JPH0570342A - 注射可能なリポソーム分散体の製造のための方法 - Google Patents

注射可能なリポソーム分散体の製造のための方法

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JPH0570342A
JPH0570342A JP3172639A JP17263991A JPH0570342A JP H0570342 A JPH0570342 A JP H0570342A JP 3172639 A JP3172639 A JP 3172639A JP 17263991 A JP17263991 A JP 17263991A JP H0570342 A JPH0570342 A JP H0570342A
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cis
dispersion
formula
octadecenoyl
alkyl
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JP3172639A
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Peter Van Hoogevest
フアン ホーゲフエスト ペーター
Ute Isele
イゼル ウーテ
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は注射可能なリポソーム分散体の製造
のための新規な、好都合な方法に関する。 【構成】 投与されるリン脂質成分及び活性成分は、濃
酢酸中に溶解され、該溶液は中和され、そしてこの直接
投与される注射溶液は分散体となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は注射可能なリポソーム分散体の製
造についての、新規な、好都合な方法に関する。これは
静脈内投与のために主に用いることができる。
【０００２】種々の活性成分及び付加剤としてのリン脂
質、例えばレシチン及びホスファチジルセリンを含む注
射可能なリポソーム分散体は、多数の出版物に記載され
ており、そして既に臨床試験されている。従来の技術の
例には欧州特許出願１７８，６２４が挙げられ、リン脂
質としての合成した、純粋な、ナトリウム１，２−ジ−
（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファ
チジル−Ｓ−セリン及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリン、並びに封入活性成分としてのＮ−アセ
チル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−
ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリロキシ）エチ
ルアミドを含むリポソーム分散体が記載されている。こ
の分散体は、とりわけ、静脈内に投与できる。
【０００３】しかしながら、この注射可能なリポソーム
分散体は不都合であり、なぜならそれらは準備段階とし
て、乾燥調製品、例えば凍結乾燥品又はフィルム残渣の
調製が必要であるからである（乾燥品は投与前に、本来
の状態のリポソームを形成するために水の中に分散され
る）。
【０００４】米国特許４，６８７，６６１によると、リ
ポソーム分散体はまた、脂質成分を、選ばれた非揮発性
有機溶媒、例えばグリセロール又はエチレングリコール
中に溶解し、そして水中においてこの有機溶液を温めそ
して分散することにより、乾燥調製の準備段階なしで製
造することができる。有機溶媒の高い含有量、及び考え
られる熱的分解生成物のため、この溶液は注射溶液、特
に静脈内投与のためには生理学的に許容されない。
【０００５】本発明の目的は、投与可能なリポソーム分
散体をその成分を混合することにより製造することであ
り、そして医薬として適切な非毒性の溶剤を選ぶことに
よって乾燥調製の準備段階を回避する。この目的は、注
射可能なリポソーム分散体を製造するための新規な、好
都合な方法に関する本発明により達成される。
【０００６】本発明は投与可能なリポソーム分散体であ
って、 ａ）以下の式のリン脂質、
【化３】 （ここでＲ1 はＣ10-20 のアシル、Ｒ2 は水素又はＣ
10-20 のアシル、Ｒa ，Ｒｂ、及びＲｃは水素又はＣ
1-4 のアルキル、そしてｎは２から４の整数である）； ｂ）更に任意的に混合される、以下の式のリン脂質
【化４】 （式中、Ｒ3 はＣ10-20 のアシル、Ｒ4 は水素もしくは
Ｃ10-20 のアシル、そしてＲ5 は水素、Ｃ1-4 のアルキ
ル、カルボキシにより置換されたＣ1-5 のアルキル、ヒ
ドロキシにより置換されたＣ2-5 のアルキル、カルボキ
シ及びヒドロキシにより置換されたＣ2-5 アルキル、又
はカルボキシ及びアミノにより置換されたＣ2-5 のアル
キルである）； ｃ）注射されるための作用成分、又は作用成分の組合
