JPH0565242A - アリルアルコール体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンスラサイクリン系抗癌剤合成への有用中
間体とその製造方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明のアリルアルコール体は、式５で表
わされることを特徴とし、（ただし、式中、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ低級アルキル基を示す。これらの
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一であっても良いし、それぞれ異
なる種類であっても良い。）前記アリルアルコールの製
造法は、式１で表されるキラルアセタール体と１−トリ
メチルシリル−２，３−ブタジェンとをチタニウム触媒
の存在下に反応させて式３で表されるジェン体を生成
し、このジェン体とベンゾキノンとのディールスアルダ
ー反応を行った後にベンゼン核上の水酸基をアルキル化
することにより式４で表されるアルキルエーテル体を生
成し、このアルキルエーテル体におけるエーテル結合の
酸化的開裂を行うことを特徴とするアリルアルコール体
の合成結合方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下記（化５）で表される
アンスラサイクリン系抗癌剤の合成に有用な中間体であ
るアリルアルコール体に関し、さらに詳しくは、このア
ンスラサイクリン系抗癌剤の合成における有用な中間体
である下記（化６）で表されるケトン体を合成するのに
有効な出発物質であるアリルアルコール体に関する。

【０００２】

【化５】

【０００３】（ただし、式中、Ｒ⁴ は水素原子、低級ア
ルキル基あるいは低級アルコキシ基を示し、Ｒ⁵ は低級
アルキル基あるいはヒドロキシアルキル基を示す。）

【０００４】

【化６】

【０００５】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】従来、上
記（化５）で表されるアンスラサイクリン系抗生物質は
医薬的に重要な分野を占めている。このアンスラサイク
リン系抗生物質としては、自然界から得ることのできる
下記（化５ａ）で表されるダウノルビシンと下記（化５
ｂ）で表されるドキソルビシンとが、抗癌剤として注目
されてきた。

【０００６】しかしながら、これらの物質は、薬剤投与
量に依存した蓄積性で不可逆的な心毒性を示すなどの副
作用が強いという問題があった。これを解決するために
このような副作用を抑制すると共に抗腫瘍活性を改善し
たダウノルビシンやドキソルビシンの類似体である下記
（化５ｃ）で表される４−デメトキシダウノルビシンと
下記（化５ｄ）で表される４−デメトキシドキソルビシ
ンとが臨床学的に将来有望であるとして期待されてい
る。

【０００７】

【化５ａ】

【０００８】

【化５ｂ】

【０００９】

【化５ｃ】

【００１０】

【化５ｄ】

【００１１】そこで、これらの４−デメトキシダウノル
ビシンと４−デメトキシドキソルビシンとを合成する方
法が考えられてきた。

【００１２】最近、上記（化６）で表されるケトン体が
前記合成に有効な中間体として用いることのできること
が分かり、下記（化６ａ）で表される（Ｒ）−（−）−
２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラハイドロ−２−ナフトールが好適に利用されてき
ている。

【００１３】

【化６ａ】

【００１４】しかしながら、この中間体である（Ｒ）−
（−）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラハイドロ−２−ナフトールは入手が困難
であった。

【００１５】そこで、図２に示すようなこの（Ｒ）−
（−）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラハイドロ−２−ナフトールの合成方法が
考えられている。

【００１６】しかしながら、この方法においても、合成
の出発物質である下記（化７）で表されるアリルアルコ
ール体の入手が困難であるという問題点があった。

【００１７】

【化７】

【００１８】

【課題を解決するための手段】そこで、前記課題を解決
するための本発明は、前記（化１）で表されることを特
徴とするアリルアルコール体であり、請求項２に記載の
本発明は下記（化２）で表されるキラルアセタール体と
１−トリメチルシリル−２，３−ブタジエンとをチタニ
ウム触媒の存在下に反応させて下記（化３）で表される
ジエン体を生成し、このジエン体とベンゾキノンとのデ
ィールス−アルダー反応を行った後にベンゼン核上のカ
ルボニル基をアルキル化することにより下記（化４）で
表されるアルキルエーテル体を生成し、このアルキルエ
ーテル体におけるエーテル結合の酸化的開裂を行うこと
により請求項１に記載のアリルアルコール体を生成する
ことを特徴とするアリルアルコール体の合成方法であ
る。

