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合
剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチ
レングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワ
セリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼ
ラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードフ
ァット等の基剤；フロン，ジエチルエーテル、又は圧縮
ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、
ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート
等の基布等の製剤用添加物を添加することができる。注
射用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プ
ロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤
を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナ
トリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；
無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等
の製剤用添加物を添加してもよい。

【００１２】本発明のビタミンＥ作用剤の投与量は特に
制限されないが、投与形態、年齢、体重、症状等に応じ
て適宜選択すればよい。例えば、経口投与の場合には、
成人１日あたり、１〜1,000 mg、好ましくは１〜100 mg
を投与すればよい。なお、本発明のビタミンＥ作用剤は
１日あたり１回もしくは数回に分けて投与してもよい。
また、投与期間も、年齢、症状等に応じて任意に定める
ことができる。本発明のクロマン誘導体を抗酸化剤とし
て用いることもできる。例えば、各種医薬品、香粧品、
食品等に含まれる種々の成分の酸化を防止するために、
抗酸化剤として用いることができる。このような目的の
ためには、例えば、医薬品、香粧品、食品等の中に抗酸
化剤として通常使用されるトコフェロールの量に準じ、
目的に応じて使用量を適宜決定すればよい。医薬品や香
粧品の抗酸化剤として用いる場合には、例えば、主薬１
ｇに対し本発明の抗酸化剤 0.1〜10 mg を用いればよ
い。

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定される
ことはない。

【００１３】例１ 2,6-ジメチルハイドロキノン 772 mg (5.59 mmol) 、Zn
Cl₂382 mg (2.80 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 777 m
g 、濃塩酸４滴、及び四塩化炭素 8mlの混合物をアルゴ
ン気流下で還流させた。この混合物に CH₂=CHC(CH₃)₂OH
568 mg (6.59mmol、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(6 ml)
を20分かけて滴下混合した。その後、外温 110℃でさら
に 80 分攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ジクロ
ロメタン200 mlを加えて濾過し、濾液を5% NaOH と1% N
a₂S₂O₄の混合液 90 ml、水 90 ml、及び食塩水 100 ml
の順に洗浄した。有機層をMgSO₄で脱水し、濾過した
後、溶媒を留去して 1.10 g の粗生成物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサ
ン＝１：５）で精製し、907 mg（収率 79 %)の目的物
（一般式Ｉにおいて、R=CH_3, X=Hの化合物) を得た。さ
らに n- ヘキサンより再結晶して無色針状結晶(mp 88
℃) を得た。。¹ H-NMR (CDCl₃, 60MHz): δ 1.28 (6H, s),1.77 (2H, t, J=6Hz),2.11 (3H, s),
2.17 (3H, s),2.60 (2H, t, J=6Hz), 4.17 (1H, s), 6.
48 (1H, s) IR (KBr): 3320, 2960, 2920 cm^-1 元素分析：理論値 N 0 C 75.6
9 H 8.80 実測値 N 0 C 75.68 H 8.92

【００１４】例２ 2,6-ジメチルハイドロキノン 415 mg (3.00 mmol) 、Zn
Cl₂204 mg (1.50 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 415 m
g 、濃塩酸３滴、及び四塩化炭素 6mlの混合物をアルゴ
ン気流下で還流させた。この混合物に、CH₃CH(CH₃)CH₂C
H₂CH₂C(CH₃)(OH)CH=CH₂582 mg (3.72 mmol 、1.2 eq.)
の四塩化炭素溶液(3 ml)を20分かけて滴下混合し、さら
に四塩化炭素 1 ml で洗い込んだ。その後、外温 115℃
でさらに１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、
ジクロロメタン 180 ml を加えて濾過し、濾液を5% NaO
H および1% Na₂S₂O₄の混合液 90 ml、水 90 ml、及び食
塩水 90 mlの順で洗浄した。有機層をMgSO₄で脱水して
濾過した後、溶媒を留去して褐色油状物質 943 mg を得
た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝
３：２）にて精製し、681 mg（収率 83 %)の目的物（一
般式Ｉにおいて、R=CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)_2, X=Hの化合物)
を淡橙色結晶として得た。さらに n- ヘキサンより再結
晶して白色粒状結晶(mp 46-47 ℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.86 (6H, d, J=6.6Hz), 1.23 (3H, s), 1.12-1.61
(7H, m),1.72-1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H,
s),2.58 (2H, t, J=6.9Hz), 4.16 (1H, br.s), 6.47
(1H, s) 元素分析：理論値 N 0 C 78.2
1 H 10.21 実測値 N 0 C 78.11 H 10.29

【００１５】例３ 2,6-ジメチルハイドロキノン 1.50 g (10.9 mmol) 、Zn
Cl₂739 mg (5.43 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 1.50
g 、濃塩酸0.5 ml、及び四塩化炭素 21 mlの混合物をア
ルゴン気流下で還流させた。この混合物に、CH₃CH(CH₃)
CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(CH₃)(OH)CH=CH₂ 2.96 g
(13.0 mmol、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(12 ml) を25分
かけて滴下混合し、さらに四塩化炭素 3 ml で洗い込ん
だ。その後、外温 115℃でさらに１時間攪拌した。反応
液を室温に冷却した後、ジクロロメタン 500 ml を加え
て濾過し、濾液を5% NaOH および1% Na₂S₂O₄の混合液 2
00ml 、水 200 ml 、及び食塩水 200 ml の順で洗浄し
た。有機層をMgSO₄で脱水して濾過した後、溶媒を留去
して油状物質 4.46 g を得た。シリカゲルカラム（ジク
ロロメタン：n-ヘキサン＝１：１）にて精製し、黄色油
状物質の目的物（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH(C
H₃)]₂CH_3,X=H の化合物)3.17 g （収率 84%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.84 (3H, d, J=6.6Hz), 0.86 (6H, d, J=6.6Hz),1.
23 (3H, s),1.00-1.60 (14H, m), 1.71-1.87 (2H, m),
2.12 (3H, s),2.18 (3H, s),2.58 (2H, t, J=6.2Hz),4.
15 (1H, s), 6.48 (1H, s)

