JPH0575730B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は、下記式［］

【化】 ［式中、R¹は水素原子または１当量のカチオ
ンを表わし、R²はC₃〜C₈シクロアルキル基を表
わす。］ で表わされる７−フルオロプロスタサイクリン
類を活性成分として含有する血中脂質低下剤に関
する。 ＜従来の技術＞ プロスタグランジン類は、強い血小板凝集抑制
作用、血圧降下作用，胃酸分泌抑制作用，平滑筋
収縮作用，利尿作用，細胞保護作用等多彩な生理
作用を有しており、末梢循環障害，心筋梗塞，狭
心症，動脈硬化，高血圧症，胃潰瘍，十二指腸潰
瘍，分娩誘発，中絶等の治療，または予防に有用
な物質である。 最近、これらのプロスタグランジン類のある種
のものは、血中のコレステロール，トリグリセラ
イド等の脂質を低下させる作用を有することがわ
かつてきた。例えばミソプロストールを代表する
16−低級アルキル−16−ヒドロキシプロスタグラ
ンジン類を高コレステロール血症の患者に投与す
ると、その血中コレステロール値を低下させるこ
とが報告されている（アメリカ合衆国特許
4459310号参照］。また、エンプロスチル及びその
誘導体を、血清コレステロール値の高い患者に投
与することによつても、その血清コレステロール
値が低下することが報告されている［特開昭61−
180718公報参照）。 また、Kudryashorらは、培養ヒト動脈細胞中
の脂質含量を検討し、プロスタサイクリン
（PGI₂），カルバサイクリン（９（Ｏ）−メタノカ
ルバサイクリン），PGE₁，PGE₂，PGD₂，６−
ケト−PGE₁は、この倍養細胞中のコレステロー
ル含量を低下させることを報告している
［Biomed.Biochim.Acta.，43巻，284−286ペー
ジ，1984年参照］。 ところで天然プロスタサイクリンは、生体にお
いて、主として動脈の血管内壁で産出される局所
ホルモンであり、その強力な生理活性、例えば血
小板凝集抑制活性，血管拡張活性等により生体の
細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行われている
［ピー・ジエー・ルイス，ジエー・オー・グラデ
イー（P.J.Lewis，J.O.Grady）ら，“クリニカ
ル・フアーマコロジー・オブ・プロスタサイクリ
ン（Clinical Pharmacology of Prostacyclin），
Raven Press，N.Y.，1981）。しかし天然プロス
タサイクリンは分子内に非常に加水分解されやす
いエノールエーテル結合を有するため、中性又は
酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその
化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえな
い。このため天然プロスタサイクリンと同様の生
理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイ
クリン誘導体が内外で鋭意検討されている［シン
セシス（Synthesis），1984年449ページ参照］。本
発明者らは、プロスタサイクリンの７位フツ素原
子を導入することにより化学的安定性を充分に満
足するプロスタサイクリン類である７−フルオロ
プロスタサイクリン類の合成に成功し報告してい
る（特開昭58年150583号，特開昭59年148761号公
報等参照）。 またこの誘導体が、天然プロスタサイクリンに
匹敵する強力な血小板凝集抑制作用，血圧降下作
用等の生物活性を有していること［特開昭58−
150583号公報参照］，また肝障害抑制作用を有す
ることも報告した。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは、種々のプロスタグランジン類の
血中脂質低下作用を評価したところ、特に上記式
［］で表わされる７−フルオロプロスタサイク
リン類に高い活性を見出し、本発明に到達したも
のである。 ＜発明の構成及び作用効果＞ すなわち本発明は、下記式［］

【化】 ［式中、R¹は水素原子または１当量のカチオ
ンを表わし、R²はC₃〜C₈シクロアルキル基を表
わす。］ で表わされる７−フルオロプロスタサイクリン
類を活性成分として含有する血中脂質低下剤であ
る。 上記式［］においてR¹は水素原子又は１当
量のカチオンを表わす。尚、その他の参考例とし
てC₁〜C₁₀のアルキル基、具体的には例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，
ｎ−ブチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状又は分
岐鎖状のものを挙げることができる。１当量のカ
チオンとして例えば、Na⁺，K⁺などのアルカリ
金属カチオン；１／2Ca²⁺，１／2Mg²⁺，１／
3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン；
アンモニウムイオン，テトラメチルアンモニウム
イオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙げら
れる。R¹としては特にナトリウムカチオンが好
ましい。 上記式［］においてR²はC₃〜C₈シクロアル
キル基を表わす。尚、その他の参考例として直鎖
または分岐鎖C₁〜C₁₀アルキル基があげられ、そ
の具体例としてエチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチ
ル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル，ｎ−デシル，１−メチルヘキ
