JPH0575754B2 - - Google Patents
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- JPH0575754B2 JPH0575754B2 JP61123215A JP12321586A JPH0575754B2 JP H0575754 B2 JPH0575754 B2 JP H0575754B2 JP 61123215 A JP61123215 A JP 61123215A JP 12321586 A JP12321586 A JP 12321586A JP H0575754 B2 JPH0575754 B2 JP H0575754B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
産業上の利用分野
本発明は、新規で有益なベンゾチアジンジオキ
シド誘導体に関する。特に、その独特の化学療法
特性ゆえに前駆薬として特別に有益なある種の新
規４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドおよび数種の
他の非常に関連したオキシカムのｐ−アミノメチ
ルベンゾイル誘導体に関する。 従来の技術 過去において、新らしくより良好な抗炎症剤を
得る為の種々の試みがなされてきた。これらの努
力の大部分はピロキシカムとして知られている新
薬を含むフエニルブタゾン、インドメサシンおよ
びそれらの類似物のごとき酸性性質のコルチコイ
ドまたは非ステロイド物質のような種々のステロ
イド化合物の合成物の合成および試験に関するも
のである。後者の物質は抗炎症性／鎮痛性Ｎ−ヘ
テロアリール−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシド（オキシカムとして知
られている）の類の一つであり、特に、４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドである。この型の他の
薬剤は米国特許第3787324，3822258、4180662お
よび4376768号に記載されている。米国特許第
4434164号には、結晶性で非吸湿性および水に高
濃度で急速に溶解する固体であるため慢性関節リ
ユーマチなどにより起こされる痛みを伴つた炎症
状態の処置のための非ステロイド治療剤として特
に有益な医薬剤形である４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドのエチレンジアミン、モノエタノールア
ミンおよびジエタノールアミン塩が特に記載およ
び特許請求されている。米国特許第4309427号に
は、特に局所的に投与された場合、皮膚を含む
種々の炎症状態を緩和するための非ステロイド性
治療薬として有益である４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドおよび４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（６−メチル−２−ピリジニル）−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドの各々のある種の新規アシル誘導体
について記載している。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、より改良された抗炎症／鎮痛剤
に対して継続されている探索において、経口的に
投与可能で、しかも同時に希酸に可溶性で、酸に
安定であり、単一日用量の投与で治療上高度に有
益であるような抗関節炎薬への要求が存在する。 問題を解決するための手段 本発明に従うと、４−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドおよび数種の密接に関連した既知のオキシカ
ムのある種の新規ｐ−アミノメチルベンゾイル誘
導体が既知の抗炎症および鎮痛オキシカムの前駆
薬形として治療に有益である事が見い出された。
その結果、本発明の化合物は例えば慢性関節リユ
ーマチにより起こされるような痛みを伴う炎症状
態に対し非ステロイド性治療剤として治療におい
て有益である。本発明のｐ−アミノメチルベンゾ
イル誘導体は式：
シド誘導体に関する。特に、その独特の化学療法
特性ゆえに前駆薬として特別に有益なある種の新
規４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドおよび数種の
他の非常に関連したオキシカムのｐ−アミノメチ
ルベンゾイル誘導体に関する。 従来の技術 過去において、新らしくより良好な抗炎症剤を
得る為の種々の試みがなされてきた。これらの努
力の大部分はピロキシカムとして知られている新
薬を含むフエニルブタゾン、インドメサシンおよ
びそれらの類似物のごとき酸性性質のコルチコイ
ドまたは非ステロイド物質のような種々のステロ
イド化合物の合成物の合成および試験に関するも
のである。後者の物質は抗炎症性／鎮痛性Ｎ−ヘ
テロアリール−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシド（オキシカムとして知
られている）の類の一つであり、特に、４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドである。この型の他の
薬剤は米国特許第3787324，3822258、4180662お
よび4376768号に記載されている。米国特許第
4434164号には、結晶性で非吸湿性および水に高
濃度で急速に溶解する固体であるため慢性関節リ
ユーマチなどにより起こされる痛みを伴つた炎症
状態の処置のための非ステロイド治療剤として特
に有益な医薬剤形である４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドのエチレンジアミン、モノエタノールア
ミンおよびジエタノールアミン塩が特に記載およ
び特許請求されている。米国特許第4309427号に
は、特に局所的に投与された場合、皮膚を含む
種々の炎症状態を緩和するための非ステロイド性
治療薬として有益である４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドおよび４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ
−（６−メチル−２−ピリジニル）−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドの各々のある種の新規アシル誘導体
について記載している。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、より改良された抗炎症／鎮痛剤
に対して継続されている探索において、経口的に
投与可能で、しかも同時に希酸に可溶性で、酸に
安定であり、単一日用量の投与で治療上高度に有
益であるような抗関節炎薬への要求が存在する。 問題を解決するための手段 本発明に従うと、４−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドおよび数種の密接に関連した既知のオキシカ
ムのある種の新規ｐ−アミノメチルベンゾイル誘
導体が既知の抗炎症および鎮痛オキシカムの前駆
薬形として治療に有益である事が見い出された。
その結果、本発明の化合物は例えば慢性関節リユ
ーマチにより起こされるような痛みを伴う炎症状
態に対し非ステロイド性治療剤として治療におい
て有益である。本発明のｐ−アミノメチルベンゾ
イル誘導体は式：
【化】
または
【化】
（式中Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−ピ
リジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロ
ロ−２−ピリジル、５−メチル−３−イソオキサ
ゾリルまたは２−チアゾリルであり；Ｙは各々の
アルキル部分に３つまでの炭素原子を持つＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノ、Ｎ
−エチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノ、
シクロアルキル部分に各々６つまでの炭素原子を
持つＮ−メチル−Ｎ−シクロアルキルアミノおよ
びＮ−エチル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−フエニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
フエニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−クロロ
フエニル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｐ−クロ
ロフエニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，
N′−ジメチルカルバミルメチル）アミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−（N′，N′−ジエチルカルバミルメチ
ル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−メチ
ルピペリジノ、２−エチルピペリジノ、ホモピペ
リジノ、１−アザシクロオクチル、Ｎ−メチルピ
ペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであ
り；Ｚはピリジニウム、２−メチルピリジニウ
ム、３−メチルピリジニウム、４−メチルピリジ
ニウム、２，６−ジメチルピリジニウム、２，
４，６−トリメチルピリジニウム、３−エチルピ
リジニウム、４−エチルピリジニウム、３−エチ
ル−４−メチルピリジニウム、４−エチル−２−
メチルピリジニウムまたは５−エチル−２−メチ
ルピリジニウムであり；およびＡは医薬として適
当な陰イオンである） の構造式を持ち、それらの医薬として適当な酸付
加塩も含んでいる。 前記のごとく本発明のすべての化合物は既知の
抗炎症性および鎮痛性オキシカム（それから誘導
される）の前駆薬の形として治療に有益である。
これに関連して術語“前駆薬”を使用する場合
は、投与および吸収に続いて生体内で加水分解の
ごときある種の代謝経路または過程を通じて薬物
を放出する薬剤前駆体であるような化合物を意味
する。従つて、これらの新規化合物は特に慢性関
節リユーマチにより起こされる痛みを伴う炎症状
態の処置の為の非ステロイド性治療薬として特に
価値があり、経口、局所または非経口投与のため
に計画された種々の医薬剤形での使用に特に適応
している。さらに、本発明の前駆薬は異常なこと
に容易に希酸に溶解し（それゆえ胃液に容易に溶
解する）、酸に安定であり、動物への単一日用量
で抗炎症／鎮痛剤として非常に活性である。した
がつて、ここに特許請求されている化合物の良好
な投与経路は経口であるが、非経口投与処方もま
たこれらの可溶性化合物で容易に作製される。 これに関連して特に興味あるのは、２−メチル
−４−〔４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキ
シ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシド，２−メチル−４−〔４−（ピペリジノメチ
ル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシド，２−メチル−Ｎ−
（６−メチル−２−リジニル）−４−〔４−（ピペリ
ジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−2H−１，２−
ベゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシド，２−メチル−４−〔４−（４−メチル−
ピペラジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２
−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドおよび
２−メチル−４−〔４−（ピリジニウムメチル）ベ
ンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドクロリド（これらの塩酸付加
塩を含む）のごとき本発明の典型的で良好な構成
化合物である。これらの特定の化合物は、経口ま
たは非経口経路で投与した場合多くの痛みを伴つ
た炎症状態の処置に特に有効である。 本発明の新規化合物の合成の方法は、式：
リジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロ
ロ−２−ピリジル、５−メチル−３−イソオキサ
ゾリルまたは２−チアゾリルであり；Ｙは各々の
アルキル部分に３つまでの炭素原子を持つＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノ、Ｎ
−エチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノ、
シクロアルキル部分に各々６つまでの炭素原子を
持つＮ−メチル−Ｎ−シクロアルキルアミノおよ
びＮ−エチル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−フエニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
フエニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−クロロ
フエニル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｐ−クロ
ロフエニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，
N′−ジメチルカルバミルメチル）アミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−（N′，N′−ジエチルカルバミルメチ
ル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−メチ
ルピペリジノ、２−エチルピペリジノ、ホモピペ
リジノ、１−アザシクロオクチル、Ｎ−メチルピ
ペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであ
り；Ｚはピリジニウム、２−メチルピリジニウ
ム、３−メチルピリジニウム、４−メチルピリジ
ニウム、２，６−ジメチルピリジニウム、２，
４，６−トリメチルピリジニウム、３−エチルピ
リジニウム、４−エチルピリジニウム、３−エチ
ル−４−メチルピリジニウム、４−エチル−２−
メチルピリジニウムまたは５−エチル−２−メチ
ルピリジニウムであり；およびＡは医薬として適
当な陰イオンである） の構造式を持ち、それらの医薬として適当な酸付
加塩も含んでいる。 前記のごとく本発明のすべての化合物は既知の
抗炎症性および鎮痛性オキシカム（それから誘導
される）の前駆薬の形として治療に有益である。
これに関連して術語“前駆薬”を使用する場合
は、投与および吸収に続いて生体内で加水分解の
ごときある種の代謝経路または過程を通じて薬物
を放出する薬剤前駆体であるような化合物を意味
する。従つて、これらの新規化合物は特に慢性関
節リユーマチにより起こされる痛みを伴う炎症状
態の処置の為の非ステロイド性治療薬として特に
価値があり、経口、局所または非経口投与のため
に計画された種々の医薬剤形での使用に特に適応
している。さらに、本発明の前駆薬は異常なこと
に容易に希酸に溶解し（それゆえ胃液に容易に溶
解する）、酸に安定であり、動物への単一日用量
で抗炎症／鎮痛剤として非常に活性である。した
がつて、ここに特許請求されている化合物の良好
な投与経路は経口であるが、非経口投与処方もま
たこれらの可溶性化合物で容易に作製される。 これに関連して特に興味あるのは、２−メチル
−４−〔４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキ
シ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシド，２−メチル−４−〔４−（ピペリジノメチ
ル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシド，２−メチル−Ｎ−
（６−メチル−２−リジニル）−４−〔４−（ピペリ
ジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−2H−１，２−
ベゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシド，２−メチル−４−〔４−（４−メチル−
ピペラジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２
−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドおよび
２−メチル−４−〔４−（ピリジニウムメチル）ベ
ンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドクロリド（これらの塩酸付加
塩を含む）のごとき本発明の典型的で良好な構成
化合物である。これらの特定の化合物は、経口ま
たは非経口経路で投与した場合多くの痛みを伴つ
た炎症状態の処置に特に有効である。 本発明の新規化合物の合成の方法は、式：
【化】
（式中、Ｒは前に定義したとうり）
の親オキシカム化合物をモルで少くとも当量の
式：
式：
【式】または
【式】
（式中、Ｙ、ＺおよびＡは前に定義したとうり
でＸは塩素または臭素のどちらかである） のアシルハライドまたはそれらの塩酸付加塩で処
理する。この反応は通常少くとも当量の適当な標
準的な塩基存在下、本質的に無水条件下反応不活
性有機溶媒中で実施される。一般に、反応は約０
℃から約50℃の温度で約１時間半から約125時間
の期間行われるが、通常最も都合の良いのは反応
基質を例えば０から10℃の低温で混合した後反応
を室温またはその近くで実施する事である。任意
の不活性有機溶剤が使用できるが、芳香族炭化水
素、ハロゲン化低級炭化水素、低級アルキルケト
ン、低級アルカン炭化水素カルボン酸の低級アル
キルエステル、低級ジアルキルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランのごとき溶媒を用
いるのが一般的に最も望ましい。良好な芳香族炭
化水素には、ベンゼン、トルエンおよびキシレン
が挙げられ；良好なハロゲン化低級炭化水素に
は、メチレンクロリド、クロロホルム、エチレン
ジクロリドおよびｓ−テトラクロロエタンが含ま
れ；良好な低級アルキルケトンには、エチルエチ
ルケトンおよびメチルイソブチルケトンが挙げら
れ；良好な低級アルキルエステルには酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン
酸メチルおよびプロピオン酸エチルが挙げられ：
一方良好な低級ジアルキルエーテルにはジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジ−ｎ
−プロピルエーテルが挙げられる。本方法に使用
する適当な標準的な塩基にはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンのごと
き第３級アミン同様、酸化マグネシウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸マグネ
シウムのごときアルカリ金属およびアルカリ土類
金属の酸化物、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げら
れる。用いる標準塩基は反応で発生する遊離した
塩化水素を中和するのに充分な量存在しなければ
ならない事に注意すべきである。トリエチルアミ
ンは不溶性固体塩酸塩沈澱物の形で反応混合物か
ら容易に除去できるので最も良好である。 反応は都合よく薄層クロマトグラフイーにより
追跡され、それにより反応の完了に充分な反応時
間が決定され、同時に不必要な加熱経費および副
生成物の水準を増加させ収率を減少させる過度の
反応時間を避ける。 本発明の新規４−アシルオキシ−２−メチル−
Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ド誘導体を合成するのに必要とされる出発物質は
すべて既知の化合物である。例えば、４−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド（ピロキシカム）４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド１，１−ジオキシドおよび４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドは容易に入手可能な
有機物質からのその合成が記載されているジヤー
ナル オブ メデイシナル ケミストリー、16巻
ｐ・493（1973）のJ.G.ロムバルデイーノらの報文
同様、J.G.ロムバルデイーノによる米国特許第
3591584号にすべて完全に記載されている。本発
明の方法における出発物質として必要とされる他
の密接に関連したオキシカムは当事者にはよく知
られた方法により容易に入手可能である、例えば
本明細書の背景技術の節に引用されている他のオ
キシカムの特許参照文献を参照されたい。 一方、ここに記載された本発明の方法において
アシル化剤として用いられるアシルハライド化合
物はそれ自身新しい化合物であり、それらは本明
細書の後の実験の節にいくぶん詳細に記載されて
いるごとく（製造例Ａ−Ｍ）、有機合成の古典的
方法に従つて対応する４−アミノメチル安息香酸
またはそれらの塩酸付加塩をチオニルクロリドま
たはブロミド、またはオキザリルクロリドのごと
き適当なハロゲン化剤で処理して合成される。４
−アミノメチル安息香酸化合物もまた大部分は新
化合物であり、本明細書の実験の節の始めで非常
に詳細に記載されているごとく（製造例Ａ−Ｍ参