【００１６】例４ 2,6-ジメチルハイドロキノン 1.50 g (10.9 mmol) 、Zn
Cl₂743 mg (5.45 mmol 、0.5 eq.)、シリカゲル 1.50
g 、濃塩酸0.5 ml、及び四塩化炭素 20 mlの混合物をア
ルゴン気流下で還流させた。この混合物にイソフィトー
ル 3.88 g (13.1 mmol、1.2 eq.)の四塩化炭素溶液(10
ml) を30分かけて滴下混合した。その後、外温 110℃で
さらに１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、ジ
クロロメタンを加えて濾過し、ジクロロメタン層を5% N
aOH 及び1% Na₂S₂O₄の混合液、水、及び食塩水の順で洗
浄した。有機層をMgSO₄で脱水して濾過した後、溶媒を
減圧留去して、褐色油状物質 5.46 g を得た。シリカゲ
ルカラム（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝９：10）にて
精製し、無色油状物質の目的物（一般式Ｉにおいて、R=
[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH_3,X=H の化合物)2.80 g （収率
62 %)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.23 (3H, s), 1.00-1.62 (21
H, m),1.71-1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H,
s),2.58 (2H, t, J=6.9Hz), 4.15 (1H, s), 6.47 (3H,
s)

【００１７】例５例１の化合物 300 mg をトリフロロ酢酸 10.0 mlに溶解
し、氷冷下にトリフロロメタンスルホン酸 0.19 mlを加
えた後、氷冷下でTMS-CN 1.0 ml を加え、その後、２時
間おきにTMS-CNを３回加えた。混合物を室温で計２４時
間反応させた後、反応液を氷水にあけて加水分解を行
い、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和
重曹水で洗浄しMgSO₄で脱水して濾過した。濾液を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、得られた物質（一般式Ｉにおい
て、R=CH_3, X=CHOの化合物) をベンゼン−n-ヘキサン系
より再結晶して、黄色柱状結晶を得た。mp 131-133℃。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.34(6H, s),1.85 (2H, t, J=6.6Hz),2.19 (3H, s),
2.48 (3H, s),2.66 (2H, t, J=6.6Hz), 4.60 (1H, b
r), 10.58 (1H, s) IR (KBr): 3360, 2960, 2920, 1650, 1600 cm^-1 M ⁺ 234 元素分析：理論値 N 0 C 71.7
7 H 7.74 実測値 N 0 C 71.86 H 7.85

【００１８】例２〜４の化合物を用いて、例５と同様の
方法により例６〜８の化合物を得た。例６（一般式Ｉにおいて、R=CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)_2, X= CH
O の化合物) 黄色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.86 (6H, d, J=6.6Hz), 1.28 (3H, s), 1.10-1.68
(7H, m),1.78-1.93 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.48 (3H,
s),2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.44 (1H, s), 10.58 (1
H, s)

【００１９】例７（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH
(CH₃)]₂CH_3,X=CHO の化合物）黄色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.85 (3H, d, J=6.9Hz), 0.86 (3H, d, J=6.6Hz),1.
28 (3H, s),1.00-1.68 (14H, m), 1.78-1.92 (2H, m),
2.19 (3H, s),2.48 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.6Hz),
4.40 (1H, br.s),10.58 (1H, s)

【００２０】例８（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH
(CH₃)]₃CH_3,X=CHO の化合物) 淡黄色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.85 (12H, m), 1.00-1.69 (21H, m), 1.28 (3H,
s),1.77-1.92 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.48 (3H, s),
2.64 (2H, t, J=6.6Hz), 4.56 (1H, br.s), 10.58 (1H,
s)

【００２１】例９例５の化合物 100 mg (0.43 mmol) をメタノール 3 ml
に溶解し、氷浴上で攪拌した。この溶液にNaBH₄22 mg
(0.57 mmol、1.3 eq.)の氷冷メタノール溶液(2ml)を氷
浴上で５分かけて滴下混合した。氷浴を外して室温で10
分間攪拌した後、水 5 ml を反応液に加えて反応を停止
した。メタノールを減圧留去し、残渣をジクロロメタン
で抽出した。有機層をMgSO₄で脱水して濾過した後、溶
媒を減圧留去して目的物（一般式Ｉにおいて、R=CH_3, X
=CH₂OHの化合物) を白色粉末物質98 mg（収率 96 %)と
して得た。さらに、ベンゼン−n-ヘキサン系より再結晶
して、白色粉状結晶(mp 125 ℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.32(6H, s),1.83 (2H, t, J=6.6Hz),2.13 (3H, s),
2.25 (3H, s),2.56 (1H, br), 2.64 (2H, t, J=6.6H
z), 4.26 (1H, s),4.70 (2H, br.s) IR (KBr): 3410, 3250, 2960, 2920 cm^-1 元素分析：理論値 N 0 C 71.1
6 H 8.53 実測値 N 0 C 71.38 H 8.68