せ；並びに ｄ）医薬として許容されたキャリアー液及び任意的に、
注射調製品のために適切な更なる添加物； を含んで成る分散体の製造のための方法に関する。
【０００７】本方法は、濃酢酸中のａ）とｃ）もしくは
ａ）とｂ）とｃ）の成分の溶液又は懸濁物を、キャリア
ー液ｃ）中に分散し、そしてこれによって得られたこの
分散体を生理学的に許容されたpHレベル迄にし、そして
任意的に注射調製品のために適切な添加物を加え、そし
て任意的に目的の粒径の範囲を有するリポソーム画分を
分離することにおいて特徴付けられる。
【０００８】本方法により製造できるこの好都合なリポ
ソーム分散体は、固形粒子及び比較的大きめの脂質凝集
物を含まず、少なくとも数時間室温で安定であり、成分
の量比に関連して再現性があり、毒物学的に許容可能で
あり、そしてそれ故人への静脈内投与のために特に適す
る。
【０００９】本方法は特に利点を有し、それは有機溶剤
酢酸が分散の後、希薄水溶性塩基、例えば希薄水酸化ナ
トリウムの添加により生理学的に許容可能な酢酸塩へと
化学変化することである。完全に中和した場合におい
て、結果としてこの注射溶液は有機溶剤が取り除かれ、
そして静脈注射に対しての問題がなくなる。分散体から
有機溶剤を除去する複雑な段階が不必要となる。
【００１０】前述及び以降において用いる語は、本発明
の説明に関して、以下のものとして好ましくは定義され
る。
【００１１】この注射可能なリポソーム分散体は、非経
口的に、好ましくは静脈内に投与することができるが、
しかし、筋肉内に、例えばデポット（ｄｅｐｏｔ）の形
成の為に、又は皮下に、例えば局部麻酔のために投与す
ることもできる。
【００１２】注射可能なリポソーム分散体は、リポソー
ムを単一層の型、好ましくは多重層の型において含み、
大小のリポソームは、式Ｉ及び適当な場合に式IIのリン
脂質の二重層配列を含んで成る（内部空間及び球状の形
を有す−単一膜）か、又は式Ｉ及び適当な場合に式IIの
リン脂質の複数の同心円二重層配列を含んでなる（内空
間及び球状の形−二重の層もしくは膜の“玉ねぎの皮
様”の構造を有す−多重層）。リポソームの大きさの範
囲は、約１．０×１０-8から約１．０×１０-5ｍの間で
変化する。
【００１３】種々のタイプの活性成分のキャリアーとし
てのリポソームの治療的利用が知られている。リポソー
ムはタンパク質、例えば抗体もしくは酵素、ホルモン、
ビタミン又は遺伝子のキャリアーとして、あるいは診断
目的のために標識化合物のキャリアーとして、更に検討
されてきた。
【００１４】注射可能なリポソーム分散体はGregoriadi
s G.（編集者）によるLiposome Technology, Vol.II, I
ncorporation of Drugs, Protein and Genetic Materia
l, CRC Press 1984 の文献に記載されている。Knight,
C.G. （編集者）による文献、Liposomes : From Physic
al Structure to Therapeutic Applications,Elsevier
1981において、リポソームに基づくこのような投与形態
の利点が１６章，Ｐ．１６６に要約されている。
【００１５】有機ラジカルに関して用いた表現「低」、
例えば低アルキル基、低アルキレン基、低アルコキシ
基、低アルカノイル基、他は、このような有機ラジカル
に何らかの明確な限定がない場合、これらは７個以下の
炭素原子、そして好ましくは４個以下の炭素原子を含む
ことを意味する。
【００１６】式Ｉ及びIIのリン脂質の命名法、並びにＣ
原子のナンバリングはIUPAC-IUB Commision on Biochem
ical Nomerclature (CBN) によるEur.J. of Biochem. 7
9, 11-21 (1977) “Nomenclatrue of Lipids”より示さ
れた推奨規準（ｓｎ命名法、立体特異ナンバリング）に
従ったものである。
【００１７】式Ｉのリン脂質において、Ｃ10-20 アシル
基を意味するＲ1 及びＲ2 は、好ましくは直鎖Ｃ10-20
アルカノイルであって偶数個の炭素原子を有するもの、
並びに直鎖Ｃ10-20 アルケノイル基であって二重結合及
び偶数個の炭素原子を有するものである。
【００１８】直鎖Ｃ10-20 アルカノイルＲ1 及びＲ2 で
あって、偶数個の炭素原子を有するものは、例えばｎ−
ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカ
ノイル又はｎ−オクタデカノイルである。
【００１９】直鎖Ｃ10-20 アルケノイルＲ1 及びＲ2 で
あって、二重結合及び偶数個の炭素原子を有するもの
は、例えば６−シス、６−トランス、９−シス−もしく
は９−トランス−ドデセノイル、−テトラデセノイル、
−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイル、又は−イソ
セノイルであり、特に９−シス−オクタデセノイル（オ
レオイル）である。
【００２０】式Ｉのリン脂質において、ｎは２から４の