シル，１，１−ジメチルペンチル，２−メチルペ
チル，２−メチルヘキシル，５−メチルヘキシ
ル，２，５−ジメチルヘキシル等が挙げられ、好
ましくはｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，(R)−もし
くは(S)−もしくは（RS）−１−メチルペンチル，
(R)−もしくは(S)もしくは（RS）−２−メチルヘキ
シル基等が挙げられる。C₃〜C₈シクロアルキル
基としてはシクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，
シクロオクチル基が挙げられる。なかでも好まし
くはシクロペンチル，シクロヘキシル基であり、
特に好ましくはシクロペンチル基である。 上記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タサイクリン類の７位（フツ素原子のついている
位置）の立体配置は(R)または(S)あるいはそれらの
任意の割合の混合物を含むが、特に下記式［１−
１］

【化】 ［式中、R¹，R²の定義は前記式に同じ。］ で表わされる７位の立体配置が(R)のものが好まし
い。 前記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タサイクリン類の８位，９位，11位，12位，15位
の立体配置は天然プロスタサイクリン型であるた
めに特に有用な立体異性体であるが、本発明では
それぞれの位置の立体配置が異なることによる立
体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。 前記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タサイクリン類の５位と６位の間の２種結合の立
体配置は天然プロスタサイクリン型の(Z)体である
ため特に有用な立体異性体であるが、本発明では
(Z)体のみならず、(R)体及び(Z)体と(R)体との任意の
割合の混合物をも含むものである。 本発明により提供される７−フルオロプロスタ
サイクリン類の好ましい具体例を挙げれば、例え
ば次のようなものがある。尚、(7)〜(13)は参考例と
してあげたものである。 (1) （7R）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロペンチル−７−オルオロプロスタグ
ランジン₂ (2) （7R）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−７−フルオロプロスタグ
ランジン₂ (3) （7R）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘプチル−７−フルオロプロスグラ
ンジン₂ (4) （7R）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロオクチル−７−フルオロプロスタグ
ランジン₂ (5) （7R）−16，17，18，19，20−ペンタノル15
−シクロブチル−７−フルオロプロスタグラン
ジン₂ (6) （7R）−16，17，18，19，20−ペンフノル−
15−シクロプロピル−７−フルオロプロスタグ
ランジン₂ (7) （7R）−７−フルオロプロスタグランジン
_２ (8) （7R）−７−フルオロ−16−メチルプロスタ
グランジン₂ (9) （7R）−７−フルオロ−20−メチルプロスタ
グランジン₂ (10) （7R）−７−フルオロ−17，20−ジメチルプ
ロスタグランジン₂ (11) (10)の（17R）体 (12) (10)の（17S）体 (13) （7R）−７−フルオロ−16，16−ジメチルプ
ロスタグランジン₂ (14) (1)〜(13)のナトリウム塩 (15) (1)〜(13)のメチルエステル (16) (1)〜(13)のエチルエステル (17) (1)〜(16)の７位の立体配置が逆の（7S）−体 (18) (1)〜(16)の７位の立体配置が逆の（7R）体と
（7S）体の任意の割合になつている混合物。 上記式［］で表わされる７−フルオロプロス
タサイクリン類は、公知の方法により容易に製造
され、その製造方法は例えば、特開昭58−150583
号，特開昭59−148761号等公報に詳しく記載され
ている。 このように本発明の上記式［］で表わされる
７−フルオロプロスタサイクリン類は自体公知の
化合物ではあるが、これらの化合物が血中脂質低
下作用を有していることは本発明で初めて明らか
にされた作用である。 本発明の上記式［］で表わされる７−フルオ
ロプロスタサイクリン類は、驚くべきことに非常
に強い血中のコレステロールがトリグリセライド
等の脂質低下作用を有している。例えばこれらの
化合物はトライトンWR−1339（Triton WR−
1339）投与により誘発される高トリグリセライ
ド，高コレステロール血症（P.E.Schurretalら、
Lipids，７巻，68−74頁，1972年）を顕著に抑制
することが明らかになつた。また、肥満，高トリ
グリセライド血症の自然発症Zucker fattyラツト
（C.Christianら、Arteriosclerosis，１巻，186−
191頁，1981年参照）に対しても、有意に血中ト
リグリセライド，血球コレステロールを低下させ
ることがわかつた。また、遺伝的肥満，高脂血症
を有するdb／dbマウス（G.F.Ttwillerら、
Diabetes，27巻，856−867頁，1978年参照）に
対しても、著明に、血中トリグリセライド，血中
コレステロールを低下することが本発明で明らか
にされた。 本発明の化合物は、血中のコレステロールやト
リグリセリイド等の脂質の濃度が高い高脂血症，
及びそれによつて引き起こされる各種の疾病の治