【００２２】例６〜８の化合物を用いて、例９と同様の
方法により例10〜12の化合物を得た。例10（一般式Ｉにおいて、R=CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)_2, X=CH₂
OHの化合物) 無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.12-1.65 (7H, m), 1.26
(3H, s),1.75-1.90 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H,
s),2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.49 (1H, br), 4.70 (2
H, br.t)

【００２３】例11（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH
(CH₃)]₂CH₃, X=CH₂OH の化合物）無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.85 (3H, d, J=5.5Hz), 0.86 (6H, d, J=6.6Hz),
1.26 (3H, s),1.01-1.66 (14H, m), 1.74-1.91 (2H,
m), 2.13 (3H, s),2.25 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.9H
z), 4.25 (1H, br.s),4.68 (1H, d, J=12.0Hz), 4.72
(1H, d, J=12.0Hz) 例12（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH_3,
X=CH₂OH の化合物) 無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.83-0.88 (12H, m), 1.00-1.67 (21H, m), 1.26 (3
H, s),1.77-1.92 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H,
s),2.62(2H, t, J=6.9Hz),4.25 (1H, br.s), 4.68 (1H,
d, J=12.0Hz),4.72 (1H, d, J=12.0Hz)

【００２４】例13 60％ NaH 462 mg (11.5 mmol, 1.2 eq.)をn-ヘキサンで
数回洗浄した後、ジメチルホルムアミドに懸濁させた。
氷浴上で攪拌しながら、例１の化合物 2.0 g (9.7 mmo
l) のジメチルホルムアミド溶液(1.5 ml)を５分かけて
滴下した。滴下終了後10分間攪拌し、ベンジルブロマイ
ド2.1 g (12.1 mmol, 1.3 eq.)のジメチルホルムアミド
溶液(10 ml) を加えた。１時間氷浴上で攪拌した後、水
を加えて反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで抽
出した後、MgSO₂で脱水し、溶媒を留去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキ
サン＝２：３）にて精製し、例１の化合物の６位水酸基
がベンジル化された化合物2.9 g （収率 88 %)を得た。無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.31 (6H, s), 1.81 (2H, t, J=7.0Hz), 2.18 (3H,
s),2.25 (3H, s), 2.60 (2H, t, 7.0Hz), 4.73 (2H,
s),6.51 (1H, s), 7.34 (1H, t, 7.3Hz), 7.42 (2H, t,
7.3Hz),7.49 (2H, d, J=7.3 Hz)

【００２５】例14〜16 例２〜４の化合物の６位水酸基を例13と同様にベンジル
化して、それぞれ例14〜16の化合物を製造した。例14の化合物無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.87 (6H, d, 6.6Hz), 1.25 (3H, s), 1.14-1.63 (7
H, m),1.73-1.89 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.58 (2H,
t, 7.0Hz)4.73 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, t,
7.3Hz),7.42 (2H, t, 7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3 Hz) 例15の化合物無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.84 (3H, d, 6.6Hz), 0.86 (6H, d, 6.6Hz),1.25
(3H, s), 1.00-1.63 (14H, m), 1.72-1.89 (2H, m),2.1
7 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.57 (2H, t, 7.0Hz),4.73
(2H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, t, 7.3Hz),7.42 (2
H, t, 7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3 Hz)

【００２６】例16の化合物無色油状物質¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.25 (3H, s), 1.00-1.62 (21
H, m),1.71-1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H,
s),2.57 (2H, t, 7.0Hz), 4.73 (2H, s), 6.51 (1H,
s),7.34 (1H, t, 7.3Hz), 7.42 (2H, t, 7.3Hz),7.49
(2H, d, J=7.3 Hz) 例17 CF₃CO₂Ag 745 mg (3.37 mmol、1.0 eq.)に、上記例13の
化合物 1.00 g (3.37mmol) の四塩化炭素溶液 (6 ml)
を加え、攪拌しながら、Br₂0.32 ml (3.37 mmol、1.0
eq.)の四塩化炭素溶液(6 ml)を滴下混合した。さらに 3
0 分間攪拌した後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝２：３）にて精製し、
820 mg（収率 65 %)の８位ブロム化体を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.34 (6H, s), 1.79 (2H, t, J=7.0Hz), 2.14 (3H,
s),2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 4.68 (2H,
s),7.32 (1H, t, J=7.3Hz), 7.38 (2H, t, J=7.3Hz),7.
46 (2H, d, J=7.3Hz)

【００２７】例18 14% n-BuLi (n-ヘキサン 0.17 ml中, 0.37 mmol, 1.4 e
q.) に上記の例17の化合物100 mg (0.27 mmol)の無水エ
ーテル溶液 (2.5 ml) を加えた。反応液をドライアイス
−アセトン浴上（-70 ℃）で45分間攪拌した後、反応液
をドライアイス中に注いだ。混合物を2N HCl水溶液で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水及び
水で洗浄した。有機層をMgSO₄上で脱水し、溶媒を減圧
留去して95 mgの粗生成物を得た。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサ
ン＝２：３→ジクロロメタン：酢酸エチル：酢酸＝100:
100:１）にて精製し、原料 25 mg (25 %) を回収すると
ともに、46 mg （収率 50%)の８位カルボキシル体を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.42 (6H, s), 1.93 (2H, t, J=6.7Hz), 2.23 (3H,
s),2.58 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.7Hz), 4.70 (2H,
s),7.36 (1H, t, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz),7.
48 (2H, d, J=7.3Hz), 10.05 (1H, br)

