JPH0545587B2 - - Google Patents
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- JPH0545587B2 JPH0545587B2 JP58251934A JP25193483A JPH0545587B2 JP H0545587 B2 JPH0545587 B2 JP H0545587B2 JP 58251934 A JP58251934 A JP 58251934A JP 25193483 A JP25193483 A JP 25193483A JP H0545587 B2 JPH0545587 B2 JP H0545587B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされる新規ベ
ンゾチアゾリン誘導体およびその塩類に関する。 〔式中、 R1は低級アルカノイル基またはホルミル基を
示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはニト
ロ基から選択される一つまたは複数の基を示す。 R3は【式】【式】また は【式】を示す。 R4はペンジルカルボニル基、α−ヒドロキシ
ベンジル基、置換ベンゾイル基を示し、該置換基
は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子から選択される一つまたは複数の基を示
す。 R6は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基から選択される一つまたは複数の基を
示す。 R7は低級アルキル基を示す。 ｍは１〜６を示す。以下同じ。〕 本発明化合物〔〕は血小板凝集阻害作用、カ
ルシウム拮抗作用等の薬理作用を有し、狭心症、
不整脈、血栓症等の治療薬として有用な化合物で
ある。ベンゾチアゾリン誘導体についての報告は
数多くあるが、本発明化合物の主骨格をなす２−
フエニルベンゾチアゾリン誘導体に関しては、特
願昭56−144148号、特願昭57−153289号等に記載
されているにすぎない。本発明者らはこれらの２
−フエニルベンゾチアゾリン誘導体について、さ
らに改良すべく鋭意研究した結果、優れた薬理作
用を有する新規２−フエニルベンゾチアゾリン誘
導体を見い出した。 本発明化合物〔〕の合成法の一例として、式
〔〕で示される化合物とＨ−R3で示されるアミ
ン誘導体との反応がある。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記反応には特に必要な条件はなく、一般にア
ミン誘導体とハライドとの反応に用いられる方法
を利用することができる。例えば、式〔〕で示
されるハライドとアミン誘導体を混合して加熱す
る方法や有機溶媒中でトリエチルアミン等の塩基
の存在下で反応させる方法等が用いられる。 本発明化合物〔〕は酸付加塩の形態とするこ
とができる。酸付加塩は無機酸または有機酸を使
用し常法にて得られる。医薬として許容される塩
を形成する適当な酸の例として、塩酸、硫酸、リ
ン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シユウ酸、
コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸等が挙げられる。 本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上の不
整炭素原子を有するので立体異性体が存在する。
これらはいずれも本発明の範囲に包含される。 以下に実施例を示す。 NMRにおける各プロトンの帰属は下記式
〔〕の番号に従う。但し、帰属していない芳香
族プロトンはアロマチツクＨと総称する。 また、−OCH3基は上式〔〕のC2′位からC6′位
までのフエニル基に置換されている場合は−OC
Ｈ3(P)、側鎖アミン部に置換されている場合は−
OCＨ 3(A)と帰属した。 実施例 １ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリ
ジル〕ブトキシ〕フエニル〕ベンゾチアゾリ
ン・シユウ酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−クロロブトキ
シ）−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン
（1.60ｇ）と４−（４−メトキシベンゾイル）ピペ
リジン（1.78ｇ）を110〜120℃で２時間加熱攪拌
する。室温にもどしクロロホルム（30ml）に溶解
する。クロロホルム層を１規定塩酸、１規定水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルム
を減圧留去し、得られる油状残渣にシユウ酸
（0.36ｇ）のメタノール（５ml）溶液を加えるこ
とにより標記化合物1.21ｇ（収率45％）を得る。 融点97〜103℃（メタノール−アセトニトリル） IR（KBr、cm-1） 1664、1597、1465、1377、1276 NMR（DMSO−d6、δ） 1.50〜2.36（8H、ｍ、
【式】）、 2.22（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.73〜3.85（7H、ｍ、
【式】）、 3.62（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.88（3H、ｓ、−OCＨ 3(A)）、 3.92〜4.32（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.36〜6.73（3H、ｍ、C6′−Ｈ及び−CO2 Ｈ×
２）、 6.73〜7.39（8H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.73〜8.22（3H、ｍ、C4−Ｈ及び
【式】 実施例１と同様の操作にて次の化合物を得る。 ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−（２−イン
ダニル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブトキシ〕−５−
メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・シユウ
