JPH0561269B2 - - Google Patents

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JPH0561269B2
JPH0561269B2 JP3132826A JP13282691A JPH0561269B2 JP H0561269 B2 JPH0561269 B2 JP H0561269B2 JP 3132826 A JP3132826 A JP 3132826A JP 13282691 A JP13282691 A JP 13282691A JP H0561269 B2 JPH0561269 B2 JP H0561269B2
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acid
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Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化】 〔式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭
    素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロア
    ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
    ４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、炭素数
    １〜４のアルキルスルフイニル、炭素数１〜４の
    アルキルスルホニル、ニトロ、フエニル、炭素数
    ２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、
    炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズアミドま
    たは各アルキル基が炭素数１〜３であるＮ，Ｎ−
    ジアルキルスルフアモイルであり；Ｙが水素、フ
    ルオロ、クロロ、ブロム、炭素数１〜４のアルキ
    ル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜
    ４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオま
    たはトリフルオロメチルであり、 またはＸとＹが一緒にされる場合には、４，５
    −、５，６−または６，７−メチレンジオキシ基
    あるいは４，５−、５，６−または６，７−エチ
    レンジオキシ基である〕で表わされる化合物。 【発明の詳細な説明】 【0001】 【産業上の利用分野】 本発明は新規な３−アシ
    ル−２−オキシインドール−１−カルキサミドの
    誘導体を製造するための中間体に関する。 【0002】 該誘導体は、シクロオキシゲナーゼ
    （CO）とリポキシゲナーゼ（LO）の両酵素の阻
    害剤である。 【0003】 上記誘導体は哺乳動物、特にヒトにお
    ける鎮痛薬として有用であり、手術または外傷か
    らの回復期にある患者が経験する痛みのような、
    疼痛の改善または解消に有用である。 【0004】 上記誘導体は疼痛解消のための急性投
    与に有効である他、リウマチ性関節炎及び変形性
    関節炎に付随する炎症及び疼痛のような、慢性疾
    患の症状を軽減するために哺乳動物特にヒトに慢
    性的に投与するのに有効である。 【0005】 【課題を解決するための手段】 本発明は、次式
    （）で表される新規な３−アシル−２−オキシ
    インドール−１−カルボキサミド化合物及び薬剤
    学的に受容できるその塩 【0006】 【化】 【0007】 〔式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、
    ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７
    のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
    炭素数１〜４のアルキルチオ、トリフルオロメチ
    ル、炭素数１〜４のアルキルスルフイニル、炭素
    数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、フエニ
    ル、炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、
    テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベン
    ズアミド、及び各アルキル基が炭素数１〜３であ
    るＮ，Ｎ−ジアルキルスルフアモイルから成る群