【００２８】例19 上記例18の化合物 200 mg (0.59 mmol) を 50 mgの Pd
(10%カーボン）の存在下、エタノール (80 ml)中で１時
間にわたり室温で接触還元した。該反応液からPd-C を
濾過して除去し、溶媒を減圧留去して 149 mg の目的物
（一般式Ｉにおいて、R=CH_3, X=COOH の化合物) を得
た。さらにエタノール−ベンゼンより再結晶して、無色
の結晶を得た。mp 174.5-176℃。¹ H-NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 1.26 (6H, s), 1.81 (2H, t, J=6.6Hz), 2.12 (3H,
s),2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.6Hz) 元素分析：理論値 N 0 C 67.1
8 H 7.25 実測値 N 0 C 66.90 H 7.26

【００２９】例20〜22 例14〜16の化合物を例17と同様の方法によりブロム化し
て、それぞれ例20〜22の化合物を得た。例20の化合物橙色油状物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.88 (6H, d, 6.6Hz), 1.29 (3H, s), 1.13-1.68 (7
H, m)1.76-1.89 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.38 (3H,
s),2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 7.34 (1H,
t, J=7.3Hz),7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=
7.3Hz)

【００３０】例21の化合物橙色油状物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.84 (3H, d, 6.6Hz), 0.86 (6H, d, 6.6Hz), 1.29
(3H, s),1.03-1.68 (14H, m), 1.77-1.90 (2H, s), 2.1
5 (3H, s),2.38 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.7
0 (2H, s),7.34 (1H, t, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.
3Hz),7.49 (2H, d, J=7.3Hz) 例22の化合物橙色油状物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.00-1.70 (21H, m), 1.29 (3
H, s),1.75-1.90 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H,
s),2.61 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 7.34 (1H,
t, J=7.3Hz),7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=
7.3Hz)

【００３１】例23〜24 例18および例19と同様にして、例20の化合物から例23の
化合物、およびその脱ベンジル体である例24の化合物
(Y=OH, R=CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)CH_3, X=COOH の化合物) を
得た。例23の化合物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.87 (6H, d, 6.6Hz), 1.18 (2H, q. 14.8, 7.1Hz)
1.34 (3H, s), 1.35-1.70 (6H, m), 1.83-1.97 (2H, m)
2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.6Hz),
4.70 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=7.1Hz),7.41 (2H, t, J
=7.2Hz), 7.48 (2H, d, J=7.2Hz) 例24の化合物無色針状晶 m.p. 125-126 ℃（ジクロロメタン- n-ヘキ
サン)¹ H-NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 0.86 (6H, d, J=9.1Hz), 1.16 (2H, q, J=15.4, 7.7
Hz),1.32 (3H, s), 1.35-1.43 (2H, m), 1.50-1.69 (3
H, m),1.82-1.95 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.44 (3H,
s),2.65 (2H, t, 7.2Hz) 元素分析：理論値 N 0 C 71.2
2 H 8.81 実測値 N 0 C 71.04 H 8.84

【００３２】例25〜16 例18および例19と同様にして、例21の化合物から例25の
化合物、およびその脱ベンジル体である例26の化合物
（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH_3,X=CO
OHの化合物) を得た。例25の化合物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.84-0.87 (9H, m), 1.35 (3H, s), 1.08-1.66 (14
H, m),1.86-1.95 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55 (3H,
s),2.65 (2H, t, J=6.5Hz), 4.70 (1H, s), 7.37 (1H,
t, J=6.9Hz),7.41 (2H, t, J=7.0Hz), 7.48 (2H, t, J=
7.0Hz) 例26の化合物無色油状物¹ H-NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 0.83-0.86 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.12-1.66 (13
H, m),1.85-1.92 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.45 (3H,
s),2.65 (2H, t, 7.2Hz)

【００３３】例27〜28 例18および例19と同様にして、例22の化合物から例27の
化合物、およびその脱ベンジル体である例28の化合物
（一般式Ｉにおいて、R=[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH_3,X=CO
OHの化合物) を得た。例27の化合物無色油状物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.32 (3H, s), 1.00-1.74 (21
H, m),1.84-1.98 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.54 (3H,
s),2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 7.33 (1H,
t, J=7.3Hz),7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.48 (2H, d, J=
7.3Hz) 例28の化合物淡黄色油状物¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.83-0.87 (12H, m), 1.34 (3H, s),1.00-1.72 (21
H, m),1.83-1.98 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.50 (3H,
s),2.67 (2H, t, J=7.0Hz), 4.60 (1H, br.s)