【００１９】

【化１】

【００２０】（ただし、式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれ
ぞれ低級アルキル基を示す。これらのＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³
は同一であっても良いし、それぞれ異なる種類であって
も良い。）

【００２１】

【化２】

【００２２】（ただし、式中、Ｒ³ は前記と同様の意味
を表す。）

【００２３】

【化３】

【００２４】（ただし、式中、Ｒ³ は前記と同様の意味
を表す。）

【００２５】

【化４】

【００２６】（ただし、式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれ
ぞれ前記と同様の意味を表す。） 以下、本発明について詳細に説明する。

【００２７】本発明に係る（化１）で表されるアリルア
ルコール体は上記したアンスラサイクリン系抗癌剤とし
て有効な上記（化５ｃ）で表される４−ジメトキシダウ
ノルビシンと上記（化５ｄ）で表される４−デメトキシ
ドキソルビシンとの合成に有用な中間体である（化６）
で示されるケトン体を合成する場合の出発物質や中間体
として用いることができる。

【００２８】アリルアルコール体を示す（化１）におけ
るＲ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は低級アルキル基を示し、具体
的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等
を挙げることができる。これら各種の低級アルキル基の
中でもメチル基が好ましい。なお、同一分子内における
Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は互いに同一であっても、また相
違していても良い。

【００２９】図１は、（化２）で表されるキラルなアセ
タール体を出発物質として、（化１）で示されるアリル
アルコール体を合成する反応経路を示す。

【００３０】図１に示すように、（Ｒ，Ｒ）−２，４−
ペンチルアセタール体１とアレニルメチルトリメチルシ
ラン２とを、テトライソプロポキシチタンと三塩化チタ
ンとを含有するチタニウム触媒の存在下に反応させてジ
エン体３を製造し（反応ａ）、次いでこのジエン体３と
ベンゾキノンとでディールス−アルダー反応を行い、生
成物におけるベンゼン核上のカルボニルをアルキル化す
ることによりアルキルエーテル体４を得（反応ｂ）、得
られるアルキルエーテル体４につきスワーン酸化による
エーテル結合の酸化的開裂することにより、アリルアル
コール体５を製造することができる。（反応ｃ） 前記アルキルエーテル体４からアリルアルコール体５へ
誘導するために、キラルセグメントの除去は、例えば、
P.A.Bartlett,W.S.Johnson,and J.D.Elliott,J.Am.Che
m.Soc.,1983,105,2088. に記載された手法によることが
できる。

【００３１】本発明の方法によると、本発明のアリルア
ルコール体５は光学純度が９５％以上である。ただし、
この光学純度は、相当する（Ｒ）−および（Ｓ）−α−
メチル−α−トリフルオロメチル安息香酸を標準にして
５００ＭＨｚの¹ＨＮＭＲにより分析することができ
る。（化１）におけるＲ¹ 、Ｒ² およびＲ³ がいずれも
メチル基であるアリルアルコール体は、その融点が１０
８〜１０９℃であり、旋光度［α］_D ³¹ は＋２５．２°
（Ｃ ０．９７５、ＣＨＣｌ₃ ）である。

【００３２】得られたアリルアルコール体５は次のよう
にしてケトン体７を製造することができる。すなわち、
図１に示すように、アリルアルコール体５をｍ−クロロ
過安息香酸でバナジウム触媒の存在下においてエポキシ
化すると、エポキシ体６が得られる（反応ｄ）。このエ
ポキシ化反応は、K.B.Sharpless and T.R.Verhoeven,Al
derichimica Acta,1979, 12,63 およびN.Tanno and S.T
erashima,Chem. Pharm. Bull.,1983,31,811and 821 に
記載された手法により進行させることができる。

