JPH0576468B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は置換ピリジルオキシ誘導体に関し、更
に詳しくは消化性潰瘍の治療に有用であるヒスタ
ミンH₂受容体拮抗作用を有するピリジルオキシ
誘導体及びその医薬的に許容される塩、水和物並
びに溶媒和物に関するものである。 〔従来技術〕 ヒスタミンH₂受容体におけるヒスタミン作用
を遮断することによつて胃酸の分泌が抑制され、
さらにこのヒスタミンH₂受容体の拮抗作用を有
する物質を用いて動物及び人の胃酸分泌を抑制で
きることは従来から良く知られている。（プライ
ブルコール等、J.Int.Med.Res.，３，86，1975）。 このヒスタミンH₂受容体の拮抗物質の中でも
シメチジン（Cimetidine）が初めて消化性潰瘍
治療剤として商品化されたものとして特に知られ
ている。その後、シメチジンより優れたヒスタミ
ンH₂受容体の拮抗作用を有する物質が活発に研
究され各種の複素環式化合物が合成され、その
H₂受容体拮抗作用が検討されて来た〔特開昭59
−84867、特開昭59−118767〕。 〔発明の目的〕 本発明は、従来のH₂受容体拮抗作用物質より、
よりすぐれたH₂受容体拮抗作用を有し、動物に
対する顕著な胃酸分泌抑制効果を有すると共に、
さらに防御作用として胃粘膜保護作用や粘液分泌
促進作用をも有する新規な置換ピリジルオキシ誘
導体を提供することを目的とするものである。 〔発明の構成〕 すなわち本発明は、 一般式

【化】 〔式中、R¹，R²はそれぞれ独立に水素原子又
は炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、或い
はR¹及びR²はそれぞれ結合している窒素原子と
共に、さらに置換基を有してもよい４〜８員異項
環を形成し、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
のアルキレン基を示し、Ｚは式

【式】

【式】

【化】

【化】

【化】

【化】 又は

【化】 〔式中、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，
R¹¹，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，及びR¹⁸はそれ
ぞれ独立に水素又は炭素数１〜６のアルキル基、
アルケニル基又はアルキニル基であるか、或いは
R³及びR⁴，R⁵及びR⁶，R⁷及びR⁸，R¹⁰及びR¹¹，
R¹³及びR¹⁴，R¹⁶及びR¹⁷はそれぞれ結合してい
る窒素原子と共に４〜８員異項環を形成し、R¹²
は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、ジア
ルキルアミノ−アルキル基