照）標準的な有機化学的方法に従つて、既知のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸を対応する有機アミン
と反応せしめて得る。 作 用 本発明のオキシカム前駆薬はすべて容易に抗関
節炎剤として治療に適用される。例えば、本発明
の典型的で良好な薬剤である２−メチル−４−
〔４−（ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−
Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドは、標準カラゲーニン−誘発ラツト足浮腫試験
〔C.A.ウインターらによりプロシーデイン オブ
エクスペリメンタル アンド バイオロジカル
メデイシン 111巻、p544（1962）に記載され
ている〕において抗炎症活性を示し、経口により
投与された場合、32mg／Kgの用量で膨張の47％阻
害を起こす事が観察された。ここに記載されたｐ
−アミノメチルベンゾイル誘導体は更なる利点を
示した。例えば、２−メチル−４−〔４−（ピペリ
ジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリ
ジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドはラツトにお
いて84％の生物有効性値を持ち、希酸に可溶でま
た24時間以上の期間37℃で希酸中で安定でもあ
り、更に、動物に対し単一日用量を基準にして抗
炎症／鎮痛剤として非常に有効である。本発明の
他の前駆薬もまた同様の結果を示した。 ここに記載された本発明のオキシカム前駆薬は
経口、非経口または局所経路のいづれでも投与で
きる。一般に、これらの化合物は処置している患
者の体重および状態および選択した特定の投与経
路に依存しての変更が必要であるが、約5.0mgか
ら約100mgまでの範囲の用量で投写するのが最も
望ましい。しかしながら、１日当り、体重Kg当り
約0.08mgから約16mgの範囲の用量が最も良好に使
用される。それにもかかわらず、選択した医薬処
方の型および投与を実施する時間間隔同様に処置
する動物の種および前記医薬品に対するそれら
個々の応答性に依存して、なお変更しなければな
らない。ある例においては前記の範囲の下限より
低い用量がより適切であろうしし、一方他の場合
はより多いい用量を最初にいくつかのより少い用
量に分割して１日を通して投与する事でなおより
多い量が有害な副作用を起こす事なく用いる事が
できる。 本発明のオキシカム前駆体は単独でまたは医薬
として適当な担体とともに、前に示した３つの経
路のいずれかで投与できる。特に、この新規治療
剤は広範囲の異つた剤形で投与できる。即ち、こ
れらは種々の医薬として適当な不活性担体と錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキヤ
ンデイ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、座
薬、ゼリー、パスタ、外用水薬、軟膏、水性懸濁
液、注射可能溶液、エリキシル、シロツプおよび
それらの類似物の形で配合できる。そのような担
体には固体希釈剤、賦形剤無菌水性培地および
種々の非毒性有機溶剤が挙げられる。さらに、経
口医薬組成物は適当に甘味をつけたり味を付ける
事ができる。一般には、治療有効量の本発明の化
合物はそのような剤形中に重量で約0.5％から約
90％の範囲の濃度で存在する。 経口投与のためには、微結晶性セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カ
ルシウムおよびグリシンのごとき種々の賦形剤を
含有する錠剤を澱粉、望ましくはトウモロコシ、
じやがいもまたは葛澱粉、アルギン酸およびある
種のケイ酸塩複合体のごとき種々の崩解剤と、ポ
リビニルピロリドン、ゲラチンおよびアラビアゴ
ムのような顆粒形成結合剤と伴に用いる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのごとき潤滑剤が錠剤形成
の目的にしばしば非常に有益である。類似の型の
固体組成物がゲラチンカプセルの充填剤としても
用いられる；良好な物質には高分子量のポリエチ
レングリコール同様ラクトースまたは乳糖もまた
含まれる。経口投与に水性懸濁液および／または
エリキシルが望ましい場合、活性成分は水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ
び種々の類似のそれらの混合物のごとき希釈剤と
一緒に種々の甘味剤または芳香剤、着色剤または
色素およびもし望むなら乳化および／または懸濁
化剤と配合される。 非経口投与のためには、これらのオキシカム前
駆薬のごままたはピーナツツ油または水性プロピ
レングリコール溶液が用いられる。水性溶液はも
し必要なら適切に緩衝化されるべきであり（PH
８）液体希釈剤は最初に等張にする。水性溶液は
静脈内注射の目的に適している。油性溶液は関節
内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。
さらに、皮膚または眠の炎症状態の処置の場合に
は、前記オキシカム前駆薬を局所的に投与する事
も可能であり、このためにはクリーム、ゼリー、
膏薬、軟膏、溶液およびそれらの類似物により、
標準的な施薬法に従つて良好に実施できる。 本発明の化合物の抗炎症活性は前に記載した標
準カラゲーニン−誘発ラツト足浮腫試験により示
される。この試験においては、抗炎症活性はカラ
ゲーニンの足底下の注射に応答するオスアルビノ
ラツト（体重150−190ｇ）の後方足の浮腫形成の
パーセント阻害として決定される。カラゲーニン
は薬剤経口投与（通常、水性溶液の形で投与され
る）の１時間後１％水性懸濁液（0.05ml）として
注射される。浮腫形成は注射した足の容量を最初
にまた同様にカラゲーニン注射３時間後に測定し
て評価する。カラゲーニン注射３時間後の容量の
増加が個々の応答である。33mg／Kgで経口投与し
たフエニルブタゾンのごとき標準化合物により得
られる結果と比較して、薬剤処置動物（ラツト６
匹／群）と賦形薬単独を投与した対照群間の応答
の差が著しいならば化合物は活性と考えられる。 実施例 製造例 Ａ よく撹拌されている51.2ｇ（0.30モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（500ml）
懸濁液に、窒素雰囲気下室温で（〜20℃）、112.4
ｇ（13.2モル）のピペリジン（130.5ml）を100ml
のエタノールに溶解した溶液を30分以上かけて滴
下する。得られる溶液は22.5時間還流した後室温
まで冷却する。真空下溶媒を留去すると琥珀色の
ゴム状物を得る。この物質に150mlの３Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えると黄色溶液が得られる
のでジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水
層を氷水浴で冷やし、65mlの濃塩酸で酸性とな
す。この結果白色固体沈殿物が生成するので、そ
れを冷却下15分間撹拌し、過後少量の水で洗浄
し、一夜風乾して77.71ｇの灰色がかつた白色固
体を得る。 1500mlの熱イソプロパノール中で粗生成物を５
分間摩砕した後、過、乾燥して31.44ｇ（41％）
の純粋な４−（ピペリジノメチル）安息香酸塩酸
塩〔mp.290−292℃（分解）〕を得る。イソプロ
パノール母液からさらに純粋な生成物（収量
18.85ｇ）が回収され最終生成物の総収量は50.29
ｇ（66％）となる。純粋な生成物は薄層クロマト
グラフイー、赤外吸収スペクトルおよび元素分析
により確認された。 元素分析 C13H17NO2・HClとして： 計算値：Ｃ，61.06；Ｈ，7.09；Ｎ，5.48 実測値：Ｃ，60.92；Ｈ，6.99；Ｎ，5.34 製造例 Ｂ よく撹拌されている17.1ｇ（0.10モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸エタノール（200ml）懸
濁液に、窒素雰囲気下、室温にて（〜20℃）38.3
ｇ（0.44モル）のモルホリン（38.1ml）を20分以
上かけて滴下する。得られる反応混合物は23時間
還流した後室温に冷却する。真空下溶媒を留去し
て油のまざつた黄褐色固体を得る。この物質に
100mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、得
られる溶液は続いて100mlのジエチルエーテルで
３回抽出する。塩基性水層を氷浴で冷却し、濃塩
酸で酸性化し、過すると271−273℃で融解する
黄褐色固体を得る（収量24.7ｇ）。固型物は約300
mlの熱エタノールから結晶化し、118.5ｇ（46％）
の純粋な４−（モルホリノメチル）安息香酸塩酸
塩（m.p.274−276℃）を得る。純粋な生成物は元
素分析に加え、マススペクトル、核磁気共鳴デー
タ、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C12H15NO3・HClとして： 計算値：Ｃ，55.93；Ｈ，5.87；Ｎ，5.43 実測値：Ｃ，55.50；Ｈ，6.27；Ｎ，5.31 製造例 Ｃ よく撹拌されている17.1ｇ（0.10モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール（150
ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて（〜20
℃）44.1ｇ（0.44モル）のＮ−メチルピペリジン
を50mlのエタノールに溶解した溶液を滴下する。
得られた反応混合物は16時間還流し、その後室温
に冷却する。着色した反応混合物を真空下濃縮
し、得られた残査を100mlのジエチルエーテルお
よび100mlの３Ｎ水酸化ナトリウムに分配する。
分離した水層を100mlのジエチルエーテルで３回
洗浄した後氷水浴中で冷却して濃塩酸で酸性化す
る。得られる固型物を取して風乾し、150mlの
沸騰イソプロピルアルコール中で摩砕し、２分間
撹拌する。熱時過し、生成物を乾燥して9.4ｇ
（35％）の純粋な４−（４−メチルピペラジノメチ
ル）安息香酸二塩酸塩をm.p.310−312℃の半水化
物として得る。純粋な生成物は元素分析に加え
て、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C13H18N2O2・2HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，49.37；Ｈ，6.69；Ｎ，8.86 実測値：Ｃ，49.41；Ｈ，6.37；Ｎ，8.70 製造例 Ｄ よく撹拌されている11.9ｇ（0.07モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（140ml）
懸濁液に、窒素雰囲気下、室温（〜20℃）にて、
17.0ｇ（0.15モル）の２−エチルピペリジンを20
分以上かけて滴下する。得られる反応混合物は23
時間還流した後室温に冷却する。真空下溶媒を除
去し、灰色がかつた白色固体を得る。この物質を
100mlの３Ｎ．水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
濁りを帯びた溶液を得、それは50mlの水で希釈し
て75mlのジエチルエーテルで３回抽出する。水層
を氷水浴で冷却し、30mlの濃塩酸で注意して酸性
化し、続いて冷却しながら20分間撹拌する。この
事により黄色油状物が生成するので分離してイソ
プロパノールに溶解する。この溶液を真空下濃縮
してゴム状白色固体を得、それは約20mlのエタノ
ール中で摩砕して243−245℃で融解する白色固体
を得る（収量、2.75ｇ）。この生成物を分画Ａと
称する。 残りの水層から最終的に沈殿する固体を過に
より集めると242−244℃で融解する純粋な白色固
体生成物を得る（収量3.35ｇ）。この生成物を分
画Ｂで表わす。 分画ＡおよびＢ（両方ともわずかに不純な生成
物）を合併し（総収量、6.10ｇ）、約100mlのエタ
ノールから再結晶し、純粋な４−（２−エチルピ
ペリジノメチル）安息香酸塩酸塩（m.p.247−248
℃）を3.05ｇ（15％）の収量で得る。純粋な生成
物は、元素分析に加えて、マススペクトル、核磁
気共鳴データ、薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C15H21NO2・HClとして 計算値：Ｃ，63.48；Ｈ，7.81；Ｎ，4.93 実測値：Ｃ，63.19；Ｈ，7.76；Ｎ，5.15 製造例 Ｅ よく撹拌されている11.9ｇ（0.07モル）α−ク
ロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（140ml）懸
濁液に窒素雰囲気下、室温にて（〜20℃）、17.5
ｇ（0.155モル）のヘプタメチレンイミンを20分
以上かけて添加する。得られる溶液は27.5時間還
流した後室温に冷却する。その後室温に64時間放
置する。真空下溶媒を留去してオレンジ色のゴム
状物を得る。ゴム状物に100mlの３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を添加し濁りを帯びた溶液を得、
100mlのジエチルエーテルで３回抽出する。塩基
性水層を冷えた50ｇの氷を含む30mlの濃塩酸混合
物に注ぐ。得られる混合物は冷却しながら30分間
撹拌し、その時点で観察される不溶性油状物を分
離する。水層をデカントして油状物から除き真空
下濃縮してろう状の白色固体を得、それは約50ml
のエタノールで２度洗浄し、風乾して38.15ｇの
灰色がかつた白色固体を得る。この固体は400ml
の熱エタノールで洗浄して無機不溶物を除去す
る。エタノール性液を約175mlの容量まで濃縮
し、冷蔵庫内に16時間置いて結晶化を誘導する。
得られるピンクがかつた白色の結晶性生成物を
過して集め、2.32ｇ（12％）の純粋な４−（１−
アザシクロオクチルメチル）安息香酸塩酸塩を1/
４水和物として得る、m.p.224−226℃。エタノー
ル母液から更に純粋な生成物が回収され（収量
9.85ｇ）最終生成物の総収量は12.17ｇ（61％）
である。純粋な生成物は元素分析に加え、マスス
ペクトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラ
フイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C15H21NO2・HCl・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，62.49；Ｈ，7.87；Ｎ，4.86 実測値：Ｃ，62.53；Ｈ，7.63；Ｎ，4.85 製造例 Ｆ 17.1ｇ（0.10モル）のα−クロロ−ｐ−トルイ
ル酸、15.0ｇ（0.33モル）のジメチルアミンおよ
び200mlのエタノールの混合物を500mlのステンレ
ス鋼容器に入れる。密封した容器を90℃に加熱さ
れている油浴に入れ全体の系を85−90℃に21時間
加熱する。反応容器を氷浴で１時間冷却する。ボ
ンベを開け、内容物を過し少量の不溶性白色固
体を除去する。液を真空下濃縮して少量の油状
物を含むろう状の灰色がかつた白色固体を得る。
残査を50mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解
し、50mlのジエチルエーテルで３度抽出する。塩
基性水層を冷却し、13.5mlの濃塩酸で酸性化す
る。得られるスラリーは冷却しながら30分間撹拌
し、過するとベージユ色の固体を得る（収量
15.1ｇ）。これは所望の生成物ではない。液を
真空下濃縮して固体残査を得、それは約40mlのエ
タノーールで洗浄し、真空下乾燥して灰色がかつ
た白色固体物質を得る。この固体をエタノールか
ら再結晶して2.63ｇ（12％）の純粋な４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩を1/
４水和物として得る、mp.225℃（分解）。純粋な
生成物は元素分析に加え、マススペクトル、核磁
気共鳴データ、薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C10H13NO2・HCl・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，54.55；Ｈ，6.64；Ｎ，6.36 実測値：Ｃ，54.26；Ｈ，6.61；Ｎ，6.46 製造例 Ｇ よく撹拌されている17.1ｇ（0.10モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（200ml）
懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜20℃）32.2
ｇ（0.44モル）のジエチルアミンを20分以上かけ
て滴下する。得られる反応液は17時間の間還流
し、室温に冷却する。真空下溶媒を留去して油状
物−固体混合物を得る。この残査を50mlの１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液に溶解し、約50mlのジエチ
ルエーテルで抽出する。塩基性水層は３Ｎ塩酸で
PH3.0まで酸性化し、続いて得られた酸性溶液を
減圧下濃縮して最終的に粗ベージユ色固体生成物
を得る。生成物を約300mlのエタノールに加え、
過して不溶性塩化ナトリウムを除去し、続いて
液を真空下濃縮して粗白色固体を得る（収量、
33.5ｇ）。この物質を約50mlのイソプロパノール
から再結晶して15.0ｇの140−160℃で融解する物
質を得る（分画Ａ）。母液から更に1.8ｇの生成物
が回収され、この物質は125−140℃で融解する
（分画Ｂ）。分画ＡおよびＢを合併し、175mlのイ
ソプロパノールに加え、続いてアルコー溶液を
125mlまで濃縮する。得られる結晶性生成物を
過して集め、13.0ｇ（54％）の純粋な４−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩を得
る。m.p.191−193℃〔文献アンナーレンデルケミ
ー（Annalender Chemie）、310巻、p207（1900）
ではm.p.185℃と報告されている〕。純粋な生成物
はマススペクトル、核磁気共鳴データ、薄層クロ
マトグラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより
確認された。 製造例 Ｈ よく撹拌されている14.3ｇ（0.084モル）のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール
（200ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜20
℃）25ｇ（0.185モル）のＮ−メチル−Ｎ−（β−
フエニルエチル）アミンを50mlの無水エタノール
に溶解した溶液を加える。得られる反応混合物は
18時間の間還流した後室温まで冷却する。冷却し
た反応混合物は真空下濃縮し、得られる残査を
100mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および100ml
のジエチルエーテル間に３度分配する。塩基性水
層を氷浴で冷却し、続いて注意深く濃塩酸で酸性
化し白色固体沈殿物を得る。後者の生成物は過
し、アセトニトリル中30分間激しく撹拌する。混
合物を過し、乾燥して最終的に20.26ｇ（79％）
の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）
アミノメチル〕安息香酸塩酸塩、m.p.268−269℃
を白色結晶性粉末として得る（268−269℃）。生
成物は薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収ス
ペクトルにより確認した。それは更に精製する必
要なく次の反応工程で使用される。 製造例 Ｉ よく撹拌されている20.0ｇ（0.117モル）のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール
（150ml）懸濁液に窒素雰囲気下、室温で（〜20
℃）、27.7ｇ（0.245モル）のＮ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミンを50mlの無水エタノールに溶
解した溶液を滴下する。得られる反応混合物を20
時間還流し、その後室温まで冷却する。冷却した
反応混合物を真空下濃縮し、残査を100mlのジエ
チルエーテルおよび100mlの3N水酸化ナトリウム
水溶液間に分配する。塩基性水層を分離し、ジエ
チルエーテルで３回抽出し、その後氷水浴で冷却
し濃塩酸でPH1.0まで注意深く酸性化する。この
結果油状物が形成し、得られる油／水系は200ml
のメチレンクロリドと激しく撹拌する。水−有機
溶媒の２層の間に小さな油の帯が形成され、この
油を分離し、ジエチルエーテル中でこねると最終
的に白色固体生成物を得る。この生成物は続いて
吸引過により集め、熱イソプロパノール中で摩
砕し、再び過し、乾燥して13.5ｇ（41％）の純
粋な４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノメチル）安息香酸塩酸塩を水和物として得る。
m.p.266−268℃。純粋な生成物は元素分析に加
え、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C15H20NO2・HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，59.89；Ｈ，7.37；Ｎ，4.66 実測値：Ｃ，59.67；Ｈ，7.14；Ｎ，4.45 製造例 Ｊ よく撹拌されている15.4ｇ（0.0905モル）のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール
（150ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜20