酸塩 収率60％ 融点192.5〜194℃分解（メタノール−アセトニ
トリル） IR（KBr、cm-1） 1735、1673、1601、1491、1464、1427、1373、
1277、1206、745 NMR（DMSO−d6、δ） 1.50〜2.1（4H、ｍ、−OCH2（ＣＨ 2）2CH2N）、 2.20（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.75（3H、ｓ、【式】）、 2.93〜3.50（6H、ｍ、
【式】 3.58（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.77〜4.40（3H、ｍ、−OCＨ 2−及び 【式】 6.45（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.60〜7.43（10H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.57〜8.20（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 11.09（2H、brs、−CO2 Ｈ×２） ２−〔２−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メトキ
シフエニル〕−３−ホルミルベンゾチアゾリ
ン・フマル酸塩 収率45％ 融点160〜161℃分解（メタノール−アセトニト
リル） IR（KBr、cm-1） 1712、1671、1592、1577、1497、1470、1353、
1274、1212、1155、1033、744 NMR（DMSO−d6、δ） 1.27〜2.13（8H、ｍ、
【式】）、 2.30〜3.50（7H、ｍ、
【式】）、 3.58（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.80〜4.27（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.33〜8.20（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 6.53（2H、ｓ、【式】）、 8.23〜8.67（2H、br、−CO2 Ｈ×２）、 8.47及び8.93（1H、夫々ｓ、−ＣＨＯ） 実施例 ２ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジ
ル〕ブトキシ〕フエニル〕ベンゾチアゾリン・
マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−ブロモトブトキ
シ）−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン
（1.31ｇ）と４−（４−メチルベンゾイル）ピペリ
ジン（1.22ｇ）を80〜90℃で１時間加熱攪拌す
る。室温にもどしたのち、実施例１と同様の処理
を行い、標記化合物1.01ｇ（収率50％）を得る。 融点175〜178℃ IR（KBr、cm-1） 1671、1604、1577、1493、1465、1379、1275、
1208 NMR（DMSO−d6、δ） 1.65〜2.36（8H、ｍ、
【式】 2.27（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.42（3H、ｓ、【式】）、 2.87〜4.03（7H、ｍ、
【式】）、 3.67（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.97〜4.35（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.12（2H、ｓ、【式】 6.46（2H、ｄ、Ｊ＝2.4Hz、C6′−Ｈ）、 6.65〜7.40（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、 6.97（1H、ｓ、C2−Ｈ）、 7.31（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz、
【式】）、 7.76〜8.07（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 7.88（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz、
【式】） 実施例２と同様の操作にて次の化合物を得る。 ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔４−（４−クロ
ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−
５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・マ
レイン酸塩 収率90％ 融点177.5〜179.5℃ IR（KBr、cm-1） 1671、1578、1498、1465、1377、1278、1208 NMR（DMSO−d6、δ） 1.66〜2.32（8H、ｍ、
【式】）、 2.23（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.75〜4.05（7H、ｍ、
【式】）、 3.53（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 4.06（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.04（2H、ｓ、【式】 6.45（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz、C6′−Ｈ）、 6.67〜7.38（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、 6.93（1H、ｓ、C2−Ｈ）、 7.45（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、
【式】 7.70〜8.19（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 7.97（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、