【００３３】このエポキシ体６を、水素化リチウムアル
ミニウムで還元した後にフェチゾン酸化をすることによ
りケトン体７を製造することができる（反応ｅ）。

【００３４】ケトン体７のうち、（化６）におけるＲ
¹ 、Ｒ² およびＲ³ がいずれもメチル基であるケトン体
は、光学分割充填剤を充填したカラムを利用したカラム
クロマトグラフィーによる精製後の光学純度は９１％で
ある。また、このケトン体の融点は１３０〜１３１℃で
あり、旋光度［α］_D ²⁸ は−４７．２（Ｃ １．１２
０，ＣＨＣｌ₃ ）［文献値、融点１２８〜１２９℃、旋
光度［α］_D ²⁰ −４８．７（Ｃ ０．８２５，ＣＨＣｌ
₃ ）］である。

【００３５】

【実施例】次に本発明の実施例を示し、本発明について
図３を用い詳細に説明する。図３は、実施例における各
反応経路を示しており、この図３に示す〜の各記号
は、下記に記載する各反応ステップ〜にそれぞれ対
応する。（化１）におけるＲ¹ 、Ｒ² およびＲ³ がいず
れもメチル基であるアリルアルコール体の合成につい
て、先ず出発物質であるキラルなアセタール体の合成法
から説明する。

【００３６】反応ステップ （２Ｒ，４Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオール
（図３中の化合物１４）２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン８．６ｍｌ（６１．４ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に水冷下にトリメチル
シリルクロリド５．８ｍｌ（４６．１ｍｍｏｌ）を加え
た後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した
後、ジエチルエーテルを加え、無機塩をセライト濾過し
た。濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を減圧
蒸留に付し、無色油状のジトリメチルシリルエーテル体
（図３中の化合物１５）１３、３．８ｇ（収率８０％）
を得た。

【００３７】生成したジトリメチルシリルエーテル体１
５の物性値を以下に示す。 ｂｐ１００℃（１ｍｍＨｇ）（クーゲロール） ［α］_D ³¹ −４６．１°（Ｃ １．０２、ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（neat）ｃｍ^-1： １３７５、１２５０、１１５７、１１２０、８４２、７
５１、６８４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ３．９１（sextet，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ） １．４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，５．９Ｈｚ） １．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） ０．１２（ｓ，１８Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：２３３（Ｍ⁺ −Ｍｅ）、１１７（１００
％） 分子量測定（Ｃ₁₀Ｈ₂₅Ｏ₂ Ｓｉ₂ として） 計算値：２３３．１３９３ 実測値：２３３．１３７７ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₂₈Ｏ₂ として） 計算値（％）：Ｃ，５３．１９、Ｈ，１１．３７ 実測値（％）：Ｃ，５３．０４、Ｈ，１１．３５。

【００３８】反応ステップ 前記ジトリメチルシリルエーテル体（図３中の化合物１
５）１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド
０．２７ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１７ｍ
ｌ溶液に−７８℃でトリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルフォネート１０μｌ（０．０４ｍｍｏｌ）を加
え、反応液を０℃まで徐々に昇温した。反応後、飽和重
炭酸ソーダ水溶液を加え分液した後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得ら
れた残渣を常圧蒸留し、無色油性のアセタール体（図３
中の化合物１６）３６２ｍｇ（収率７０％）を得た。

【００３９】生成したアセタール体１６の物性値を以下
に示す。

【００４０】ｂｐ７０〜８０℃（４０ｍｍＨｇ）（クー
ゲロール） ［α］_D ³⁰ ＋４５．２（Ｃ １．１５、ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（neat）ｃｍ^-1： １４５５、１４０８、１３７７、１３３７、１３２１、
１２８７、 １０９６、９９７、９６５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ５．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ） ４．２６（quint ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ３．９４（quint ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．２Ｈ
ｚ） １．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３，１１．４，
５．９Ｈｚ） １．００〜１．４０（ｍ，１Ｈ） １．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） １．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ） １．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ） ＭＳ ｍ／ｅ：１３０（Ｍ⁺ ）、１２９（Ｍ⁺ −１）、
４３（１００％） 分子量測定（Ｃ₇ Ｈ₁₄Ｏ₂ （Ｍ⁺ −１）として） 計算値：１２９、０９１６ 実測値：１２９、０９１９ 反応ステップ 四塩化チタン０．９８ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン２７ｍｌ溶液にテトライソプロポキシチタン２．
２ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を室温下で加えることにより
混合チタニウム試薬を得た。別の容器に前記アセタール
体（図３中の化合物１６）２６０ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）およびアレニルメチルトリメチルシラン（図３中の
化合物２）１．５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン８ｍｌ溶液に、前記混合チタニウム試薬を、７．５時
間かけて、−７８℃で滴下した。同温度で更に２０時間
撹拌し、メタノール７．５ｍｌを加え、０℃に昇温した
後、塩酸で酸性にし、分液した後、有機層を水および飽
和重炭酸ソーダ溶液で順次に洗浄した。洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲル（２０ｇ）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルとｎ−
ヘキサンとの混合溶媒（体積比１：２）を流分としてジ
エン体（図３中の化合物１７）２１５ｍｇ（収率７８
％）を得た。