整数であり、好ましくは２である。式−（Ｃn Ｈ2n）−
基は、枝分れしていない又は枝分れしたアルキレンであ
り、例えば１，１−エチレン；１−１−，１，２−もし
くは１，３−プロピレン；又は１，２−，１，３−もし
くは１，４−ブチレンである。１，２−エチレン（ｎ＝
２）が好ましい。
【００２１】式Ｉのリン脂質は、例えばＲａ，Ｒｂ及び
Ｒｃが水素である天然セファリン、あるいはＲａ，Ｒｂ
及びＲｃがメチルである天然レシチンであり、例えばダ
イズマメ、牛脳、牛肝又は卵黄由来の、異なったもしく
は同一のアシル基のＲ1 及びＲ2 又はそれらの混合を有
するセファリンあるいはレシチンである。
【００２２】実質的に純粋な、式Ｉの合成リン脂質であ
って、異なった、又は同一のアシル基Ｒ1 及びＲ2 を有
するものが好ましい。
【００２３】式Ｉの「合成」リン脂質なる語は、Ｒ1 及
びＲ2 に関して一定の構造を有するリン脂質と定義す
る。このような合成リン脂質は、好ましくは前記に定義
されたレシチン及びセファリンであって、そのアシル基
Ｒ1 及びＲ2 が定義された構造を有し、そして約９５％
を超える純度を有する、定義された脂肪酸から誘導した
ものである。Ｒ1 及びＲ2 は同一であるか又は異ること
ができ、そして不飽和又は飽和であることができる。Ｒ
1 は好ましくは飽和、例えばｎ−ヘキサデカノイルであ
り、そしてＲ2 は不飽和、例えば９−シス−オクタデセ
ノイル（オレオイル）である。
【００２４】式Ｉの「天然」リン脂質なる語は、Ｒ1 及
びＲ2 に関して均一な組成を有さないリン脂質と定義す
る。このような天然リン脂質はレシチン及びセファリン
に類似したものであって、アシル基Ｒ1 及びＲ2 が構造
的に定義されておらず、そして天然の脂肪酸混合物から
誘導したものである。
【００２５】「実質的に純粋な」リン脂質の要件は、リ
ン脂質（１）の純度が９５重量％を超えることと定義
し、それは適当な分析方法、例えばペーパークロマトグ
ラフィーにより確認できる。
【００２６】特に好ましい式Ｉの実質的に純粋な合成リ
ン脂質は、Ｒ1 が偶数個のＣ原子を有する直鎖Ｃ10-20
アルカノイルを表し、そしてＲ2 が二重結合及び偶数の
Ｃ原子を有する直鎖Ｃ10-20 アルケノイルを表わすもの
である。Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃはメチルであり、そしてｎ
は２である。
【００２７】式Ｉの特に好ましいリン脂質において、Ｒ
1 はｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘ
キサデカノイル又はｎ−オクタデカノイルであり、そし
てＲ 2 は９−シスドデセノイル、９−シス−テトラデセ
ノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、９−シス−オク
タデセノイル又は９−シス−イソセノイルである。Ｒ 2
はテトラデセノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、９
−シス−オクタデセノイル、又は９−シス−イソセノイ
ルである。Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃはメチルであり、ｎは２
である。
【００２８】非常に特に好ましい式Ｉのリン脂質は合成
１−ｎ−ヘキサ−デカノイル−２−（９−シス−オクタ
デセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリンであっ
て、９５％を超える純度を有するものである。
【００２９】式IIのリン脂質において、Ｒ3 及びＲ
4 は、式Ｉのリン脂質におけるＲ1 及びＲ2 と同じ意味
のＣ10-20 アシルと定義する。
【００３０】このアシル基、Ｒ3 及びＲ4 は異るか、又
は同一であることができる。
【００３１】Ｃ1-4 のアルキルの意味を有するＲ5 は、
例えばメチル又はエチルである。
【００３２】カルボキシルにより置換されたＣ1-5 アル
キル、ヒドロキシルにより置換されたＣ2-5 アルキル、
又はカルボキシもしくはヒドロキシにより置換されたＣ
2-5 アルキルの意味を有するＲ5 は、例えば２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル、カ
ルボキシメチル、１−もしくは２−カルボキシエチル、
ジカルボキシメチル、２−カルボキシ−２−ヒドロキシ
エチル又は３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシ−ｎ
−プロピルである。
【００３３】カルボキシ及びアミノにより置換されたＣ
2-5 アルキルの意味を有するＲ5 は、例えば、３−アミ
ノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル又は２−アミノ−２
−カルボキシ−ｎ−プロピルであり、好ましくは２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルである。これらの基を含む
