JPH0561265B2 - - Google Patents
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- JPH0561265B2 JPH0561265B2 JP63160465A JP16046588A JPH0561265B2 JP H0561265 B2 JPH0561265 B2 JP H0561265B2 JP 63160465 A JP63160465 A JP 63160465A JP 16046588 A JP16046588 A JP 16046588A JP H0561265 B2 JPH0561265 B2 JP H0561265B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
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- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
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- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式（）
（式中、R1は置換されていてもよいフエニル基
を表わし、R2は低級アシル基を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす）で示されるハロスルホンの
製造方法に関する。 本発明によつて提供される一般式（）で示さ
れるハロスルホンは後述するように医薬、飼料添
加物として使用されているビタミンＡ及びアセテ
ート、パルミテートに代表されるビタミンＡのカ
ルボン酸エステル合成中間体として有用である。 〔従来の技術〕 従来、ハロスルホンは例えば特開昭62−87559
号公報に記載のごとくヒドロキシスルホンにハロ
ゲン化剤を作用させる方法によつて製造されるこ
とが知られており、また原料のヒドロキシスルホ
ンは特開昭62−59号公報に記載の方法で製造され
ることが知られている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は、ビタミンＡ及びアセテート、
パルミテートに代表されるビタミンＡのカルボン
酸エステル合成中間体として有用な一般式（）
で示されるハロスルホンを、これまで知られてい
る方法よりもさらに容易に、しかも短工程で製造
する方法を提供するにある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（） （式中、R1及びR2は前記定義のとおりであり、
ＭはLi又はMgYを表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす）で示されるヒドロキシスルホンの塩にハ
ロゲン化剤を作用させることによつて容易に達成
される。 本発明によれば、一般式（）で示されるヒド
ロキシスルホンの塩は、一般式（） （式中、R1は前記定義のとおりである） で示されるスルホンを有機リチウム又は有機マグ
ネシウム試薬でアニオン化したのち、一般式
（） （式中、R2は前記定義のとおりである）で示さ
れる不飽和アルデヒドと反応させることによつて
容易に製造することができる。このことはビタミ
ンＡ及びアセテート、パルミテートに代表される
ビタミンＡのカルボン酸エステル合成中間体とし
て有用な一般式（）で示されるハロスルホンを
工業的規模で製造するうえで重要な意味を持つて
いる。すなわち、従来ビタミンＡ及びアセテー
ト、パルミテートに代表されるビタミンＡのカル
ボン酸エステル合成中間体として有用なハロスル
ホンは先ず特開昭62−59号公報に記載の方法に従
つていつたんヒドロキシスルホンを合成、単離し
たのち、次いで特開昭62−87559号公報に記載の
ごとくに、得られたヒドロキシスルホンにハロゲ
ン化剤を作用することによつて製造されていた。
すなわち目的とするハロスルホンの製造には(1)ヒ
ドロキシスルホンの合成工程及び単離・精製工
程、(2)ハロスルホンの合成工程及び単離・精製工
程、の各々独立した工程が必要であつた。しかし
ながら、本発明では、ヒドロキシスルホンを経由
せず、いわゆるワンポツトの反応でハロスルホン
を合成し、単離できるので、従来法に比較して工
程（作業）を短縮して一般式（）のハロスルホ
ンを製造することができる。 上記の一般式におけるR1、R2、Ｍ及びＸを詳
しく説明する。R1は置換されていてもよいフエ
ニル基を表わし、ここで置換基としてはメチル、
エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチ
ル、ｎ−ブチルなどの低級アルキル基；塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；及びメトキシ、
エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−ブトキシ、ｎ−ブトキシなどの低級アルコキシ
基が例示される。また置換基はオルト位、メタ位
又はパラ位のいずれの位置にあつてもよく、１個
又は２個以上の複数個であつてもよい。R2はホ
ルミル、アセチル、プロピオニルなどの低級アシ
ル基を表わす。Ｍはリチウム原子又はMgYを表
わし、Mgはマグネシウム原子であり、Ｙは塩
素、臭素又はヨウ素原子である。Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子である。 一般式（）で示されるヒドロキシスルホンの
Li又はMg塩にハロゲン化剤を作用させることに
より、一般式（）のハロスルホンを製造するこ
とができる。ハロゲン化剤としては、例えば、塩
化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化
リンなどが使用される。ハロゲン化剤の使用量は
一般式（）で示されるヒドロキシスルホンのLi
又はMg塩に対して約１〜３当量が好ましい。こ
の反応は好適には有機溶媒中で第３級アミンの存
在下に行われる。有機溶媒としては、例えば、ジ
エチルエーテル、ジ−ｉ−プロピルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、テトラハイドロフランな
どの鎖状及び環状エーテル類；及びこれらのエー
テル類とベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタンなどの芳香族及び脂肪族炭化水素類
の混合溶媒が好ましく使用される。 有機溶媒の使用量は一般式（）で示されるヒ
ドロキシスルホンのLi又はMg塩の濃度が約0.1〜