℃）30ｇ（0.2125モル）の４−クロロ−Ｎ−メチ
ルアニリンを50mlの無水エタノールに溶解した溶
液を滴下する。得られる反応混合物を20時間の間
還流し、その後室温に冷却する。冷却した反応混
合物を真空下濃縮し、残査を100mlのジエチルエ
ーテルおよび100mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液に分配する。塩基性水層を分離し、ジエチルエ
ーテルで３回抽出し、その後氷水浴で冷却し、濃
塩酸で注意深くPH1.0まで酸性化すると淡黄色白
色固体沈殿物を得る。この生成物を吸引過して
回収し、熱イソプロパノール中で摩砕し、続いて
更に過、乾燥して最終的に16.0ｇ（64％）の純
粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−クロロフエニ
ル）アミノメチル〕安息香酸（m.p.188−191℃）
を得る。純粋な生成物は元素分析に加え薄層クロ
マトグラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより
確認した。 元素分析 C15H14ClNO2として 計算値：Ｃ，65.34；Ｈ，5.12；Ｎ，5.08 実測値：Ｃ，65.28；Ｈ，5.11；Ｎ，4.98 製造例 Ｋ 還流冷却器、機械的撹拌器、分液フラスコおよ
び温度計を付けた300mlの４径丸底フラスコに、
メチルアミン（24.18ｇ，0.78モル）の40％水溶
液（61ml）を入れ氷／水／塩浴中５℃に冷却す
る。Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（24.3
ｇ，0.20モル）を30分以上かけて滴下するが、こ
の工程の間反応温度を０−10℃に保つ。添加完了
後、反応混合物は７時間の間０−５℃で撹拌し、
その後冷蔵庫に一夜（16時間）置く。減圧下蒸発
により水および過剰のメチルアミンを除去し、残
査として得られる淡黄色油状物を真空蒸留する。
25−30℃／20mmHgで沸騰する3.4ｇの分画を除去
すると、容器内の物質はろう状の灰色がかつた白
色固体へ固型化するので、125mlのイソプロパノ
ールから再結晶する。この生成物（収量、19.5
ｇ）は50mlのエタノールから再結晶する。得られ
る白色結晶性物質は過して集め、乾燥して最終
的に10.4ｇ（34％）の純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−
２−メチルアミノアセトアミド塩酸塩を1/4水和
物として得る、m.p.171−173℃。純粋な生成物は
元素分析に加え、マススペクトル核磁気共鳴デー
タ、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C5H12N2O・HCl・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，38.22；Ｈ，8.66；Ｎ，17.83 実測値：Ｃ，38.31；Ｈ，8.38；Ｎ，18.01 製造例 Ｌ 9.16ｇ（0.06モル）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−
メチルアミノアセトアミド塩酸塩（製造例Ｋで1/
４水和物として得られたもの）を24mlの３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液に溶解した溶液を室温（〜20
℃）で20分間撹拌する。溶液は真空下濃縮して水
を留去し、残査を約30mlのエタノールで３度洗浄
し、油性の白色固体を得る。残査にエタノール
（40ml）を加え、得られる混合物を沸点まで加熱
し、その後過して塩化ナトリウムを除去する。 上のごとくして得たエタノール液は５分以上
かけてよく撹拌されている4.43ｇ（0.026モル）
のα−クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（40
ml）懸濁液へ窒素雰囲気下、室温（〜20℃）にて
滴加する。得られる反応混合物は室温で10分間撹
拌し、その後加熱還流し、続いて20mlのエタノー
ルを添加し、さらに18.5時間の間還流する。最終
的な反応混合物を熱時過して不溶物を除去し、
室温に冷却し、真空下濃縮して油／固体残査を得
た。残査は50mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、40mlのジエチルエーテルで２回抽出す
る。塩基性水層を約35mlの氷−水を含む17.5ｇの
濃塩酸に注ぐ。混合物を氷−水浴で冷却し、過
して白色固体不純物を除去し、液は真空下濃縮
し、得られる残査は約30mlのエタノールで洗浄
し、その後溶媒を完全に除去する。このようにし
て得た白色固体を約150mlの熱エタノールに溶解
し、過して無機物質を除去し、得られる液を
減圧下蒸発させて白色固体生成物を得る。粗生成
物は約175mlの熱イソプロパノールでスラリー状
とし、過して2.55ｇ（34％）の純粋な４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（N′，N′−ジメチルカルバミルメ
チル）アミノメチル〕安息香酸塩酸塩を23℃（分
解）で融解する半水化物として得る。イソプロパ
ノール母液から後にさらに純粋な生成物（収量
1.98ｇ）が回収され最終生成物の総収量は4.53ｇ
（61％）となる。純粋な生成物は元素分析に加え、
核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフイーおよ
び赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C13H18N2O3・HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，52.79；Ｈ，6.82；Ｎ，9.47 実測値：Ｃ，52.97；Ｈ，6.37；Ｎ，9.35 製造例 Ｍ よく撹拌されている8.5ｇ（0.05モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（100ml）
懸濁液に窒素雰囲気下室温で（〜20℃）、7.9ｇ
（0.10モル）のピリジンを15分以上かけて添加す
る。得られる反応混合物は18時間の間還流し、そ
の後室温まで冷却する。冷却した反応混合物を
過し、回収される生成物を乾燥して最終的に9.72
ｇ（78％）の純粋な１−（４−カルボキシベンジ
ル）ピリジニウムクロリド（m.p.252−253℃）を
得る。純粋な生成物は元素分析に加えてマススペ
クトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフ
イーおよび赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C12H12ClNO2として 計算値：Ｃ，62.53；Ｈ，4.84；Ｎ，5.61 実測値：Ｃ，62.60；Ｈ，4.87；Ｎ，5.66 製造例 Ｎ 9.21ｇ（0.035モル）の４−（ピペリジノメチ
ル）安息香酸塩酸塩（製造例Ａの生成物）に窒素
雰囲気下、55ml（89.65ｇ，0.753モル）のチオニ
ルクロリドを添加し、白色懸濁液を形成させる。
反応混合物を2.75時間還流した後室温（〜20℃）
まで冷却する。得られる黄色溶液を真空下濃縮し
て過剰のチオニルクロリドを除去し、残査を約30
mlのベンゼン続いて約30mlのメチレンクロリドで
洗浄して灰色がかつた白色の固体を得る。このよ
うにして得た粗４−（ピペリジノメチル）ベンゾ
イルクロリド塩酸塩は、更に精製する必要なく次
の反応工程に使用される。生成物の収量は定量的
と推定される。 製造例 Ｏ 1.8ｇ（0.007モル）の４−（モルホリノメチル）
安息香酸塩酸塩（製造例Ｂの生成物）に窒素雰囲
気下10ml（16.3ｇ，0.137モル）のチオニルクロ
リドを添加し、淡黄色混合物となし、その後22時
間還流する。得られる濁りを帯びた黄色溶液を真
空下濃縮して過剰のチオニルクロリドを除去し、
このようにして得た粗白色固体残査は約10mlのメ
チレンクロリド（１回）および続いて約10mlのベ
ンゼン（２回）で洗浄して白色結晶性固体を得
る。この方法により、容易に1.88ｇ（99％）の実
質的に純粋４−（モルホリノメチル）ベンゾイル
クロリド塩酸塩〔m.p.227−230℃（分解）〕を得
る。この物質は更に精製する必要なく次の工程で
使用する。生成物の収量はほとんど定量的であ
る。 製造例 Ｐ 20ｇ（0.065モル）の４−（４−メチルピペラジ
ノメチル）安息香酸二塩酸塩（製造例Ｃで半水化
物として得たもの）に窒素雰囲気下、119ml（194
ｇ，1.625モル）のチオニルクロリドを加えベー
ジユ−白色の懸濁液を形成せしめる。反応混合物
は24時間還流しその後室温（〜20℃）まで冷却す
る。得られる懸濁液を過し、回収した固体をジ
エチルエーテルで洗浄して乾燥し、最終的に17.0
ｇ（81％）の純粋な４−（４−メチルピペラジノ
メチル）ベンゾイルクロリド二塩酸塩（m.p.260
−263℃）を得る。 製造例 Ｑ よく撹拌されている1.4ｇ（5.0ミリモル）の４
−（２−エチルピペリジノメチル）安息香酸塩酸
塩（製造例Ｄの生成物）のメチレンクロリド（25
ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、1.4ｇ（11.0ミリ
モル）のオキザリルクロリドを10mlのメチレンク
ロリドに溶解した溶液を10分以上かけて滴下す
る。得られる反応混合物は３時間還流した後室温
（〜20℃）まで冷却する。冷却した無色の溶液は
減圧下蒸発せしめ、得られる残査は２度約30mlの
ベンゼンで洗浄し、その後溶媒を完全に除去する
と白色固体生成物を得る。この物質を約50mlのイ
ソプロピルエーテル中で摩砕し、続いて過、乾
燥して1.55ｇの実質的に純粋な４−（２−エチル
ピペリジノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（m.p.164−166℃）を得る。生成物は更なる精製
を必要とせず次の反応工程に使用される。生成物
の収率は定量的と推定される。 製造例 Ｒ よく撹拌されている2.0ｇ（7.0ミリモル）の４
−（１−アザシクロオクチルメチル）安息香酸塩
酸塩1/4水和物（製造例Ｅの生成物）のメチレン
クロリド（35ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、1.9
ｇ（0.0154モル）のオキザリルクロリドを15mlの
メチレンクロリドに溶解した溶液を10分間で滴下
する。得られる反応混合物は３時間の間還流し、
その後室温（〜20℃）まで冷却する。このように
して得たピンク色の溶液は減圧下蒸発せしめ、得
られる残査は約30mlのベンゼンで２度洗浄し、溶
媒を除くと灰色がかつた白色の固体を得る。この
物質を約50mlのイソプロピルエーテル中で摩砕
し、続いて過、乾燥して2.26ｇの実質的に純粋
な４−（１−アザシクロオクチルメチル）ベンゾ
イルクロリド塩酸塩（m.p.173−175℃）を得る。
この生成物はそれ自体更に精製する必要なく次の
反応工程に使用される。生成物の収率は定量的と
推定される。 製造例 Ｓ よく撹拌されている2.2ｇ（0.01モル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸
塩1/4水和物（製造例Ｆの生成物）のメチレンク
ロリド（70ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、2.8
（0.022モル）のオキザリルクロリドを添加する。
得られる反応混合物は3.5時間還流し、室温（〜
20℃）まで冷却する。このようにして得た無色溶
液は減圧下蒸発せしめ、得られる残査は約40mlの
ベンゼン／メチレンクロリド（容量で１：１）で
２度洗浄し、溶媒を除くと白色固体生成物を得
る。この物質は約30mlのジエチルエーテル中で摩
砕し、続いて過乾操して、最終的に2.15ｇ（92
％）の純粋な４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（m.p.187℃）を
得る。この生成物はそれ自体、更に精製する必要
なく次の反応工程に使用される。 製造例 Ｔ よく撹拌されている1.34ｇ（5.0ミリモル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）安息香酸
塩酸塩（製造例Ｇの生成物）のメチレンクロリド
（25ml）懸濁液に窒素雰囲気下、1.5ｇ（0.0118モ
ル）のオキザリルクロリドを５mlのメチレンクロ
リドに溶解した溶液を５分間以上かけて添加す
る。得られる反応混合物は17時間の間還流し、そ
の後室温（〜20℃）まで冷却する。このようにし
て得た無色溶液は減圧下蒸発せしめ、得られる残
査はブチレンクロリドで２度洗浄し、溶媒を除去
すると白色固体生成物を得る。この方法により、
実質的に純粋な４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩が容易に得ら
れ、それは更に精製する必要なく次の反応工程に
使用される。生成物の収率は定量的と推定され
る。 製造例 Ｕ よく撹拌されている4.0ｇ（0.0131モル）の４
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミ
ノメチル〕安息香酸塩酸塩（製造例Ｈの生成物）
のメチレンクロリド（100ml）懸濁液に、窒素雰
囲気下、3.49ｇ（0.0275モル）のオキザリルクロ
リド（2.4ml）を添加し、白色懸濁液を形成せし
める。混合物は２時間還流し、その時点で更に
7.28ｇ（0.0574モル）のオキザリルクロリド（５
ml）を添加し、更に５時間還流を続ける。このよ
うにして得た懸濁液は減圧下ほとんど乾固するま
で濃縮し、得られる残査は２度ベンゼンで共沸
し、続いてジエチルエーテル中で摩砕して過す
ると白色固体生成物を得る。この方法により実質
的に純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニル
エチル）アミノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸
塩を得る。この生成物は更に精製する必要なく次
の反応工程で使用される。生成物の収率は定量的
と推定される。 製造例 Ｖ 2.83ｇ（0.01モル）の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノメチル）安息香酸塩酸塩
（製造例Ｉで水和物として得られたもの）に窒素
雰囲気下、10.25ｇ（0.10モル）のチオニルクロ
リド（7.3ml）を添加する。黄色溶液は３時間還
流し、その後室温（〜20℃）まで冷却する。冷却
した反応混合物は真空下濃縮し、得られる残査は
その後２度ベンゼンで共沸し、続いてジエチルエ
ーテル中で摩砕して白色固体生成物を得る。過
してこの物質を集めた後、ジエチルエーテルで良
く洗浄して、乾燥すると、2.4ｇ（80％）の純粋
なＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ
メチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を得る。この
生成物はそれ自体更に精製する必要なく次の反応
工程に使用される。 製造例 Ｗ 3.12ｇ（0.011モル）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｐ−クロロフエニル）アミノメチル〕安息香酸
（製造例Ｊの生成物）に窒素雰囲気下、10.25ｇ
（0.10モル）のチオニルクロリド（7.3ml）を添加
し、黄色溶液を形成せしめる。混合物は2.5時間
の間加熱還流し、最後は室温（〜20℃）まで冷却
する。このようにして得た反応が進行した混合物
は真空下ほとんど乾固するまで濃縮して、得られ
る残査はその後２度ベンゼンで共沸して油状物を
得る。この物質をジエチルエーテル中でこね、続
いて吸引過し、真空下一定重量になるまで乾燥
して、1.3ｇ（36％）の純粋な４−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）アミノメチル〕ベン
ゾイルクロリド塩酸塩をベージユ色の結晶性固体
の形で得る。この生成物はそれ自体、更に精製す
る必要なく次の反応工程で使用される。 製造例 Ｘ 1.43ｇ（0.0055モル）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（N′，N′−ジメチルカルバミルメチルアミノメ
チル〕安息香酸塩酸塩（製造例Ｌで半水化物とし
て得たもの）に窒素雰囲気下、15mlのチオニルク
ロリド（24.45ｇ，0.205モル）を添加し、黄色懸
濁液を形成せしめる。混合物は1.5時間の間加熱
還流した後室温（〜20℃）まで冷却する。このよ
うにして得た黄色溶液は真空下濃縮して過剰のチ
オニルクロリドを除去し、得られる残査は２度10
mlのメチレンクロリドと共沸し、灰色がかつたあ
わ状物を得る。この方法により、実質的に純粋な
４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，N′−ジメチルカル
バミルメチル）アミノメチル〕ベンゾイルクロリ
ド塩酸塩が容易に得られ、それは更に精製する必
要なく次の反応工程で使用される。生成物の収率
は定量的と推定される。 製造例 Ｙ 1.37ｇ（0.005モル）の１−（４−カルボキシベ
ンジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｍの生成
物）に、窒素雰囲気下、10mlのチオニルクロリド
（16.3ｇ，0.137モル）を添加し、部分溶液を形成
せしめる。この混合物は23.5時間の間還流した後
室温（〜20℃）まで冷却する。このようにして得
た透明な黄色溶液は真空下濃縮して過剰のチオニ
ルクロリドを除去し、得られる残査（黄色ゴム状
物）は続いて２度約50mlのベンゼンで洗浄し、溶
媒を除去して、白色固体生成物を得る。この方法
により、実質的に純粋な１−（４−クロロカルボ
ニルベンジル）ピリジニウムクロリド（m.p.201
−203℃、分解）が容易に得られ、それはそれ自
体更に精製する必要なく次の反応工程で使用され
る。生成物の収率は定量的と推定される。 実施例 １ 9.94ｇ（0.03モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシド（米国特許第3591584号に記載されてい
るごとくして製造される）を500mlのメチレンク
ロリドに溶解した溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、
氷−水浴で冷却して、10.93ｇ（0.108モル）のト
リエチルアミン（15.1ml）を加え続いて9.87ｇ
（0.036モル）の４−（ピペリジノメチル）ベンゾ
イルクロリド塩酸塩（製造例Ｎの生成物）を５分
以上かけて少量づつ添加する。得られる反応混合
物は冷却しながら15分間撹拌し、その後室温（〜
20℃）で19.5時間撹拌する。撹拌した混合物は、
250mlの水で２度250mlの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で２度および250mlの飽和塩化ナトリウム
水溶液で１度の順で抽出する。得られる有機層は
無水硫酸ナトリウムで５時間乾燥する。過して
乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去し、最終的に
粗残査として黄褐色固体を得る。この残査を約
100mlの酢酸エチル中で摩砕し、過する前に約
２時間の間スラリー状となす。粗生成物を250ml
の酢酸エチルに溶解して過し、得られる液は
約175mlの容量まで濃縮し、室温で放置して白色
固体生成物を得、それは続いて過、乾燥して
6.45ｇ（44％）の純粋な２−メチル−４−〔４−
（ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−
（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシド
〔m.p.171℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元
素分析に加えて薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C28H28N4O5Sとして 計算値：Ｃ，63.14；Ｈ，5.30；Ｎ，10.52 実測値：Ｃ，63.08；Ｈ，5.18；Ｎ，10.45 実施例 ２ 17.3ｇ（0.05モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド（米国特許第3591584号に
記載されているごとくして製造）を850mlのメチ
レンクロリドを溶解した溶液を撹拌し、乾燥窒素
雰囲気下、18.21ｇ（0.18モル）のトリエチルア
ミンを加える。この溶液を氷−水浴中で冷却し、
17.82ｇ（0.065モル）のＮ−（ピペリジノメチル）
ベンゾイルクロリド塩酸塩を５分以上かけて一部
づつ添加する。得られる溶液は５℃で20分間、そ
の後室温（〜20℃）で１時間撹拌する。反応混合
物は250mlの水で２度、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の
順で抽出する。得られる有機層は無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過後、減圧蒸発により溶媒を留
去する。得られる残査は150mlの酢酸エチル中で
摩砕し、過して23.85ｇの粗生成物を得る。こ
の物質は200mlのクロロホルム／ヘキサン混合物
（容量で１：１）から再結晶して9.07ｇ（33％）
の純粋な２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジニル）−４−〔４−ピペリジノメチル）ベンゾ
イルオキシ〕−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシド〔m.