式IIのリン脂質は、塩の形、例えばナトリウム塩又はカ
リウム塩として存在することができる。
【００３４】式IIの実質的に純粋な合成リン脂質であっ
て、異なる又は同一のアシル基Ｒ3 及びＲ4 を有するも
のが好ましい。
【００３５】前述した式Ｉのリン脂質について明記した
定義は、定義「合成」及び要件「実質的に純粋」に関し
て適用される。
【００３６】特に好ましい式IIのリン脂質において、Ｒ
3 並びにＲ4 は二重結合及び偶数個のＣ原子を有する直
鎖Ｃ10-20アルケノイルの意味を有する。Ｒ5 は２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルである。
【００３７】好ましい式IIのリン脂質において、「二重
結合及び偶数個のＣ原子を有するＣ 10-20 アルケノイ
ル」の意味を有するＲ3 並びにＲ4 は、好ましくは９−
シス−ドデセノイル９−シス−テトラデセノイル、９−
シス−ヘキサデセノイル、６−シス−オクタデセノイ
ル、６−トランス−オクタデセノイル、９−シス−オク
タデセノイル、９−トランス−オクタデセノイル、１１
−シス−オクタデセノイル又は９−シス−イソセノイル
である。
【００３８】特に好ましい、式IIのリン脂質において、
Ｒ3 及びＲ4 は同一の意味を有し、例えば９−シス−ド
デセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−
ヘキサデセノイル、９−シス−オクタデセノイル又は９
−シス−イソセノイルである。
【００３９】非常に特に好ましい式IIのリン脂質は、合
成ナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイ
ル）−３−ｓｎ−ホスファチジル−Ｓ−セリンであっ
て、９５％を超える純度を有するものである。
【００４０】カッコ内中に示した名称は又、式Ｉ及びII
のリン脂質におけるアシル基についての慣用名である：
９−シス−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９−シス
−テトラデセノイル（ミリストレオイル）、９−シス−
ヘキサデセノイル（パルミトレオイル）、６−シス−オ
クタデセノイル（ペトロセロイル）、６−トランス−オ
クタデセノイル（ペトロセライドイル）、９−シス−オ
クタデセノイル（オレオイル）、９−トランスオクタデ
セノイル（エライドイル）、１１−シス−オクタデセノ
イル（バクセノイル）、９−シス−イソセノイル（ガド
レオイル）、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テ
トラデカノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイ
ル（パルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロ
イル）、ｎ−イソサノイル（アルキドイル）。
【００４１】水溶性の、又はわずかに溶解性の、適当な
場合に結晶状の脂肪親和性の活性成分であって、注射液
の手段により投与できるものが、注射可能な活性成分と
して、又は活性成分の組合せとして、主として適当であ
る。
【００４２】わずかに溶解性の活性成分は、例えば水溶
性の医薬として許容される塩、例えば臭化水素、塩化水
素、メシレート、アセテート、スクシネート、ラクテー
ト、タルテート、フマレート、スルフェート、マレエー
ト、その他の塩として存在する。
【００４３】適当な医薬活性成分の例には、抗炎症剤、
例えばインドメタシン、アセチルサルチル酸、ケトプロ
フェン、イブプロフェン、メフェナミン酸、デキサメタ
ソン、デキサメタソン硫酸ナトリウム、ヒドロコルチゾ
ン又はプレドニゾロン；冠状動脈拡張剤、例えばニフェ
ジピン、イソソルビドジニトレート、ニトログリセリ
ン、ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール又はジ
ラゼプ；プロスタグランジン、例えばプロスタグランジ
ンＥ1 ，Ｅ2 又はＥ2 α；末梢神経拡張剤、例えばイフ
ェンプロジル、シネパゼトマレエート、シクランデラー
テ、シンナリジン又はペントキシフィリン；抗生物質、
例えばアンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、
セフラジン、セフロキサジン、セファクター、エリスロ
ミシン、バカンピシリン、ミノシリン又はクロランフェ
ニコール；鎮痙剤、例えばプロパンセリン、アトロピン
又はスコポラミン；鎮咳薬及び鎮喘息薬、例えばセオフ
ィリン、アミノフィリン、メチルエフェドリン、プロカ
テコール、トリメトキノール、コデイン、クロフェダノ
ール又はデキストロメトルファン；利尿剤、例えばフロ
セミド又はアセタゾラミド；筋弛緩剤、例えばクロルフ
ェネシンカルバメート、トルペリゾン、エペリゾン又は
バクロフェン；弱トランキライザー、例えばオキサゾラ