療及び予防のために投与することができる。例え
ば本発明の化合物は、家族性高コレステロール血
症，ブロードβ病等の脂質異常を改善，治療する
ことができる。また、高血圧症を合併した高脂血
症，糖尿病を併発した高脂血症，肝疾患に伴う高
脂血症，胆石症に伴なう高脂血症，腎障害に伴な
う高脂血症，及び高脂血症が原因の１つとなつて
いる動脈効果及び動脈硬化性各種疾病の治療，予
防のために投与できる。 本発明の活性化合物は、上記目的のために、経
口的にあるいは直腸内，皮下，筋肉内，静脈内，
経皮等の非経口的に投与されうるが、好適には経
口投与または静脈内投与によるのがよい。 経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とすることができる。固形製剤としては、例え
ば錠剤，丸剤，散剤，あるいは顆粒剤がある。こ
のような固形製剤においては１つまたはそれ以上
の活性物質が少なくとも１つの薬学的に許容しう
る担体、例えばよく用いられる重炭酸ナトリウ
ム，炭酸カルシウム，バレイシヨデンプン，シヨ
糖，マンニトール，カルボキシメチルセルロース
などと混合される。製剤操作は常法に従つて行な
われるが、上記以外の製剤化のための添加剤，例
えばステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグ
ネシウム，グリセリンのような潤滑剤を含有して
いてもよい。 経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤，
溶液剤，懸濁剤，シロツプ剤あるいはキシル剤を
含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的
に許容しうる担体、例えば水あるいは流動パラフ
インを含む。 ココナツツ油，分画ココナツツ油，大豆油，ト
ウモロコシ油等の油性基剤を担体として用いるこ
ともできる。 経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固
形製剤に、例えばセルロースアセテートフタレー
ト，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート，ポリビニルアルコールフタレート，スチレ
ン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル
酸，メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物
質の有機溶媒あるいは水中溶媒を吹き付けて腸溶
性被覆をほどこして製造される。散剤，顆粒剤な
どの腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。 本明細書における薬学的に許容しうる担体に
は、その他通常必要により用いられる補助剤，芳
香剤，安定剤，あるいは防腐剤を含む。 また、この液体製剤はゼラチンのような呼吸さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 本発明の７−フルオロプロスタサイクリン類は
鼻腔内投与用の点鼻液としては、ヒドロキシプロ
ピルセルロース，結晶セルロース，ラクトースな
どの基剤と７−フルオロプロスタサイクリン類を
食塩水または等張ブドウ等液に溶解もしくは乳濁
せしめたものなどが好ましく使用される。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される座薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
溶性液剤，懸濁剤，または乳濁剤として与えられ
る。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピ
ルグリコール，ポリエチレングリコールまたはオ
リーブ油のような植物油，オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機エステルを薬学的に許容しう
る担体とする。このような製剤はまた、防腐剤，
湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤，懸濁剤お
よび乳濁剤は、例えばバクテリア保留フイルター
をとおす濾過，殺菌剤の配合，あるいは照射等の
処理を適宜行なうことによつて無菌化できる。ま
た無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水ま
たは無菌の注射用溶媒に溶解して使用することが
できる。 本発明の化合物は、α，β又はγ−サイクロデ
キストリンあるいはメチル化サイクロデキストリ
ン等の包接化合物を形成せしめて用いることもで
きる。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリ
ーム剤などが挙げられる。これらは通常の方法に
よつて成形される。 本発明の７−フルオロプロスタサイクリン類を
肝疾患治療剤として用いる場合、患者の症状の程
度，年令，性別，体重，投与経路等による異なる
が、通常成人１日あたり1μｇ〜100mg程度投与す
ることができる。かかる投与量は日に１回ないし
数回，例えば２〜６回に分けて投与することもで
きる。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ トライトンWR−1339により誘発される高脂血
症に対する抑制作用 トライトンWR−1339により誘発される高脂血
症に対する抑制作用（P.E.Schuretalら、リピツ
ド，７巻，69−74頁，1972年参照）を、ラツトを
用いて測定した。すなわち、24時間絶食した体重
200〜250ｇのウイスター系ラツトに、トライトン