５モル／となる程度の量であることが好まし
い。第３級アミンとしては、例えば、ピリジン、
トリエチルアミンなどが有利に使用される。これ
らの第３級アミンは一般式（）で示されるヒド
ロキシスルホンのLi又はMg塩に対して0.01〜50
当量用いることが好ましいが、さらに過剰量を用
いることによつて該第３級アミンに有機溶媒とし
ての役割を兼ねさせることもできる。反応は約−
30℃〜30℃の温度範囲内で行なうのが好ましい。 次に一般式（）のスルホンを原料として、有
機リチウム又は有機マグネシウム試薬でアニオン
化ののち、一般式（）の不飽和アルデヒドとの
反応で一般式（）のヒドロキシスルホンのLi又
はMg塩を製造する方法を説明する。一般式
（）のスルホンの−SO2R1基のα−位にアニオ
ンを発生させる有機リチウム試薬としてメチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチ
ウムがあげられる。また有機マグネシウム試薬と
してメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネ
シウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、
エチルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグ
ネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロ
リドなどの、いわゆるグリニヤール試薬があげら
れる。 有機リチウム又は有機マグネシウム試薬の使用
量は一般式（）で示されるスルホンに対して
0.5〜１モル当量である。 反応は通常約−100℃〜100℃の温度範囲内で行
なわれ、またヘリウム、窒素、アルゴンなどの不
活性ガス雰囲気下で行なうのが有利である。反応
時間は採用したアニオン化剤、溶媒、反応温度な
どによつて変化するが、例えばアニオン化剤とし
てｎ−ブチルリチウムを使用し、テトラハイドロ
フラン溶媒中で約−78℃〜−50℃の温度で反応を
行なう場合には約３時間である。 またメチルマグネシウムクロリドを使用し、テ
トラハイドロフラン溶媒中で約30〜40℃の温度で
反応を行なう場合には約６時間である。なお一般
式（）のスルホンと有機リチウム又は有機マグ
ネシウム試薬との反応では、一般式（） （式中、R1及びＭは前記定義のとおりである） で示される有機リチウム又は有機マグネシウム化
合物が一般式（）の不飽和アルデヒドとの反応
に先立つて製造されるが、このものは、反応系で
単離されることなく、そのまま一般式（）の不
飽和アルデヒドとの反応に提供することができ
る。 一般式（）の有機リチウム又は有機マグネシ
ウム化合物と一般式（）の不飽和アルデヒドと
の反応は通常約−100℃〜50℃の温度範囲で行な
われ、またヘリウム、窒素、アルゴンなどの不活
性ガス雰囲気下で行なうのが有利である。反応は
いずれの場合もきわめて早く進行し、反応時間は
２時間で十分である。かかる方法により一般式
（）のヒドロキシスルホンのLi又はMg塩を製
造することができ、ひき続いて前記の方法で対応
する一般式（）のハロスルホンを製造すること
ができる。 上記の反応により得られた一般式（）のハロ
スルホンの分離は、通常の方法により行なうこと
ができる。例えば、反応混合物を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、希硫酸などに注いだのち、
ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢
酸エチルなどで抽出し、抽出液を水洗して無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。次いで、抽出液から低
沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付することにより一
般式（）のハロスルホンを単離することができ
る。 一般式（）で示される化合物は安価な工業原
料であるリナロールから好収率でかつ容易に製造
することができる。例えば、一般式（）におい
てR1がフエニル基である化合物は次の方法によ
り製造される。 すなわち、リナロールに塩化チオニルを作用さ
せることによりゲラニルクロライド得、該ゲラニ
ルクロライドとベンゼンスルフイン酸ナトリウム
とを反応させることによりゲラニルフエニルスル
ホンを得る。ゲラニルフエニルスルホンを酸触
媒、例えば硫酸と酢酸との混合酸の存在下に閉環
反応させることによりβ−シクロゲラニルフエニ
ルスルホンを得る。なお、閉環反応の際にβ−シ
クロゲラニルフエニルスルホンの異性体であるα
−シクロゲラニルフエニルスルホンが副生するこ
とがあるが、両者の生成混合物をヘキサンなどの
溶媒中で晶析することにより高純度のβ−シクロ
ゲラニルフエニルスルホンを得ることができる。
また、α−シクロゲラニルフエニルスルホンはこ
れを上記の閉環反応系にもどすことにより目的と
するβ−シクロゲラニルフエニルスルホンに変換
される。リナロールからのβ−シクロゲラニルフ
エニルスルホンの合計収率は通常約80％である。 また、一般式（）で示される化合物はゲラニ
オールの低級カルボン酸エステルに例えば、二酸
化セレンを作用させることにより容易に製造され
る〔Tetrahedron Letters、281（1973）参照〕。 一般式（）で示されるハロスルホンは、例え
ば次の方法により好収率でかつ容易にビタミン
Ａ、さらにはビタミンＡアセテートに誘導でき
る。 （上記式中、R1、R2及びＸは前記定義のとおり
である。） すなわち、一般式（）で示されるハロスルホ
ンを塩基で処理することによりビタミンＡが得ら
れる。塩基としては、例えば、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−ブトキシ
ドなどのカリウムアルコキシド、水酸化カリウム
などが使用される。塩基の使用量は一般式（）
で示されるハロスルホン１モルに対して約２〜20
モルの量が好ましい。この反応は有機溶媒中で行
なうのが好ましく、有機溶媒としてはヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素類などが使用される。有機溶媒の使用量は一
般式（）で示されるハロスルホンの濃度が約
0.05〜１モル／となる程度の量であることが好
ましい。反応は約10〜120℃の温度範囲内で行な
うのが好適である。反応終了後、反応混合物から
必要に応じて沈澱物を濾別したのち、該反応混合
物に水、飽和塩化アンモニウム溶液などを加え、
有機層を分離する。得られた有機層を再結晶、カ
ラムクロマトグラフイーなどの精製手段に付する