ム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼ
パム又はフルジアゼパム；強トランキライザー、例えば
スルピリド、クロカプラミン又はゾテピン；ベーターブ
ロッカー、例えばピンドロール、プロプラノロール、カ
ルテオロール、オクスプレノロール、メトプロロール又
はラベタロール；抗不整脈剤、例えばプロカインアミ
ド、ジソピルアミド、アジマリン又はキニジン；抗関節
炎剤、例えばアロプリノール；抗凝血剤、例えばチクロ
ピジン；抗てんかん剤、例えばフェニトイン、バルプロ
エート又はカルバマゼピン；抗ヒスタミン剤、例えばク
ロルフェニラミンクレマスチン、メキタジン、アリメマ
ジン、シプロヘプタジン；吐き気及びめまいに対する薬
剤、例えばジフェニドール、メトクロプラミド、ドムペ
リドン又はベーダーヒスチン；降圧剤、例えばレセルピ
ン、レスシナミン、メチルドーパ、プラゾジン、クロニ
ジン又はブドゥララジン；交換神経興奮剤、例えばジヒ
ドロエルゴタミン、イソプロテレノール又はエチレフリ
ン；去痰薬、例えばブロムヘキシン、カルボシステイ
ン、Ｌ−エチルシステイン又はＬ−メチルシステイン；
経口アンチジアベチン、例えばグリベンクラミド又はト
ルブタミド、並びに心臓血管薬、例えばウビデカレノン
又はアデノシンが挙げられる。
【００４４】好ましい抗過石灰血症剤は、カルシトニン
系列由来の、例えば合成により調製できるサケ、ヒト、
及びブタのカルシトニン、並びにウナギカルシトニン調
製品、例えば１，７−Ａｓｕウナギカルシトニン（エル
カトニン）；又はムラミルペプチド系列由来の、例えば
Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミ
トイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリル−
オキシ）エチルアミド、ジゾジウムＮ−アセチル−Ｄ−
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミクアシッド（Ｃ
γ−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリロキシ）エチル
アミド、ゾジウムＮ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン、ソジウムＮ−アセチルデ
スメチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
グルタミン−α−ｎ−ブチルエステル、Ｎα−（Ｎ−ア
セチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニル）−Ｎγ−ステアロイル−Ｌ−リジン又は６−Ｏ
−ステアロイル−Ｎ−アセチルＤ−ムラミル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミンである、脂肪親和性もしくは
親水性のイムノモジュレーターである。
【００４５】医薬として許容されるキャリアー液ｄ）
は、水であって薬局法の指示に従って無菌及び無パイロ
ジエン処理されたものである。
【００４６】ａ）とｂ）とｃ）、又はａ）とｃ）の成分
は、固形分又は固形凝集物、例えばミセルが、数日から
数週間にわたって再形成しないような状態においてキャ
リアー液ｄ）の中に含まれ、そして上記の成分を含んだ
この透明又は可能な限りわずかに乳白色な液体は、もし
必要ならば濾過した後、注射溶液として好ましくは静脈
内に投与されることができる。
【００４７】注射調製品のために用いることができる無
毒性の添加物、例えば水溶性添加物であって等張の状態
を作るために必要なものである、例えば塩化ナトリウム
のようなイオン添加物、又はソルビトール、マンニトー
ルもしくはグルコースのような非イオン添加物、あるい
はリポソーム分散体のための水溶性の安定剤、例えばラ
クトース、フルクトースもしくはスクロース等を、キャ
リアー液ｄ）の中に存在させることができる。これらの
添加物、例えば塩化ナトリウム又はマンニトールは、注
射溶液において等張の状態を作るために必要な、特に前
述した量において存在する。
【００４８】水溶性の添加物の他に、乳化剤、湿潤剤又
は界面活性剤であって、液状の医薬製剤のために用いる
ことができるもの、特に、オレイン酸のような乳化剤；
ソルビタンモノラウレート、オレエート、ステアレート
もしくはパルミテート、ソルビタントリステアレートも
しくはトリオルエートのような脂肪酸ポリヒドロキシア
ルコールエステルタイプの非イオン性界面活性剤；ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレエー
ト、ステアレート、パルミテート、トリステアレートも
しくはトリオレートのような脂肪酸ポリヒドロキシアル
コールエステルのポリオキシエチレン付加物；ポリオキ
シエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００
のステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステ
アレート、のようなポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル；特にＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標：Wyandotte Ch
em.Corp.）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標：ＩＣ
Ｉ）タイプのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブ
ロックポリマー；等がキャリアー液中に存在できる。
【００４９】濃酢酸は９０重量％を超える含有量を有
し、残りの重量の含有物は水である。含有量９５％、特
に９９％を超える濃純粋酢酸が好ましく、そしてこれは
通称氷酢酸として知られる。
【００５０】成分ａ）とｃ）、又はａ）とｂ）とｃ）の
濃酢酸における溶解性に依存して、溶液は調製される。
次にこれを、キャリアー液ｄ）であって、もしも必要な
らば注射調製品のために適当な添加物が加えられたもの
の中に分散させる。
【００５１】この分散体自体は、キャリアー液を例えば
振とうさせる（例えばボルテクスミキサー）又は攪拌す
ることで処理される。大きい、小さい、単一層、又は多
重層となりうるリポソームの形成は自発的に、即ち、外
部からのエネルギーの更なる供給をせずに行われ、そし
てそれは高い速度である。０．１から５０重量％（水性
分散体のトータル量に対する割合）、好ましくは２から
２０重量％の酢酸溶液又は酢酸分散体を、水相の中に分
散させることができる。
【００５２】前述の成分はまた、高圧ホモジナイザーを
利用することにより、例えばPharm.Ind. 52, No.3 (199
0)のページ３４３−３４７に記載されたように分散させ
ることができ、そしてその結果として特に均一なリポソ
ーム分散体が生成されることができる。
【００５３】分散は約３６℃未満の温度、好ましくは室
温で行われる。適当な場合、この工程は冷却しながら、
そして／又は不活性の気体、例えば窒素もしくはアルゴ
ン雰囲気下で行う。得られうるリポソームは水相中にお
いて安定である（数週間から数ヶ月迄）。
【００５４】形成されたリポソームのサイズは、とりわ
け、作用成分及び脂質成分の量、並びにそれらの水性分
散体における混合比及び濃度に依存する。それ故、高い
含有量の大小のリポソームを有する水相は、個々の脂質
成分の濃度を高めたり低めたりすることにより生成でき
る。
【００５５】形成されるリポソームのサイズ及び構造
（多重膜／単一膜）は又、工程の選択に依存する。例え
ば、プロペラもしくはブレードの付いた常用のスターラ
ー又はマグネチック攪拌子による混合又は攪拌によっ
て、大きい多重層リポソームを高含量で有す分散体が得
られる。攪拌回転数を高めること、又は強い剪断力を有
するフェーズミキサーに変更することは小さな多重層リ
ポソームの含有量の増大を引き起こす。超音波処理は、
分散体において、高含有量の単一層リポソームを提供す
る。
【００５６】酸性反応性水性分散体は好ましくはpH７．
０〜７．８に緩衝化され、好ましくは７．２〜７．４で
ある。医薬として許容される緩衝溶液であって、その製
造が種々の国の薬局法、例えば欧州、米国、ドイツ又は
英国薬局法において記載されているものを、この方法の
ために好適に利用できる。この分散体は又、医薬として
許容される希薄水性塩基、例えば希薄水酸化ナトリウム
溶液、の添加により中和することができる。この分散体
は通常、pHをモニターしながら中和される。適当な場
合、この分散体は無菌、且つ無パイロジエン水により必
要な注射容量へと増量される。この注射調製物は直接、
例えば皮下に、好ましくは静脈内に投与することができ
る。
【００５７】リポソームの特に均一なサイズ分布は、リ
ポソーム分散体を予備処理すること、例えば超音波によ
る音響照射又は一様の孔径フィルター（例えばＮｕｃｌ
ｅｏｐｏｒｅ（登録商標））を通すことにより得ること
ができる。
【００５８】小さいリポソームを含む画分から、大きい
リポソーム画分を分離及び単離することが必要ならば、
それは常用の分離方法の手段、例えばゲル濾過又は超遠
心により実施され、例えばＳｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ
（登録商標）もしくはＳｅｐｈａｃｒｙｌ（登録商標：
Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＳＥ）を担体として用いること、
又は超遠心分離におけるリポソームの沈降下、例えば１
６０，０００×ｇの重力の場を用いることである。リポ
ソームは、例えばこの重力の場において数時間、例えば
３時間の遠心の後沈降下し、その時小リポソームは分散
したままであり、そしてそれらはデカントできる。小リ
ポソームから大リポソームを完全に分離することは、遠
心を数回繰り返した後達成される。
【００５９】約６．０×１０-8ｍを超える粒径を有する