p.178℃（分解）〕を得る。液からさらに7.4ｇ
（27％）の収量で純粋な生成物が回収される。純
粋な生成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C29H30N4O5Sとして 計算値：Ｃ，63.72；Ｈ，5.53；Ｎ，10.25 実測値：Ｃ，63.95；Ｈ，5.61；Ｎ，10.47 実施例 ３ 6.0ｇ（0.018モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドを150mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、6.07ｇ（0.06
モル）のトリエチルアミン（8.4ml）を添加する。
得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、5.52ｇ
（0.02モル）の４−（モルホリノメチル）ベンゾイ
ルクロリド塩酸塩（製造例Ｄの生成物）を５分以
上かけて一部づつ添加する。さらに50mlのメチレ
ンクロリドを反応混合物に添加し、冷却して30分
間その後室温（〜20℃）で19時間撹拌する。撹拌
した溶液は、200mlの水で２度、200mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で２度、および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で１度の順に抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後液を真空
下濃縮して明るい黄色あわ状物を得る。あわ状物
を100mlの酢酸エチル中で摩砕し、過して177℃
で融解する（分解）淡黄色−白色固体を得る（収
量4.7ｇ）。この物質を200mlの酢酸エチルに溶解
し、過後得られる液を約100mlの容量まで濃
縮し、室温で放置する。生じる結晶性生成物を
過して集めると180℃で融解する（分解）ベージ
ユ色の固体を得る（収量2.65ｇ）。生成物を約50
mlのベンゼンから再結晶する事により更に精製さ
れ、過、乾燥して最終的に1.45ｇ（15％）の純
粋な２−メチル−４−〔４−（モルホリノメチル）
ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド〔m.p.178℃（分解）〕を得
る。純粋な生成物は元素分析に加えて薄層クロマ
トグラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確
認した。 元素分析 C27H26N4O6Sとして 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，4.90；Ｎ，10.48 実測値：Ｃ，60.52；Ｈ，4.94；Ｎ，10.54 実施例 ４ 2.07ｇ（0.006モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドを20mlのメチレンクロ
リドに溶解した溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下
2.00ｇ（0.0198モル）のトリエチルアミン（2.8
ml）を加える。得られた溶液は氷−水浴中で冷却
し、1.82ｇ（0.0066モル）の４−（モルホリノメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩のメチレンクロ
リド（30ml）懸濁液を15分以上かけて添加する。
得られる反応混合物はその後室温で（〜20℃）23
時間撹拌する。撹拌した溶液は50mlの水で２度、
50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度、50
mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順に抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後過
し、得られる液を真空下濃縮して黄色あわ状物
を得、それは約20mlの酢酸エチル中で摩砕し、一
夜スラリー状とする。スラリーを過すると灰色
がかつた白色固体（収量2.56ｇ）を得、それは
150mlの熱酢酸エチルから再結晶化し、過、乾
燥して最終的に1.20ｇ（37％）の純粋な２−メチ
ル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−
〔４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ〕−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドを197℃で融解する
（分解）白色結晶の形で得る。純粋な生成物は元
素分析に加え、マススペクトル、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C28H28N4O6Sとして 計算値：Ｃ，61.30；Ｈ，5.14；Ｎ，10.21 実測値：Ｃ，60.91；Ｈ，5.10；Ｎ，10.09 実施例 ５ 13.3ｇ（0.040モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミドを1000ml
のメチレンクロリドに溶解した溶液を撹拌し、乾
燥窒素雰囲気下、18.4ｇ（0.183モル）のトリエ
チルアミン（25.5ml）を加える。得られる溶液に
17ｇ（0.0522モル）の４−（４−メチルピペラジ
ノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｐ
の生成物）のメチレンクロリド（500ml）懸濁液
を少しづつ添加する。得られる反応混合物は室温
で18時間撹拌する。撹拌した混合物は飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で３度、飽和塩化ナトリウム
水溶液で１度の順で抽出し、有機層は無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥剤を過して除去し
た後溶媒を減圧下蒸発により除去し、黄色あわ状
物の形で残査物質を得、それは続いて２リツトル
の沸騰酢酸エチルに加える。過して不溶物を除
去した後、得られる透明な液は約100mlの容量
まで濃縮する。生じる黄色固体生成物を過、乾
燥して、最終的に6.0ｇ（27％）の純粋な２−メ
チル−４−〔４−（４−メチルピペラジノメチル）
ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドを1/4水和物の形で得る。
m.p.170−173℃（分解）。純粋な生成物は元素分
析に加えて、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C27H29N5O5S・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，60.91；Ｈ，5.39；Ｎ，12.69 実測値：Ｃ，60.83；Ｈ，5.38；Ｎ，12.34 実施例 ６ 2.65ｇ（0.0077モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドを150mlのメチレンク
ロリドに溶解した溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気
下、2.48ｇ（0.0246モル）のトリエチルアミン
（3.44ml）を加える。得られる溶液に、3.0ｇ
（0.0092モル）の４−（４−メチルピペラジノメチ
ル）ベンゾイルクロリド塩酸塩のメチレンクロリ
ド（50ml）懸濁液を少しづつ添加する。得られる
反応混合物は室温で約18時間撹拌する。撹拌した
溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽出
し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧下
蒸発せしめ、オレンジ色のあわ状物残査を得る。
このあわ状物は500mlの酢酸エチルに溶解して
過し、得られる液を約50mlの容量に濃縮して室
温で放置する。生じる白色固体生成物を過して
集め、乾燥して最終的に800mg（19％）の純粋な
２−メチル−４−〔４−（４−メチルピペラジノメ
チル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（６−メチル−２
−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを1/4
水和物として得る、m.p.176−177℃。純粋な生成
物は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフイー
および赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C29H31N5O5S・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，61.52；Ｈ，5.61；Ｎ，12.47 実測値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.61；Ｎ，12.28 実施例 ７ 1.32ｇ（0.004モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを25mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、1.33ｇ
（0.0132モル）のトリエチルアミン（1.84ml）を
添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴中で冷却
し、1.45ｇ（0.0048モル）の４−（２−エチルピ
ペリジノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製
造例Ｑの生成物）を10mlのメチレンクロリドに溶
解した溶液を10分以上かけて滴下する。得られる
反応混合物は室温（〜20℃）で18時間撹拌し、そ
の後24時間加熱還流する。この混合物は室温まで
冷却し、40mlの水で２度、40mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２度および40mlの飽和塩化ナト
リウム水溶液で１度の順で抽出する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後得られる液
を真空下黄色あわ状物となるまで濃縮し、それは
約50mlのジエチルエーテル中で摩砕する。得られ
る混合物は一夜かけてスラリー状とし、過して
淡黄色固体を得る（収量1.7ｇ）。この物質を30ml
の酢酸エチルから再結晶化し、生じる生成物を
過して集め、黄色固体を得る（460mg）。薄層クロ
マトグラフイー（ICL）分析によるとこの物質は
痕跡の夾雑物を含む所望の生成物と判明した。酢
酸エチル（約10ml）からこの物質を再結晶する事
により更なる精製を果たす事ができる。生じる黄
色結晶性物質を過し乾燥して最終的に100mg
（4.5％）の純粋な４−〔４−（２−エチルピペリジ
ノメチル）ベンゾイルオキシ〕−２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミドを156℃で融解する
（分解）半水化物として得る。純粋な生成物は元
素分析に加えマススペクトル、薄層クロマトグラ
フイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C30H32N4O5S・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，63.25；Ｈ，5.84；Ｎ，9.83 実測値：Ｃ，62.91；Ｈ，5.73；Ｎ，9.70 実施例 ８ 1.82ｇ（0.0055モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを35mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、1.82ｇ（0.018モ
ル）のトリエチルアミン（2.5ml）を添加する。
得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、2.02ｇ
（0.0066モル）の４−（１−アザシクロオクチルメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｒの生
成物）を15mlのメチレンクロリドに溶解した溶液
を15分以上かけて滴下する。得られる反応液は室
温（〜20℃）で40時間撹拌する。撹拌した混合物
は50mlの水で２度、50mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で２度および50mlの飽和塩化ナトリウム
水溶液で１度の順に抽出する。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、過して得られる液を真
空下・黄色あわ状物となるまで濃縮し、それはそ
の後約75mlのジエチルエーテル中で摩砕する。得
られる混合物は一夜スラリー状となし、取して
黄色固体を得る（収量、2.25ｇ）。この物質は150
mlのシクロヘキサンに溶解し、過して不溶物を
除去し、続いて液を約75mlの容量まで濃縮す
る。濃縮液を室温で放置すると淡黄色固体を
得、それを過乾燥して最終的に480mg（16％）
の純粋な４−〔４−（１−アザシクロオクチルメチ
ル）ベンゾイルオキシ〕−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを163℃
で融解する（分解）−水和物として得る。純粋な
生成物は元素分析に加えてマススペクトルおよび
赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C30H32N4O5S・H2Oとして 計算値：Ｃ，62.27；Ｈ，5.92；Ｎ，9.68 実測値：Ｃ，61.82；Ｈ，5.77；Ｎ，9.35 実施例 ９ 2.65ｇ（0.008モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを35mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下、2.67ｇ
（0.0264モル）のトリエルアミン（3.7ml）を添加
する。得られる透明な黄色の溶液を氷−水浴で冷
却し、2.15ｇ（0.0092モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（製造例Ｓの生成物）を40mlのメチレンクロリド
に懸濁した液を10分以上かけて添加する。得られ
る反応液は室温（〜20℃）で41時間撹拌する。撹
拌した反応混合物は60mlの水で１度、60mlの飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２度、および60mlの
飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順に抽出す
る。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
して得られる液は真空下黄色あわ状物質となる
まで濃縮する。この残査を30mlの酢酸エチル中で
摩砕し、３時間スラリー状となし、続いて過し
て淡黄色固体を得る（収量1.6ｇ）。この固体は75
mlの酢酸エチルから再結晶化する。生じる灰色が
かつた白色の結晶性物質を取して集め、乾燥し
て最終的に600mg（15％）の純粋な４−〔４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシド〔m.p.173℃（分解）〕を得る。純粋
な生成物は元素分析に加え、マススペクトルおよ
び赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C25H24N4O5Sとして 計算値：Ｃ，60.96；Ｈ，4.91；Ｎ，11.37 実測値：Ｃ，60.40；Ｈ，4.91；Ｎ，11.28 実施例 10 1.7ｇ（0.005モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドを20mlのメチレンクロリドに溶解した溶
液を撹拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、556mg
（0.0055モル）のトリエチルアミン（0.40ml）を
添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却
し、1.44ｇ（0.0055モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（製造例Ｔの生成物）を20mlのメチレンクロリド
に溶解した溶液を20分以上かけて滴下する。得ら
れる反応混合物は室温で（〜20℃）120時間撹拌
し、その後真空下濃縮して黄色あわ状物を得る。
この残査を約25mlの酢酸エチル中で摩砕し、一夜
（〜16時間）スラリー状とし、続いて取し灰色
がかつた白色固型物を得る（収量5.2ｇ）。この固
型物は30mlのエタノールから再結晶する。得られ
る灰色がかつた白色の結晶性物質を取し、乾燥
して1.1ｇの128−133℃で融解する（分解）固型
物を得る。この固型物を300mlの酢酸エチルに溶
解せしめ、続いて得られる液を約150mlの容量
まで濃縮する。有機濃縮液はその後室温で一夜放
置し、生じる白色結晶性物質を取し、乾燥して
最終的に410mg（14％）の純粋な４−〔４−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ〕
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，
１−ジオキシド塩酸塩を181〜183℃で融解する
（分解）半水化物として得る。純粋な生成物は元
素分析に加えてマススペクトル、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C27H28N4O5S・HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，57.29；Ｈ，5.34；Ｎ，9.90 実測値：Ｃ，57.45；Ｈ，5.25；Ｎ，9.82 実施例 11 3.0ｇ（0.009モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドを150mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、2.63ｇ
（0.026モル）のトリエチルアミン（3.65ml）を添
加する。得られる溶液に4.2ｇ（0.0131モル）の
４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）ア
ミノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例
Ｕの生成物）を50mlのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を少しづつ添加する。得られる反応液は室
温で（〜20℃）18時間撹拌する。撹拌した反応混
合物は続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を過により除去した後、減圧下溶媒を留