ことによりビタミンＡを得ることができる。 また一般式（）のハロスルホンを加水分解す
ることにより一般式（）−１のハロスルホンを
製造することができ、このものも一般式（）の
ハロスルホンと同様な条件下でビタミンＡに変換
できる。 （式中、R1及びＸは前記定義のとおりである） この加水分解反応は、一般式（）のハロスル
ホンにアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩を作用
させることにより行なうことができる。アルカリ
金属の水酸化物又は炭酸塩としては、例えば、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸カリウムなどが使用される。アルカリ金
属の水酸化物は炭酸塩の使用量は一般式（）の
スルホンに対して約１〜２当量が好適である。こ
の反応は溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、又はこれらのアルコール類と水及び／又はベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素類との混合物な
どが使用される。溶媒の使用量は一般式（）の
ハロスルホンの濃度が約0.1〜10モル／となる
程度の量であることが好ましい。反応は約−10℃
〜50℃の温度範囲内で行なうのが適当である。 上記の反応により得られた一般式（）−１の
ハロスルホンの分離は、通常の方法により行なう
ことができる。例えば、反応混合物に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、希塩酸、希硫酸などを加えて
残存するアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩を中
和し、必要に応じて溶媒として用いたアルコール
類を留去し、その残渣に水を加えたのち、ベンゼ
ン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ルなどで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。次いで、抽出液から低沸点物
を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付することにより一般式
（）−１のハロスルホンを単離することができ
る。 このようにして得られたビタミンＡを通常の方
法によりアセチル化することによりビタミンＡア
セテートに誘導することができる。このアセチル
化反応は上記のビタミンＡの生成反応によつて得
られた反応混合物から分離されたビタミンＡを含
有する有機層又は該有機層から分離精製されたビ
タミンＡに好適には有機溶媒中で第３級アミンの
存在下にアセチル化剤を作用させることにより行
なわれる。アセチル化剤としては、例えば、無水
酢酸、塩化アセチルなどが使用される。アセチル
化剤の使用量はビタミンＡに対して約１〜10当量
が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類；塩化メチレン、
１，２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルな
どのエステル類などが使用され、これらの有機溶
媒はビタミンＡの濃度が0.1〜５モル／となる
程度の量を使用することが好ましい。第３級アミ
ンとしては、例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどが使用される。これらの第３級アミンはビ
タミンＡに対して約１〜10当量用いることが好ま
しいが、さらに過剰量を用いることによつて該第
３級アミンに有機溶媒としての役割を兼ねさせる
こともできる。反応は約−10℃〜30℃の温度範囲
で行なうのが好適である、反応終了後、反応混合
物から必要に応じて沈澱物を濾別したのち、該反
応混合物に気硫酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液なを加え、有機層を分離する。得られた有
機層を再結晶、カラムクロマトグラフイーなどの
精製手段に付することによりビタミンＡアセテー
トを得ることができる。 〔実施例〕 以下、実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。 実施例 １ 50ml容なす形フラスコに１−アセトキシ−８−
ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−フエニルスルホニル−２，６−ノナジ
エンのマグネシウムクロリド塩(1)〜2.12ｇ（3.87ｍ
mol）、トルエン15ml、テトラハイドロフラン2.3
ml及びピリジン0.61ｇを入れ、−30℃に冷却しな
がら塩化チオニル0.63ｇを添加し、その温度で15
分間撹拌したのち、次いで−10℃〜０℃で30分間
撹拌した。反応混合物を50mlの水に注ぎ、トルエ
ン50mlで有機層を抽出した。水層は再度トルエン
50mlで抽出した。これらの有機層を合し、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。有機層から溶媒を留去し、その残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ヘキサンと酢酸エチルとの容量比５対１の混
合液）により精製し、白色ワツクス状物1.85ｇを
得た。このものは下記に示す機器分析データによ
り、１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメ
チル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−フエニルスルホニ
ル−２，７−ノナジエンであることを確認した。
収率94％。 NMRδCDCl3 （CH3）3SiOSi（CH3）3 ：0.72〜2.05（ｍ、28H）4.17〜4.57（ｍ、4H）、
5.23（ｔ、1H）、5.88（ｍ、1H）、7.35〜7.91（ｍ、
5H） IR（フイルム）ν（cm-1）：1745（Ｃ＝０）、1150
（SO2）、685（C6H5） FD−MS ｍ／ｅ：506（M+）、507（M+＋１）、
470（M+−HCl）、365（M+−C6H5SO2） 実施例 ２ 窒素ガスで置換した200mlの三つ口フラスコに
β−シクロゲラニルフエニルスルホン(3)〜5.40ｇ
（19.4ｍmol）及びテトラハイドロフラン50mlを
入れ、ついでメチルマグネシウムクロリドのテト
ラハイドロフラン溶液（1.1mol／）16.8ml
（18.5ｍmol）を内温30℃〜40℃で滴下した。滴