【式】 ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔４−（α−ヒド
ロキシベンジル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕
−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・
マレイン酸塩 収率45％ 融点184〜188℃（メタノール−アセトニトリ
ル） IR（KBr、cm-1） 3370、1638、1571、1487、1476、1457 NMR（DMSO−d6、δ） 0.83〜2.06（9H、ｍ、
【式】）、 2.20（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.55〜3.47（6H、ｍ、【式】）、 3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.80〜4.20（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 4.20〜4.50（1H、ｍ、【式】）、 4.83〜5.73（1H、br、−ＯＨ）、 5.97（2H、ｓ、【式】）、 6.35〜7.47（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.60〜8.10（1H、ｍ、C4−Ｈ） ３−アセチル−２−〔２−〔４−（２−フエニル
チアゾリジン−３−イル）ブトキシ〕−５−メ
トキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・塩酸塩 収率50％ 融点199〜200.5℃ IR（KBr、cm-1） 3700〜3100、2800〜2100、1670、 1498、1463、1378、1273、1210 NMR（DMSO−d6、δ） 1.44〜2.29（4H、ｍ、−OCH2（CH2）2CH2N）、 2.20（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.68〜4.21（8H、ｍ、−OCＨ 2−及び
【式】）、 3.57（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 5.75（1H、ｓ、【式】）、 6.44（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.77〜8.08（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 11.23〜12.80（1H、br、HCl） ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）チ
アゾリジン−３−イル〕ブトキシ〕フエニル〕
ベンゾチアゾリン・塩酸塩 収率60％ 融点148〜151℃ IR（KBr、cm-1） 3700〜3100、2800〜2200、1664、1591、1498、
1464、1424、1377、1327、1273、1208、1122 NMR（DMSO−d6、δ） 1.45〜2.31（4H、ｍ、−OCH2（ＣＨ 2）2CH2N
）、 2.18（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.54〜4.23（8H、ｍ、−OCＨ 2−及び
【式】）、 3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.64（3H、ｓ、−OCＨ 3(A)）、 3.79（6H、ｓ、−OCＨ 3(A)×２）、 5.62（1H、brs、【式】）、 6.39（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.63〜7.34（8H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.72〜8.13（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 11.96〜13.04（1H、br、ＨCl） 実施例 ３ ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕
−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・
マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−プロモブトキ
シ）−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン
（1.53ｇ）と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジン（0.73ｇ）のエタノール（４ml）溶液に、
トリエチルアミン（0.35ｇ）を加え、1.5時間加
熱還流する。室温にもどしクロロホルム（20ml）
に溶解し、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで脱水する。クロロホルムを減圧留
去して得られる油状残渣をシリカゲルカラムクロ
マトで精製する。得られた油状物（1.28ｇ）を酢
酸エチル（５ml）に溶解し、マレイン酸（0.26
ｇ）の酢酸エチル（５ml）溶液を加えることによ
り標記化合物1.31ｇ（収率55％）を得る。 融点146〜149℃（酢酸エチル−エタノール） IR（KBr、cm-1） 1671、1594、1494、1462、1375、1348、1274、
1232、1208 NMR（DMSO−d6、δ） 1.43〜2.40（8H、ｍ、
【式】）、 2.23（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.77〜3.87（7H、ｍ、
【式】）、 3.57（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.87〜4.36（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.03（2H、ｓ、【式】）、 6.43（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.60〜7.22（7H、ｍ、アロマチツクＨ）、 7.19（1H、ｓ、C2−Ｈ）、 7.60〜8.12（3H、ｍ、C4−Ｈ及び