【式】ジアルキルアミノアル キルベンジル基

【式】あるいは ピリジノアルキル基

【式】 （ただし、R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²は炭素数１〜６の
アルキル基であり、ｑ，ｒ及びｓは１〜６の整数
を示す。）であり、Ｇは窒素又は炭素原子であり、
ｐは０、１又は２を示し、Ｑは酸素又は硫黄原子
を示す。〕であるピリジルオキシ誘導体その医薬
的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する
ものである。 一般式中のR¹及びR²に関し、炭素数１〜６の
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル
基、ｎ−ヘキシル基等が例示できる。 R¹及びR²が結合している窒素原子と共に形成
する異項環式基としては、例えばアゼチジノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、パ−ヒドロアゼピ
ノ基等を挙げることができる。さらに、これらの
異項環式基は、所望により例えばヒドロキシル
基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数１〜６の低
級アルキル基等の置換基を有することができる。 Ａのアルキレン基の例としては、メチレン基、
エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、
イソブチレン基等を挙げることができる。 Ｚにて表わされた各式中のR³〜R²²に関し、炭
素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
アミル基、iso−アミル基、ｎ−ヘキシル基等が
例示でき、アルケニル基としては、エテニル基、
２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニ
ル基等、をアルキニル基としては、２−プロパル
ギル基等をそれぞれ例示できる。 R³及びR⁴，R⁵及びR⁶，R⁷及びR⁸，R¹⁰及び
R¹¹，R¹³及びR¹⁴，R¹⁶及びR¹⁷、がそれぞれ結合
している窒素原子と共に形成する異項環として
は、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基
等が好ましい。 一般式(1)において二重結合部分の幾何異性とし
てはcis配置及びtrans配置のいずれも取り得る。 本発明により提供される一般式(1)の化合物の代
表例としては、後記実施例に揚げたものを含め、
次のものを挙げることができる。 １−アミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ」−１−シクロブテン−３，４−ジ
オン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン； １−ｎ−プロピルアミノ−２−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−
３，４−ジオン； １−プロパルギルアミノ−２−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ビテニルアミノ〕−１−シクロブテン−
３，４−ジオン； １−アミノ−２−〔４−＜６−（１−ピロリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジ
オン； １−メチルアミノ−２−〔４−（６−ジメチルア
ミノメチルピリジル−２−オキシ）−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−ジ
オン； １−アミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−
ジオン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans
−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン； １−アミノ−２−〔４−＜６−（１−ピロリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４−
ジオン； １−メチルアミノ−２−〔４−＜６−（１−ピロ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans
−２−ビテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン； １−ｎ−ヘキシルアミノ−２−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）−ピリジル−２−オキシ＞
−cis−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロ−ブテ
ン−３，４−ジオン； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール； ３−アミノ−４−〔４−＜６−ジメチルアミノ
メチルピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテ
ニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール； ３−メチルアミノ−４−＜４−（６−ジメチル
アミノメチルピリジル−２−オキシ）−cis−２−
ブテニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾー
ル； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−trans−
２−ビテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール； ３−アミノ−４−＜４−（６−ジメチルアミノ
メチルピリジル−２−オキシ）−trans−２−ブテ
ニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾール； ３−メチルアミノ−４−＜４−（６−ジメチル
アミノメチルピリジル−２−オキシ）−trans−２
−ブテニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾー
ル； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキサイド； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピロリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピロ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキサイド； ３−アミノ−４−＜４−（６−ジメチルアミノ
メチルピリジル−２−オキシ）−cis−２−ブテニ
ルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキサイド； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール
−１−オキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans
−２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾール−１−オキサイド； ３−アミノ−４−＜４−（６−ジメチルアミノ
メチルピリジル−２−オキシ）−trans−２−ブテ
ニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキサイド； ３−メチルアミノ−４−＜４−（６−ジメチル
アミノメチルピリジル−２−オキシ）−trans−２
−ブテニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキサイド； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−
１，１−ジオキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１，１−ジオキサイド； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピロリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−
１，１−ジオキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピロ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１，１−ジオキサイド； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピロリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−
１，１−ジオキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−（６−（１−ピロ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１，１−ジオキサイド； ３−アミノ−４−＜４−（６−ジメチルアミノ
メチルピリジル−２−オキシ）−cis−２−ブテニ
ルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾール−１，
１−ジオキサイド； ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール
−１，１−ジオキサイド； ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans
−２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾール−１，１−ジオキサイド； ３−アミノ−４−＜４−（６−ジメチルアミノ
