JPH0561275B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は2H−アゼト〔２，１−ａ〕−イソキノ
リン誘導体、これらの製造方法並びにこれらを含
有する医薬組成物に関する。 （発明の構成及び効果） 本発明は次式： ｛式中、R¹およびR²はヒドロキシ又はC_1〜6アル
コキシを表わし、 R³はヒドロキシ、ハロゲン又は

【式】 基 （基中、R⁴は所望により置換されたフエニルで
あり、 Ｘは酸素又は硫黄である）｝ で表わされる新規な2H−アゼト〔２，１−ａ〕
イソキノリン誘導体およびそれらの酸付加塩、そ
れらの金属塩および四級塩に関する。 本発明の別の面によれば、式１（式中、R¹、R²
およびR³は先に定義した意味である）の化合物
及びそれらの塩の製法を提供するものであり、こ
の方法は 次式： （式中、R¹、R²およびR³は先に定義した意味で
あり、更にHalはハロゲンである） で表わされる化合物又はその酸付加塩を、アルカ
リ性もしくは中性媒体中で環化し、更に所望によ
り、得られた式の化合物における基R¹およ
び／又はR²および／又はR³をR¹、R²およびR³の
定義内にて他の基に変換し、さらに／又は所望に
より、得られた式の化合物をそれらの塩に変換
するか、又は得られた塩から式の対応する遊離
塩基を放出することを含んでなる。 式の化合物は生理学的に活性であり特に下
熱、鎮痛、胃酸分泌及び抗アレルギー作用を有す
る。 R¹及ひR²の定義内において、語句「C_1〜6アル
コキシ」は、直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ
基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、第二ブトキシ、第三ブトキシ、ｎ−ペントキ
シ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシロキシ、イソヘ
キシロキシ等の基に言及するため用いられる。 式の出発化合物は新規である。これらの製法
は本出願人の同時継続ハンガリー特許出願3653／
83に開示されている。最も好ましくは、第一工程
における類似化合物（ここにおいてR³はヒドロ
キシであり更に「Hal」の変わりにヒドロキシを
含有する）は、アルカリ媒体中、対応する１−メ
チル−３，４−ジヒドロイソキノリン又は１−
（β−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソ
キノリン誘導体を、ホルムアルデヒド、又はそれ
らの水和物もしくは三重体誘導体と反応させ更に
引き続き水素化することによつて得られる。次い
で得られた化合物において、ヒドロキシル基の１
個をハロゲン原子により置きかえることができ更
に他のヒドロキシ基は当業者に周知の方法により
R³の定義内に与えられたいかなる基によつても
置換することができる。 式の化合物の閉環は不活性有機溶剤中、好ま
しくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコ
ール、たとえばメタノールもしくはエタノール
中、ケトン、たとえばアセトン中、又は芳香族炭
化水素、たとえばベンゼン中で行なうことができ
る。もしも式の化合物がそれらの酸付加塩の形
態で用いられる場合、媒体は適当な塩基を添加し
てアルカリ性とすべきである。この目的に対して
たとえばアルカリ性金属水酸化物、たとえば水酸
化ナトリウムを用いることができる。反応混合物
に添加した塩基は、その酸付加塩から式の遊離
塩基を放出し更に閉環反応により触媒として役立
つ。これらの条件の下において、閉環反応はほぼ
室温で生起するが、わずかに温度を上昇せしめる
と反応は促進される。もしも式の遊離塩基を反
応における出発物質として用いる場合、閉環反応
は高温で、好ましくは反応混合物のほぼ沸点で生