【式】 実施例３と同様の操作にて次の化合物を得る。 ３−アセチル−２−〔２−〔４−（４−ベンジル
カルボニル−１−ピペリジル）ブトキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・マレ
イン酸塩 収率55％ 融点152〜154℃（メタノール） IR（KBr、cm-1） 3400、1706、1669、1571、1490、1458 NMR（DMSO−d6、δ） 0.86〜2.36（8H、ｍ、
【式】）、 2.23（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.58〜3.76（7H、ｍ、
【式】）、 3.57（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.79〜4.26（2H、ｍ、−OCＨ 2）、 3.89（2H、ｓ、−COCH2−）、 6.03（2H、ｓ、【式】）、 6.12（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz、C6′−Ｈ）、 6.26〜7.36（11H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.58〜8.08（1H、ｍ、C4−Ｈ） 実施例 ４ ３−アセチル−２−〔２−〔３−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジル〕プロポキ
シ〕−５−ニトリロフエニル〕ベンゾチアゾリ
ンの製造 ３−アセチル−２−〔２−（３−クロロプロポキ
シ）−５−ニトロフエニル〕ベンゾチアゾリン
（3.93ｇ）のアセトン（20ml）溶液にヨウ化ナト
リウム（1.50ｇ）を加え、２時間加熱還流する。
室温にもどし、アセトンを減圧留去したのちベン
ゼン（20ml）および４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン（4.20ｇ）を加え、９時間加熱還
流する。室温にもどし、クロロホルム（100ml）
を加える。クロロホルム層を１規定塩酸、１規定
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホ
ルムを減圧留去して得られる油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し標記化合物3.10ｇ（収
率55％）を得る。 融点169〜172℃ IR（KBr、cm-1） 1665、1588、1508、1489、1460、1449、1376、
1330、1262 NMR（DMSO−d6、δ） 1.57〜3.53（13H、ｍ、
【式】）、 2.33（3H、ｍ、−COＨ 3）、 4.25（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、−OCＨ 2−）、 6.83〜8.30（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）
ンゾチアゾリン誘導体およびその塩類に関する。 〔式中、 R1は低級アルカノイル基またはホルミル基を
示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはニト
ロ基から選択される一つまたは複数の基を示す。 R3は【式】【式】また は【式】を示す。 R4はペンジルカルボニル基、α−ヒドロキシ
ベンジル基、置換ベンゾイル基を示し、該置換基
は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子から選択される一つまたは複数の基を示
す。 R6は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基から選択される一つまたは複数の基を
示す。 R7は低級アルキル基を示す。 ｍは１〜６を示す。以下同じ。〕 本発明化合物〔〕は血小板凝集阻害作用、カ
ルシウム拮抗作用等の薬理作用を有し、狭心症、
不整脈、血栓症等の治療薬として有用な化合物で
ある。ベンゾチアゾリン誘導体についての報告は
数多くあるが、本発明化合物の主骨格をなす２−
フエニルベンゾチアゾリン誘導体に関しては、特
願昭56−144148号、特願昭57−153289号等に記載
されているにすぎない。本発明者らはこれらの２
−フエニルベンゾチアゾリン誘導体について、さ
らに改良すべく鋭意研究した結果、優れた薬理作
用を有する新規２−フエニルベンゾチアゾリン誘
導体を見い出した。 本発明化合物〔〕の合成法の一例として、式
〔〕で示される化合物とＨ−R3で示されるアミ
ン誘導体との反応がある。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記反応には特に必要な条件はなく、一般にア
ミン誘導体とハライドとの反応に用いられる方法
を利用することができる。例えば、式〔〕で示
されるハライドとアミン誘導体を混合して加熱す
る方法や有機溶媒中でトリエチルアミン等の塩基
の存在下で反応させる方法等が用いられる。 本発明化合物〔〕は酸付加塩の形態とするこ
とができる。酸付加塩は無機酸または有機酸を使
用し常法にて得られる。医薬として許容される塩
を形成する適当な酸の例として、塩酸、硫酸、リ
ン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シユウ酸、
コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸等が挙げられる。 本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上の不
整炭素原子を有するので立体異性体が存在する。
これらはいずれも本発明の範囲に包含される。 以下に実施例を示す。 NMRにおける各プロトンの帰属は下記式
〔〕の番号に従う。但し、帰属していない芳香
族プロトンはアロマチツクＨと総称する。 また、−OCH3基は上式〔〕のC2′位からC6′位
までのフエニル基に置換されている場合は−OC
Ｈ3(P)、側鎖アミン部に置換されている場合は−
OCＨ 3(A)と帰属した。 実施例 １ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリ
ジル〕ブトキシ〕フエニル〕ベンゾチアゾリ
