JPH0573729B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は血中脂質改善剤に関する。 （従来技術） 高脂血症は各種成人病の原因の一つとして知ら
れており、クロフイブレート〔化学名：２−（４
−クロロフエノキシ）−２−メチルプロパン酸エ
チルエステル〕、プロブコール〔化学名：４，
4′−｛（１−メチルエチリデン）ビス（チオ）｝ビ
ス｛２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
エノール｝〕等の抗脂血剤がその治療・予防剤と
して用いられている。高脂血症のうち、高コレス
テロール血症は特に動脈硬化症と強い関連性を有
する。しかるに一方、コレステロールは血中にお
いて超低比重リポ蛋白（以下、VLDLと称する）
コレステロール、低比重リポ蛋白（以下、LDL
と称する）コレステロール、高比重リポ蛋白（以
下、HDLと称する）コレステロール等の形で存
在しており、このうちVLDL及びLDLは動脈壁
へのコレステロールの沈着を促進するが、HDL
はコレステロールの動脈壁への沈着を妨げること
が知られている〔アナルズ・オブ・インターナ
ル・メデイシン（Annals of Internal
Medicine），第90巻、第85〜91頁（1979年）〕。
又、HDL−コレステロールと虚血性心疾患の発
症率との間には負の相関関係が認められ、HDL
−コレステロールが高い値を示す場合には、虚血
性心疾患に掛かりにくいことも知られている
〔ザ・ジヤーナル・オブ・ラボラトリー・アン
ド・クリニカル・メデイシン（J.Lab.Clin.
Med.）、第88巻、第941頁（1976年）〕。 （解決しようとする問題点） 本発明は、このような従来技術に鑑み、血中の
HDL−コレステロール量を増加させうる新規な
血中脂質改善剤を提供するものである。 （本発明の構成及び効果） 即ち、本発明は２−（４−メトキシフエニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（以下、単
に“８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物”と略
称する）もしくはその薬理的に許容しうる酸付加
塩を有効成分としてなる血中脂質改善剤に関す
る。 本発明の有効成分である上記８−クロロ−ベン
ゾチアゼピン化合物もしくはその薬理的に許容し
うる酸付加塩はそれ自身、降圧作用及び脳・冠血
管拡張作用を有することが知られた有用な医薬化
合物〔特開昭59−225174号〕であるが、驚くべき
ことに、この化合物は血中のVLDL−及びLDL
−コレステロール量を変化させないか、又は減少
させる一方、HDL−コレステロール量のみを顕
著に増加させ、加えて血清トリグリセリド量を減
少させるという特徴ある薬効を示し、血中リポ蛋
白組成比（HDL−コレステロールのVLDL−及
びLDL−コレステロールに対する組成比）を改
善するという血中脂質改善剤としての優れた特性
を具備するものである。例えば、SD系ラツトに
本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物
（マレイン酸塩）の（＋）−シス異性体を７日間連
続して30mg／Kg／日ずつ投与した場合、血清コレ
ステロール量に対するHDL−コレステロール量
の割合は検体無投与群に較べて約30％増加する。 本発明の血中脂質改善剤は経口投与又は非経口
投与のいずれの方法ででも用いることができる。
経口投与で用いる場合、本発明の８−クロロ−ベ
ンゾチアゼピン化合物もしくはその薬理的に許容
しうる酸付加塩は、そのまま又は経口投与に適し
た賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬担体
と共に医薬製剤として使用することができる。こ
のような医薬担体としては、例えば、デン粉、ラ
クトース、グルコース、ゼラチン、ソルビツト、
トラガンド、ポリビニルピロリドン、乳糖、砂
糖、とうもろこしデン粉、ポリエチレングリコー
ル、タルク、リン酸カリウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、その他通常の賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤等を好適に使用することができる。
又、投与剤型は錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤の
如き固形剤であつてもよく、溶液、懸濁液、乳液
の如き液剤であつてもよい。一方、非経口投与で
用いる場合、本発明の血中脂質改善剤は注射剤と
して使用するのが好ましく、このための医薬担体
としては、例えば、注射用蒸留水、植物油、プロ
ピレングリコール等を適宜用いることができ、さ
らには溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等を含んでい
てもよい。 本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチ
アゼピン化合物は遊離塩基としてもあるいはその
薬理的に許容しうる酸付加塩としても用いること
ができる。薬理的に許容しうる酸付加塩としては
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸
付加塩；シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸
付加塩等があげられる。 本発明の血中脂質改善剤は、疾患の種類、患者
の年令、体重、症状の程度及び投与経路等によつ
ても異なるが、有効成分である８−クロロ−ベン
ゾチアゼピン化合物もしくはその薬理的に許容し
うる酸付加塩の投与量が通常成人において１日当
り、経口投与では３〜500mg、好ましくは５〜100
mgとなるよう用いるのが適当である。 尚、本発明の有効成分である８−クロロ−ベン
ゾチアゼピン化合物は、分子内に２個の不斉炭素
原子を有するため、２種の立体異性体（即ち、シ
ス及びトランス異性体）もしくは４種の光学異性
体（即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラ
ンス及び（−）−トランス異性体）が存在する。
本発明の目的にはこれら異性体及びその混合物の
いずれをも用いることができるが、一般的には、
シス異性体を用いるのが好ましい。 前述した如く、その有効成分として８−クロロ
−ベンゾチアゼピン化合物もしくはその薬理的に
許容しうる酸付加塩を含有する血中脂質改善剤は
血中のVLDL−及びLDL−コレステロール量を
変化させないか、又は減少させると共に、HDL
−コレステロール量を増加させ、さらには血清ト
リグリセリド量を減少させる等の血中脂質改善効
果があるため、コレステロール等の血中脂質の増
加に起因する各種疾患の予防、治療剤として有効
に使用できる。 実験例 １ SD系雄性ラツト〔１群８匹、平均体重：135
ｇ〕にコレステロールを2w／ｗ％及びコール酸
ナトリウムを0.5w／ｗ％含有した飼料〔CE−
２；日本クレア製〕を自由摂取させ、投与群Ａに
は（＋）−シス−８−クロロ−ベンゾチアゼピン
化合物（マレイン酸塩）をまた投与群Ｂにはジル
チアゼム・塩酸塩をそれぞれ30又は60mg／Kg／日
（蒸留水10mlに懸濁）を７日間強制的に経口投与
した。一方、薬剤無投与群には上記のコレステロ
ール及びコール酸ナトリウム含有飼料を自由摂取
させた。投与後、エーテル麻酔下で腹部大動脈か
ら採血し、該血液を遠心分離して得られた血清か
らデキストラン硫酸ナトリウムを用いたリポ蛋白
沈澱法〔カナデイアン・ジヤーナル・オブ・バイ
オケミストリー（Can.J.Biochem.）第47巻、
1043頁（1969）〕により血清HDLコレステロール
量を酵素法〔クリニカル・ケミストリー（Clin.
Chem.）、第20巻、第470頁（1974）〕により測定
した。 （結果および考案） 結果は下記第１表に示す通りであり、本発明の
有効成分を投与したＡ群は、無投与群に較べ、30
mg投与で約23％、60mg投与で約24％、HDLコレ
ステロールを増加させたのに対し、ジルチアゼム
を投与したＢ群のHDLコレステロール増加率は、
無投与群に較べ、30mg投与で約３％、60mg投与で
約７％であつた。 このことから、本発明の有効成分はジルチアゼ
ムに較べて、HDLコレステロール増加作用が30
mg投与で約８倍、60mg投与で３倍優れており、顕
著に優れた血中脂質改善作用を有していることが
わかる。