起する。反応時間及び温度は他の反応条件、たと
えば用いる試剤及び媒体に依存する。 １位をフエニルメチル基により置換した2H−
アゼト（２，１−ａ）イソキノリン誘導体はＣ、
Ａ、Ｓ登録番号51452−45−０及び51517−68−１
の下で記載されている。 本発明により得られた式の化合物は、所望に
より、それ自身公知の方法により酸との反応によ
りそれらの酸付加塩に変換することができる。好
ましい酸には医薬として特許され得る酸が含まれ
る。同様に、式の化合物は、当業者に周知の四
級化方法により対応する四級塩に変換することが
できる。 塩形成は、たとえばC_1〜6脂肪族アルコールのご
とき不活性有機溶剤中、式のラセミ体又は光学
活性化合物が溶剤に溶解する様な方法で行なうこ
とができ、更に選択された酸又は同じ溶剤を用い
て形成されたそれらの溶液が、わずかに酸性にな
るまで最初の溶液に添加される。しかる後、酸付
加塩が分離し次いで反応混合物からたとえば濾過
法により除去できる。 所望により、式の化合物又はそれらの塩はた
とえば再結晶により更に精製できる。この目的に
対し適当な溶剤は、結晶化されるべき物質の溶解
性及び結晶化特性に応じて選択される。 所望ならば、塩の形で得られた式の化合物は
それ自身公知の方法によりそれらの塩から開放で
きる。 式の化合物において、基R¹及び／又はR²及
び／又はR³の定義内において他の基に変換でき
る。たとえば式（式中R¹及び／又はR²はヒド
ロキシルである）の化合物は、通常のエーテル化
法により対応するアルコキシ化合物に変換でき
る。メチル化は好ましくは、ジアゾメタン又は硫
酸ジメチルを用いて行なわれ、たとえばヨウ化ア
ルカリを用いて得ることができる。同様に、前述
の置換基としてアルコキシ基を含有する化合物
は、常法、たとえばヨウ化水素と共に加熱する方
法又は無水塩化アルミニウムの存在中、対応する
ヒドロキシ誘導体に変換できる。式（式中R³
はヒドロキシルである）の化合物はまた、対応す
るハロゲン誘導体を介して調製することができ、
一方基

【式】はこの基を導入するために 適当なアシル化剤を用い引き続き調製することが
できる。適当なアシル化剤には、カルボン酸ハロ
ゲン化物及び無水物、好ましくはカルボン酸塩化
物が含まれる。 前述のごとく、式の化合物は薬理的に活性で
あり、特に価値ある鎮痛及び下熱作用を示す。 薬理試験に対し、それぞれ体重18〜22ｇの雌雄
のCFLP（LATI）マウス並びに各々体重160〜180
ｇのハンウイスター（LATI）系ラツトを用い
た。試験化合物は試験前１時間目に、５％のトウ
イーン８０を含有する懸濁液の形態で30mg／Kg用
量を経口投与した。 試験方法 １ 最大電気シヨツク（マウス） 角膜電極（20ｍＡ、0.2ｍsec、HSEシヨツク
ゲレートタイプ207）により、シヨツクを与え
た。電気シヨツク処理の結果強直性、伸展性痙
攣を示さない動物は保護されたものと見なす
（スウインヤード等：J.Pharmacol.Exp.
Ther.106巻、319頁（1952）参照）。 ２ メトラゾール痙攣（マウス） 予備処理後、動物にペンチレンテトラゾール
125mg／Kgを皮下投与した。(a)間代性、(b)強直
性、伸展性痙攣を示さずかつ試験にかかわらず
生存した動物は保護されたものと見なした。 観察時間：１時間（エベレツトL.M.及びリチ
ヤードR.K：J.Pharmacol.Exp.Ther.81巻
402頁（1944年））。 ３ テトラベナジンカタレプシーの抑制 各々体重160〜180ｇの雄のラツトについて試
験を行なつた。テトラベナジン投与前１時間目
に試験化合物を30mg／Kgの用量で腹腔内投与し
た。動物の前足を７cmの高さの柱状物においた
場合、30秒以内に動物の変わつた位置を矯正し
なかつた動物はカタレプシー様ありと見なした
（デイレイJ.及びニツケルP.：Compt.Rend.