去すると黄色あわ状物残査を得る。この残査を
100mlの沸騰イソプロピルアルコールに溶解せし
める。熱イソプロピルアルコール溶液を少量の油
状物からデカントして取り、氷−水浴に浸し、内
容物を激しく撹拌すると白色沈殿物を得る。５分
後生成物を取して集め、乾燥して最終的に3.26
ｇ（43％）の純粋な２−メチル−４−｛４−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノメチ
ル〕ベンゾイルオキシ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシド（m.p.117−120℃）
を得る。純粋な生成物は、元素分析に加えて、薄
層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペクトル
により確認した。 元素分析 C32H30N4O5Sとして 計算値：Ｃ，65.96；Ｈ，5.19；Ｎ，9.62 実測値：Ｃ，65.64；Ｈ，5.23；Ｎ，9.34 実施例 12 2.2ｇ（0.0067モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを150mlのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、1.59ｇ
（0.0157モル）のトリエチルアミン（2.2ml）を添
加する。得られる溶液に、2.4ｇ（0.008モル）の
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｖの生
成物）を50mlのメチレンクロリドに溶解した溶液
を滴下する。得られる反応液は室温で（〜20℃）
18時間撹拌する。撹拌した反応混合物は、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で２度、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１度の順で抽出し、続いて有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過して乾燥
剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、白色あわ
状物を得、それは後に酢酸エチルから再結晶す
る。白色結晶性物質を取し、ジエチルエーテル
で洗浄して乾燥し、最終的に2.10ｇ（56％）の純
粋な２−メチル−４−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノメチル）ベンゾイルオキシ〕
−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ド（m.p.164−168℃）を得る。純粋な生成物は元
素分析に加えて薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C30H32N4O5Sとして 計算値：Ｃ，64.26；Ｈ，5.75；Ｎ，10.00 実測値：Ｃ，63.89；Ｈ，5.80；Ｎ，9.81 実施例 13 790mg（0.0024モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを100mlのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を撹拌し、575mg（0.0057モル）のトリエ
チルアミン（0.80ml）を添加する。得られる溶液
に、950ml（0.00287モル）の４−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）アミノメチル〕ベン
ゾイルクロリド塩酸塩を（製造例Ｗの生成物）少
量づつ添加する。得られる反応液は室温で（〜20
℃）18時間撹拌する。撹拌した反応混合物を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度および飽和塩
化ナトリウム水溶液で１度の順に抽出し、続いて
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。過し
て乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、黄
色あわ状物残査を得る。この残査は酢酸エチルか
ら再結晶し、取し、ジエチルエーテルで洗浄後
乾燥し最終的に850mg（50％）の純粋な２−メチ
ル−４−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−クロロフ
エニル）アミノメチル］ベンジルオキシ｝−Ｎ−
（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを
１／４水和物として得る、m.p.189−191℃。純粋な
生成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフ
イーおよび赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C30H25ClN4O5S・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，60.70；Ｈ，4.33；Ｎ，9.44 実測値：Ｃ，60.48；Ｈ，4.34；Ｎ，9.48 実施例 14 1.49ｇ（0.0045モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを30mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、1.67ｇ
（0.0165モル）のトリエチルアミン（2.3ml）を添
加する。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、
1.53ｇ（0.005モル）の４−〔４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（N′，N′−ジメチルカルバミルメチル）アミ
ノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｘ
の生成物）を10mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を５分以上かけて滴下する。得られる反応混
合物は室温で（〜20℃）４時間撹拌する。撹拌し
た溶液は50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で２度
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、得られる液は真空下濃縮して黄褐
色のあわ状残査を得る。残査は約75mlのジエチル
エーテル中で３時間の間摩砕し、過してベージ
ユ色の固型物を得る（収量2.0ｇ）。この固型物は
75mlの酢酸エチルに溶解し、過して少量の無定
形固型物を除去し、続いて約35mlの容量まで濃縮
する。濃縮液を氷−水浴中で冷却して放置する
と、ベージユ色の固体を得、それは過して集
め、乾燥して最終的に900mg（35％）の純粋な２
−メチル−４−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，
N′−ジメチルカルバモイルメチル）アミノメチ
ル〕ベンゾイルオキシ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドを得る、m.p.163℃
（分解）。純粋な生成物は元素分析に加え、マスス
ペクトル、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸
収スペクトルにより確認した。 元素分析 C28H29N5O6Sとして 計算値：Ｃ，59.57；Ｈ，5.19；Ｎ，12.42 実測値：Ｃ，59.75；Ｈ，5.34；Ｎ，12.13 実施例 15 1.66ｇ（0.005モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを45mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下556mg（0.0055
モル）のトリエチルアミン（0.77ml）を加える。
得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、1.47ｇ
（0.0055モル）の１−（４−クロロカルボニルベン
ジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｙの生成
物）を10分以上かけて少量づつ添加する。得られ
る反応混合物は冷却しながら30分間、続いて室温
で（〜20℃）で21.5時間撹拌する。生成する濃密
なスラリーを過し、少量のメチレンクロリドで
洗浄し158−178℃で融解する（分解）白色固体物
質を2.3ｇ得る。固型物は150mlのイソプロパノー
ルに溶解し、少量の白色不溶物を過して除去
し、続いて得られる液を約125mlの容量に濃縮
して再結晶する。生じる白色結晶性物質を過し
て集め、乾燥して最終的に620mg（22％）の純粋
な２−メチル−４−〔４−（ピリジニウムメチル）
ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドクロリド〔m.p.190℃（分
解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析に加えて、
核磁気共鳴データおよび赤外吸収スペクトルによ
り確認した。 元素分析 C28H23ClN4O5Sとして 計算値：Ｃ，59.73；Ｈ，4.12；Ｎ，9.95 実測値：Ｃ，59.70；Ｈ，4.22；Ｎ，9.91
でＸは塩素または臭素のどちらかである） のアシルハライドまたはそれらの塩酸付加塩で処
理する。この反応は通常少くとも当量の適当な標
準的な塩基存在下、本質的に無水条件下反応不活
性有機溶媒中で実施される。一般に、反応は約０
℃から約50℃の温度で約１時間半から約125時間
の期間行われるが、通常最も都合の良いのは反応
基質を例えば０から10℃の低温で混合した後反応
を室温またはその近くで実施する事である。任意
の不活性有機溶剤が使用できるが、芳香族炭化水
素、ハロゲン化低級炭化水素、低級アルキルケト
ン、低級アルカン炭化水素カルボン酸の低級アル
キルエステル、低級ジアルキルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランのごとき溶媒を用
いるのが一般的に最も望ましい。良好な芳香族炭
化水素には、ベンゼン、トルエンおよびキシレン
が挙げられ；良好なハロゲン化低級炭化水素に
は、メチレンクロリド、クロロホルム、エチレン
ジクロリドおよびｓ−テトラクロロエタンが含ま
れ；良好な低級アルキルケトンには、エチルエチ
ルケトンおよびメチルイソブチルケトンが挙げら
れ；良好な低級アルキルエステルには酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン
酸メチルおよびプロピオン酸エチルが挙げられ：
一方良好な低級ジアルキルエーテルにはジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジ−ｎ
−プロピルエーテルが挙げられる。本方法に使用
する適当な標準的な塩基にはトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンのごと
き第３級アミン同様、酸化マグネシウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸マグネ
シウムのごときアルカリ金属およびアルカリ土類
金属の酸化物、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げら
れる。用いる標準塩基は反応で発生する遊離した
塩化水素を中和するのに充分な量存在しなければ
ならない事に注意すべきである。トリエチルアミ
ンは不溶性固体塩酸塩沈澱物の形で反応混合物か
ら容易に除去できるので最も良好である。 反応は都合よく薄層クロマトグラフイーにより
追跡され、それにより反応の完了に充分な反応時
間が決定され、同時に不必要な加熱経費および副
生成物の水準を増加させ収率を減少させる過度の
反応時間を避ける。 本発明の新規４−アシルオキシ−２−メチル−
Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ド誘導体を合成するのに必要とされる出発物質は
すべて既知の化合物である。例えば、４−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド（ピロキシカム）４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド１，１−ジオキシドおよび４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドは容易に入手可能な
有機物質からのその合成が記載されているジヤー
ナル オブ メデイシナル ケミストリー、16巻
ｐ・493（1973）のJ.G.ロムバルデイーノらの報文
同様、J.G.ロムバルデイーノによる米国特許第
3591584号にすべて完全に記載されている。本発
明の方法における出発物質として必要とされる他
の密接に関連したオキシカムは当事者にはよく知
られた方法により容易に入手可能である、例えば
本明細書の背景技術の節に引用されている他のオ
キシカムの特許参照文献を参照されたい。 一方、ここに記載された本発明の方法において
アシル化剤として用いられるアシルハライド化合
物はそれ自身新しい化合物であり、それらは本明
細書の後の実験の節にいくぶん詳細に記載されて
いるごとく（製造例Ａ−Ｍ）、有機合成の古典的
方法に従つて対応する４−アミノメチル安息香酸
またはそれらの塩酸付加塩をチオニルクロリドま
たはブロミド、またはオキザリルクロリドのごと
き適当なハロゲン化剤で処理して合成される。４
−アミノメチル安息香酸化合物もまた大部分は新
化合物であり、本明細書の実験の節の始めで非常
に詳細に記載されているごとく（製造例Ａ−Ｍ参
照）標準的な有機化学的方法に従つて、既知のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸を対応する有機アミン
と反応せしめて得る。 作 用 本発明のオキシカム前駆薬はすべて容易に抗関
節炎剤として治療に適用される。例えば、本発明
の典型的で良好な薬剤である２−メチル−４−
〔４−（ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−
Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドは、標準カラゲーニン−誘発ラツト足浮腫試験
〔C.A.ウインターらによりプロシーデイン オブ
エクスペリメンタル アンド バイオロジカル
メデイシン 111巻、p544（1962）に記載され
ている〕において抗炎症活性を示し、経口により
投与された場合、32mg／Kgの用量で膨張の47％阻
害を起こす事が観察された。ここに記載されたｐ
−アミノメチルベンゾイル誘導体は更なる利点を
示した。例えば、２−メチル−４−〔４−（ピペリ
ジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリ
ジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドはラツトにお
いて84％の生物有効性値を持ち、希酸に可溶でま
た24時間以上の期間37℃で希酸中で安定でもあ
り、更に、動物に対し単一日用量を基準にして抗
炎症／鎮痛剤として非常に有効である。本発明の
他の前駆薬もまた同様の結果を示した。 ここに記載された本発明のオキシカム前駆薬は
経口、非経口または局所経路のいづれでも投与で
きる。一般に、これらの化合物は処置している患
者の体重および状態および選択した特定の投与経
路に依存しての変更が必要であるが、約5.0mgか
ら約100mgまでの範囲の用量で投写するのが最も
望ましい。しかしながら、１日当り、体重Kg当り
約0.08mgから約16mgの範囲の用量が最も良好に使
用される。それにもかかわらず、選択した医薬処
方の型および投与を実施する時間間隔同様に処置
する動物の種および前記医薬品に対するそれら
個々の応答性に依存して、なお変更しなければな
らない。ある例においては前記の範囲の下限より
低い用量がより適切であろうしし、一方他の場合
はより多いい用量を最初にいくつかのより少い用
量に分割して１日を通して投与する事でなおより
多い量が有害な副作用を起こす事なく用いる事が
できる。 本発明のオキシカム前駆体は単独でまたは医薬
として適当な担体とともに、前に示した３つの経
路のいずれかで投与できる。特に、この新規治療
剤は広範囲の異つた剤形で投与できる。即ち、こ
れらは種々の医薬として適当な不活性担体と錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキヤ
ンデイ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、座
薬、ゼリー、パスタ、外用水薬、軟膏、水性懸濁
液、注射可能溶液、エリキシル、シロツプおよび
それらの類似物の形で配合できる。そのような担
体には固体希釈剤、賦形剤無菌水性培地および
種々の非毒性有機溶剤が挙げられる。さらに、経
口医薬組成物は適当に甘味をつけたり味を付ける
事ができる。一般には、治療有効量の本発明の化
合物はそのような剤形中に重量で約0.5％から約
90％の範囲の濃度で存在する。 経口投与のためには、微結晶性セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カ
ルシウムおよびグリシンのごとき種々の賦形剤を
含有する錠剤を澱粉、望ましくはトウモロコシ、
じやがいもまたは葛澱粉、アルギン酸およびある
種のケイ酸塩複合体のごとき種々の崩解剤と、ポ
リビニルピロリドン、ゲラチンおよびアラビアゴ
ムのような顆粒形成結合剤と伴に用いる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのごとき潤滑剤が錠剤形成
の目的にしばしば非常に有益である。類似の型の
固体組成物がゲラチンカプセルの充填剤としても
用いられる；良好な物質には高分子量のポリエチ
レングリコール同様ラクトースまたは乳糖もまた
含まれる。経口投与に水性懸濁液および／または
エリキシルが望ましい場合、活性成分は水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ
び種々の類似のそれらの混合物のごとき希釈剤と
一緒に種々の甘味剤または芳香剤、着色剤または
色素およびもし望むなら乳化および／または懸濁
化剤と配合される。 非経口投与のためには、これらのオキシカム前
駆薬のごままたはピーナツツ油または水性プロピ
レングリコール溶液が用いられる。水性溶液はも
し必要なら適切に緩衝化されるべきであり（PH
８）液体希釈剤は最初に等張にする。水性溶液は
静脈内注射の目的に適している。油性溶液は関節
内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。
さらに、皮膚または眠の炎症状態の処置の場合に
は、前記オキシカム前駆薬を局所的に投与する事