下終了後、さらに内温30〜40℃で６時間撹拌し
た。次に内温が−30〜−40℃となるまで冷却し、
この溶液を８−アセトキシ−２，６−ジメチル−
２，６−オクタジエン−１−アール(4)〜3.70ｇ
（17.6ｍmol）のトルエン30mlの溶液に、内温を
−30℃〜−40℃に維持しながら、徐々に滴下し
た。滴下終了後、同温度にてさらに１時間撹拌し
た。 反応混合物の中にピリジン3.62ｇ（45.8ｍmol）
を加え、さらに塩化チオニル2.72ｇ（22.9ｍmol）
を内温−30〜−40℃で滴下し、さらにその温度で
30分間撹拌した。次に内温を０℃まで上昇させ、
０℃〜10℃で30分間撹拌した。 反応混合物を200mlの水に注ぎ、トルエン100ml
を加えて有機層を抽出した。下層側はさらにトル
エン100mlで抽出した。これらの有機層を合し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機層から溶媒を減圧下に留去し、その
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルとの容量比
５対１の混合液）により精製し、白色のワツクス
状物7.55ｇを得た。８−アセトキシ−２，６−ジ
メチル−２，６−オクタジエン−１−アール基準
の収率は84.6％であつた。 実施例 ３〜８ 50ml容なす形フラスコに化合物５〜 3.87ｍmol
のテトラハイドロフラン20ml溶液をとり、−30℃
〜−40℃に冷却した。次にこの中に所定量のハロ
ゲン化剤を加えて、その温度で30分さらに０〜15
℃で２時間撹拌した。反応混合物は実施例１と同
様に処理して目的とするハロスルホン６〜を単離し
た。結果を表に示した。
を表わし、R2は低級アシル基を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす）で示されるハロスルホンの
製造方法に関する。 本発明によつて提供される一般式（）で示さ
れるハロスルホンは後述するように医薬、飼料添
加物として使用されているビタミンＡ及びアセテ
ート、パルミテートに代表されるビタミンＡのカ
ルボン酸エステル合成中間体として有用である。 〔従来の技術〕 従来、ハロスルホンは例えば特開昭62−87559
号公報に記載のごとくヒドロキシスルホンにハロ
ゲン化剤を作用させる方法によつて製造されるこ
とが知られており、また原料のヒドロキシスルホ
ンは特開昭62−59号公報に記載の方法で製造され
ることが知られている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は、ビタミンＡ及びアセテート、
パルミテートに代表されるビタミンＡのカルボン
酸エステル合成中間体として有用な一般式（）
で示されるハロスルホンを、これまで知られてい
る方法よりもさらに容易に、しかも短工程で製造
する方法を提供するにある。 〔課題を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（） （式中、R1及びR2は前記定義のとおりであり、
ＭはLi又はMgYを表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす）で示されるヒドロキシスルホンの塩にハ
ロゲン化剤を作用させることによつて容易に達成
される。 本発明によれば、一般式（）で示されるヒド
ロキシスルホンの塩は、一般式（） （式中、R1は前記定義のとおりである） で示されるスルホンを有機リチウム又は有機マグ
ネシウム試薬でアニオン化したのち、一般式
（） （式中、R2は前記定義のとおりである）で示さ
れる不飽和アルデヒドと反応させることによつて
容易に製造することができる。このことはビタミ
ンＡ及びアセテート、パルミテートに代表される
ビタミンＡのカルボン酸エステル合成中間体とし
て有用な一般式（）で示されるハロスルホンを
工業的規模で製造するうえで重要な意味を持つて
いる。すなわち、従来ビタミンＡ及びアセテー
ト、パルミテートに代表されるビタミンＡのカル
ボン酸エステル合成中間体として有用なハロスル
ホンは先ず特開昭62−59号公報に記載の方法に従
つていつたんヒドロキシスルホンを合成、単離し
たのち、次いで特開昭62−87559号公報に記載の
ごとくに、得られたヒドロキシスルホンにハロゲ
ン化剤を作用することによつて製造されていた。
すなわち目的とするハロスルホンの製造には(1)ヒ
ドロキシスルホンの合成工程及び単離・精製工
程、(2)ハロスルホンの合成工程及び単離・精製工
程、の各々独立した工程が必要であつた。しかし
ながら、本発明では、ヒドロキシスルホンを経由
せず、いわゆるワンポツトの反応でハロスルホン
を合成し、単離できるので、従来法に比較して工
程（作業）を短縮して一般式（）のハロスルホ
ンを製造することができる。 上記の一般式におけるR1、R2、Ｍ及びＸを詳
しく説明する。R1は置換されていてもよいフエ
ニル基を表わし、ここで置換基としてはメチル、
エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチ
ル、ｎ−ブチルなどの低級アルキル基；塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；及びメトキシ、
エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−ブトキシ、ｎ−ブトキシなどの低級アルコキシ
基が例示される。また置換基はオルト位、メタ位
又はパラ位のいずれの位置にあつてもよく、１個
又は２個以上の複数個であつてもよい。R2はホ
ルミル、アセチル、プロピオニルなどの低級アシ
ル基を表わす。Ｍはリチウム原子又はMgYを表
わし、Mgはマグネシウム原子であり、Ｙは塩
素、臭素又はヨウ素原子である。Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子である。 一般式（）で示されるヒドロキシスルホンの
Li又はMg塩にハロゲン化剤を作用させることに
より、一般式（）のハロスルホンを製造するこ
とができる。ハロゲン化剤としては、例えば、塩
化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化
リンなどが使用される。ハロゲン化剤の使用量は
一般式（）で示されるヒドロキシスルホンのLi
又はMg塩に対して約１〜３当量が好ましい。こ
の反応は好適には有機溶媒中で第３級アミンの存
在下に行われる。有機溶媒としては、例えば、ジ
エチルエーテル、ジ−ｉ−プロピルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、テトラハイドロフランな