    から選択し、Ｙは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
    ム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシ
    クロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
    数１〜４のアルキルチオ及びトリフルオロメチル
    から成る群から選択する；またＸとＹが一緒にさ
    れる場合には、４，５−、５，６−もしく６，７
    −メチレンジオキシル基もしくは４，５−、５，
    ６−もしは６，７−エチレンジオキシ基である〕 を製造するための、式（）の中間体を提供す
    る。 【0008】 【化】 （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである） 【0009】 式（）の化合物は、２−オキシイン
    ドール、すなわち次式の二環式アミドの誘導体で
    ある。 【0010】 【化】 【0011】 本発明の式の２−オキシインドール
    −１−カルボキサミドは２方法によつて製造する
    ことだできる。第一の方法では、式の２−（２
    −ウイレドフエニル）酢酸化合物をトリフルオロ
    酢酸と無水トリフルオロ酢酸で処理することによ
    つて環化する：すなわち 【0012】 【化】 （式中、ＸとＹは前記で定義した通りである）。 【0013】 一般に、トリフルオロ酢酸に溶かした
    式の化合物の溶液を２〜５モル当量、好ましく
    は約３モル当量の無水トリフルウロ酢酸で処理
    し、生成する溶液を0.5〜３時間、通常は約１時
    間還流加熱する。次に、溶媒を除去することによ
    つて式の化合物が得られる。式の化合物を望
    ましい場合には、再結晶のような標準的な方法に
    よつて精製することができる。 【0014】 式の化合物は式の化合物の塩基性
    加水分解によつて製造することができる 【0015】 【化】 【0016】 （式中、ＸとＹは前記で定義した通り
    であり、R2は低級アルキル基または低級シクロ
    アルキル基である）。R2として特に有効な基はイ
    ソブチルとシクロヘキシルである。 【0017】 式の化合物（R2イソブチルまたは
    シクロヘキシルである）の塩基性加水分解は通
    常、式の化合物を約室温または室温よりもやや
    高い温度において非常に過剰量の希薄な水酸化カ
    リウム水溶液（例えば、0.5N〜3.0N、通常1.0N）
    で処理することによつて行われる。反応は通常、
    かなり迅速に行われ、通常１〜２時間内に終了す
    る。次に、反応混合物を酸性化（HCl）してか
    ら、生成物を濾過によつて、または揮発性の、水
    と混和しない有機溶媒を用いた溶媒抽出法によつ
    て単離する。式の化合物を任意に例えば、再結
    晶によつて精製することができる、または直接環
    化して、式の２−オキシインドール−１−カル
    ボキサミドにすることができる。 【0018】 式の化合物は式の適当な２−オキ
    シインドールと式R2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの
    アシルイソシアネートとの反応によつて製造す
    る。 【0019】 【化】 【0020】 からと転化は還流するトルエン中
    で２種類の反応物の実質的な等モル量を数時間、
    例えば２時間加熱することによつて実施すること
    ができる。 【0021】 式の２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド化合物を製造する第二の方法では、
    式の２−オキシインドールをクロロスルホニル
    イソシアネートと反応させて、中間体の式のＮ
    −クロロスルホニル−２−オキシインドール−１
    −カルボキサミドを生成し、次に加水分解によつ
    てクロロホスホニル基を除去する： 【0022】 【化】 【化】 【化】 【0023】 この反応系列の第一段階、式の適当
    な２−オキシインドール化合物とクロロスルホニ
    ルイソシアネートとの反応は反応に不活性な溶媒
    媒質、すなわちクロロスルホニルイソシアネート
    または式のＮ−クロロスルホニル−２−オキシ
    インドール−１−カルボキサミド生成物のいずれ
    とも反応しないような溶媒中で行われる。 【0024】 前記溶媒は反応物を完全に溶解する必
    要はない。代表的な溶媒はジエチルエーテルのよ
    うなジアルキルエーテル；ジオキサンとテトラヒ
    ドロフランのような環状エーテル；ベンゼン、キ
    シレン及びトルエンのような芳香族炭化水素；塩
    化メチレン及びクロロホルムのような塩素化炭化
    水素；アセトニトリル；及びこれらの混合物であ