も可能であり、このためにはクリーム、ゼリー、
膏薬、軟膏、溶液およびそれらの類似物により、
標準的な施薬法に従つて良好に実施できる。 本発明の化合物の抗炎症活性は前に記載した標
準カラゲーニン−誘発ラツト足浮腫試験により示
される。この試験においては、抗炎症活性はカラ
ゲーニンの足底下の注射に応答するオスアルビノ
ラツト（体重150−190ｇ）の後方足の浮腫形成の
パーセント阻害として決定される。カラゲーニン
は薬剤経口投与（通常、水性溶液の形で投与され
る）の１時間後１％水性懸濁液（0.05ml）として
注射される。浮腫形成は注射した足の容量を最初
にまた同様にカラゲーニン注射３時間後に測定し
て評価する。カラゲーニン注射３時間後の容量の
増加が個々の応答である。33mg／Kgで経口投与し
たフエニルブタゾンのごとき標準化合物により得
られる結果と比較して、薬剤処置動物（ラツト６
匹／群）と賦形薬単独を投与した対照群間の応答
の差が著しいならば化合物は活性と考えられる。 実施例 製造例 Ａ よく撹拌されている51.2ｇ（0.30モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（500ml）
懸濁液に、窒素雰囲気下室温で（〜20℃）、112.4
ｇ（13.2モル）のピペリジン（130.5ml）を100ml
のエタノールに溶解した溶液を30分以上かけて滴
下する。得られる溶液は22.5時間還流した後室温
まで冷却する。真空下溶媒を留去すると琥珀色の
ゴム状物を得る。この物質に150mlの３Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えると黄色溶液が得られる
のでジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水
層を氷水浴で冷やし、65mlの濃塩酸で酸性とな
す。この結果白色固体沈殿物が生成するので、そ
れを冷却下15分間撹拌し、過後少量の水で洗浄
し、一夜風乾して77.71ｇの灰色がかつた白色固
体を得る。 1500mlの熱イソプロパノール中で粗生成物を５
分間摩砕した後、過、乾燥して31.44ｇ（41％）
の純粋な４−（ピペリジノメチル）安息香酸塩酸
塩〔mp.290−292℃（分解）〕を得る。イソプロ
パノール母液からさらに純粋な生成物（収量
18.85ｇ）が回収され最終生成物の総収量は50.29
ｇ（66％）となる。純粋な生成物は薄層クロマト
グラフイー、赤外吸収スペクトルおよび元素分析
により確認された。 元素分析 C13H17NO2・HClとして： 計算値：Ｃ，61.06；Ｈ，7.09；Ｎ，5.48 実測値：Ｃ，60.92；Ｈ，6.99；Ｎ，5.34 製造例 Ｂ よく撹拌されている17.1ｇ（0.10モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸エタノール（200ml）懸
濁液に、窒素雰囲気下、室温にて（〜20℃）38.3
ｇ（0.44モル）のモルホリン（38.1ml）を20分以
上かけて滴下する。得られる反応混合物は23時間
還流した後室温に冷却する。真空下溶媒を留去し
て油のまざつた黄褐色固体を得る。この物質に
100mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、得
られる溶液は続いて100mlのジエチルエーテルで
３回抽出する。塩基性水層を氷浴で冷却し、濃塩
酸で酸性化し、過すると271−273℃で融解する
黄褐色固体を得る（収量24.7ｇ）。固型物は約300
mlの熱エタノールから結晶化し、118.5ｇ（46％）
の純粋な４−（モルホリノメチル）安息香酸塩酸
塩（m.p.274−276℃）を得る。純粋な生成物は元
素分析に加え、マススペクトル、核磁気共鳴デー
タ、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C12H15NO3・HClとして： 計算値：Ｃ，55.93；Ｈ，5.87；Ｎ，5.43 実測値：Ｃ，55.50；Ｈ，6.27；Ｎ，5.31 製造例 Ｃ よく撹拌されている17.1ｇ（0.10モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール（150
ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて（〜20
℃）44.1ｇ（0.44モル）のＮ−メチルピペリジン
を50mlのエタノールに溶解した溶液を滴下する。
得られた反応混合物は16時間還流し、その後室温
に冷却する。着色した反応混合物を真空下濃縮
し、得られた残査を100mlのジエチルエーテルお
よび100mlの３Ｎ水酸化ナトリウムに分配する。
分離した水層を100mlのジエチルエーテルで３回
洗浄した後氷水浴中で冷却して濃塩酸で酸性化す
る。得られる固型物を取して風乾し、150mlの
沸騰イソプロピルアルコール中で摩砕し、２分間
撹拌する。熱時過し、生成物を乾燥して9.4ｇ
（35％）の純粋な４−（４−メチルピペラジノメチ
ル）安息香酸二塩酸塩をm.p.310−312℃の半水化
物として得る。純粋な生成物は元素分析に加え
て、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C13H18N2O2・2HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，49.37；Ｈ，6.69；Ｎ，8.86 実測値：Ｃ，49.41；Ｈ，6.37；Ｎ，8.70 製造例 Ｄ よく撹拌されている11.9ｇ（0.07モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（140ml）
懸濁液に、窒素雰囲気下、室温（〜20℃）にて、
17.0ｇ（0.15モル）の２−エチルピペリジンを20
分以上かけて滴下する。得られる反応混合物は23
時間還流した後室温に冷却する。真空下溶媒を除
去し、灰色がかつた白色固体を得る。この物質を
100mlの３Ｎ．水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
濁りを帯びた溶液を得、それは50mlの水で希釈し
て75mlのジエチルエーテルで３回抽出する。水層
を氷水浴で冷却し、30mlの濃塩酸で注意して酸性
化し、続いて冷却しながら20分間撹拌する。この
事により黄色油状物が生成するので分離してイソ
プロパノールに溶解する。この溶液を真空下濃縮
してゴム状白色固体を得、それは約20mlのエタノ
ール中で摩砕して243−245℃で融解する白色固体
を得る（収量、2.75ｇ）。この生成物を分画Ａと
称する。 残りの水層から最終的に沈殿する固体を過に
より集めると242−244℃で融解する純粋な白色固
体生成物を得る（収量3.35ｇ）。この生成物を分
画Ｂで表わす。 分画ＡおよびＢ（両方ともわずかに不純な生成
物）を合併し（総収量、6.10ｇ）、約100mlのエタ
ノールから再結晶し、純粋な４−（２−エチルピ
ペリジノメチル）安息香酸塩酸塩（m.p.247−248
℃）を3.05ｇ（15％）の収量で得る。純粋な生成
物は、元素分析に加えて、マススペクトル、核磁
気共鳴データ、薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C15H21NO2・HClとして 計算値：Ｃ，63.48；Ｈ，7.81；Ｎ，4.93 実測値：Ｃ，63.19；Ｈ，7.76；Ｎ，5.15 製造例 Ｅ よく撹拌されている11.9ｇ（0.07モル）α−ク
ロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（140ml）懸
濁液に窒素雰囲気下、室温にて（〜20℃）、17.5
ｇ（0.155モル）のヘプタメチレンイミンを20分
以上かけて添加する。得られる溶液は27.5時間還
流した後室温に冷却する。その後室温に64時間放
置する。真空下溶媒を留去してオレンジ色のゴム
状物を得る。ゴム状物に100mlの３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を添加し濁りを帯びた溶液を得、
100mlのジエチルエーテルで３回抽出する。塩基
性水層を冷えた50ｇの氷を含む30mlの濃塩酸混合
物に注ぐ。得られる混合物は冷却しながら30分間
撹拌し、その時点で観察される不溶性油状物を分
離する。水層をデカントして油状物から除き真空
下濃縮してろう状の白色固体を得、それは約50ml
のエタノールで２度洗浄し、風乾して38.15ｇの
灰色がかつた白色固体を得る。この固体は400ml
の熱エタノールで洗浄して無機不溶物を除去す
る。エタノール性液を約175mlの容量まで濃縮
し、冷蔵庫内に16時間置いて結晶化を誘導する。
得られるピンクがかつた白色の結晶性生成物を
過して集め、2.32ｇ（12％）の純粋な４−（１−
アザシクロオクチルメチル）安息香酸塩酸塩を1/
４水和物として得る、m.p.224−226℃。エタノー
ル母液から更に純粋な生成物が回収され（収量
9.85ｇ）最終生成物の総収量は12.17ｇ（61％）
である。純粋な生成物は元素分析に加え、マスス
ペクトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラ
フイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C15H21NO2・HCl・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，62.49；Ｈ，7.87；Ｎ，4.86 実測値：Ｃ，62.53；Ｈ，7.63；Ｎ，4.85 製造例 Ｆ 17.1ｇ（0.10モル）のα−クロロ−ｐ−トルイ
ル酸、15.0ｇ（0.33モル）のジメチルアミンおよ
び200mlのエタノールの混合物を500mlのステンレ
ス鋼容器に入れる。密封した容器を90℃に加熱さ
れている油浴に入れ全体の系を85−90℃に21時間
加熱する。反応容器を氷浴で１時間冷却する。ボ
ンベを開け、内容物を過し少量の不溶性白色固
体を除去する。液を真空下濃縮して少量の油状
物を含むろう状の灰色がかつた白色固体を得る。
残査を50mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解
し、50mlのジエチルエーテルで３度抽出する。塩
基性水層を冷却し、13.5mlの濃塩酸で酸性化す
る。得られるスラリーは冷却しながら30分間撹拌
し、過するとベージユ色の固体を得る（収量
15.1ｇ）。これは所望の生成物ではない。液を
真空下濃縮して固体残査を得、それは約40mlのエ
タノーールで洗浄し、真空下乾燥して灰色がかつ
た白色固体物質を得る。この固体をエタノールか
ら再結晶して2.63ｇ（12％）の純粋な４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩を1/
４水和物として得る、mp.225℃（分解）。純粋な
生成物は元素分析に加え、マススペクトル、核磁
気共鳴データ、薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C10H13NO2・HCl・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，54.55；Ｈ，6.64；Ｎ，6.36 実測値：Ｃ，54.26；Ｈ，6.61；Ｎ，6.46 製造例 Ｇ よく撹拌されている17.1ｇ（0.10モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（200ml）
懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜20℃）32.2
ｇ（0.44モル）のジエチルアミンを20分以上かけ
て滴下する。得られる反応液は17時間の間還流
し、室温に冷却する。真空下溶媒を留去して油状
物−固体混合物を得る。この残査を50mlの１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液に溶解し、約50mlのジエチ
ルエーテルで抽出する。塩基性水層は３Ｎ塩酸で
PH3.0まで酸性化し、続いて得られた酸性溶液を
減圧下濃縮して最終的に粗ベージユ色固体生成物
を得る。生成物を約300mlのエタノールに加え、
過して不溶性塩化ナトリウムを除去し、続いて
液を真空下濃縮して粗白色固体を得る（収量、
33.5ｇ）。この物質を約50mlのイソプロパノール
から再結晶して15.0ｇの140−160℃で融解する物
質を得る（分画Ａ）。母液から更に1.8ｇの生成物
が回収され、この物質は125−140℃で融解する
（分画Ｂ）。分画ＡおよびＢを合併し、175mlのイ
ソプロパノールに加え、続いてアルコー溶液を
125mlまで濃縮する。得られる結晶性生成物を
過して集め、13.0ｇ（54％）の純粋な４−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩を得
る。m.p.191−193℃〔文献アンナーレンデルケミ
ー（Annalender Chemie）、310巻、p207（1900）
ではm.p.185℃と報告されている〕。純粋な生成物
はマススペクトル、核磁気共鳴データ、薄層クロ
マトグラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより
確認された。 製造例 Ｈ よく撹拌されている14.3ｇ（0.084モル）のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール
（200ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜20
℃）25ｇ（0.185モル）のＮ−メチル−Ｎ−（β−
フエニルエチル）アミンを50mlの無水エタノール
に溶解した溶液を加える。得られる反応混合物は
18時間の間還流した後室温まで冷却する。冷却し
た反応混合物は真空下濃縮し、得られる残査を
100mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および100ml
のジエチルエーテル間に３度分配する。塩基性水
層を氷浴で冷却し、続いて注意深く濃塩酸で酸性
化し白色固体沈殿物を得る。後者の生成物は過
し、アセトニトリル中30分間激しく撹拌する。混
合物を過し、乾燥して最終的に20.26ｇ（79％）
の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）
アミノメチル〕安息香酸塩酸塩、m.p.268−269℃
を白色結晶性粉末として得る（268−269℃）。生
成物は薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収ス
ペクトルにより確認した。それは更に精製する必
要なく次の反応工程で使用される。 製造例 Ｉ よく撹拌されている20.0ｇ（0.117モル）のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール
（150ml）懸濁液に窒素雰囲気下、室温で（〜20
℃）、27.7ｇ（0.245モル）のＮ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミンを50mlの無水エタノールに溶
解した溶液を滴下する。得られる反応混合物を20
時間還流し、その後室温まで冷却する。冷却した
反応混合物を真空下濃縮し、残査を100mlのジエ
チルエーテルおよび100mlの3N水酸化ナトリウム
水溶液間に分配する。塩基性水層を分離し、ジエ
チルエーテルで３回抽出し、その後氷水浴で冷却
し濃塩酸でPH1.0まで注意深く酸性化する。この
結果油状物が形成し、得られる油／水系は200ml
のメチレンクロリドと激しく撹拌する。水−有機
溶媒の２層の間に小さな油の帯が形成され、この
油を分離し、ジエチルエーテル中でこねると最終
的に白色固体生成物を得る。この生成物は続いて
吸引過により集め、熱イソプロパノール中で摩
砕し、再び過し、乾燥して13.5ｇ（41％）の純
粋な４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノメチル）安息香酸塩酸塩を水和物として得る。
m.p.266−268℃。純粋な生成物は元素分析に加
え、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C15H20NO2・HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，59.89；Ｈ，7.37；Ｎ，4.66 実測値：Ｃ，59.67；Ｈ，7.14；Ｎ，4.45 製造例 Ｊ よく撹拌されている15.4ｇ（0.0905モル）のα
−クロロ−ｐ−トルイル酸の無水エタノール
（150ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜20
℃）30ｇ（0.2125モル）の４−クロロ−Ｎ−メチ
ルアニリンを50mlの無水エタノールに溶解した溶
液を滴下する。得られる反応混合物を20時間の間
還流し、その後室温に冷却する。冷却した反応混
合物を真空下濃縮し、残査を100mlのジエチルエ
ーテルおよび100mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液に分配する。塩基性水層を分離し、ジエチルエ
ーテルで３回抽出し、その後氷水浴で冷却し、濃
塩酸で注意深くPH1.0まで酸性化すると淡黄色白
色固体沈殿物を得る。この生成物を吸引過して
回収し、熱イソプロパノール中で摩砕し、続いて
更に過、乾燥して最終的に16.0ｇ（64％）の純
粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−クロロフエニ
ル）アミノメチル〕安息香酸（m.p.188−191℃）
を得る。純粋な生成物は元素分析に加え薄層クロ
マトグラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより
確認した。 元素分析 C15H14ClNO2として 計算値：Ｃ，65.34；Ｈ，5.12；Ｎ，5.08 実測値：Ｃ，65.28；Ｈ，5.11；Ｎ，4.98 製造例 Ｋ 還流冷却器、機械的撹拌器、分液フラスコおよ
び温度計を付けた300mlの４径丸底フラスコに、
メチルアミン（24.18ｇ，0.78モル）の40％水溶
液（61ml）を入れ氷／水／塩浴中５℃に冷却す
る。Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（24.3
ｇ，0.20モル）を30分以上かけて滴下するが、こ
の工程の間反応温度を０−10℃に保つ。添加完了
後、反応混合物は７時間の間０−５℃で撹拌し、
その後冷蔵庫に一夜（16時間）置く。減圧下蒸発
により水および過剰のメチルアミンを除去し、残
査として得られる淡黄色油状物を真空蒸留する。
25−30℃／20mmHgで沸騰する3.4ｇの分画を除去
すると、容器内の物質はろう状の灰色がかつた白
色固体へ固型化するので、125mlのイソプロパノ
ールから再結晶する。この生成物（収量、19.5
ｇ）は50mlのエタノールから再結晶する。得られ
る白色結晶性物質は過して集め、乾燥して最終
的に10.4ｇ（34％）の純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−
２−メチルアミノアセトアミド塩酸塩を1/4水和
物として得る、m.p.171−173℃。純粋な生成物は
元素分析に加え、マススペクトル核磁気共鳴デー