どの鎖状及び環状エーテル類；及びこれらのエー
テル類とベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタンなどの芳香族及び脂肪族炭化水素類
の混合溶媒が好ましく使用される。 有機溶媒の使用量は一般式（）で示されるヒ
ドロキシスルホンのLi又はMg塩の濃度が約0.1〜
５モル／となる程度の量であることが好まし
い。第３級アミンとしては、例えば、ピリジン、
トリエチルアミンなどが有利に使用される。これ
らの第３級アミンは一般式（）で示されるヒド
ロキシスルホンのLi又はMg塩に対して0.01〜50
当量用いることが好ましいが、さらに過剰量を用
いることによつて該第３級アミンに有機溶媒とし
ての役割を兼ねさせることもできる。反応は約−
30℃〜30℃の温度範囲内で行なうのが好ましい。 次に一般式（）のスルホンを原料として、有
機リチウム又は有機マグネシウム試薬でアニオン
化ののち、一般式（）の不飽和アルデヒドとの
反応で一般式（）のヒドロキシスルホンのLi又
はMg塩を製造する方法を説明する。一般式
（）のスルホンの−SO2R1基のα−位にアニオ
ンを発生させる有機リチウム試薬としてメチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチ
ウムがあげられる。また有機マグネシウム試薬と
してメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネ
シウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、
エチルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグ
ネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロ
リドなどの、いわゆるグリニヤール試薬があげら
れる。 有機リチウム又は有機マグネシウム試薬の使用
量は一般式（）で示されるスルホンに対して
0.5〜１モル当量である。 反応は通常約−100℃〜100℃の温度範囲内で行
なわれ、またヘリウム、窒素、アルゴンなどの不
活性ガス雰囲気下で行なうのが有利である。反応
時間は採用したアニオン化剤、溶媒、反応温度な
どによつて変化するが、例えばアニオン化剤とし
てｎ−ブチルリチウムを使用し、テトラハイドロ
フラン溶媒中で約−78℃〜−50℃の温度で反応を
行なう場合には約３時間である。 またメチルマグネシウムクロリドを使用し、テ
トラハイドロフラン溶媒中で約30〜40℃の温度で
反応を行なう場合には約６時間である。なお一般
式（）のスルホンと有機リチウム又は有機マグ
ネシウム試薬との反応では、一般式（） （式中、R1及びＭは前記定義のとおりである） で示される有機リチウム又は有機マグネシウム化
合物が一般式（）の不飽和アルデヒドとの反応
に先立つて製造されるが、このものは、反応系で
単離されることなく、そのまま一般式（）の不
飽和アルデヒドとの反応に提供することができ
る。 一般式（）の有機リチウム又は有機マグネシ
ウム化合物と一般式（）の不飽和アルデヒドと
の反応は通常約−100℃〜50℃の温度範囲で行な
われ、またヘリウム、窒素、アルゴンなどの不活
性ガス雰囲気下で行なうのが有利である。反応は
いずれの場合もきわめて早く進行し、反応時間は
２時間で十分である。かかる方法により一般式
（）のヒドロキシスルホンのLi又はMg塩を製
造することができ、ひき続いて前記の方法で対応
する一般式（）のハロスルホンを製造すること
ができる。 上記の反応により得られた一般式（）のハロ
スルホンの分離は、通常の方法により行なうこと
ができる。例えば、反応混合物を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、希硫酸などに注いだのち、
ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢
酸エチルなどで抽出し、抽出液を水洗して無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。次いで、抽出液から低
沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付することにより一
般式（）のハロスルホンを単離することができ
る。 一般式（）で示される化合物は安価な工業原
料であるリナロールから好収率でかつ容易に製造
することができる。例えば、一般式（）におい
てR1がフエニル基である化合物は次の方法によ
り製造される。 すなわち、リナロールに塩化チオニルを作用さ
せることによりゲラニルクロライド得、該ゲラニ
ルクロライドとベンゼンスルフイン酸ナトリウム
とを反応させることによりゲラニルフエニルスル
ホンを得る。ゲラニルフエニルスルホンを酸触
媒、例えば硫酸と酢酸との混合酸の存在下に閉環
反応させることによりβ−シクロゲラニルフエニ
ルスルホンを得る。なお、閉環反応の際にβ−シ
クロゲラニルフエニルスルホンの異性体であるα
−シクロゲラニルフエニルスルホンが副生するこ
とがあるが、両者の生成混合物をヘキサンなどの
溶媒中で晶析することにより高純度のβ−シクロ
ゲラニルフエニルスルホンを得ることができる。
また、α−シクロゲラニルフエニルスルホンはこ
れを上記の閉環反応系にもどすことにより目的と
するβ−シクロゲラニルフエニルスルホンに変換
される。リナロールからのβ−シクロゲラニルフ
エニルスルホンの合計収率は通常約80％である。 また、一般式（）で示される化合物はゲラニ
オールの低級カルボン酸エステルに例えば、二酸
化セレンを作用させることにより容易に製造され
る〔Tetrahedron Letters、281（1973）参照〕。 一般式（）で示されるハロスルホンは、例え
ば次の方法により好収率でかつ容易にビタミン
Ａ、さらにはビタミンＡアセテートに誘導でき
る。 （上記式中、R1、R2及びＸは前記定義のとおり
である。） すなわち、一般式（）で示されるハロスルホ
ンを塩基で処理することによりビタミンＡが得ら
れる。塩基としては、例えば、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−ブトキシ
ドなどのカリウムアルコキシド、水酸化カリウム
などが使用される。塩基の使用量は一般式（）
で示されるハロスルホン１モルに対して約２〜20
モルの量が好ましい。この反応は有機溶媒中で行
なうのが好ましく、有機溶媒としてはヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素類などが使用される。有機溶媒の使用量は一
般式（）で示されるハロスルホンの濃度が約