    る。 【0025】 反応は一般に、周囲温度（約20℃）か
    ら使用溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われ
    る。一般に、25℃から110℃の温度が好ましい。
    20℃以下、例えば−70℃までの温度も望ましい場
    合には用いられる。しかし、実際には、０℃以下
    の温度は、目的生成物の収量の見地から、経済的
    な理由のために使用されない。 【0026】 式の２−オキシインドール化合物と
    クロロスルホニルイソシアネートを一般に、等モ
    ルからクロロスルホニルイソシアネートが30％過
    剰のモル比、すなわち１：１から１：1.3までの
    範囲のモル比で反応させる。これ以上過剰なクロ
    ロスルホニルイソシアネートは利点がないように
    思われ、経済的な理由のために使用されない。 【0027】 このように生成された式のクロロス
    ルホニル誘導体は、任意に単離することができ、
    または単離することなく、同じ反応容器で直接式
    の化合物へ転化することができる。式の中間
    体クロロスルホニル化合物の単離は、当業者に周
    知の手段によつて、例えばろ過または溶媒の蒸発
    によつて行われる。 【0028】 式のクロロスルホニル誘導体の加水
    分解は式化合物を単離する、しないにもかかわ
    らず、水、酸水溶液または塩基水溶液で処理する
    ことによつて行われる。水のみまたは酸水溶液
    は、例えば加水分解段階が２相系を含むとして
    も、一般に加水分解剤として好ましい。加水分解
    の速度は反応物の溶解度の問題を克服しうるほど
    十分に速い。しかし、大規模な反応の見地から、
    水のみの使用が他の加水分解方法より経済的であ
    る。 【0029】 加水分解剤としての有機酸水溶液の使
    用は、時には、２相反応系の発生を克服できる。
    これは、酢酸水溶液を用い場合にしばしば云える
    ことである。酸の量は加水分解段階に重要でな
    い、酸の量は、等モル量以下から等モル量以上ま
    での範囲をとりうる。一般に、酸水溶液が加水分
    解段階で用いられる時、式の化合物１モルにつ
    き約0.1モルの酸から、式の化合物１モルにつ
    き３モルの酸までが使用される。約１モルから６
    モルまでの酸濃度が、取り扱い易さから、一般に
    使用される。式の中間体を単離し、単相の加水
    分解混合物が望ましい場合には、酸水溶液がしば
    しば用いられる。代表的な酸は、塩酸、硫酸、硝
    酸、リン酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、及び安息香
    酸である。 【0030】 式の２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド化合物の幾つかは、ＸまたはＹ置換
    基から異なるＸまたはＹ置換基への転化によつ
    て、式の他の化合物から慣習的に製造され得
    る。例えば、Ｘがアルキルスルフイニルまたはア
    ルキルスルホニルである式の化合物は、酸化に
    よつてＸがアルキルチオである式の適当な化合
    物から製造され得る。この酸化は、標準的な方
    法、例えば３−クロロ過安息香酸のようなペルオ
    キシカルボン酸を用いることによつて行われる。
    アルキルチオをアルキルスルフイニルへ転化する
    ためには、1.0から1.2モル当量の酸化剤を使用
    し、チオアルキルをアルキルスルホニルへ転化す
    るためには、2.0から2.4モル当量の酸化剤を使用
    する。さらに、Ｘがアルカンアミドまたはベンズ
    アミドである式の化合物は、Ｘがアミノである
    対応する化合物のアシル化によつて製造され得
    る。これは標準的な手段に従つた塩化アルカノイ
    ルまたは塩化ベンゾイルによるアシル化によつて
    行われる。 【0031】 式の２−オキシインドール化合物
    は、次のような公知の方法、または公知の方法に
    類似した方法によつて製造される。参照：
    「Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，」
    第２版、編集者S.Coffey4巻Ａ部、Elsevier
    Scientific Publising Company、（1973年）、448
    −450頁；Gassman等、Journal of Organic
    Chemistry，42巻、1340頁（1977年）；Wright
    等、Journal of the American Chemical
    Society，78巻、221頁（1956年）；Beckett等、
    Tetrahedron，24巻、6093頁（1968年）；米国特