【００４１】生成したジエン体１７、の物性値を以下に
示す。

【００４２】［α］_D ³¹ ＋３５．５（Ｃ １．１０、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（neat）ｃｍ^-1： ３４２２、１３７３、１０９４、９０３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ６．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８，１１．０，
１．０Ｈｚ） ５．０３〜５．４６（ｍ，４Ｈ） ３．９５〜４．４０（ｍ，２Ｈ） ３．３２（ｂｒｓ，１Ｈ） １．３８〜１．９０（ｍ，２Ｈ） １．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） １．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ） ＭＳ ｍ／ｅ：１８４（Ｍ⁺ ）、８１（１００％） 分子量測定（Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｏ₂ （Ｍ⁺ ）として） 計算値：１８４、１４６３ 実測値：１８４、１４９０ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｏ₂ として） 計算値（％）：Ｃ，７１．６８、Ｈ，１０．９５ 実測値（％）：Ｃ，７１．３０、Ｈ，１０．８９ 反応ステップ 前記ジエン体（図３中の化合物１７）２１２ｍｇ（１．
１ｍｍｏｌ）およびｐ−ベンゾキノン４６０ｍｇ（４．
３ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍｌ溶液を７時間かけて還流
した。反応後、溶媒を減圧下で留去した後、得られた残
渣をシリカゲル（２８ｇ）を用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合
溶媒（体積比４：１）の流分よりハイドロキノン体およ
びジケトン体の混合物を得た。次に、前記混合物のアセ
トン４ｍｌ溶液に炭酸カリウム４４０ｍｇ（３．４ｍｍ
ｏｌ）およびジメチル硫酸１６０μｌ（１．７ｍｍｏ
ｌ）を順次に加えて３時間加熱還流した。還流後、ジエ
チルエーテルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で無水
硫酸マグネシウムで洗浄し、乾燥した後、減圧下で溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲル（２０ｇ）を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル
とｎ−ヘキサンとの混合溶媒（体積比１：１）の流分よ
りカラメル状のアルコール体（図３中の化合物１８）２
６１ｍｇ（収率９６％）を得た。

【００４３】生成したアルコール体１８の物性値を以下
に示す。

【００４４】［α］_D ²⁶ ＋４２．０（Ｃ １．００、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（neat）ｃｍ^-1： ３４１０、１４９０、１２２８、１１８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ６．６４（ｓ，２Ｈ） ５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ） ３．９０〜４．３０（ｍ，３Ｈ） ３．７９（ｓ，３Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ） ３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ） ３．２７（ｂｒｓ，４Ｈ） １．４０〜１．９０（ｍ，２Ｈ） １．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） １．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ） １．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） ＭＳ ｍ／ｅ：３２０（Ｍ⁺ ）、２１６（１００％） 分子量測定（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｏ₄ （Ｍ⁺ ）として） 計算値：３２０、１９８８ 実測値：３２０、１９８８ 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｏ₄ として） 計算値（％）：Ｃ，７１．２１、Ｈ，８．８１ 実測値（％）：Ｃ，７０．９４、Ｈ，８．９７ 反応ステップ 塩化オキサリル１８０μｌ（２．０ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン４ｍｌ溶液に、−６０℃で撹拌下に、ジメチルス
ルホキシド２９３μｌ（４．１ｍｍｏｌ）を加えた。１
０分後、前記アルコール体（図３中の化合物１８）２５
０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍｌ溶液
を同温度で加え、更に３０分間同温度で撹拌した。反応
後にトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）を
加えて０℃まで昇温し、更に１５分間同温度で撹拌し
た。反応後、ジエチルエーテルを加えて希釈した後、１
Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ソーダ水溶液で有機層を順次に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフランと
メタノールとの混合溶媒（体積比２：１）３．４ｍｌに
溶かした後、室温で撹拌下に７．５Ｍ水酸化カリウム溶
液（０．５７ｍｌ）を加えた。