ン・シユウ酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−クロロブトキ
シ）−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン
（1.60ｇ）と４−（４−メトキシベンゾイル）ピペ
リジン（1.78ｇ）を110〜120℃で２時間加熱攪拌
する。室温にもどしクロロホルム（30ml）に溶解
する。クロロホルム層を１規定塩酸、１規定水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルム
を減圧留去し、得られる油状残渣にシユウ酸
（0.36ｇ）のメタノール（５ml）溶液を加えるこ
とにより標記化合物1.21ｇ（収率45％）を得る。 融点97〜103℃（メタノール−アセトニトリル） IR（KBr、cm-1） 1664、1597、1465、1377、1276 NMR（DMSO−d6、δ） 1.50〜2.36（8H、ｍ、
【式】）、 2.22（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.73〜3.85（7H、ｍ、
【式】）、 3.62（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.88（3H、ｓ、−OCＨ 3(A)）、 3.92〜4.32（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.36〜6.73（3H、ｍ、C6′−Ｈ及び−CO2 Ｈ×
２）、 6.73〜7.39（8H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.73〜8.22（3H、ｍ、C4−Ｈ及び
【式】 実施例１と同様の操作にて次の化合物を得る。 ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−（２−イン
ダニル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブトキシ〕−５−
メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・シユウ
酸塩 収率60％ 融点192.5〜194℃分解（メタノール−アセトニ
トリル） IR（KBr、cm-1） 1735、1673、1601、1491、1464、1427、1373、
1277、1206、745 NMR（DMSO−d6、δ） 1.50〜2.1（4H、ｍ、−OCH2（ＣＨ 2）2CH2N）、 2.20（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.75（3H、ｓ、【式】）、 2.93〜3.50（6H、ｍ、
【式】 3.58（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.77〜4.40（3H、ｍ、−OCＨ 2−及び 【式】 6.45（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.60〜7.43（10H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.57〜8.20（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 11.09（2H、brs、−CO2 Ｈ×２） ２−〔２−〔４−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−５−メトキ
シフエニル〕−３−ホルミルベンゾチアゾリ
ン・フマル酸塩 収率45％ 融点160〜161℃分解（メタノール−アセトニト
リル） IR（KBr、cm-1） 1712、1671、1592、1577、1497、1470、1353、
1274、1212、1155、1033、744 NMR（DMSO−d6、δ） 1.27〜2.13（8H、ｍ、
【式】）、 2.30〜3.50（7H、ｍ、
【式】）、 3.58（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.80〜4.27（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.33〜8.20（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 6.53（2H、ｓ、【式】）、 8.23〜8.67（2H、br、−CO2 Ｈ×２）、 8.47及び8.93（1H、夫々ｓ、−ＣＨＯ） 実施例 ２ ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペリジ
ル〕ブトキシ〕フエニル〕ベンゾチアゾリン・
マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−ブロモトブトキ
シ）−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン
（1.31ｇ）と４−（４−メチルベンゾイル）ピペリ
ジン（1.22ｇ）を80〜90℃で１時間加熱攪拌す
る。室温にもどしたのち、実施例１と同様の処理
を行い、標記化合物1.01ｇ（収率50％）を得る。 融点175〜178℃ IR（KBr、cm-1） 1671、1604、1577、1493、1465、1379、1275、
1208 NMR（DMSO−d6、δ） 1.65〜2.36（8H、ｍ、
【式】 2.27（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.42（3H、ｓ、【式】）、 2.87〜4.03（7H、ｍ、
【式】）、 3.67（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.97〜4.35（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.12（2H、ｓ、【式】 6.46（2H、ｄ、Ｊ＝2.4Hz、C6′−Ｈ）、 6.65〜7.40（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、 6.97（1H、ｓ、C2−Ｈ）、 7.31（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz、