【００３４】例29 ZnCl₂763 mg (5.60 mmol)を 1,2- ジクロロエタン 3 m
l に懸濁させた。この懸濁液にCH₃COCl 243 mg (3.09 m
mol)の 1,2- ジクロロエタン溶液 (1.5 ml) を0℃で滴
下混合した。この混合物に例１の化合物238 mg (1.15 m
mol)の 1,2- ジクロロエタン溶液 (2 ml) を 0℃で滴下
混合した。室温で２時間攪拌した後、CH₃COCl 97 mg
(1.23 mmol) の 1,2- ジクロロエタン溶液 (1.5 ml) を
室温で滴下混合した。さらに室温で１時間攪拌した後、
該反応液を氷水 70 mlに注いだ。ジクロロメタン 40 ml
で３回抽出した後、ジクロロメタン層を中性になるまで
水で洗浄し、その後食塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄
で脱水し、濾過した後、溶媒を減圧留去して６位の水酸
基およびクロマン環の８位がアセチル化された化合物33
7 mg を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝２：１）にて精製し、
199 mg（収率 59 %)の精製物を得た。さらに、ジクロロ
メタン−n-ヘキサン系より再結晶して、無色粒状結晶(m
p 96℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.31(6H, s),1.82 (2H, t, J=6.9Hz),1.98 (3H, s),
2.01 (3H, s),2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.62 (2
H, t, J=6.9Hz) IR (KBr): 2960, 2920, 1760, 1690 cm^-1 元素分析：理論値 N 0 C 70.3
2 H 7.64 実測値 N 0 C 70.43 H 7.68

【００３５】例30 上記の化合物 52 mg (0.18 mmol)をメタノール 2 ml に
溶解して、2N KOH水溶液 0.13 ml (0.26 mmol, 1.4 e
q.）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを減圧
留去して残渣に水 5 ml を加えた。10 ml の2N HClを加
えて pH 2 とした後、ジクロロメタン 10 mlで３回抽出
した。有機層を合わせて水 10 mlで洗浄し、MgSO₄で脱
水した後、溶媒を減圧留去して44 mg （収率 98 %)の目
的物（一般式Ｉにおいて、R=CH_3, X=COCH₃の化合物) を
得た。さらに、n-ヘキサンより再結晶して、無色針状結
晶(mp 108 ℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.30(6H, s),1.81 (2H, t, J=6.9Hz),2.10 (3H, s),
2.13 (3H, s),2.47 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=6.9Hz),
4.37 (1H, br) 元素分析：理論値 N 0 C 72.5
5 H 8.12 実測値 N 0 C 72.59 H 8.24

【００３６】例31 LiAlH₄ 10 mg (0.24 mmol, 2 eq.) を氷浴上で無水エー
テル 1 ml に懸濁させた。この懸濁液に例30の化合物 3
0 mg (0.12 mmol)の無水エーテル溶液(1 ml)を滴下混合
した。該混合液を氷浴上で１時間攪拌した後、室温でさ
らに１時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止し
た後、エーテルで抽出した。抽出液をMgSO₄で脱水して
濾過した後、溶媒を減圧留去して目的物（一般式Ｉにお
いて、R=CH_3, X=CH(OH)CH₃の化合物) の白色結晶 35 mg
を得た。この結晶を酢酸エチル−n-ヘキサン系より再結
晶して、無色柱状結晶 20 mg (収率 66 %: mp 134-135
℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=6.6H
z),1.84 (2H, t, J=6.6Hz), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H,
s),2.64(2H, t, J=6.6Hz), 4.44(1H, br.s),4.56(1H, b
r.d, J=10.6Hz), 5.00 (1H, br.s) 元素分析：理論値 N 0 C 71.9
7 H 8.86 実測値 N 0 C 72.24 H 8.97

【００３７】例32 NaH 80 mg (60% オイルディスパージョン）をn-ヘキサ
ンで３回洗浄し、ジメチルホルムアミド(5 ml)に懸濁し
て氷冷下に攪拌した。例５の化合物（一般式Ｉにおい
て、R=CH_3, X=CHOの化合物) 400 mg (1.68 mmol)のジメ
チルホルムアミド溶液(6 ml)を滴下して10分攪拌した
後、ベンジルブロマイド 360 mg (2.10 mmol, 1.2 eq.)
のジメチルホルムアミド溶液(6 ml)を滴下した。氷浴上
で40分攪拌した後、水２mlを加えて反応を停止させた。
混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO₄で脱
水して溶媒を留去し、６位水酸基がベンジル基で保護さ
れた化合物 643 mg を得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝３：２）で
精製して 536 mg の目的物を得た（収率 98%) 。酢酸エ
チル−n-ヘキサンより再結晶してクリーム色菱形晶(m.
p. 61.5-62 ℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.36 (6H, s), 1.87 (2H, t, 7.0Hz), 2.23 (3H,
s),2.53 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.69(2H,
s),7.36 (1H, d, J=7.0Hz), 7.41 (2H, t, J=7.0Hz),7.
48 (2H, d, J=7.0Hz)

【００３８】例33 上記例32の化合物をメタノール (2.5 ml) に溶解し、塩
酸ヒドロキシルアミン222 mg (3.2 mmol, 1.10 eq.)の
水溶液 (1.5 ml) を加えた。外温90℃で３時間20分加熱
した後、反応液にドライアイスを加えて酸性とし、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥して溶媒
を留去し、８位オキシム体の結晶 106 mg ( 収率 98%)
を得た。ジクロロメタン−n-ヘキサンより再結晶して無
色プリズム晶 (m.p. 136℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.32 (3H, s), 1.82 (2H, t, 6.9Hz), 2.20 (3H,
s),2.46 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.9Hz), 4.71(2H,
s),7.34 (1H, t, J=7.0Hz), 7.40 (2H, t, J=7.0Hz),7.
49 (2H, d, J=7.0Hz), 8.56 (1H, s)