    許第388236号、第4006161号及び第4160032号；
    Walker，Journal of the American Chemical
    Society，77巻、3844頁（1955年）；Protiua等、
    Collectionof Czechoslovakian Chemical
    Communications，44巻、2108頁（1979年）；
    McEvoy等、Journal of Organic Chemistry，
    38巻、3350頁（1973年）；Simet，Journal of
    Organic Chemistry，28巻、3580頁（1963年）；
    Wieland等、Chemische Berichte96巻、253頁
    （1963年）；及びこれらの中に記載されている引用
    文献。 【0032】 本発明の中間体、すなわち式： 【0033】 【化】 【0034】 （式中、ＸとＹは前記で定義した通
    り） で表わされる適当な２−オキシインドール−１−
    カルボキサミド化合物から式の化合物を製造す
    る方法は、２−オキシインドール核の３−位に置
    換基−Ｃ（＝Ｏ）−R1結合させることによる。 【0035】 この−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基は式の
    化合物をR1−Ｃ（＝Ｏ）OHのカルボン酸の活性
    化誘導体と反応させることによつて結合される。
    この反応は不活性溶媒に溶かした式の前記化合
    物を１モル当量の、またはやや過剰な、式R1−
    Ｃ（＝Ｏ）OHの化合物の活性化誘導体と１〜４
    当量の塩基性剤の存在下で反応させることによつ
    て行われる不活性溶媒は反応物の少なくとも１つ
    を溶解し、反後物または生成物をいずれとも不利
    に反応しないような溶媒である。しかし、実際に
    はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは
    ジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒
    が一般に用いられる。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸
    を活性化するには慣習的な方法が用いられる。例
    えば酸クロリドのような、酸ハロゲン化物、対照
    的な酸無水物、すなわちR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ
    （＝Ｏ）−R1、酸無水物と立体障害のある低分子
    量カルボン酸との混成物、すなわちR1−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R3（式中、R3はｔ−ブチル
    のようなかさのある低級アルキル基を表わす）及
    びカルボン酸−炭酸無水物の混成物、すなわち
    R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR4（式中、R4は
    低分子量アルキル基を表わす）が全て用いられ
    る。その他、Ｎ−ヒドロキシイミド・エステル
    （Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロ
    キシフタルイミド・エステルのような）、４−ニ
    トロフエニルエステル、チオールエステル（チオ
    ールフエニルエステルのような）及び２，４，５
    −トリクロロフエニル・エステル等が用いられ
    る。さらに、式の２−オキシインドール化合物
    の３位に−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基を結合させる際
    に、R1がヘテロアリール基（例えば、フリル）
    であるような場合には、式R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
    R4（式中、R4は例えばエチルのような−低分子量
    アルキル基を表わす）の簡単なアルキルエステル
    が時には、式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸の活性化誘
    導体として用いられる。 【0036】 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）OH
    の酸の活性化誘導体との反応には、広範囲な種類
    の塩基性剤を用いることができる。しかし、好ま
    しい塩基性剤は例えばトリメチルアミン、トリエ
    チルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモル
    ホリン、Ｎ−メチルピポリジン及び４−（Ｎ，Ｎ