Conger.Med.Alenistens Neurologists 19、
497（Luxemb））。 ４ 鎮痛作用（マウス） 予備処理後１時間目に、痛刺激として0.6％
酢酸溶液0.4mlをマウスに腹腔内投与した。苦
悶症状の頻度を30分間測定する。試験化合物を
投与した結果観察された変化を、対照群におけ
る苦悶症状の頻度の平均値に関連づけ、更に差
異をパーセンテージで表わす（コステルR.
等：Exp.Ther.72巻74頁（1941年））。 ５ 下熱作用（ラツト） ブレバーズ酵母懸濁液（0.3ml容積中ブレバ
ーズ酵母0.5％、アラビアゴム１％、S.C）を用
いラツトに加温症状を与える。４時間後動物に
試験物質を投与し、次いで動物の気管温度を、
ELAB温度計（タイプTE−３）を用い４時間
記録する。下熱作用は、溶剤を投与した対照群
の温度の平均値よりも少なくとも１度より低い
温度を有する動物のパーセンテージで表わされ
る。（ニメゲールスC.J.E.等：Arzneimittel
Forsch.25：15／９（1975年））。 薬理結果を第１表に示す。 化合物Ａ＝１−（クロロメチル）−７，８−ジメト
キシ−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−
アゼト〔２，１−ａ〕イソキノリンヨウ化水素
塩 化合物Ｂ＝１−（クロロメチル）−７，８−ジメト
キシ−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−
アゼト〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩

【表】 −＝無効
x＝ED_５０(mg／Kg、p.o.)
前記結果から、試験化合物の鎮痛作用はサリチ
ル酸ナトリウムよりも優れていることがわかる。
一方後者の化合物は上記テストにおいて30mg／Kg
の用量で投与した場合有効でないけれども、化合
物Ａは30mg／Kgの用量で約30％だけ酢酸誘起苦悶
症状の回数を減少する。更に、化合物Ａはサリチ
ル酸ナトリウムよりも1.5倍強力な下熱剤である。 式の新規な化合物及びそれ等の生理学的に許
容し得る塩は、治療目的の為に製剤化出来る。か
くして本発明は又有効成分として少なくとも一種
の式（式中、Ｒ、ＡおよびＢは先に定義した意
味である）の化合物又はそれ等の生理学的に許容
し得る塩、並びに医薬担体もしくは賦形剤を含ん
で成る医薬組成物にも関する。この目的に対し通
常の担体及び非経口投与もしくは経腸投与に対し
適当な担体および／又は他の添加剤が使用出来
る。担体として、固体もしくは液体化合物、例え
ば水、ゼラチン、ラクトース、乳糖、澱粉、ペク
チン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルク、植物油、例えばピーナツツ油、オリ
ーブ油、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ル、ヴアセリン（Vaseline）（登録商標）が使用
出来る。化合物は通常の医薬製剤、例えば固体
（球状及び角状丸剤、糖剤、カプセル剤、例えば
硬ゼラチンカプセル剤、坐剤等）又は液体（油状
もしくは水剤、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤、軟ゼ
ラチンカプセル剤、注入可能な油状もしくは水性
液剤もしくは懸濁剤）の形態に製剤化出来る。固
体担体の量は広範囲に変化することが出来るが、
好ましくは25mg〜１ｇである。組成物は所望によ
り更に通常の医薬添加剤、例えば保存剤、湿潤
剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、矯味剤及び芳香物
質を含有出来る。本発明に係る組成物は、所望に
より式の化合物を他の公知の活性成分と共に含
有することも出来る。単一用量は投与方法に依存
して選択出来る。医薬組成物は、有効成分の篩
別、混合、顆粒化、加圧又は溶解を含む通常を手
法により調製される。次いで得られた製剤は更に
殺菌の如き付加的な通常の処理に委ねることが出
来る。 以下本発明を更に実施例により詳細に説明す
る。 （実施例） 例 １ １−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ−
１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼト
〔２，１−ａ〕イソキノリンヨウ化水素塩の調
製 5.1ｇ（0.015モル）の１−〔ビス（クロロメチ
ル）−メチル〕−６，７−ジメトキシ１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン酸塩酸を、24mlの
アセトンに懸濁させる。10％（0.015モル）の水