水相中の全てのリポソーム、並びに封入されていない成
分及び高分子量の凝集物中に存在する過剰の分散した脂
質は、特にゲル濾過により分離でき、そして比較的均一
のサイズを有するリポソームの画分を含んで水性分散体
がこれにより調製できる。
【００６０】得られたリポソームの形態及び水相におけ
るそれらの含有量は、種々の物理的分析方法を適用する
ことによる、本質的に知られた手段において分析でき、
その手段は例えば、電子顕微鏡におけるフリーズフラク
チャーサンプル及び薄切片の利用、又はＸ線回析、動的
光散乱、分析超遠心分離における濾過物の質量測定、そ
して主に分光法、例えば核磁共鳴スペクトル（ 1Ｈ，13
Ｃ及び31Ｐ）等によるものであ。
【００６１】このリポソーム分散体は直接投与すること
ができるが、しかし凍結乾燥によってそれらを凍結乾燥
品にすることもでき、それらは投与直前に水を加えるこ
とによって目的の注射容量に再溶解される。
【００６２】本発明は主に、静脈内に投与可能なリポソ
ーム分散体を製造するための方法に関するものであり、
このリポソーム分散体は、 ａ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリン（Ｉ）、 ｂ）適当な場合に実質的に純粋な合成ナトリウム１，２
−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
スファチジル−Ｓ−セリン（II）、 ｃ）静脈内に投与される活性成分、及び ｄ）医薬として許容されるキャリアー液、及びもし適当
ならば注射調製品のために適した添加物、 を含んで成る。
【００６３】本発明は特に、静脈内に投与可能なリポソ
ーム分散体であって、以下のもの： ａ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリン（Ｉ）、 ｂ）適当な場合に、実質的に純粋な合成ナトリウム１，
２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−
ホスファチジル−Ｓ−セリン（II）、 ｃ）カルバマゼピン、合成ヒトカルシトニン又はＮ−ア
セチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ−グル
タミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリロキシ）
エチルアミド、並びに ｄ）医薬として許容されるキャリアー液、及びもし適当
な場合は注射調製品のための添加物、 を含んで成るものの製造のための方法に関する。
【００６４】以下に本発明の実施例を示す。
【００６５】
【実施例】実施例１ 純度９５％以上の１−ｎ−ヘキサ−デカノイル−２−
（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファ
チジルコリン及び純度９５％以上の１，２−ジ−（９−
シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジル
−Ｓ−セリンを重量比で７：３において含む２５０mgの
リン脂質混合物、並びに１mgのＮ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラ
ニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ
３−ヒドロキシホスホリロキシ）エチルアミドを丸底フ
ラスコ中にて、０．２５mlの氷酢酸中に溶解した。等モ
ル量の２ＮのＮａＯＨ溶液（＝２．０７５ml）を攪拌し
ながら加えた。適当な緩衝液（pH＝７．２）により目的
の容量（５０ｍ）に増量されたリポソーム分散体が形成
された。約７．２から７．４の分散体のpHが得られ、且
つ浸透圧が約２９０mOsmolとなるような緩衝液を選ん
だ。この分散体は投与前にオートクレーブ中で無菌にす
ることができる。
【００６６】実施例２ ８０mgの純度９５％以上の１−ｎ−ヘキサ−デカノイル
−２−リソ−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン、４０mg
の純度９５％以上の１，２−ジ−（９−シス−オクタデ
セノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルエタノールアミ
ン及び８０mgのオレイン酸１５mgをカルバマゼピンと共
にガラスバイアルの中に秤り取った。この混合物を、
０．５mlの氷酢酸中に攪拌しながら溶解させた。リポソ
ームの分散体が形成された。その他の段階は、実施例１
と同様に実施した。
【００６７】実施例３ 実施例１に関する２５０mgのリン脂質混合物を、３１０
μｇの合成ヒトカルシトニンを含む２５０μｌの氷酢酸
中に、丸底フラスコの中にて溶解させた。この溶液を、
２．０８mlの無菌濾過した２ＮのＮａＯＨ溶液で、攪拌
そしてボルテックス装置を用いてセット値１０でホモジ
ナイズすることにより処理した。形成したリポソーム分
散体を、注射のため無菌、無パイロジエン水を加えるこ