【００３９】例34 上記例33の化合物（８位オキシム体） 102 mg (0.30 mm
ol) と無水酢酸 61 mg(0.60 mmol, 1.2 eq.) を３時間
半加熱した後、反応液を水にあけた。この混合物をジク
ロロメタンで抽出し、有機層を飽和NaHSO₄水溶液で洗浄
した。MgSO₂で脱水した後、溶媒を留去して、８位シア
ノ体のオレンジ色結晶 101 mg を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝
３：２）で精製して94 mg の目的物を得、さらにn-ヘキ
サンから再結晶して無色針状晶 (m.p. 94 ℃) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.37 (6H, s), 1.85 (2H, t, 6.9Hz), 2.21 (3H,
s),2.42 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6.9Hz), 4.72(2H,
s),7.36 (1H, t, J=6.9Hz), 7.41 (2H, t, J=6.9Hz),7.
46 (2H, d, J=6.9Hz) IR (KBr) 2200 cm^-1

【００４０】例35 上記例34の化合物（８位シアノ体）82 mg (0.26 mmol)
、ジエチレングリコール (2.5 ml) 、40% KOH 水溶液
(3.5 ml)、および18−クラウン−6 エーテル 206mg (0.
78 mmol, 1.3 eq.)の混合物を外温 135℃で２日間攪拌
した。反応液を濃塩酸で中和した後、混合物をジクロロ
メタンで抽出した。有機層をMgSO₂で脱水した後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：n-ヘキサン＝１：１→酢酸エチル：
ジクロロメタン＝１：５）で精製して73 mg （収率 83
%) の８位アミド体を無色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.32 (6H, s), 1.83 (2H, t, 7.2Hz), 2.18 (3H,
s),2.36 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.2Hz), 4.70 (2H,
s),5.77 (1H, br, s), 5.94 (1H, br, s),7.35 (1H, t,
J=7.1Hz), 7.41 (2H, t, J=7.1Hz),7.48 (2H, d, J=7.
1Hz) 元素分析：理論値 N 4.13 C 74.3
1 H 7.42 実測値 N 4.41 C 74.22 H 7.46

【００４１】例36 上記例35の化合物 50 mg (0.15 mg)をエタノール 25 ml
に溶解し、Pd-C触媒 15 mgの存在下に室温で１時間接触
水素還元した。触媒を濾去し、溶媒を留去して目的物
（一般式Ｉにおいて、R=CH_3, X=CONH₂の化合物) 37 mg
を無色綿状晶（酢酸エチル−n-ヘキサン, m.p. 221℃）
として得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.31 (6H, s), 1.85 (2H, t, 6.6Hz), 2.16 (3H,
s),2.21 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=6.6Hz) IR (KBr) 3340, 3160, 3050, 2950, 2900, 1740, 1660,
1610 cm^-1

【００４２】上記の実施例で得られた化合物を以下の表
１に示す。

【化３】

【表１】化合物 No. ＸＹＲ ─────────────────────────────────── 例１ -H -OH -CH₃ 例２ -H -OH -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例３ -H -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例４ -H -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例５ -CHO -OH -CH₃ 例６ -CHO -OH -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例７ -CHO -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例８ -CHO -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例９ -CH₂OH -OH -CH₃ 例10 -CH₂OH -OH -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例11 -CH₂OH -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例12 -CH₂OH -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例13 -H -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例14 -H -OCH₂C₆H₅ -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例15 -H -OCH₂C₆H₅ -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例16 -H -OCH₂C₆H₅ -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例17 -Br -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例18 -COOH -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例19 -COOH -OH -CH₃ 例20 -Br -OCH₂C₆H₅ -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例21 -Br -OCH₂C₆H₅ -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例22 -Br -OCH₂C₆H₅ -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例23 -COOH -OCH₂C₆H₅ -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例24 -COOH -OH -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 例25 -COOH -OCH₂C₆H₅ -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例26 -COOH -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₂CH₃ 例27 -COOH -OCH₂C₆H₅ -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例28 -COOH -OH -[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ 例29 -COCH₃ -OCOCH₃ -CH₃ 例30 -COCH₃ -OH -CH₃ 例31 -CH(OH)CH₃ -OH -CH₃ 例32 -CHO -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例33 -CH=NHOH -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例34 -CN -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例35 -CONH₂ -OCH₂C₆H₅ -CH₃ 例36 -CONH₂ -OH -CH₃ ───────────────────────────────────

【００４３】試験例１本発明のクロマン誘導体の抗酸化性を、リノール酸メチ
ルのラジカル開始酸化の阻害（酸素消費量の抑制）によ
り評価した(E. Niki et al., J. Biol. Chem.,259, 417
7-4182, 1984)。抗酸化剤が存在しない場合の酸素消費
速度を R₀(mol/l. min)；抗酸化剤を添加した場合の酸
素消費速度を R_inh(mol/l. min)；抗酸化性の持続時間
をｔ_inh(min) ；および抗酸化剤の濃度をＭ (=60 μM)
として、抗酸化率＝（ R₀− R_inh）／ R₀ 抗酸化力＝（抗酸化率×抗酸化持続時間）／Ｍ＝（ R₀− R_inh）ｔ_inh／ R₀・Ｍと定義した。結果を以下の表２に示す。