【表】 実験例 ２ SHR系雄性ラツト〔21週令、検体投与群11匹、
対照群13匹）に（＋）−シス−８−クロロ−ベン
ゾチアゼピン化合物（マレイン酸塩）30又は60
mg／Kg／日〔蒸留水５mlに溶解〕を28日間強制経
口投与した。一方、対照群には蒸留水を５ml／
Kg／日投与した。投与後、エーテル麻酔下で腹部
大動脈から採血し、該血液を実験例１と同様に処
理して血清コレステロール量とHDL−コレステ
ロール量を測定した。この結果をもとに血中リポ
蛋白組成比を次式より求めた。 血中リポ蛋白組成比＝HDL−コレステロール量／血清コ
レステロール量−HDL−コレステロール量 （結果） 結果は第２表に示す通り。

【表】 白組成比の改善率。
実験例 ３ SD系雄性ラツト〔１群５匹、平均体重約120
ｇ〕に、実験例１記載のコレステロール及びコー
ル酸ナトリウム含有飼料に（＋）−シス−８−ク
ロロ−ベンゾチアゼピン化合物（マレイン酸塩）
を0.2w／ｗ％添加した飼料を７日間自由摂取さ
せた。一方、対照群にはコレステロール及びコー
ル酸ナトリウム含有飼料のみを自由摂取させた。
投与後、エーテル麻酔下で腹部大動脈から採血
し、該血液を実験例１と同様に処理して血清コレ
ステロール量とHDL−コレステロール量を測定
した。 （結果） 結果は下記第３表に示す通り。

【表】 実施例 １ （錠剤） （＋）−シス−８−クロロ− ベンゾチアゼピン化合物 45.0ｇ （マレイン酸塩） とうもろこしデン粉 20.1ｇ 乳糖 82.4ｇ ポリビニルピロリドン 3.0ｇ 結晶セルロース 38.0ｇステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 合計 190.0ｇ （＋）−シス−８−クロロ−ベンゾチアゼピン
化合物（マレイン酸塩）、乳糖及びとうもろこし
デン粉をポリビニルピロリドンのアルコール溶液
と混合し、湿式造粒法によつて混練造粒後、乾燥
して顆粒とする。次いでステアリン酸マグネシウ
ム、結晶セルロースを加え、打錠機で直径８mm、
重量190mgの錠剤とした。 実施例 ２ （注射剤） （＋）−シス−８−クロロ−ベンゾチアゼピン
化合物（マレイン酸塩）10ｇを注射用蒸留水２
に溶解する。この溶液を孔径0.22μmのメンブラ
ンフイルターでろ過後、無菌操作にて２mlずつア
ンプルに分注し、熔封して注射剤とする。 実施例 ３ （散剤） （＋）−シス−８−クロロ− ベンゾチアゼピン化合物 10ｇ （マレイン酸塩）乳糖 90ｇ 合計 100ｇ 上記成分を二重円錐混合機中で均一に混合して
10倍散を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（４−メトキシフエニル）−３−アセトキ
   シ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
   クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
   ゼピン−４（5H）−オンもしくはその薬理的に許
   容しうる酸付加塩を有効成分としてなる血中脂質
   改善剤。 ２ 有効成分が（＋）−シス−２−（４−メトキシ
   フエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチ
   ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
   ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
   ンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の血中脂質改善剤。