とによって２０mlの容量まで希釈した。この分散体は、
筋肉内注射に適する。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 注射可能なリポソーム分散体であって、
    以下のもの： ａ）以下の式のリン脂質 【化１】 （ここでＲ1 はＣ10-20 のアシル、Ｒ2 は水素又はＣ
    10-20 のアシル、Ｒa ，Ｒｂ、及びＲｃは水素又はＣ
    1-4 のアルキル、そしてｎは１から４の整数である）； ｂ）更に任意的に混合される、以下の式のリン脂質 【化２】 （ここでＲ3 はＣ10-20 のアシル、Ｒ4 は水素又はＣ
    10-20 のアシル、そしてＲ 5 は水素、Ｃ1-4 のアルキ
    ル、カルボキシにより置換されたＣ1-5のアルキル、ヒ
    ドロキシにより置換されたＣ2-5 のアルキル、カルボキ
    シ及びヒドロキシにより置換されたＣ2-5 のアルキル、
    又はカルボキシ及びアミノにより置換されたＣ 2-5 のア
    ルキルである）； ｃ）注射されるべき活性成分又は活性成分の組合せ；並
    びに、 ｄ）医薬として許容されるキャリアー液及び任意的に注
    射調製品のために適切な更なる添加物；を含んで成るも
    のの製造方法であって、 濃酢酸中の該成分ａ）とｃ）、又はａ）とｂ）とｃ）の
    溶液もしくは懸濁物を該キャリアー液ｄ）の中に分散
    し、そしてこの得られた分散体を生理学的に許容される
    pHにし、そして任意的に注射調製品のために適する添加
    物を加え、そして任意的に目的の粒径範囲を有するリポ
    ソーム画分を分離することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 静脈内に投与可能なリポソーム分散体で
    あって、以下のもの： ａ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
    −（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
    ァチジルコリン（Ｉ）； ｂ）適当な場合に混合される、実質的に純粋な合成ナト
    リウム１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
    ３−ｓｎ−ホスファチジル−Ｓ−セリン（II）； ｃ）静脈内に投与される活性成分；並びに ｄ）医薬として許容されるキャリアー液及び適当な場合
    に、注射調製品のために適切な添加物； を含んで成るものの製造のための、請求項１に記載の方
    法を実施することを特徴とする、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 静脈内に投与可能なリポソーム分散体で
    あって、以下のもの： ａ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
    −（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
    ァチジルコリン（Ｉ）； ｂ）適当な場合に混合される、実質的に純粋な合成ナト
    リウム１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
    ３−ｓｎ−ホスファチジル−Ｓ−セリン（II）； ｃ）カルバマゼピン、合成ヒトカルシトニン又はＮ−ア
    セチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
    ミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル
    −ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリロキシ）エ
    チルアミド；並びに ｄ）医薬として許容されるキャリアー液及び適当な場合
    に、注射調製品のために適切な添加物； を含んで成るものの製造のための、請求項１に記載の方
    法を実施することを特徴とする、請求項１に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 氷酢酸中の前記成分ａ）とｃ）、又は
    ａ）とｂ）とｃ）の溶液もしくは懸濁物を前記キャリア
    ー液ｄ）中に分散し、そして得られた該分散体をpH７．
    ２から７．４のレベルにする、請求項１から３のいずれ
    か１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の方法により得られる前
    記リポソーム分散体。
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CA2047023A1 (en) 1992-01-18
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