メチルピリジル−２−オキシ）−trans−２−ブテ
ニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾール−
１，１−ジオキサイド； ３−メチルアミノ−４−＜４−（６−ジメチル
アミノメチルピリジル−２−オキシ）−trans−２
−ブテニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾー
ル−１，１−ジオキサイド； ２−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾール； ２−メチルアミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾ
ール； ２−アミノ−５−＜４−（６−ジメチルアミノ）
ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルア
ミノ〕−１，３，４−チアジアゾール； ２−メチルアミノ−５−＜４−（６−ジメチル
アミノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ＞−１，３，４−チアジアゾ
ール； ２−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans−２−
ブテニルアミノ〕−１，３，５−チアジアゾー
ル； ２−メチルアミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ−trans−
２−ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾ
ール； ２−エチルアミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−trans
−２−ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジア
ゾール； ２−ｎ−プロピルアミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ−１，３，４−チアジ
アゾール； ２−ｎ−ヘキシルアミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ−１，３，４−チアジ
アゾール； １−メチル−３−アミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，２，４−
トリアゾール； １−メチル−３−アミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピロリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，２，４−
トリアゾール； １−メチル−３−アミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
trans−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，２，４
−トリアゾール； １−エチル−３−アミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，２，４−
トリアゾール； １−メチル−３−メチルアミノ−５−〔４−＜
６−（１−ピペリジノメチル）−ピリジル−２−オ
キシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，
２，４−トリアゾール； ５−ジメチルアミノメチル−２−〔４−＜６−
（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−ピリミジ
ン−４−オン； ５−ジメチルアミノメチル−２−〔４−＜６−
（１−ピロリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−ピリミジ
ン−４−オン； ５−ジメチルアミノメチル−２−＜４−（６−
ジメチルアミノメチル）ピリジル−２−オキシ＞
−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−ピリミジン
−４−オン； ５−ジメチルアミノメチル−２−〔４−＜６−
（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−1H−ピリミ
ジン−４−オン； ２−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ピリジノメチル）−1H−ピリミジン
−４−オン； ２−〔４−＜６−（１−ピロリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ピリジノメチル）−1H−ピリミジン
−４−オン； ２−＜４−（６−ジメチルアミノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ピリジノメチル）−1H−ピリミジン
−４−オン； ２−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）−
1H−ピリミジン−４−オン； ２−〔４−＜６−（１−ピロリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）−
1H−ピリミジン−４−オン； ２−＜４−（６−ジメチルアミノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）−
1H−ピリミジン−４−オン； ３−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−（３−ピリジノメチル）−2H−１，２，４
−トリアジン−５−オン； ３−〔４−＜６−（１−ピロリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニル−アミ
ノ〕−６−（３−ピリジノメチル）−2H−１，２，
４−トリアジン−５−オン； 、３−＜４−（６−ジメチルアミノメチルピリ
ジル−２−オキシ）−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−（３−ピリジノメチル）−2H−１，２，４
−トリアジン−５−オン； ３−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−trans−２−ブテニルアミ
ノ〕−６−（３−ピリジノメチル）−2H−１，２，
４−トリアジン−５−オン； ３−〔４＜６−（１−ピロジノメチル）ピリジル
−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−６
−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）−2H−
１，２，４−トリアジン−５−オン； ４−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−アミノ−1H−ピリミジン−２−オン； ４−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−メチルアミノ−1H−ピリミジン−２−オ
ン； ４−〔４−＜６−（１−ピロリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−アミノ−1H−ピリミジン−２−オン； ４−＜４−（６−ジメチルアミノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−メチルアミノ−1H−ピリミジン−２−オ
ン； ４−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−trans−２−ブテニルアミ
ノ〕−６−アミノ−1H−ピリミジン−２−オン； ４−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−ジメチルアミノ−1H−ピリミジン−２−
オン； ４−〔４−＜６−（１−ピロリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−アミノ−1H−ピリミジン−２−オン； ４−＜４−（６−ジメチルアミノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−メチルアミノ−1H−ピリミジン−２−オ
ン； ４−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−trans−２−ブテニルアミ
ノ〕−６−アミノ−1H−ピリミジン−２−オン； ４−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−６−ジメチルアミノ−1H−ピリミジン−２−
オン； ６−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−2H−１，２，４−トリアジン−
３−オン； ６−メチルアミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−2H−１，２，４−トリア
ジン−３−オン； ６−アミノ−５−＜４−（６−ジメチルアミノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−ブ
テニルアミノ〕−2H−１，２，４−トリアジン−
３−オン； ６−ｎ−プロピルアミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−2H−１，２，４−
トリアジン−３−オン； ２−メチル−６−アミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−
cis−２−ブテニルアミノ〕−2H−１，２，４−
トリアジン−３−オン； ２−ブチル−６−メチルアミノ−５−〔４−＜
６−（１−ピペリジノメチル）−ピリジル−２−オ
キシ＞−trans−２−ブテニルアミノ〕−2H−１，
２，４−トリアジン−３−オン； 本発明の一般式(1)で示される化合物及びその塩
は、置換基Ｚの種類により、以下に例示する各種
方法により製造することが出来る。 (A) Ｚが式