【００４４】

【表２】化合物抗酸化率持続時間 (min.) 抗酸化力^* ───────────────────────────────── 例９ 0.61 49 49.7 例12 0.58 49 47.4 例５ 0.37 ＞82 ＞50.6 例８ 0.36 ＞79 ＞47.4 例19 0.58 ＞100 ＞96.7 例28 0.55 ＞100 ＞91.7 例１ 0.61 53 53.9 例４ 0.61 53 53.9 例30 0.48 50 40.0 例36 0.32 ＞80 ＞42.7 α−トコフェロール 0.71 43 50.9 対照(blank) 0 0 0 ─────────────────────────────────^* (1/mol)×10^-4

【００４５】試験例２本発明のクロマン誘導体のビタミンＥ様作用を以下のと
おり検討した。 (1) ビタミンＥ欠乏妊娠マウスの作成雌性 Jcl:ICR系マウス（日本クレア社より購入）を妊娠
させ、出生直後に雌性児マウスを同腹児より８匹づつ選
びだした。雌性児マウスが８匹より不足している場合に
は、同腹の雄性児マウスを加えて８匹とし、授乳の条件
を同一にした。生後21日目より雌性児マウス (F1マウ
ス）についてのみ、ビタミンＥ (VE) 欠乏食（オリエン
タル酵母社より購入）を自由に摂取させた。これらビタ
ミンＥ欠乏食摂取雌性マウス（生後９週目）を、新たに
購入した雄性 Jcl:ICR系マウスと交配させた。膣栓の有
無により妊娠の成立を判定し、膣栓のみられた日を妊娠
０日とした。これらの妊娠マウスを用いて以下の実験を
行った。

【００４６】(2) 薬物の投与対照薬として用いたビタミンＥおよび下記の本発明のク
ロマン誘導体：例４（X=H, Y=OH, R=-[CH₂CH₂CH₂CH(C
H₃)]₃CH₃）の化合物；例12（X=CH₂OH, Y=OH, R=-[CH₂CH
₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃）の化合物；および例28（X=COOH, Y=
OH, R=-[CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)]₃CH₃ ）の化合物は、いずれ
もラード（ビタミンＥ無添加：オリエンタル酵母社より
購入）を媒体として用いた。各被検薬物についてそれぞ
れ 5 mg/kg体重および 10 mg/kg 体重の投与量となるよ
うに、ラードに被検薬物を加えて約40℃で溶解した。投
与量を決めるために基準となる体重は妊娠０日の体重を
用いた。投与容量は体重 10gあたり 0.1 mlとし、マウ
ス用経口ゾンデを用いて経口的に投与した。薬物を投与
しない対照群は、さらにラードのみを 0.1 ml/10g 体重
となるように投与した群と、全く薬物もラードも投与し
ない二つの群に分けた。投与期間は、マウス胎児の器官
形成期に合わせて、妊娠６日目〜15日目までとした。さ
らに、ビタミンＥ欠乏食ではなく通常の食餌である CE-
2 ( 日本クレア社より購入）を与えた対照群（一群）を
比較のために設けた。各被検薬物投与群および各対照群
をまとめると以下のとおりである。

【００４７】

【表３】群母体数飼料薬物投与量 (mg/Kg) ────────────────────────────────── Ａ：通常食対照群 16 CE-2 − Ｂ：ラード投与対照群 6 VE欠乏食 − Ｃ：非投与対照群 4 〃 − Ｄ：ビタミンＥ投与群 8 〃 5 Ｅ：〃 7 〃 10 Ｆ：例４化合物投与群 8 〃 5 Ｇ：〃 10 〃 10 Ｈ：例12化合物投与群 8 〃 5 Ｉ：〃 8 〃 10 Ｊ：例28化合物投与群 8 〃 5 Ｋ：〃 8 〃 10 ──────────────────────────────────

【００４８】(3) 胎児の観察および統計解析妊娠18日目に、マウスをエーテルで麻酔した後、帝王切
開により子宮内の状態を観察し、着床数、胎盤遺残数、
吸収胚数、生存胎児数、死亡胎児数をカウントした。そ
の結果を表４および表５に示す。さらに、生存胎児につ
いては、体重測定、胎盤重量測定、および雌雄の判別を
行い、ついで肉眼による外形異常の発生の有無を観察
し、カウントした。得られた数値データ（体重、胎盤重
量）についてはt-検定を行い、頻度データ（着床数、胎
盤遺残数、吸収胚数、生存胎児数、死亡胎児数、外形異
常出現数）についてはχ²検定を行った。表４および表
５中、"a" および"b" は、通常食対照群とラード投与
（VE欠乏食）対照群との間で、それぞれp ＜0.05および
p＜0.01で有意差があることを示し、"c" および"d"
は、ラード投与（VE欠乏食）対照群と各種薬物投与群と
の間で、それぞれ p＜0.05および p＜0.01で有意差があ
ることを示す。