0.05〜１モル／となる程度の量であることが好
ましい。反応は約10〜120℃の温度範囲内で行な
うのが好適である。反応終了後、反応混合物から
必要に応じて沈澱物を濾別したのち、該反応混合
物に水、飽和塩化アンモニウム溶液などを加え、
有機層を分離する。得られた有機層を再結晶、カ
ラムクロマトグラフイーなどの精製手段に付する
ことによりビタミンＡを得ることができる。 また一般式（）のハロスルホンを加水分解す
ることにより一般式（）−１のハロスルホンを
製造することができ、このものも一般式（）の
ハロスルホンと同様な条件下でビタミンＡに変換
できる。 （式中、R1及びＸは前記定義のとおりである） この加水分解反応は、一般式（）のハロスル
ホンにアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩を作用
させることにより行なうことができる。アルカリ
金属の水酸化物又は炭酸塩としては、例えば、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸カリウムなどが使用される。アルカリ金
属の水酸化物は炭酸塩の使用量は一般式（）の
スルホンに対して約１〜２当量が好適である。こ
の反応は溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、又はこれらのアルコール類と水及び／又はベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素類との混合物な
どが使用される。溶媒の使用量は一般式（）の
ハロスルホンの濃度が約0.1〜10モル／となる
程度の量であることが好ましい。反応は約−10℃
〜50℃の温度範囲内で行なうのが適当である。 上記の反応により得られた一般式（）−１の
ハロスルホンの分離は、通常の方法により行なう
ことができる。例えば、反応混合物に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、希塩酸、希硫酸などを加えて
残存するアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩を中
和し、必要に応じて溶媒として用いたアルコール
類を留去し、その残渣に水を加えたのち、ベンゼ
ン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ルなどで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。次いで、抽出液から低沸点物
を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付することにより一般式
（）−１のハロスルホンを単離することができ
る。 このようにして得られたビタミンＡを通常の方
法によりアセチル化することによりビタミンＡア
セテートに誘導することができる。このアセチル
化反応は上記のビタミンＡの生成反応によつて得
られた反応混合物から分離されたビタミンＡを含
有する有機層又は該有機層から分離精製されたビ
タミンＡに好適には有機溶媒中で第３級アミンの
存在下にアセチル化剤を作用させることにより行
なわれる。アセチル化剤としては、例えば、無水
酢酸、塩化アセチルなどが使用される。アセチル
化剤の使用量はビタミンＡに対して約１〜10当量
が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類；塩化メチレン、
１，２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルな
どのエステル類などが使用され、これらの有機溶
媒はビタミンＡの濃度が0.1〜５モル／となる
程度の量を使用することが好ましい。第３級アミ
ンとしては、例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどが使用される。これらの第３級アミンはビ
タミンＡに対して約１〜10当量用いることが好ま
しいが、さらに過剰量を用いることによつて該第
３級アミンに有機溶媒としての役割を兼ねさせる
こともできる。反応は約−10℃〜30℃の温度範囲
で行なうのが好適である、反応終了後、反応混合
物から必要に応じて沈澱物を濾別したのち、該反
応混合物に気硫酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液なを加え、有機層を分離する。得られた有
機層を再結晶、カラムクロマトグラフイーなどの
精製手段に付することによりビタミンＡアセテー
トを得ることができる。 〔実施例〕 以下、実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。 実施例 １ 50ml容なす形フラスコに１−アセトキシ−８−
ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−フエニルスルホニル−２，６−ノナジ
エンのマグネシウムクロリド塩(1)〜2.12ｇ（3.87ｍ
mol）、トルエン15ml、テトラハイドロフラン2.3
ml及びピリジン0.61ｇを入れ、−30℃に冷却しな
がら塩化チオニル0.63ｇを添加し、その温度で15
分間撹拌したのち、次いで−10℃〜０℃で30分間
撹拌した。反応混合物を50mlの水に注ぎ、トルエ
ン50mlで有機層を抽出した。水層は再度トルエン
50mlで抽出した。これらの有機層を合し、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。有機層から溶媒を留去し、その残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ヘキサンと酢酸エチルとの容量比５対１の混
合液）により精製し、白色ワツクス状物1.85ｇを
得た。このものは下記に示す機器分析データによ
り、１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメ
チル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−フエニルスルホニ
ル−２，７−ノナジエンであることを確認した。
収率94％。 NMRδCDCl3 （CH3）3SiOSi（CH3）3 ：0.72〜2.05（ｍ、28H）4.17〜4.57（ｍ、4H）、
5.23（ｔ、1H）、5.88（ｍ、1H）、7.35〜7.91（ｍ、
5H） IR（フイルム）ν（cm-1）：1745（Ｃ＝０）、1150
（SO2）、685（C6H5） FD−MS ｍ／ｅ：506（M+）、507（M+＋１）、
470（M+−HCl）、365（M+−C6H5SO2） 実施例 ２ 窒素ガスで置換した200mlの三つ口フラスコに