タ、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペ
クトルにより確認した。 元素分析 C5H12N2O・HCl・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，38.22；Ｈ，8.66；Ｎ，17.83 実測値：Ｃ，38.31；Ｈ，8.38；Ｎ，18.01 製造例 Ｌ 9.16ｇ（0.06モル）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−
メチルアミノアセトアミド塩酸塩（製造例Ｋで1/
４水和物として得られたもの）を24mlの３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液に溶解した溶液を室温（〜20
℃）で20分間撹拌する。溶液は真空下濃縮して水
を留去し、残査を約30mlのエタノールで３度洗浄
し、油性の白色固体を得る。残査にエタノール
（40ml）を加え、得られる混合物を沸点まで加熱
し、その後過して塩化ナトリウムを除去する。 上のごとくして得たエタノール液は５分以上
かけてよく撹拌されている4.43ｇ（0.026モル）
のα−クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（40
ml）懸濁液へ窒素雰囲気下、室温（〜20℃）にて
滴加する。得られる反応混合物は室温で10分間撹
拌し、その後加熱還流し、続いて20mlのエタノー
ルを添加し、さらに18.5時間の間還流する。最終
的な反応混合物を熱時過して不溶物を除去し、
室温に冷却し、真空下濃縮して油／固体残査を得
た。残査は50mlの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、40mlのジエチルエーテルで２回抽出す
る。塩基性水層を約35mlの氷−水を含む17.5ｇの
濃塩酸に注ぐ。混合物を氷−水浴で冷却し、過
して白色固体不純物を除去し、液は真空下濃縮
し、得られる残査は約30mlのエタノールで洗浄
し、その後溶媒を完全に除去する。このようにし
て得た白色固体を約150mlの熱エタノールに溶解
し、過して無機物質を除去し、得られる液を
減圧下蒸発させて白色固体生成物を得る。粗生成
物は約175mlの熱イソプロパノールでスラリー状
とし、過して2.55ｇ（34％）の純粋な４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（N′，N′−ジメチルカルバミルメ
チル）アミノメチル〕安息香酸塩酸塩を23℃（分
解）で融解する半水化物として得る。イソプロパ
ノール母液から後にさらに純粋な生成物（収量
1.98ｇ）が回収され最終生成物の総収量は4.53ｇ
（61％）となる。純粋な生成物は元素分析に加え、
核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフイーおよ
び赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C13H18N2O3・HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，52.79；Ｈ，6.82；Ｎ，9.47 実測値：Ｃ，52.97；Ｈ，6.37；Ｎ，9.35 製造例 Ｍ よく撹拌されている8.5ｇ（0.05モル）のα−
クロロ−ｐ−トルイル酸のエタノール（100ml）
懸濁液に窒素雰囲気下室温で（〜20℃）、7.9ｇ
（0.10モル）のピリジンを15分以上かけて添加す
る。得られる反応混合物は18時間の間還流し、そ
の後室温まで冷却する。冷却した反応混合物を
過し、回収される生成物を乾燥して最終的に9.72
ｇ（78％）の純粋な１−（４−カルボキシベンジ
ル）ピリジニウムクロリド（m.p.252−253℃）を
得る。純粋な生成物は元素分析に加えてマススペ
クトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフ
イーおよび赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C12H12ClNO2として 計算値：Ｃ，62.53；Ｈ，4.84；Ｎ，5.61 実測値：Ｃ，62.60；Ｈ，4.87；Ｎ，5.66 製造例 Ｎ 9.21ｇ（0.035モル）の４−（ピペリジノメチ
ル）安息香酸塩酸塩（製造例Ａの生成物）に窒素
雰囲気下、55ml（89.65ｇ，0.753モル）のチオニ
ルクロリドを添加し、白色懸濁液を形成させる。
反応混合物を2.75時間還流した後室温（〜20℃）
まで冷却する。得られる黄色溶液を真空下濃縮し
て過剰のチオニルクロリドを除去し、残査を約30
mlのベンゼン続いて約30mlのメチレンクロリドで
洗浄して灰色がかつた白色の固体を得る。このよ
うにして得た粗４−（ピペリジノメチル）ベンゾ
イルクロリド塩酸塩は、更に精製する必要なく次
の反応工程に使用される。生成物の収量は定量的
と推定される。 製造例 Ｏ 1.8ｇ（0.007モル）の４−（モルホリノメチル）
安息香酸塩酸塩（製造例Ｂの生成物）に窒素雰囲
気下10ml（16.3ｇ，0.137モル）のチオニルクロ
リドを添加し、淡黄色混合物となし、その後22時
間還流する。得られる濁りを帯びた黄色溶液を真
空下濃縮して過剰のチオニルクロリドを除去し、
このようにして得た粗白色固体残査は約10mlのメ
チレンクロリド（１回）および続いて約10mlのベ
ンゼン（２回）で洗浄して白色結晶性固体を得
る。この方法により、容易に1.88ｇ（99％）の実
質的に純粋４−（モルホリノメチル）ベンゾイル
クロリド塩酸塩〔m.p.227−230℃（分解）〕を得
る。この物質は更に精製する必要なく次の工程で
使用する。生成物の収量はほとんど定量的であ
る。 製造例 Ｐ 20ｇ（0.065モル）の４−（４−メチルピペラジ
ノメチル）安息香酸二塩酸塩（製造例Ｃで半水化
物として得たもの）に窒素雰囲気下、119ml（194
ｇ，1.625モル）のチオニルクロリドを加えベー
ジユ−白色の懸濁液を形成せしめる。反応混合物
は24時間還流しその後室温（〜20℃）まで冷却す
る。得られる懸濁液を過し、回収した固体をジ
エチルエーテルで洗浄して乾燥し、最終的に17.0
ｇ（81％）の純粋な４−（４−メチルピペラジノ
メチル）ベンゾイルクロリド二塩酸塩（m.p.260
−263℃）を得る。 製造例 Ｑ よく撹拌されている1.4ｇ（5.0ミリモル）の４
−（２−エチルピペリジノメチル）安息香酸塩酸
塩（製造例Ｄの生成物）のメチレンクロリド（25
ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、1.4ｇ（11.0ミリ
モル）のオキザリルクロリドを10mlのメチレンク
ロリドに溶解した溶液を10分以上かけて滴下す
る。得られる反応混合物は３時間還流した後室温
（〜20℃）まで冷却する。冷却した無色の溶液は
減圧下蒸発せしめ、得られる残査は２度約30mlの
ベンゼンで洗浄し、その後溶媒を完全に除去する
と白色固体生成物を得る。この物質を約50mlのイ
ソプロピルエーテル中で摩砕し、続いて過、乾
燥して1.55ｇの実質的に純粋な４−（２−エチル
ピペリジノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（m.p.164−166℃）を得る。生成物は更なる精製
を必要とせず次の反応工程に使用される。生成物
の収率は定量的と推定される。 製造例 Ｒ よく撹拌されている2.0ｇ（7.0ミリモル）の４
−（１−アザシクロオクチルメチル）安息香酸塩
酸塩1/4水和物（製造例Ｅの生成物）のメチレン
クロリド（35ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、1.9
ｇ（0.0154モル）のオキザリルクロリドを15mlの
メチレンクロリドに溶解した溶液を10分間で滴下
する。得られる反応混合物は３時間の間還流し、
その後室温（〜20℃）まで冷却する。このように
して得たピンク色の溶液は減圧下蒸発せしめ、得
られる残査は約30mlのベンゼンで２度洗浄し、溶
媒を除くと灰色がかつた白色の固体を得る。この
物質を約50mlのイソプロピルエーテル中で摩砕
し、続いて過、乾燥して2.26ｇの実質的に純粋
な４−（１−アザシクロオクチルメチル）ベンゾ
イルクロリド塩酸塩（m.p.173−175℃）を得る。
この生成物はそれ自体更に精製する必要なく次の
反応工程に使用される。生成物の収率は定量的と
推定される。 製造例 Ｓ よく撹拌されている2.2ｇ（0.01モル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸
塩1/4水和物（製造例Ｆの生成物）のメチレンク
ロリド（70ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、2.8
（0.022モル）のオキザリルクロリドを添加する。
得られる反応混合物は3.5時間還流し、室温（〜
20℃）まで冷却する。このようにして得た無色溶
液は減圧下蒸発せしめ、得られる残査は約40mlの
ベンゼン／メチレンクロリド（容量で１：１）で
２度洗浄し、溶媒を除くと白色固体生成物を得
る。この物質は約30mlのジエチルエーテル中で摩
砕し、続いて過乾操して、最終的に2.15ｇ（92
％）の純粋な４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（m.p.187℃）を
得る。この生成物はそれ自体、更に精製する必要
なく次の反応工程に使用される。 製造例 Ｔ よく撹拌されている1.34ｇ（5.0ミリモル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）安息香酸
塩酸塩（製造例Ｇの生成物）のメチレンクロリド
（25ml）懸濁液に窒素雰囲気下、1.5ｇ（0.0118モ
ル）のオキザリルクロリドを５mlのメチレンクロ
リドに溶解した溶液を５分間以上かけて添加す
る。得られる反応混合物は17時間の間還流し、そ
の後室温（〜20℃）まで冷却する。このようにし
て得た無色溶液は減圧下蒸発せしめ、得られる残
査はブチレンクロリドで２度洗浄し、溶媒を除去
すると白色固体生成物を得る。この方法により、
実質的に純粋な４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩が容易に得ら
れ、それは更に精製する必要なく次の反応工程に
使用される。生成物の収率は定量的と推定され
る。 製造例 Ｕ よく撹拌されている4.0ｇ（0.0131モル）の４
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミ
ノメチル〕安息香酸塩酸塩（製造例Ｈの生成物）
のメチレンクロリド（100ml）懸濁液に、窒素雰
囲気下、3.49ｇ（0.0275モル）のオキザリルクロ
リド（2.4ml）を添加し、白色懸濁液を形成せし
める。混合物は２時間還流し、その時点で更に
7.28ｇ（0.0574モル）のオキザリルクロリド（５
ml）を添加し、更に５時間還流を続ける。このよ
うにして得た懸濁液は減圧下ほとんど乾固するま
で濃縮し、得られる残査は２度ベンゼンで共沸
し、続いてジエチルエーテル中で摩砕して過す
ると白色固体生成物を得る。この方法により実質
的に純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニル
エチル）アミノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸
塩を得る。この生成物は更に精製する必要なく次
の反応工程で使用される。生成物の収率は定量的
と推定される。 製造例 Ｖ 2.83ｇ（0.01モル）の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノメチル）安息香酸塩酸塩
（製造例Ｉで水和物として得られたもの）に窒素
雰囲気下、10.25ｇ（0.10モル）のチオニルクロ
リド（7.3ml）を添加する。黄色溶液は３時間還
流し、その後室温（〜20℃）まで冷却する。冷却
した反応混合物は真空下濃縮し、得られる残査は
その後２度ベンゼンで共沸し、続いてジエチルエ
ーテル中で摩砕して白色固体生成物を得る。過
してこの物質を集めた後、ジエチルエーテルで良
く洗浄して、乾燥すると、2.4ｇ（80％）の純粋
なＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ
メチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩を得る。この
生成物はそれ自体更に精製する必要なく次の反応
工程に使用される。 製造例 Ｗ 3.12ｇ（0.011モル）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｐ−クロロフエニル）アミノメチル〕安息香酸
（製造例Ｊの生成物）に窒素雰囲気下、10.25ｇ
（0.10モル）のチオニルクロリド（7.3ml）を添加
し、黄色溶液を形成せしめる。混合物は2.5時間
の間加熱還流し、最後は室温（〜20℃）まで冷却
する。このようにして得た反応が進行した混合物
は真空下ほとんど乾固するまで濃縮して、得られ
る残査はその後２度ベンゼンで共沸して油状物を
得る。この物質をジエチルエーテル中でこね、続
いて吸引過し、真空下一定重量になるまで乾燥
して、1.3ｇ（36％）の純粋な４−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）アミノメチル〕ベン
ゾイルクロリド塩酸塩をベージユ色の結晶性固体
の形で得る。この生成物はそれ自体、更に精製す
る必要なく次の反応工程で使用される。 製造例 Ｘ 1.43ｇ（0.0055モル）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（N′，N′−ジメチルカルバミルメチルアミノメ
チル〕安息香酸塩酸塩（製造例Ｌで半水化物とし
て得たもの）に窒素雰囲気下、15mlのチオニルク
ロリド（24.45ｇ，0.205モル）を添加し、黄色懸
濁液を形成せしめる。混合物は1.5時間の間加熱
還流した後室温（〜20℃）まで冷却する。このよ
うにして得た黄色溶液は真空下濃縮して過剰のチ
オニルクロリドを除去し、得られる残査は２度10
mlのメチレンクロリドと共沸し、灰色がかつたあ
わ状物を得る。この方法により、実質的に純粋な
４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，N′−ジメチルカル
バミルメチル）アミノメチル〕ベンゾイルクロリ
ド塩酸塩が容易に得られ、それは更に精製する必
要なく次の反応工程で使用される。生成物の収率
は定量的と推定される。 製造例 Ｙ 1.37ｇ（0.005モル）の１−（４−カルボキシベ
ンジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｍの生成
物）に、窒素雰囲気下、10mlのチオニルクロリド
（16.3ｇ，0.137モル）を添加し、部分溶液を形成
せしめる。この混合物は23.5時間の間還流した後
室温（〜20℃）まで冷却する。このようにして得
た透明な黄色溶液は真空下濃縮して過剰のチオニ
ルクロリドを除去し、得られる残査（黄色ゴム状
物）は続いて２度約50mlのベンゼンで洗浄し、溶
媒を除去して、白色固体生成物を得る。この方法
により、実質的に純粋な１−（４−クロロカルボ
ニルベンジル）ピリジニウムクロリド（m.p.201
−203℃、分解）が容易に得られ、それはそれ自
体更に精製する必要なく次の反応工程で使用され
る。生成物の収率は定量的と推定される。 実施例 １ 9.94ｇ（0.03モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシド（米国特許第3591584号に記載されてい
るごとくして製造される）を500mlのメチレンク
ロリドに溶解した溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、
氷−水浴で冷却して、10.93ｇ（0.108モル）のト
リエチルアミン（15.1ml）を加え続いて9.87ｇ
（0.036モル）の４−（ピペリジノメチル）ベンゾ
イルクロリド塩酸塩（製造例Ｎの生成物）を５分
以上かけて少量づつ添加する。得られる反応混合
物は冷却しながら15分間撹拌し、その後室温（〜
20℃）で19.5時間撹拌する。撹拌した混合物は、
250mlの水で２度250mlの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で２度および250mlの飽和塩化ナトリウム
水溶液で１度の順で抽出する。得られる有機層は
無水硫酸ナトリウムで５時間乾燥する。過して
乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留去し、最終的に
粗残査として黄褐色固体を得る。この残査を約
100mlの酢酸エチル中で摩砕し、過する前に約
２時間の間スラリー状となす。粗生成物を250ml
の酢酸エチルに溶解して過し、得られる液は
約175mlの容量まで濃縮し、室温で放置して白色
固体生成物を得、それは続いて過、乾燥して
6.45ｇ（44％）の純粋な２−メチル−４−〔４−
（ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−
（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシド
〔m.p.171℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元
素分析に加えて薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C28H28N4O5Sとして 計算値：Ｃ，63.14；Ｈ，5.30；Ｎ，10.52 実測値：Ｃ，63.08；Ｈ，5.18；Ｎ，10.45 実施例 ２ 17.3ｇ（0.05モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド（米国特許第3591584号に
記載されているごとくして製造）を850mlのメチ
レンクロリドを溶解した溶液を撹拌し、乾燥窒素
雰囲気下、18.21ｇ（0.18モル）のトリエチルア
ミンを加える。この溶液を氷−水浴中で冷却し、
17.82ｇ（0.065モル）のＮ−（ピペリジノメチル）
ベンゾイルクロリド塩酸塩を５分以上かけて一部
づつ添加する。得られる溶液は５℃で20分間、そ
の後室温（〜20℃）で１時間撹拌する。反応混合
物は250mlの水で２度、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の
順で抽出する。得られる有機層は無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過後、減圧蒸発により溶媒を留
去する。得られる残査は150mlの酢酸エチル中で
摩砕し、過して23.85ｇの粗生成物を得る。こ
の物質は200mlのクロロホルム／ヘキサン混合物
（容量で１：１）から再結晶して9.07ｇ（33％）
の純粋な２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジニル）−４−〔４−ピペリジノメチル）ベンゾ
イルオキシ〕−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシド〔m.