【式】）、 7.76〜8.07（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 7.88（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz、
【式】） 実施例２と同様の操作にて次の化合物を得る。 ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔４−（４−クロ
ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕−
５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・マ
レイン酸塩 収率90％ 融点177.5〜179.5℃ IR（KBr、cm-1） 1671、1578、1498、1465、1377、1278、1208 NMR（DMSO−d6、δ） 1.66〜2.32（8H、ｍ、
【式】）、 2.23（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.75〜4.05（7H、ｍ、
【式】）、 3.53（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 4.06（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.04（2H、ｓ、【式】 6.45（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz、C6′−Ｈ）、 6.67〜7.38（5H、ｍ、アロマチツクＨ）、 6.93（1H、ｓ、C2−Ｈ）、 7.45（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、
【式】 7.70〜8.19（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 7.97（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、
【式】 ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔４−（α−ヒド
ロキシベンジル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕
−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・
マレイン酸塩 収率45％ 融点184〜188℃（メタノール−アセトニトリ
ル） IR（KBr、cm-1） 3370、1638、1571、1487、1476、1457 NMR（DMSO−d6、δ） 0.83〜2.06（9H、ｍ、
【式】）、 2.20（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.55〜3.47（6H、ｍ、【式】）、 3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.80〜4.20（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 4.20〜4.50（1H、ｍ、【式】）、 4.83〜5.73（1H、br、−ＯＨ）、 5.97（2H、ｓ、【式】）、 6.35〜7.47（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.60〜8.10（1H、ｍ、C4−Ｈ） ３−アセチル−２−〔２−〔４−（２−フエニル
チアゾリジン−３−イル）ブトキシ〕−５−メ
トキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・塩酸塩 収率50％ 融点199〜200.5℃ IR（KBr、cm-1） 3700〜3100、2800〜2100、1670、 1498、1463、1378、1273、1210 NMR（DMSO−d6、δ） 1.44〜2.29（4H、ｍ、−OCH2（CH2）2CH2N）、 2.20（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.68〜4.21（8H、ｍ、−OCＨ 2−及び
【式】）、 3.57（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 5.75（1H、ｓ、【式】）、 6.44（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.77〜8.08（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 11.23〜12.80（1H、br、HCl） ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）チ
アゾリジン−３−イル〕ブトキシ〕フエニル〕
ベンゾチアゾリン・塩酸塩 収率60％ 融点148〜151℃ IR（KBr、cm-1） 3700〜3100、2800〜2200、1664、1591、1498、
1464、1424、1377、1327、1273、1208、1122 NMR（DMSO−d6、δ） 1.45〜2.31（4H、ｍ、−OCH2（ＣＨ 2）2CH2N
）、 2.18（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.54〜4.23（8H、ｍ、−OCＨ 2−及び
【式】）、 3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.64（3H、ｓ、−OCＨ 3(A)）、 3.79（6H、ｓ、−OCＨ 3(A)×２）、 5.62（1H、brs、【式】）、 6.39（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.63〜7.34（8H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.72〜8.13（1H、ｍ、C4−Ｈ）、 11.96〜13.04（1H、br、ＨCl） 実施例 ３ ３−アセチル−２−〔２−〔４−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジル〕ブトキシ〕