β−シクロゲラニルフエニルスルホン(3)〜5.40ｇ
（19.4ｍmol）及びテトラハイドロフラン50mlを
入れ、ついでメチルマグネシウムクロリドのテト
ラハイドロフラン溶液（1.1mol／）16.8ml
（18.5ｍmol）を内温30℃〜40℃で滴下した。滴
下終了後、さらに内温30〜40℃で６時間撹拌し
た。次に内温が−30〜−40℃となるまで冷却し、
この溶液を８−アセトキシ−２，６−ジメチル−
２，６−オクタジエン−１−アール(4)〜3.70ｇ
（17.6ｍmol）のトルエン30mlの溶液に、内温を
−30℃〜−40℃に維持しながら、徐々に滴下し
た。滴下終了後、同温度にてさらに１時間撹拌し
た。 反応混合物の中にピリジン3.62ｇ（45.8ｍmol）
を加え、さらに塩化チオニル2.72ｇ（22.9ｍmol）
を内温−30〜−40℃で滴下し、さらにその温度で
30分間撹拌した。次に内温を０℃まで上昇させ、
０℃〜10℃で30分間撹拌した。 反応混合物を200mlの水に注ぎ、トルエン100ml
を加えて有機層を抽出した。下層側はさらにトル
エン100mlで抽出した。これらの有機層を合し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機層から溶媒を減圧下に留去し、その
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルとの容量比
５対１の混合液）により精製し、白色のワツクス
状物7.55ｇを得た。８−アセトキシ−２，６−ジ
メチル−２，６−オクタジエン−１−アール基準
の収率は84.6％であつた。 実施例 ３〜８ 50ml容なす形フラスコに化合物５〜 3.87ｍmol
のテトラハイドロフラン20ml溶液をとり、−30℃
〜−40℃に冷却した。次にこの中に所定量のハロ
ゲン化剤を加えて、その温度で30分さらに０〜15
℃で２時間撹拌した。反応混合物は実施例１と同
様に処理して目的とするハロスルホン６〜を単離し
た。結果を表に示した。
本発明の方法によれば上記の実施例から明らか
なとおり安価にかつ容易に入手できる工業原料か
ら好収率でかつ容易に短工程で一般式（）で示
されるハロスルホンを製造することができる。ま
た本発明の一般式（）で示されるハロスルホン
は上記の参考例から明らかなとおり好収率でかつ
容易にビタミンＡ、さらにはそのアセテートに誘
導される。
なとおり安価にかつ容易に入手できる工業原料か
ら好収率でかつ容易に短工程で一般式（）で示
されるハロスルホンを製造することができる。ま
た本発明の一般式（）で示されるハロスルホン
は上記の参考例から明らかなとおり好収率でかつ
容易にビタミンＡ、さらにはそのアセテートに誘
導される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は置換されていてもよいフエニル基
を表わし、R2は低級アシル基を表わし、ＭはLi
又はMgYを表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす） で示されるヒドロキシスルホンの塩にハロゲン化
剤を作用させることを特徴とする一般式（） （式中、R1及びR2は前記定義のとおりであり、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示されるハロスルホンの製造方法。 ２ 一般式（） （式中、R1は置換されていてもよいフエニル基
を表わす） で示されるスルホンを有機リチウム又は有機マグ
ネシウム試薬でアニオン化したのち、一般式
（） （式中、R2は低級アシル基を表わす） で示される不飽和アルデヒドと反応させることに
より得られる一般式（） （式中、R1及びR2は前記定義のとおりであり、
ＭはLi又はMgYを表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす） で示されるヒドロキシスルホンの塩にハロゲン化
剤を作用させることを特徴とする一般式（） （式中、R1及びR2は前記定義のとおりであり、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示されるハロスルホンの製造方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63160465A JPH029857A (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | ハロスルホンの製造方法 |
| US07/364,154 US4947001A (en) | 1988-06-27 | 1989-06-12 | Process for producing halogenated sulfone |
| DE68913236T DE68913236T2 (de) | 1988-06-27 | 1989-06-21 | Verfahren für die Herstellung halogenierter Sulfone. |
| EP89111326A EP0348813B1 (en) | 1988-06-27 | 1989-06-21 | Process for producing halogenated sulfone |
| FI893068A FI90067C (fi) | 1988-06-27 | 1989-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av halogeniserade sulfoner |
| DK315789A DK172075B1 (da) | 1988-06-27 | 1989-06-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af halogenerede sulfoner |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63160465A JPH029857A (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | ハロスルホンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH029857A JPH029857A (ja) | 1990-01-12 |
| JPH0561265B2 true JPH0561265B2 (ja) | 1993-09-06 |
Family