【００４９】

【表４】評価項目＼群 A:通常食 B:ラード+ C:非投与 D:VE投与 E:VE投与 ──────────────────────────────────── 母体数 16 6 4 8 7 着床数^* 238(14.9) 86(14.3) 54(13.5) 99(12.4) 113(16.1) 生存胎児数^** 226(14.1) 80(13.3) 51(12.8) 98(12.3) 111(15.9)c 胎盤遺残数(%) 5 (2.1) 1 (1.2) 0 0 0 吸収胚数(%) 5 (2.1) 1 (1.2) 2 (3.7) 1 (1.0) 0 死亡胎児数(%) 2 (0.8) 4 (4.7) 1 (1.9) 0 2 (1.8) 生存胎児性比（雄／雌） 1.1 0.9 0.9 1.1 1.0 体重（雄） 1.56 1.34 b 1.27 1.52 c 1.42 〃（雌） 1.48 1.27 b 1.24 1.39 c 1.33 胎盤重量(mg) 111 92 b 94 95 97 外形異常胎児数(%) 1 (0.4) 11(13.8)b 14(27.5) 1 (1.0)d 4(3.6)c 外脳(%) 1 (0.4) 10(12.5)b 13(25.5) 1 (1.0)d 巨舌(%) 1 (0.4) 10(12.5)b 13(25.5) 1 (1.0)d 開眼(%) 1 (0.4) 1 (1.3) 1 (2.0) - 1 (0.9) 口蓋裂(%) - 2 (2.5) 1 (2.0) - 1 (0.9) 無眼（小眼）球(%) - 1 (1.3) - - - 曲尾(%) - 1 (1.3) 2 (3.9) - 1 (0.9) 口唇裂(%) - - - - - 尾の異常(%) - - - - - 臍ヘルニア(%) - - - - 1 (0.9) ────────────────────────────────────^* ( ) 内は１母体当たりの平均着床数^** ( ) 内は１母体当たりの平均生存胎児数

【００５０】

【表５】評価項目＼群 F(例4) G(例4) H(例12) I(例12) J(例28) K(例28) ──────────────────────────────────── 母体数 8 10 8 8 8 8 着床数 99(12.4) 142(14.2) 122(15.3) 115(14.4) 122(15.3) 116(14.5) 生存胎児数 92(11.5) 132(13.2) 111(13.9) 112(14.0) 116(14.5) 107(13.4) 胎盤遺残数 0 1(0.7) 9(7.4) 1(0.9) 1(0.8) 2(1.7) 吸収胚数 0 7(4.9) 2(1.6) 2(1.7) 4(3.3) 4(3.4) 死亡胎児数 2(2.0) 2(1.4) 0 0 1(0.8) 3(2.6) 生存胎児性比（雄／雌） 0.7 0.6 0.9 1.2 1.0 1.0 体重（雄） 1.57 c 1.43 1.49 d 1.48 c 1.41 1.49 c 体重（雌） 1.51 d 1.33 1.40 d 1.45 c 1.35 1.43 c 胎盤重量 107 97 111 d 103 96 105 外形異常胎児数 3(3.3)c 12(9.1) 1(0.9)d 0 d 5(4.3)c 3(2.8)c 外脳 - 3(2.3)d - - 2(1.7)d 3(2.8)c 巨舌 - - - - 2(1.7)d 2(1.9)d 開眼 - 2(1.5) - - - 1(0.9) 口蓋裂 1(1.1) 9(6.8) 1(0.9) - 3(2.6) - 無（小）眼球 - 2(1.5) - - - - 曲尾 1(1.1) - - - - - 口唇裂 - 1(0.8) - - - - 尾の異常 - 1(0.8) - - - - 臍ヘルニア 1(1.1) - - - - - ────────────────────────────────────

【００５１】上記の表に示すように、ビタミンＥ欠乏食
対照群は、通常食対照群に比べて有意に胎児の体重、胎
盤体重が減少しており、さらに、各種外形異常の発生頻
度が有意に高かった。これらビタミンＥ欠乏食対照群に
対して、ビタミンＥおよび本発明のクロマン誘導体を投
与した群では、いずれも胎児体重および胎盤体重が回復
しており、各種外形異常の発生頻度もほぼ全ての群で有
意に減少していた。なかでも、本発明の例12の化合物は
ビタミンＥよりもさらに強い効果を示した。以上の結果
から、本発明のクロマン誘導体が、ビタミンＥ様の生理
活性を有しており、胎児の奇形の発生防止等に有用であ
ることが明らかである。

【００５２】

【発明の効果】本発明のクロマン誘導体は抗酸化作用を
有しており、さらに、例えば胎児の奇形発生防止等のビ
タミンＥ様作用を示すので、医薬品および抗酸化剤とし
て有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＤＬＣ０９Ｋ 15/06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式：【化１】（式中、Ｘは H, -CH₂OH, -CHO, -COOH, -COOCH₃, -CH=
NOH, -CONH₂, -COCH₃, -CH(OH)CH₃, Br,または-CN で表
される基を示し、Ｙは保護基を有することもある水酸基
を示し、Ｒはアルキル基、アルケニル基、またはアラル
キル基を示す。ただし、Ｘが水素原子である場合には、
Ｒは炭素数16以上のアルキル基、アルケニル基、または
アラルキル基である) で示されるクロマン誘導体。
【請求項２】Ｙが保護基を有しない水酸基である請求
項１記載のクロマン誘導体。
【請求項３】請求項１または２に記載のクロマン誘導
体を有効成分として含むビタミンＥ作用剤。
【請求項４】不妊の治療および予防に用いる請求項３
記載のビタミンＥ作用剤。
【請求項５】虚血障害の治療および予防に用いる請求
項３記載のビタミンＥ作用剤。
【請求項６】動脈硬化症の治療および予防に用いる請
求項３記載のビタミンＥ作用剤。
【請求項７】微小循環賦活に用いる請求項３記載のビ
タミンＥ作用剤。
【請求項８】抗酸化剤として用いる請求項１に記載の
クロマン誘導体。