酸化ナトリウムを含有する6.0mlのメタノールを、
該懸濁液に添加し、しかる後溶液を５分後濾過す
る。2.3ｇ（0.0153モル）のヨウ化ナトリウムを
濾液に添加し、これを二日間放置し、次いで分離
した結晶をガラスフイルターで濾過する。アセト
ン及びエーテル混合物から結晶化せしめ、融点
202〜205℃を有する目的化合物を薄ベージユ色の
結晶形で得た。 収率：4.6ｇ（78％） C₁₄H₁₉ClINO₂（395.67）に対する分析： 理論値：C42.50％、H4.84％、N3.54％； 実験値：C43.07％、H4.93％、N3.41％、 例 ２ １−（ベンゾイルオキシメチル）−７，８−ジメ
トキシ−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H
−アゼト−〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩
の調製 0.01モル（4.26ｇ）の１−〔1′−クロロメチル−
1″−（ベンゾイルオキシメチル）−メチル〕−６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン塩酸塩を、無水アセトン20mlに懸濁
させ、次いで0.01モルの水酸化ナトリウムを含有
する５mlのメタノールを、わずかに加熱しながら
懸濁液に添加する。沈澱した塩化ナトリウムを折
り畳み濾紙で濾別し、しかる後溶液を10分間沸騰
する４℃で二日間放置後、生成物を濾別し次いで
エタノール及びエーテル混合物から再結晶する。 融点：2.4℃（61.5％）。 C₂₁H₂₄ClNO₄（389.87）に対する分析： 理論値：C64.69％、H6.20％、N3.59％、 Cl9.09％； 実験値：C63.96％、H6.49％、N4.19％、 Cl9.50％、 例 ３ １−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジメトキシ
−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼ
ト〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩の調製 0.01モル（3.22ｇ）の１−（ベンゾイルオキシ
メチル）−７，８−ジメトキシ−１，４，５，9b
−テトラヒドロ−2H−アゼト−〔２，１−ａ〕イ
ソキノリン塩酸塩を、50mlの５％塩酸溶液及び20
mlのエタノール混合物中で２時間煮沸する。混合
物を蒸発させ次いで蒸発残留物を、エーテルで砕
き、融点（エタノールから再結晶後）219〜221℃
（分解）を有する目的化合物を得る。 収率：61％ C₁₄H₂₀ClNO₃（285.76）に対する分析： 理論値：C58.85％、H7.05％、N4.90％、 Cl12.41％； 実験値：C58.59％、H7.44％、N4.67％、 Cl12.67％、 例 ４ １−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジメトキシ
−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼ
ト〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩の調製 例２に従つて、0.01モル（3.22ｇ）の１−〔1′−
（クロロメチル）−1″−ヒドロキシメチル）−メチ
ル〕６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸酸と水酸化ナトリウム
を反応させることにより目的化合物を収率73％で
得る。 融点220〜222℃ スペクトルデーターは例３で得られた化合物の
それと一致する。 例 ５ １−（ベンゾイルオキシメチル）−７，８−ジメ
トキシ−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H
−アゼト〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩の
調製 0.01モル（1.85ｇ）の１−（ヒドロキシメチル）
−７，８−ジメトキシ−１，４，５，9b−テト
ラヒドロ−2H−アゼト〔２，１−ａ〕−イソキノ
リン塩酸塩を、通常のシヨツテン−バウマンアシ
ル化法に従い塩化ベンゾイルを用いてアシル化す
る。 収率：69％ 融点：170〜172℃ 生成物のスペクトルデーターは例２の生成物の
スペクトルデーターと一致する。 例 ６ １−（クロロメチル−７，８−ジエトキシ−１，
４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼト〔２，
１−ａ〕イソキノリン塩酸塩の調製 出発物質として１−〔ビス（クロロメチル）−メ
チル〕−６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いる以外