【００４５】６時間後、ジエチルエーテルで希釈し、水
を加え、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得
られた残渣をシリカゲル（２０ｇ）を用いたカラムクロ
マトグラフィーに付しジエチルエーテルとｎ−ヘキサン
との混合溶媒（体積比１：１）の流分よりアリルアルコ
ール体（図３中の化合物１９）１５０ｍｇ（収率８２
％）を無色の結晶として得た。

【００４６】生成したアリルアルコール体１９の物性値
を以下に示す。

【００４７】ｍｐ１０８〜１０９．５℃ ［α］_D ³¹ ＋２３．２（Ｃ ０．９８、ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（Nujol ）ｃｍ^-1： ３３４８、１４６１、１２５４、１１０１、７８７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ） ５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ） ４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） ３．８０（ｓ，３Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ） ３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ） １．６０（ｂｒｓ，１Ｈ） １．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） ＭＳ ｍ／ｅ：２３４（Ｍ⁺ ）、１８９（１００％） 分子量測定（Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｏ₃ （Ｈ⁺ ）として） 計算値：２３４、１２５６ 実測値：２３４、１２５０ 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｏ₃ として） 計算値（％）：Ｃ，７１．７６、Ｈ，７．７５ 実測値（％）：Ｃ，７１．７０、Ｈ，７．８３ 本発明の示すアリルアルコール体１７からアンスラサイ
クリン系抗癌剤の有用中間体である（化６ａ）で示され
るケトンアルコール体２１の合成法を以下に説明する。

【００４８】反応ステップ 前記アリルアルコール体（図３中の化合物１９）１３５
ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびバナジルアセチルアセ
トネート３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
１０ｍｌ溶液に、−４７℃で撹拌下ターシャリィブチル
ハイドロパーオキサイド（１．８０Ｍ／塩化メチレン）
０．３８ｍｌを加えた。２０時間後、ジメチルスルフィ
ド０．５ｍｌを加えて、室温まで昇温し、溶媒を減圧下
で留去した。得られた残渣をシリカゲル（１８ｇ）を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテ
ルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒（体積比１：２）の流分
よりエポキシアルコール体（図３中の化合物２０）１３
０ｍｇ（収率９０％）を無色油状の液体として得た。

【００４９】生成したエポキシアルコール体２０、の物
性値を以下に示す。

【００５０】［α］_D ³⁰ ＋５６．６（Ｃ １．０１、Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（neat）ｃｍ^-1： ３４４０、１４８１、１２５５、１０８６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ） ４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ） ３．７７（ｓ，６Ｈ） ３．５７（ｓ，１Ｈ） ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ） ３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１．２Ｈ
ｚ） ２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．９，１．８Ｈｚ） ２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．９，１．８Ｈｚ） ２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ） １．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ） ＭＳ ｍ／ｅ：２５０（Ｍ⁺ ） 分子量測定（Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｏ₃ （Ｍ⁺ ）として） 計算値：２５０、１２０５ 実測値：２５０、１２１１ 反応ステップ 前記エポキシアルコール体（図３中の化合物２０）１２
５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍ
ｌ溶液に氷冷下リチウムアルミニウムハライド４７ｍｇ
（１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌した。
反応液にアンモニア水０．８ｍｌを加え１時間加熱還流
した。還流後セライト濾過し、濾液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をベ
ンゼン５ｍｌに溶解して、フェチゾン試薬（１ｍｍｏｌ
／１ｇ）２．６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加
熱還流した。還流後セライト濾過した後、溶媒を減圧下
で留去した。得られた残渣をシリカゲル（１８ｇ）を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテ
ルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒（体積比１：２）の流分
より、無色結晶のケトンアルコール体（図３中の化合物
２１）８８ｍｇ（収率７１％）を得た。