    −ジメチルアミノ）−ピリジンのような第三アミ
    ンである。 【0037】 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）OH
    の酸の活性化誘導体との間の反応は通常、−10〜
    25℃の温度範囲において行われる。反応時間は通
    常、30分〜数時間である。反応終了時に、反応媒
    質を通常、水で希釈して酸性化し、次に生成物を
    濾過によつて回収する。生成物は標準的な方法、
    例えば再結晶などにより精製できる。 【0038】 式の化合物は鎮痛活性を有し、疼痛
    の治療、例えば術後痛及び外傷痛のための哺乳動
    物への急性投与に有用である。さらに、式の化
    合物は抗炎症作用を有し、リウマチ性関節炎の炎
    症及び変形性関節炎と他の筋骨格障害に関連した
    疼痛のような慢性疾患の症状の緩和のための哺乳
    動物への慢性投与に有効である。 【0039】 【実施例】 本発明を下記例により詳細に説明す
    る。 【0040】 【実施例 １】 ２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド トリフルオロ酢酸４mlに溶かした２−（２−ウ
    レイドフエニル）酢酸194mg（1.0ミリモル）の溶
    液に無水トリフルオロ酢酸630mg（3.0ミリモル）
    を加え、次に混合物を約１時間還流下で加熱し
    た。反応混合物を冷却し、溶倍を真空蒸発によつ
    て除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液５
    〜８ml下ですりつぶし、溶解せずに残留した物質
    を濾過によつて回収した。このようにして得られ
    た固体をエタノールから再結晶させ、無色針状結
    晶としての標題化合物（融点179−180℃やや分
    解）61mgを得た。 【0041】 分析値：C9H18N2O2として計算 Ｃ、61.36；Ｈ、4.58；Ｎ、15.91％ 実験値：Ｃ、61.40；Ｈ、4.80；Ｎ、15.77％ 【0042】 【実施例 ２】 ５−クロロ−２−オキシインド
    ール−１−コシボキサミド 実施例１の方法に従つた、トリフルオロ酢酸75
    mlに溶かした無水トリフルオロ酢酸8.0ｇ（0.063
    モル）による２−（５−クロロ−２−ウレイドフ
    エニル）酢酸4.78ｇ（0.021モル）の環化及び次
    のアセトニトリルからの粗生成物の再結晶によつ
    て、標題化合物（融点211℃分解）80mgを得た。 【0043】 分析値：C9H7ClN2O2として計算 Ｃ、51.32；Ｈ、3.35；Ｎ、13.30％ 実験値：Ｃ、51.37；Ｈ、3.37；Ｎ、13.53％ 【0044】 【実施例 ３】 ２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（1.20ｇ、
    8.4ミリモル）を、エーテル（30ml）に混合した
    −オキシインドール（0.94ｇ、7.1ミリモル）の
    混合物へ加え、反応物を20時間室温で撹拌した。
    エーテルを真空下で除去し、残渣を水（10ml）と
    1N HCl（10ml）で処理した。酢酸エチル（125
    ml）を加え、混合物を１時間撹拌した。酢酸エチ
    ル相を分離し、1N HCl（１×50ml）と食塩水
    （２×100ml）で洗浄し、（MgSO4）で乾燥させ
    た。濃縮によつて、粗生成物0.97ｇ（77％）が生
    じた。エタノールからの再結晶によつて、標題生
    成物（融点177−179℃）0.18ｇを得た。 【0045】 【実施例 ４】 ２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド ２−オキシインドール（5.86ｇ、44.0ミリモ
    ル）と無水トルエン（160ml）の撹拌した混合物
    へクロロスルホニルイソシアネート（7.47ｇ、
    52.8ミリモル）を加えた。塩化水素が直ちに蒸発
    した。混合物を15分間還流下で撹拌し、次にそれ
    を室温まで冷却した。水（50ml）を冷却した混合
    物（幾らかのHClが最初に蒸発した）へ加え、次
    に混合物を1.5時間撹拌した。形成された固体を
    濾過によつて回収し、乾燥させた。（4.10ｇ）瀘
    液を酢酸エチル（100ml）で抽出し、生成した抽
    出物を食塩水（２×100ml）で洗浄し、（MgSO4）
    で乾燥させた。減圧下での抽出物の蒸発によつ
    て、固体4.16ｇが得られた。結合させた固体をア
    セトニトリル（200ml）に溶解させ、次に減圧下
    で、約75mlまで溶液を濃縮することによつて再結
    晶した。分離した無定形物質の少量を濾別した。
    濾液を脱色し、減圧下で約50mlで濃縮し、次に晶