WR−1339の生理食塩水溶液（200mg／ml）を静
脈内に２ml／Kgの投与量で投与した。24時間後に
５％エタノール0.5％トウイーン80（Tween 80）
水溶液とした被験薬を、５ml／Kgの投与量で経口
投与した。24時間後に、エーテル麻酔下，下大動
脈より採血し、3000rpmで10分間遠心した。得ら
れた上澄みのトリグリセライド及びコレステロー
ル濃度を測定キツト（Triglyceride−Ｇ−Test
Wako，Cholesterol Ｃ−Test Wako；和光純薬
工業株式会社）を用いて測定した。抑制率は、被
験薬投与後24時間後のコントロール群（被験薬を
加えない５％エタノール−0.5％トウイーン80水
溶液を５ml／Kg経口投与（した群）のドリグリセ
ライド又はコレステロール濃度に対する百分率で
表わした。各群５〜７匹を使用し実験を行なつ
た。結果を、表−１に示す。

【表】 表−１から明らかなように、上記７−フルオロ
プロスタサイクリン類は、トライトンWR−1399
により誘発された高脂血症ラツトの血中コレステ
ロール及びドリグリセライド濃度を顕著に抑制し
た。 実施例 ２ Zucker fattyラツトに対する作用 16〜20週令になるZucker fattyラツト（C.
Christianら，Arteriosclerosis1巻，186−191頁，
1981年参照）を用いて、血中トリグリセライド血
中コレステロールに対する作用を調べた。５％エ
タノール−0.5％Tween80水溶液とした被験薬を
５ml／Kgの投与量で経口投与した。単回投与群で
は、被験薬を経口投与後、3hrに、眼底静脈より
ヘパリン下で採血を行い、3000rpm10分間遠心し
た。得られた上澄みのコレステロール及びトリグ
リセライド濃度を測定キツト［実施例１と同じキ
ツトを使用］にて測定した。抑制率は、投与前値
に対する百分率から求めた。各群３〜６位を使用
し実験を行つた。

【表】 表−２より明らかなように、上記７−フルオロ
プロスタサイクリン類は、Zucker fattyラツトの
血中コレステロール及びトリグリセライド濃度を
顕著に低下した。 実施例 ３ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 20μｇあるいは100μｇ 乳糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg テスアリン酸マグネシウム ５mg 376mg 活性成分，乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルヒロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿式させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び15mmのメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。 活性成分として、代表的に、（17R）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル−
７−フルオロプロスタグランジン₂ナトリウム
塩を用いた。 実施例 ４ １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 20μｇあるいは100μｇ 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 ５mg 200mg 細かく粉末化した形の活性成分，微晶セルロー
ス及び末プレス無定形珪酸を十分に混合し、硬質
ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に（17R）−16，17，
18，９，20−ペンタタノル−15−シクロペンチル
−７−フルオロプロスタグランジン₂ナトリウ
ム塩を用いた。 実施例 ５ （17R）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロペンチル−７−フルオロプロスタグラ
ンジン₂メチルエステルを分画ココナツツ油に
溶解した。また下記処方による剤皮成分を加温溶
解し、１カプセル中に（化合物(ii)）が500μｇ含
有するように軟カプセル製造機を用いて、常法に
より軟カプセル剤を製造した。 剤皮処方 ゼラチン 10重量部 グリセリン ５〃 ソルビン酸 0.08〃 精製水 14〃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 【化】 ［式中、R¹または水素原子または１当量のカ
   チオンを表わし、R²はC₃〜C₈シクロアルキル基
   を表わす。］ で表わされる７−フルオロプロスタサイクリン類
   を活性成分として含有する血中脂質低下剤。 ２ 当該７−フルオロプロスタサイクリン類の７
   位の立体配置が(R)配置である特許請求の範囲第１
   項記載の血中脂質低下剤。 ３ R¹がナトリウムカチオンである特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の血中脂質低下剤。 ４ R²がシクロペンチル基である特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の血中脂質
   低下剤。 ５ 当該７−フルオロプロスタサイクリン類が
   （7R）−16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
   シクロペンチル−７−フルオロプロスタグランジ
   ンI₂ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
   載の血中脂質低下剤。