−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・
マレイン酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−プロモブトキ
シ）−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン
（1.53ｇ）と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジン（0.73ｇ）のエタノール（４ml）溶液に、
トリエチルアミン（0.35ｇ）を加え、1.5時間加
熱還流する。室温にもどしクロロホルム（20ml）
に溶解し、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで脱水する。クロロホルムを減圧留
去して得られる油状残渣をシリカゲルカラムクロ
マトで精製する。得られた油状物（1.28ｇ）を酢
酸エチル（５ml）に溶解し、マレイン酸（0.26
ｇ）の酢酸エチル（５ml）溶液を加えることによ
り標記化合物1.31ｇ（収率55％）を得る。 融点146〜149℃（酢酸エチル−エタノール） IR（KBr、cm-1） 1671、1594、1494、1462、1375、1348、1274、
1232、1208 NMR（DMSO−d6、δ） 1.43〜2.40（8H、ｍ、
【式】）、 2.23（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.77〜3.87（7H、ｍ、
【式】）、 3.57（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.87〜4.36（2H、ｍ、−OCＨ 2−）、 6.03（2H、ｓ、【式】）、 6.43（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、C6′−Ｈ）、 6.60〜7.22（7H、ｍ、アロマチツクＨ）、 7.19（1H、ｓ、C2−Ｈ）、 7.60〜8.12（3H、ｍ、C4−Ｈ及び
【式】 実施例３と同様の操作にて次の化合物を得る。 ３−アセチル−２−〔２−〔４−（４−ベンジル
カルボニル−１−ピペリジル）ブトキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン・マレ
イン酸塩 収率55％ 融点152〜154℃（メタノール） IR（KBr、cm-1） 3400、1706、1669、1571、1490、1458 NMR（DMSO−d6、δ） 0.86〜2.36（8H、ｍ、
【式】）、 2.23（3H、ｓ、−COCＨ 3）、 2.58〜3.76（7H、ｍ、
【式】）、 3.57（3H、ｓ、−OCＨ 3(P)）、 3.79〜4.26（2H、ｍ、−OCＨ 2）、 3.89（2H、ｓ、−COCH2−）、 6.03（2H、ｓ、【式】）、 6.12（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz、C6′−Ｈ）、 6.26〜7.36（11H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、 7.58〜8.08（1H、ｍ、C4−Ｈ） 実施例 ４ ３−アセチル−２−〔２−〔３−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジル〕プロポキ
シ〕−５−ニトリロフエニル〕ベンゾチアゾリ
ンの製造 ３−アセチル−２−〔２−（３−クロロプロポキ
シ）−５−ニトロフエニル〕ベンゾチアゾリン
（3.93ｇ）のアセトン（20ml）溶液にヨウ化ナト
リウム（1.50ｇ）を加え、２時間加熱還流する。
室温にもどし、アセトンを減圧留去したのちベン
ゼン（20ml）および４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン（4.20ｇ）を加え、９時間加熱還
流する。室温にもどし、クロロホルム（100ml）
を加える。クロロホルム層を１規定塩酸、１規定
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホ
ルムを減圧留去して得られる油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し標記化合物3.10ｇ（収
率55％）を得る。 融点169〜172℃ IR（KBr、cm-1） 1665、1588、1508、1489、1460、1449、1376、
1330、1262 NMR（DMSO−d6、δ） 1.57〜3.53（13H、ｍ、
【式】）、 2.33（3H、ｍ、−COＨ 3）、 4.25（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、−OCＨ 2−）、 6.83〜8.30（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕で表わされる化合物およびその塩
類。 〔式中、 R1は低級アルカノイル基またはホルミル基を
示す。 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはニト
ロ基から選択される一つまたは複数の基を示す。 R3は【式】【式】また は【式】を示す。 R4はベンジルカルボニル基、α−ヒドロキシ
ベンジル基、置換ベンゾイル基を示し、該置換基
は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子から選択される一つまたは複数の基を示
す。 R6は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基から選択される一つまたは複数の基を
示す。 R7は低級アルキル基を示す。 ｍは１〜６を示す。〕
Priority Applications (8)
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| DE19843446992 DE3446992A1 (de) | 1983-12-27 | 1984-12-21 | 2-arylbenzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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