    出させた。これによつて、暗赤色結晶としての標
    題化合物を得、この結晶を濾過し、乾燥させた。
    （3.0ｇ：38％） 【0046】 【実施例 ５】 ６−フルオロ−５−メチル−１
    −オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例４の方法に従つて、標題化合物をトルエ
    ン（30ml）中の６−フルオロ−５−メチル−２−
    オキシインドール（1.0ｇ、6.0ミリモル）とクロ
    ホスルホニルイソシアネート（1.03ｇ、7.3ミリ
    モル）から製造した。水（５ml）を加水分解段階
    に用いた。収量＝0.58ｇ、46％、融点200−203℃ 分析値：C10H9N2O2Fとして計算 Ｃ、57.69；Ｈ、4.36；Ｎ、13.46％ 実験値：Ｃ、57.02；Ｈ、4.41；Ｎ、12.85％ クロロスルホニル中間体のサンプルを加水分解
    する前に取り出し、正確な質量測定のために質量
    スペクトル分析を行つた： C10H8N2O4SCl：307.9848 【0047】 【実施例 ６】 ２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド トルエン（150ml）中の２−オキシインドール
    （13.3ｇ、0.10モル）のスラリーにクロロスルホ
    ニルイソシアネート（15.6ｇ、0.11モル）を加
    え、反応混合物を10分間蒸気浴で加熱した。（約
    ３分間以内で透明な溶液が形成され、そのほとん
    ど直後に沈澱が形成された。）反応混合物を30分
    間氷浴で冷却し、次に固体を濾別し、風乾させ
    た。 【0048】 このようにして得られたクロロスルホ
    ニル中間体を酢酸と水の２：１混合物（240ml）
    へ加え、生成したスラリーを10分間蒸気浴が加熱
    した。それを氷浴で冷却し、形成された黄白色の
    固体を濾別し、風乾させた。母液を泥状になるま
    で濃縮し、これを濾過することによつて、さらに
    生成物12ｇを得た。結合させた固体をエタノール
    約250mlから再結晶させた；収量＝11.48ｇ（65
    ％） 【0049】 【実施例 ７】 ２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド置換体 実施例６の方法を用いて、適当な２−オキシイ
    ンドールとクロロスルホニルイソシアネートを反
    応させ、次に加水分解することによつて、次の化
    合物を製造した。 【0050】 【化】 ■■■ 亀の甲 ［0058］ ■■■ 【0051】 【実施例 ８】 ５，６−メチレンジオキシ−２
    −オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例６の方法を用いて、５，６−メチレンジ
    オキシ−２−オキシインドールとクロロスルホニ
    ルイソシアネートを反応させ、次に加水分解する
    ことによつて、５，６−メチレンジオキシ−２−
    オキシインドール−１−カルボキサミドを製造し
    た。生成物は、酢酸からの再結晶後、237〜238℃
    で溶融した。（分解） 【0052】 【実施例 ９】 ６−メチルチオ−２−オキシイ
    ンドール−１−カルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（5.66ｇ、
    0.04モル）を5°〜10℃で、アセトニトリル（60
    ml）中の６−メチルチオ−２−オキシインドール
    （6.0ｇ、0.033モル）のスラリーに加えた。反応
    混合物を１時間撹拌した。次に、水（100ml）を
    加え、撹拌を10分間続けた。水溶液を酢酸エチル
    （600ml）で抽出し、次に抽出液を水及び食塩水で
    効果的に洗浄し、（MgSO4）で乾燥させ、減圧下
    で蒸発させて、灰色固体を得、この固体をアセト
    ニトリルから再結晶させた。収量＝3.0ｇ。さら
    に生成物0.71ｇを母液から得た。総収量＝3.71ｇ
    （50.6％）；融点176〜179℃ 【0053】 【実施例 10】 ５，６−ジメトキシ−２−オキ
    シインドール−１−カルボキサミド 実施例９の方法に従つて、標題化合物を５，６
    −ジメトキシ−２−オキシインドール（8.0ｇ、
    0.042モル）、クロロスルホニルイソシアネート
    （7.08ｇ、0.05モル）及びアセトニトリル（75ml）
    から製造した。酢酸エチル抽出液の蒸発に基づい
    て得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸
    （１：１）から再結晶させた。収量＝6.02（60
    ％）；融点206.5〜209℃ 【0054】 【実施例 11】 ６−トリフルオロメチル−２−