【００５１】生成したケトンアルコール体２１、の物性
値を以下に示す。

【００５２】ｍｐ１３１〜１３２℃、（ジエチルエーテ
ル−ｎ−ヘキサン) ［α］_D ²⁸ −４７．２°（Ｃ １．１２、ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲνｍａｘ（Nujol ）ｃｍ^-1： ３４７４、１７００、１４６３、１３７５、１３４２、
１０３３、 ９６８、９３６、８０２、７１９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ３．７９（ｓ，３Ｈ） ３．７６（ｓ，３Ｈ） ３．６０（ｓ，１Ｈ） ２．９２〜２．９８（ｍ，２Ｈ） ２．７５〜２．８０（ｍ，２Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ） １．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１、１２．８Ｈｚ） １．８３〜１．８７（ｍ，１Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：２５０（Ｍ⁺ ）、２０７（１００％） 分子量測定（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄ （Ｍ⁺ ）として） 計算値：２５０、１２０５ 実測値：２５０、１２０５ 各種スペクトルデータは文献値と完全に一致した。

【００５３】上記ケトンアルコール体２１から、Chem.P
harm.Bull.(1991),39,323 に記載されたようにアンスラ
サイクリン系抗癌剤を合成することができた。

【００５４】

【発明の効果】本発明の前記（化１）で表されるアリル
アルコール体は、アンスラサイクリン系の抗癌剤の合成
の有用中間体である（化６）で表されるケトン体を合成
する場合に出発物質あるいは中間体として有用である。

【００５５】本発明における（化１）で表されるアリル
アルコール体の合成方法は、光学的、立体的に優れた選
択性を備えているので、これにより得ることのできる前
記アリルアルコール体を、医学的に重要であるアンスラ
サイクリン系抗癌剤の合成における有用中間体である前
記ケトン体の合成の出発物あるいは中間体として好適に
用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明のアリルアルコール体を製造する
方法を示す反応経路図である。

【図２】図２は（Ｒ）−（−）−２−アセチル−５，８
−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−
ナフトールの合成方法を示す反応経路図である。

【図３】図３は本発明の実施例におけるアリルアルコー
ル体を製造する方法を示す反応経路図である。

【符号の説明】

１ キラルなアセタール体 ２ アレニルメチルトリメチルシラン ３ ジエン体 ４ アルキルエーテル体 ５ アリルアルコール体 ６ エポキシ体 ７ ケトン体 ８ アリルアルコール体 ９ エポキシアルコール体 １０ デハイドロ−サルファイド体 １１ デハイドロ−サルファイド体のレジオイソマー １２ ディオール体 １３ （Ｒ）−（−）−２−アセチル−５，８−ジメト
キシ−１，２，３，４−テトラハイドロ−２−ナフトー
ル １４ （２Ｒ，４Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオ
ール １５ ジトリメチルシリルエーテル体 １６ アセタール体 １７ ジエン体 １８ アルコール体 １９ アリルアルコール体 ２０ エポキシアルコール体 ２１ ケトンアルコール体

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【手続補正書】

【提出日】平成３年９月１０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の名称】 アリルアルコール体およびその合成
方法

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記（化１）で表されることを特徴とす
   るアリルアルコール体。 【化１】 （ただし、式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ低級アル
   キル基を示す。これらのＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一であっ
   ても良いし、それぞれ異なる種類であっても良い。）
2. 【請求項２】 下記（化２）で表されるキラルアセター
   ル体と１−トリメチルシリル−２，３−ブタジエンとを
   チタニウム触媒の存在下に反応させて下記（化３）で表
   されるジエン体を生成し、このジエン体とベンゾキノン
   とのディールス−アルダー反応を行った後にベンゼン核
   上の水酸基をアルキル化することにより下記（化４）で
   表されるアルキルエーテル体を生成し、このアルキルエ
   ーテル体におけるエーテル結合の酸化的開裂を行うこと
   により請求項１に記載のアリルアルコール体を生成する
   ことを特徴とするアリルアルコール体の合成方法。 【化２】 （ただし、式中、Ｒ³ は前記と同様の意味を表す。） 【化３】 （ただし、式中、Ｒ³ は前記と同様の意味を表す。） 【化４】 （ただし、式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ前記と同
   様の意味を表す。）