は、例２に記載した手順に目的化合物を融点130
〜131℃（エタノール／エーテル）で得る。 収率：75％ C₁₆H₂₃ClNO₂（332.27）に対する分析： 理論値：C57.84％、H6.98％、N4.22％； 実験値：C57.52％、H7.38％、N4.35％、 例 ７ １−（クロロメチル）−７，８−ジエトキシ−
１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼト
〔２，１−ａ〕イソキノリン塩の調製 0.01モル（3.69ｇ）の１−〔ビス（クロロメチ
ル）−メチル〕−６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を、50
mlの無水ベンゼンに懸濁させ次いで５mlのトリエ
チルアミンを懸濁液に添加する。２時間放置後、
反応混合物を蒸発乾固する。残留物を水に溶解し
次いでエーテル50mlずつを用い３回抽出する。エ
ーテル抽出相を乾燥し次いで蒸発させ目的化合物
を結晶性残留物として得る。エーテルから再結晶
後、生成物は融点91〜93℃を有する。 収率：79％ C₁₆H₂₂ClNO₂に対する分析： 理論値：C63.96％、H7.49％、N4.73％； 実験値：C64.98％、H7.73％、N4.61％、 対応する塩酸塩の融点：129〜130℃。塩は例６
の生成物と混合した場合融点降下は示さない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ｛式中、R¹およびR²はヒドロキシ又はC_1〜6アル
   コキシを表わし、 R³はヒドロキシ、ハロゲン又は【式】 基 （基中、R⁴は所望により置換されたフエニルで
   あり、 Ｘは酸素又は硫黄である）｝ で表わされる化合物およびそれらの酸付加塩、そ
   れらの金属塩および四級塩。 ２ １−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ−
   １，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼト
   〔２，１−ａ〕イソキノリンおよびその塩酸塩、
   １−（ベンゾイソオキシメチル）−７，８−ジメト
   キシ−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−ア
   ゼト〔２，１−ａ〕イソキノリンおよびその塩酸
   塩、１−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジメトキ
   シ−１，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼ
   ト〔２，１−ａ〕イソキノリンおよびその塩酸
   塩、１−（クロロメチル）−７，８−ジメトキシ−
   １，４，５，9b−テトラヒドロ−2H−アゼト
   〔２，１−ａ〕イソキノリンおよびその塩酸塩か
   らなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物およびそれらの酸付加塩、金属塩およ
   び四級塩。 ３ 有効成分として次式： ｛式中、R¹およびR²はヒドロキシ又はC_1〜6アル
   コキシを表わし、 R³はヒドロキシ、ハロゲン又は【式】 基 （基中、R⁴は所望により置換されたフエニルで
   あり、 Ｘは酸素又は硫黄である）｝ で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容
   され得る塩の少なくとも一種並びに医薬担体又は
   賦形剤を含んでなる、鎮痛および解熱医薬組成
   物。 ４ 次式： ｛式中、R¹およびR²はヒドロキシ又はC_1〜6アル
   コキシを表わし、 R³はヒドロキシ、ハロゲン又は【式】 基 （基中、R⁴は所望により置換されたフエニルで
   あり、 Ｘは酸素又は硫黄である）｝ で表わされる化合物およびそれらの酸付加塩、そ
   れらの金属塩および四級塩の製造方法であつて、
   次式： （式中、R¹、R²およびR³は先に定義した意味で
   あり、更にHalはハロゲンである） で表わされる化合物又はその酸付加塩を、アルカ
   リ性もしくは中性媒体中で環化し、更に所望によ
   り、得られた式の化合物における基R¹およ
   び／又はR²および／又はR³をR¹、R²およびR³の
   定義内にて他の基に変換し、さらに／又は所望に
   より、得られた式の化合物をそれらの塩に変換
   するか、又は得られた塩から式の対応する遊離
   塩基を放出することを含んでなる、前記方法。 ５ 前記式の化合物の酸付加塩を、出発物質と
   して用い、更に反応を無機塩基の存在下で行な
   う、特許請求の範囲第４項記載の方法。