ID=15715533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63160465A Granted JPH029857A (ja) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | ハロスルホンの製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4947001A (ja) |
| EP (1) | EP0348813B1 (ja) |
| JP (1) | JPH029857A (ja) |
| DE (1) | DE68913236T2 (ja) |
| DK (1) | DK172075B1 (ja) |
| FI (1) | FI90067C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6552219B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Process for the preparation of vitamin a, intermediates, and process for the preparation of the intermediates |
Families Citing this family (7)
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|---|---|---|---|---|
| EP0456287A1 (en) * | 1990-04-10 | 1991-11-13 | Duphar International Research B.V | New sulfonyl compound and use of said compound in the process of producing vitamin A or its esters |
| RU2188193C2 (ru) * | 1997-08-25 | 2002-08-27 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Родственное витамину a соединение и способы его получения |
| WO2000024713A1 (fr) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Technique de preparation du retinol et de ses intermediaires |
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| CN1660799A (zh) * | 2000-10-18 | 2005-08-31 | 住友化学株式会社 | 砜化合物 |
| CN1291974C (zh) * | 2002-02-19 | 2006-12-27 | 住友化学工业株式会社 | 制备类胡萝卜素的方法 |
| CN110330451A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-10-15 | 广州巨元生化有限公司 | 一种维生素a中间体及其醋酸酯的制备工艺 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3578169D1 (de) * | 1985-01-10 | 1990-07-19 | Kuraray Co | Verfahren zur herstellung von vitamin a oder seinen carbonsaeureestern und zwischenprodukte und ihre verwendung in diesem verfahren. |
-
1988
- 1988-06-27 JP JP63160465A patent/JPH029857A/ja active Granted
-
1989
- 1989-06-12 US US07/364,154 patent/US4947001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-21 EP EP89111326A patent/EP0348813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-21 DE DE68913236T patent/DE68913236T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-22 FI FI893068A patent/FI90067C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 DK DK315789A patent/DK172075B1/da not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6552219B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Process for the preparation of vitamin a, intermediates, and process for the preparation of the intermediates |
Also Published As
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|---|---|
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| DK315789D0 (da) | 1989-06-26 |
| DE68913236D1 (de) | 1994-03-31 |
| JPH029857A (ja) | 1990-01-12 |
| FI90067B (fi) | 1993-09-15 |
| EP0348813B1 (en) | 1994-02-23 |
| US4947001A (en) | 1990-08-07 |
| FI90067C (fi) | 1993-12-27 |
| DK315789A (da) | 1989-12-28 |
| DK172075B1 (da) | 1997-10-13 |
| EP0348813A2 (en) | 1990-01-03 |
| FI893068A0 (fi) | 1989-06-22 |
| EP0348813A3 (en) | 1991-07-17 |
| DE68913236T2 (de) | 1994-09-29 |
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