    オキシインドール−１−カルボキサミド アセトニトリル（80ml）中の６−トリフルオロ
    メチル−２−オキシインドール（8.0ｇ、0.04モ
    ル）のスラリーへクロロスルホニルイソシアネー
    ト（6.65ｇ、0.047モル）を加え、混合物を45分
    間撹拌した。次に水（100ml）を加え、水性混合
    物を１時間撹拌した。形成された沈澱を濾別し、
    アセトニトリルから再結晶させて、標題生成物
    0.92ｇを得た。水性反応混合物からの瀘液を酢酸
    エチル（300ml）で抽出し、次にMgSO4の上で抽
    出液を乾燥させ、さらにそれを減圧下で蒸発させ
    ることによつて、さらに生成物を得た。アセトニ
    トリルからの再結晶によつて、さらに生成物2.2
    ｇを得た。アセトニトリル再結晶からの母液を結
    合させ、それらを減圧下で濃縮することによつ
    て、さらに生成物（1.85ｇ）を回収した。総収量
    ＝4.97ｇ（51％）；融点207.5〜210℃ 【0055】 【実施例 12】 適当な置換２−オキシインドー
    ルを用いた点以外は、実施例11の方法のくり返し
    によつて、次の化合物を得た。 【0056】 【化】 ■■■ 亀の甲 ［0059］ ■■■ 【0057】 １ 溶媒としてのトルエン中で行つた
    反応。出発物質と生成物の両方は、若干の対応す
    る４−クロロ−５−フルオロ異性体で汚染されて
    いた。 【0058】 【実施例 13】 ６−フエニル−２−オキシイン
    ドール−１−１カルボキサミド トルエン100mlとテトラヒドロフラン25mlの混
    合物中の６−フエニル−２−オキシインドール
    4.5ｇ（21.5ミリモル）に、５℃で撹拌しながら、
    クロロスルホニルイソシアネート2.2ml（25.8ミ
    リモル）を加えた。撹拌を０〜５℃で１時間続
    け、次に水100mlを加えた。固体を濾過によ回収
    し、氷酢酸40mlと水80mlの混合物に加えた。生成
    した混合物を１時間100℃で加熱し、冷却し、濾
    過した。残渣を乾燥させ、標題化合物（融点188
    〜189℃）3.1ｇを得た。 【0059】 【実施例 14】 ５−ベンゾイル−２−オキシイ
    ンドール−１−カルボキサミド ５−ベンゾイル−２−オキシインドール10.1ｇ
    （42ミリモル）、クロロスルホニルイソシアネート
    4.4ml（51ミリモル）及びテトラヒドロフラン300
    mlの混合物を６時間室温で撹拌し、次に溶媒を真
    空蒸発によつて除去した。残渣を氷酢酸150mlと
    水300mlに加え、生成した混合物を２時間還流下
    で加熱した。反応混合物を冷却し、上清液をデカ
    ンテーシヨンによつて除去した。残留するゴム状
    残渣をアセトニトリル下でつぶし、固体を得、そ
    の固体を濾過によつて回収し、ｎ−プロパノール
    とアセトニトリル１：１混合物から再結晶させ
    た。これによつて、固体としての標題化合物（融
    点210〜211℃）4.1ｇを得た。 【0060】 【実施例 15】 実際に実施例14の方法に従つ
    て、５−アセチル−２−オキシインドール及び５
    −（２−テノイル）−２−オキシインドールとクロ
    ロスルホニルイソシアネートを反応させ、次に酢
    酸水溶液で加水分解することによつて、次の化合
    物をそれぞれ得た： ５−アセチル−２−オキシインドール−１−カ
    ルボキサミド、34％収量（融点225℃分解）
    （CH3CNから）及び ５−（２−テノイル）−２−オキシインドール−
    １−カルボキサミド、51％収量（融点200℃分解）
    （CH3OH／CH3CN）から 【0061】 【実施例 16】 ５−アセトアミド−２−オキシ
    インドール−１−カルボキサミド ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カル
    ボキサミドの0.5ｇ（2.6ミリモル）及び４−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン0.35ｇのスラリー
    を10℃で撹拌し、次に塩化アセチル0.20ml（2.8
    ミリモル）を加えた。撹拌を−10℃で20分間及び
    室温で15分間続け、次に1Nの塩酸20mlを加えた。
    固体を濾過により回収し、乾燥させて、クリーム
    色固体としての標題化合物0.20ｇを得た。 前記の方法において塩化アセチルの代りに塩化
    ブタノイルを用いることによつて、５−ブタンア
    ミド−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
    ドが製造される。 【0062】 【実施例 17】 ５−ベンズアミド−２−オキシ