p.178℃（分解）〕を得る。液からさらに7.4ｇ
（27％）の収量で純粋な生成物が回収される。純
粋な生成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C29H30N4O5Sとして 計算値：Ｃ，63.72；Ｈ，5.53；Ｎ，10.25 実測値：Ｃ，63.95；Ｈ，5.61；Ｎ，10.47 実施例 ３ 6.0ｇ（0.018モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドを150mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、6.07ｇ（0.06
モル）のトリエチルアミン（8.4ml）を添加する。
得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、5.52ｇ
（0.02モル）の４−（モルホリノメチル）ベンゾイ
ルクロリド塩酸塩（製造例Ｄの生成物）を５分以
上かけて一部づつ添加する。さらに50mlのメチレ
ンクロリドを反応混合物に添加し、冷却して30分
間その後室温（〜20℃）で19時間撹拌する。撹拌
した溶液は、200mlの水で２度、200mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で２度、および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で１度の順に抽出する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後液を真空
下濃縮して明るい黄色あわ状物を得る。あわ状物
を100mlの酢酸エチル中で摩砕し、過して177℃
で融解する（分解）淡黄色−白色固体を得る（収
量4.7ｇ）。この物質を200mlの酢酸エチルに溶解
し、過後得られる液を約100mlの容量まで濃
縮し、室温で放置する。生じる結晶性生成物を
過して集めると180℃で融解する（分解）ベージ
ユ色の固体を得る（収量2.65ｇ）。生成物を約50
mlのベンゼンから再結晶する事により更に精製さ
れ、過、乾燥して最終的に1.45ｇ（15％）の純
粋な２−メチル−４−〔４−（モルホリノメチル）
ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシド〔m.p.178℃（分解）〕を得
る。純粋な生成物は元素分析に加えて薄層クロマ
トグラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確
認した。 元素分析 C27H26N4O6Sとして 計算値：Ｃ，60.66；Ｈ，4.90；Ｎ，10.48 実測値：Ｃ，60.52；Ｈ，4.94；Ｎ，10.54 実施例 ４ 2.07ｇ（0.006モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドを20mlのメチレンクロ
リドに溶解した溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下
2.00ｇ（0.0198モル）のトリエチルアミン（2.8
ml）を加える。得られた溶液は氷−水浴中で冷却
し、1.82ｇ（0.0066モル）の４−（モルホリノメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩のメチレンクロ
リド（30ml）懸濁液を15分以上かけて添加する。
得られる反応混合物はその後室温で（〜20℃）23
時間撹拌する。撹拌した溶液は50mlの水で２度、
50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度、50
mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順に抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後過
し、得られる液を真空下濃縮して黄色あわ状物
を得、それは約20mlの酢酸エチル中で摩砕し、一
夜スラリー状とする。スラリーを過すると灰色
がかつた白色固体（収量2.56ｇ）を得、それは
150mlの熱酢酸エチルから再結晶化し、過、乾
燥して最終的に1.20ｇ（37％）の純粋な２−メチ
ル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−
〔４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ〕−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドを197℃で融解する
（分解）白色結晶の形で得る。純粋な生成物は元
素分析に加え、マススペクトル、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C28H28N4O6Sとして 計算値：Ｃ，61.30；Ｈ，5.14；Ｎ，10.21 実測値：Ｃ，60.91；Ｈ，5.10；Ｎ，10.09 実施例 ５ 13.3ｇ（0.040モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミドを1000ml
のメチレンクロリドに溶解した溶液を撹拌し、乾
燥窒素雰囲気下、18.4ｇ（0.183モル）のトリエ
チルアミン（25.5ml）を加える。得られる溶液に
17ｇ（0.0522モル）の４−（４−メチルピペラジ
ノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｐ
の生成物）のメチレンクロリド（500ml）懸濁液
を少しづつ添加する。得られる反応混合物は室温
で18時間撹拌する。撹拌した混合物は飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で３度、飽和塩化ナトリウム
水溶液で１度の順で抽出し、有機層は無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。乾燥剤を過して除去し
た後溶媒を減圧下蒸発により除去し、黄色あわ状
物の形で残査物質を得、それは続いて２リツトル
の沸騰酢酸エチルに加える。過して不溶物を除
去した後、得られる透明な液は約100mlの容量
まで濃縮する。生じる黄色固体生成物を過、乾
燥して、最終的に6.0ｇ（27％）の純粋な２−メ
チル−４−〔４−（４−メチルピペラジノメチル）
ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドを1/4水和物の形で得る。
m.p.170−173℃（分解）。純粋な生成物は元素分
析に加えて、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C27H29N5O5S・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，60.91；Ｈ，5.39；Ｎ，12.69 実測値：Ｃ，60.83；Ｈ，5.38；Ｎ，12.34 実施例 ６ 2.65ｇ（0.0077モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドを150mlのメチレンク
ロリドに溶解した溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気
下、2.48ｇ（0.0246モル）のトリエチルアミン
（3.44ml）を加える。得られる溶液に、3.0ｇ
（0.0092モル）の４−（４−メチルピペラジノメチ
ル）ベンゾイルクロリド塩酸塩のメチレンクロリ
ド（50ml）懸濁液を少しづつ添加する。得られる
反応混合物は室温で約18時間撹拌する。撹拌した
溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽出
し、続いて有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧下
蒸発せしめ、オレンジ色のあわ状物残査を得る。
このあわ状物は500mlの酢酸エチルに溶解して
過し、得られる液を約50mlの容量に濃縮して室
温で放置する。生じる白色固体生成物を過して
集め、乾燥して最終的に800mg（19％）の純粋な
２−メチル−４−〔４−（４−メチルピペラジノメ
チル）ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（６−メチル−２
−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを1/4
水和物として得る、m.p.176−177℃。純粋な生成
物は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフイー
および赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C29H31N5O5S・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，61.52；Ｈ，5.61；Ｎ，12.47 実測値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.61；Ｎ，12.28 実施例 ７ 1.32ｇ（0.004モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを25mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、1.33ｇ
（0.0132モル）のトリエチルアミン（1.84ml）を
添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴中で冷却
し、1.45ｇ（0.0048モル）の４−（２−エチルピ
ペリジノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製
造例Ｑの生成物）を10mlのメチレンクロリドに溶
解した溶液を10分以上かけて滴下する。得られる
反応混合物は室温（〜20℃）で18時間撹拌し、そ
の後24時間加熱還流する。この混合物は室温まで
冷却し、40mlの水で２度、40mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２度および40mlの飽和塩化ナト
リウム水溶液で１度の順で抽出する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後得られる液
を真空下黄色あわ状物となるまで濃縮し、それは
約50mlのジエチルエーテル中で摩砕する。得られ
る混合物は一夜かけてスラリー状とし、過して
淡黄色固体を得る（収量1.7ｇ）。この物質を30ml
の酢酸エチルから再結晶化し、生じる生成物を
過して集め、黄色固体を得る（460mg）。薄層クロ
マトグラフイー（ICL）分析によるとこの物質は
痕跡の夾雑物を含む所望の生成物と判明した。酢
酸エチル（約10ml）からこの物質を再結晶する事
により更なる精製を果たす事ができる。生じる黄
色結晶性物質を過し乾燥して最終的に100mg
（4.5％）の純粋な４−〔４−（２−エチルピペリジ
ノメチル）ベンゾイルオキシ〕−２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミドを156℃で融解する
（分解）半水化物として得る。純粋な生成物は元
素分析に加えマススペクトル、薄層クロマトグラ
フイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C30H32N4O5S・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，63.25；Ｈ，5.84；Ｎ，9.83 実測値：Ｃ，62.91；Ｈ，5.73；Ｎ，9.70 実施例 ８ 1.82ｇ（0.0055モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを35mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、1.82ｇ（0.018モ
ル）のトリエチルアミン（2.5ml）を添加する。
得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、2.02ｇ
（0.0066モル）の４−（１−アザシクロオクチルメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｒの生
成物）を15mlのメチレンクロリドに溶解した溶液
を15分以上かけて滴下する。得られる反応液は室
温（〜20℃）で40時間撹拌する。撹拌した混合物
は50mlの水で２度、50mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で２度および50mlの飽和塩化ナトリウム
水溶液で１度の順に抽出する。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、過して得られる液を真
空下・黄色あわ状物となるまで濃縮し、それはそ
の後約75mlのジエチルエーテル中で摩砕する。得
られる混合物は一夜スラリー状となし、取して
黄色固体を得る（収量、2.25ｇ）。この物質は150
mlのシクロヘキサンに溶解し、過して不溶物を
除去し、続いて液を約75mlの容量まで濃縮す
る。濃縮液を室温で放置すると淡黄色固体を
得、それを過乾燥して最終的に480mg（16％）
の純粋な４−〔４−（１−アザシクロオクチルメチ
ル）ベンゾイルオキシ〕−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを163℃
で融解する（分解）−水和物として得る。純粋な
生成物は元素分析に加えてマススペクトルおよび
赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C30H32N4O5S・H2Oとして 計算値：Ｃ，62.27；Ｈ，5.92；Ｎ，9.68 実測値：Ｃ，61.82；Ｈ，5.77；Ｎ，9.35 実施例 ９ 2.65ｇ（0.008モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを35mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下、2.67ｇ
（0.0264モル）のトリエルアミン（3.7ml）を添加
する。得られる透明な黄色の溶液を氷−水浴で冷
却し、2.15ｇ（0.0092モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（製造例Ｓの生成物）を40mlのメチレンクロリド
に懸濁した液を10分以上かけて添加する。得られ
る反応液は室温（〜20℃）で41時間撹拌する。撹
拌した反応混合物は60mlの水で１度、60mlの飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２度、および60mlの
飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順に抽出す
る。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
して得られる液は真空下黄色あわ状物質となる
まで濃縮する。この残査を30mlの酢酸エチル中で
摩砕し、３時間スラリー状となし、続いて過し
て淡黄色固体を得る（収量1.6ｇ）。この固体は75
mlの酢酸エチルから再結晶化する。生じる灰色が
かつた白色の結晶性物質を取して集め、乾燥し
て最終的に600mg（15％）の純粋な４−〔４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシド〔m.p.173℃（分解）〕を得る。純粋
な生成物は元素分析に加え、マススペクトルおよ
び赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C25H24N4O5Sとして 計算値：Ｃ，60.96；Ｈ，4.91；Ｎ，11.37 実測値：Ｃ，60.40；Ｈ，4.91；Ｎ，11.28 実施例 10 1.7ｇ（0.005モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドを20mlのメチレンクロリドに溶解した溶
液を撹拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、556mg
（0.0055モル）のトリエチルアミン（0.40ml）を
添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却
し、1.44ｇ（0.0055モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（製造例Ｔの生成物）を20mlのメチレンクロリド
に溶解した溶液を20分以上かけて滴下する。得ら
れる反応混合物は室温で（〜20℃）120時間撹拌
し、その後真空下濃縮して黄色あわ状物を得る。
この残査を約25mlの酢酸エチル中で摩砕し、一夜
（〜16時間）スラリー状とし、続いて取し灰色
がかつた白色固型物を得る（収量5.2ｇ）。この固
型物は30mlのエタノールから再結晶する。得られ
る灰色がかつた白色の結晶性物質を取し、乾燥
して1.1ｇの128−133℃で融解する（分解）固型
物を得る。この固型物を300mlの酢酸エチルに溶
解せしめ、続いて得られる液を約150mlの容量
まで濃縮する。有機濃縮液はその後室温で一夜放
置し、生じる白色結晶性物質を取し、乾燥して
最終的に410mg（14％）の純粋な４−〔４−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ〕
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，
１−ジオキシド塩酸塩を181〜183℃で融解する
（分解）半水化物として得る。純粋な生成物は元
素分析に加えてマススペクトル、薄層クロマトグ
ラフイーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C27H28N4O5S・HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，57.29；Ｈ，5.34；Ｎ，9.90 実測値：Ｃ，57.45；Ｈ，5.25；Ｎ，9.82 実施例 11 3.0ｇ（0.009モル）の４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドを150mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、2.63ｇ
（0.026モル）のトリエチルアミン（3.65ml）を添
加する。得られる溶液に4.2ｇ（0.0131モル）の
４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）ア
ミノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例
Ｕの生成物）を50mlのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を少しづつ添加する。得られる反応液は室
温で（〜20℃）18時間撹拌する。撹拌した反応混
合物は続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を過により除去した後、減圧下溶媒を留
去すると黄色あわ状物残査を得る。この残査を
100mlの沸騰イソプロピルアルコールに溶解せし
める。熱イソプロピルアルコール溶液を少量の油
状物からデカントして取り、氷−水浴に浸し、内
容物を激しく撹拌すると白色沈殿物を得る。５分
後生成物を取して集め、乾燥して最終的に3.26
ｇ（43％）の純粋な２−メチル−４−｛４−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノメチ
ル〕ベンゾイルオキシ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシド（m.p.117−120℃）
を得る。純粋な生成物は、元素分析に加えて、薄
層クロマトグラフイーおよび赤外吸収スペクトル
により確認した。 元素分析 C32H30N4O5Sとして 計算値：Ｃ，65.96；Ｈ，5.19；Ｎ，9.62 実測値：Ｃ，65.64；Ｈ，5.23；Ｎ，9.34 実施例 12 2.2ｇ（0.0067モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを150mlのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、1.59ｇ
（0.0157モル）のトリエチルアミン（2.2ml）を添
加する。得られる溶液に、2.4ｇ（0.008モル）の
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノメ
チル）ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｖの生
成物）を50mlのメチレンクロリドに溶解した溶液
を滴下する。得られる反応液は室温で（〜20℃）
18時間撹拌する。撹拌した反応混合物は、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で２度、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１度の順で抽出し、続いて有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過して乾燥
剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、白色あわ
状物を得、それは後に酢酸エチルから再結晶す
る。白色結晶性物質を取し、ジエチルエーテル
で洗浄して乾燥し、最終的に2.10ｇ（56％）の純
粋な２−メチル−４−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノメチル）ベンゾイルオキシ〕
−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ド（m.p.164−168℃）を得る。純粋な生成物は元
素分析に加えて薄層クロマトグラフイーおよび赤
外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C30H32N4O5Sとして 計算値：Ｃ，64.26；Ｈ，5.75；Ｎ，10.00 実測値：Ｃ，63.89；Ｈ，5.80；Ｎ，9.81 実施例 13 790mg（0.0024モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを100mlのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を撹拌し、575mg（0.0057モル）のトリエ
チルアミン（0.80ml）を添加する。得られる溶液
に、950ml（0.00287モル）の４−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）アミノメチル〕ベン
ゾイルクロリド塩酸塩を（製造例Ｗの生成物）少
量づつ添加する。得られる反応液は室温で（〜20
℃）18時間撹拌する。撹拌した反応混合物を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度および飽和塩
化ナトリウム水溶液で１度の順に抽出し、続いて
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。過し
て乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、黄
色あわ状物残査を得る。この残査は酢酸エチルか
ら再結晶し、取し、ジエチルエーテルで洗浄後
乾燥し最終的に850mg（50％）の純粋な２−メチ
ル−４−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−クロロフ
エニル）アミノメチル］ベンジルオキシ｝−Ｎ−
（２−ピリジニル）−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを
１／４水和物として得る、m.p.189−191℃。純粋な
生成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフ
イーおよび赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C30H25ClN4O5S・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，60.70；Ｈ，4.33；Ｎ，9.44 実測値：Ｃ，60.48；Ｈ，4.34；Ｎ，9.48 実施例 14 1.49ｇ（0.0045モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを30mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下、1.67ｇ
（0.0165モル）のトリエチルアミン（2.3ml）を添
加する。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、
1.53ｇ（0.005モル）の４−〔４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（N′，N′−ジメチルカルバミルメチル）アミ
ノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｘ
の生成物）を10mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を５分以上かけて滴下する。得られる反応混
合物は室温で（〜20℃）４時間撹拌する。撹拌し
た溶液は50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で２度
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、得られる液は真空下濃縮して黄褐
色のあわ状残査を得る。残査は約75mlのジエチル
エーテル中で３時間の間摩砕し、過してベージ
ユ色の固型物を得る（収量2.0ｇ）。この固型物は
75mlの酢酸エチルに溶解し、過して少量の無定
形固型物を除去し、続いて約35mlの容量まで濃縮
する。濃縮液を氷−水浴中で冷却して放置する
と、ベージユ色の固体を得、それは過して集
め、乾燥して最終的に900mg（35％）の純粋な２
−メチル−４−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，
N′−ジメチルカルバモイルメチル）アミノメチ
ル〕ベンゾイルオキシ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドを得る、m.p.163℃
（分解）。純粋な生成物は元素分析に加え、マスス
ペクトル、薄層クロマトグラフイーおよび赤外吸
収スペクトルにより確認した。 元素分析 C28H29N5O6Sとして 計算値：Ｃ，59.57；Ｈ，5.19；Ｎ，12.42 実測値：Ｃ，59.75；Ｈ，5.34；Ｎ，12.13 実施例 15 1.66ｇ（0.005モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドを45mlのメチレンクロリドに溶解した
溶液を撹拌し、乾燥窒素雰囲気下556mg（0.0055
モル）のトリエチルアミン（0.77ml）を加える。
得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、1.47ｇ
（0.0055モル）の１−（４−クロロカルボニルベン
ジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｙの生成
物）を10分以上かけて少量づつ添加する。得られ
る反応混合物は冷却しながら30分間、続いて室温
で（〜20℃）で21.5時間撹拌する。生成する濃密
なスラリーを過し、少量のメチレンクロリドで
洗浄し158−178℃で融解する（分解）白色固体物
質を2.3ｇ得る。固型物は150mlのイソプロパノー
ルに溶解し、少量の白色不溶物を過して除去
し、続いて得られる液を約125mlの容量に濃縮
して再結晶する。生じる白色結晶性物質を過し
て集め、乾燥して最終的に620mg（22％）の純粋
な２−メチル−４−〔４−（ピリジニウムメチル）
ベンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドクロリド〔m.p.190℃（分
解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析に加えて、
核磁気共鳴データおよび赤外吸収スペクトルによ
り確認した。 元素分析 C28H23ClN4O5Sとして 計算値：Ｃ，59.73；Ｈ，4.12；Ｎ，9.95 実測値：Ｃ，59.70；Ｈ，4.22；Ｎ，9.91
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 または 【化】 （式中、Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−
ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−ク
ロロ−２−ピリジル、５−メチル−３−イソオキ
サゾリルまたは２−チアゾリルであり； Ｙは各々のアルキル部分に３つまでの炭素原子
を持つＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）
アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（β−フエニルエチル）
アミノ、シクロアルキル部分に各々６つまでの炭
素原子を持つＮ−メチル−Ｎ−シクロアルキルア
ミノおよびＮ−エチル−Ｎ−シクロアルキルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−フエニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ
−クロロフエニル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
（ｐ−クロロフエニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−（N′，N′−ジメチルカルバミルメチル）アミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（N′，N′−ジエチルカルバ
ミルメチル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、
２−メチルピペリジノ、２−エチルピペリジノ、
ホモピペリジノ、１−アザシクロオクチル、Ｎ−
メチルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホ
リノであり； Ｚはピリジニウム、２−メチルピリジニウム、
３−メチルピリジニウム、４−メチルピリジニウ
ム、２，６−ジメチルピリジニウム、２，４，６
−トリメチルピリジニウム、３−エチルピリジニ
ウム、４−エチルピリジニウム、３−エチル−４
−メチルピリジニウム、４−エチル−２−メチル
−ピリジニウムまたは５−エチル−２−メチルピ
リジニウムであり；および Ａは医薬として適当な陰イオンである） の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩。 ２ Ｒが２−ピリジルまたは６−メチル−２−ピ
リジルであり、Ｙがピペリジノである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒが２−ピリジルまたは６−メチル−２−ピ
リジルであり、およびＹがモルホリノである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒが２−ピリジルまたは６−メチル−２−ピ
リジルであり、およびＹがＮ−メチル−ピペラジ
ノである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｒが２−ピリジルであり、およびＹが各々の
アルキル部分に３つまでの炭素原子を持つＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ Ｒが２−ピリジルであり、およびＹがＮ−メ
チル−Ｎ−（β−フエニルエチル）アミノである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｒが２−ピリジルであり、Ｙがシクロアルキ
ル部分に６つまでの炭素原子を持つＮ−メチル−
Ｎ−シクロアルキルアミノである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ８ Ｒが２−ピリジルであり、ＹがＮ−メチル−
Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）アミノである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｒが２−ピリジルであり、Ｚがピリジニウム
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/738,805 US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1985-05-29 | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US738805 | 1985-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61277683A JPS61277683A (ja) | 1986-12-08 |
| JPH0575754B2 true JPH0575754B2 (ja) | 1993-10-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61123215A Granted JPS61277683A (ja) | 1985-05-29 | 1986-05-28 | ベンゾチアジン ジオキシド誘導体 |
Country Status (25)
| Country | Link |
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