    インドール−１−カルボキサミド 実際に実施例16の方法に従つた塩化ベンゾイル
    による５−アミノ−２−オキシインドール−１−
    カルボキサミドのアシル化によつて、クリーム色
    固体としての標題化合物（融点223〜226℃）収量
    90％を得た。 【0063】 【実施例 18】 ４−メチルスルホニル−２−オ
    キシインドール−１−カルボキサミド 標題的な方法に従つて、室温において、テトラ
    ヒドロフラン中で３−クロロ過安息香酸2.4モル
    等量により４−メチルチオ−２−オキシインドー
    ル−１−カルボキサミド2.5ｇを酸化させて、標
    題化合物を製造した。生成物を固体として単離し
    た。（0.81ｇ、28％収量） 【0064】 【実施例 19】 ６−メチルスルホニル−２−オ
    キシインドール−１−カルボキサミド 標準的な方法に従つて、室温においてテトラヒ
    ドロフラン中で３−クロロ過安息香酸2.1モル等
    量により６−メチルチオ−２−オキシインドール
    −１−カルボキサミド1.25ｇを酸化させて、対応
    するスルホキシドで汚染された標題化合物1.13ｇ
    を得た。 【0065】 【実施例 20】 ４−メチルスルフイニル−２−
    オキシインドール−１−カルボキサミド 約０℃においてテトラヒドロフラン中で３−ク
    ロロ過安息香酸1.1モル当量により４−メチルチ
    オ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
    を酸化させて、標題化合物（融点198.5〜200℃）
    0.9ｇを得た。 【0066】 同じやり方で、３−クロロ過安息香酸
    により６−メチルチオ−２−オキシインドール−
    １−カルボキサミドを酸化させて、６−メチルス
    ルフイニル−２−オキシインドール−１−カルボ
    キサミドを得た。 【0067】 【参考例 １】 ５−クロロ−３−（２−テノイ
    ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
    ド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200ml中で５−
    クロロ−２−オキシドインドール−１−カルボキ
    サミド21.1ｇ（0.1モル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノ）ピリジン26.9ｇ（0.22モル）を撹拌し
    たクラリー氷浴温度まで冷却し、次に、Ｎ，Ｎ−
    ジメチルホルムアミド50mlに溶かした塩化２−テ
    ノイル16.1ｇ（0.11モル）の溶液を滴加した。撹
    拌を約30分間続け、次に反応混合物を水11と3N
    塩酸75mlの混合物中に注入した。生成した混合物
    を氷浴中で冷却し、次に固体を濾過により回収し
    た。固体を水で洗浄し、次に酢酸1800mlから再結
    晶させて、標題化合物26.6ｇをふわふわした黄色
    結晶（融点230℃、分解）として得た。 同様な実験から得た標準化合物のサンプルは元
    素分析で次の結果を生じた。 【0068】 分析値：C14H9ClN2O3Sとして計算 Ｃ、52.42；Ｈ、2.83；Ｎ、8.74％ 実験値：Ｃ、52.22；Ｈ、2.81；Ｎ、8.53％ 【0.69】 【参考例 ２】 ５−クロロ−３−アセチル−２
    −オキシインドール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml中で５−ク
    ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
    ド842ml（4.0ミリモル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルホルムアミノ）ピリジン1.08ｇ（8.8ミリモル）
    を撹拌したスラリーを氷浴温度まで冷却し、次
    に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かし
    た無水酢酸449mg（4.4ミリモル）の溶液を滴加し
    た。撹拌を約30分間続け、次に反応混合物を水75
    mlと3N塩酸３mlの混合物中に注入した。生成し
    た混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過により回
    収した。固体を酢酸から再結晶させて、ふわふわ
    した淡ピンク色結晶（融点237.5℃、分解）600mg
    を得た。 【0070】 分析値：C11H9ClN2O3として計算 Ｃ、52.29；Ｈ、3.59；Ｎ、11.09％ 実験値：Ｃ、52.08；Ｈ、3.63；Ｎ、11.04％
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