【式】の基を表わす場合：

【化】 上記の各式において、R¹，R²，R³，R⁴は前記
の通りであり、R²⁰は低級アルキル基、好ましく
はメチル基、エチル基であり、Ｅは酸素原子又は
硫黄原子、好ましくは酸素原子である。 上記の各工程は別々に実施してもよいが、連続
して実施する方が好ましい。第一工程では両原料
を当モルで使用することが好ましく、次の第二工
程ではアミン誘導体

【式】を過剰量、即ち２ 〜５倍のモル数で使用することが好ましい。 両工程共不活性の有機溶媒である、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノールアセトニトリ
ル、クロロホルム等中で実施し、特にメタノー
ル、エタノールを用いることが好ましい。 反応温度は−10℃から各溶媒の沸点下（一般に
は50℃〜150℃）とすることができ、室温下から
80℃の温度範囲で実施することが好ましい。ま
た、反応時間は温度によつて異なるが、両工程共
30分から24時間で反応は完結する。 第一工程で使用するピリジルオキシブテニルア
ミン誘導体は、新規物質であり、下記の方法で製
造することができる。 例えば

【化】 〔式中、R¹，R²，Ａは前記の通りで、Ｘはハ
ロゲン原子（塩素、臭素、沃素、沸素であり、特
に塩素、臭素であることが好ましい。）である。〕
によつて製造することが出来る。 一方、式

【式】として表わされる 例えば

【式】は、シドニー・コ ーヘン（Sidney Cohen）等、J.Am.Chem.Soc.，
88（７），1533（1966）に記載の方法で製造出来る。 (B) Ｚが

【式】の場合：

【化】 （式中R¹，R²，Ａ，R⁵，R⁶，及びｐは前記の
通りであり、R³⁰は低級アルキル基、好ましくは
メチル基、又はエチル基を、Ｆは硫黄原子（−Ｓ
−）又は酸素原子（−Ｏ−）を表わす）。 上記の第一工程で用いる

【式】は 公知物質として、例えば３，４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド

【式】（ｐ＝１）は、特開昭56 −40675号公報に、又、３，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキサイド
（ｐ＝２）は

【式】R.Y.ウエン （R.Y.Wen）等、J.Org.Chem.，40，2743（1975）
に記載の方法及びそれらの改良法により製造する
ことができる。 上記第一工程は、例えば、４−＜（６−ジアル
キルアミノアルキル）−ピリジル−２−オキシ＞
−２−ブテニルアミン誘導体に、当モル数の３，
４−ジアルキルオキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール、又は３，４−ジアルキル−オキシ−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキサイド、又は
３，４−ジアルキルオキシ−１，２，５−チアジ
アゾール−１，１−ジオキサイドを無溶媒又は不
活性な有機溶媒（低級アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール）アセトニトリ
ル、クロロホルム等が好ましい。）中で、反応温
度−５℃〜100℃（好ましくは0°〜30℃）で攪拌
することによつて実施する。反応は30分から24時
間で終了し、薄層クロマトグラフイー（T.L.C）
等の手段で反応の終点をチエツク出来る。 第二工程の反応は第一工程から連続して行うこ
とが出来る。第一工程終了後カラムクロマトグラ
フイー等により反応成績体を精製した後に第二工
程を行うことも出来る。 第二工程は、第一工程の成績体を不活性有機溶
媒に溶解し、アミン誘導体

【式】を加えるこ とにより行う。アミンは第一工程の反応成績体に
対し２〜10倍のモル数を使用し、反応温度は−10
℃〜100℃、好ましくは０℃〜30℃とすることが
一般的である。反応は、30分から24時間で終結す
る。又、式

【化】 の別途製造方法として、以下に一連の反応式で示
すように第二工程で得られた例えば３−アミノ−
４−＜４−（６−ジアルキルアミノアルキルピリ
ジル−２−オキシ）−２−ブテニルアミノ＞−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキサイドから出
発し、これを鉱酸（例えば塩酸）で処理すること
によりＮ−＜４−（６−ジアルキルアミノアルキ
ルピリジル−２−オキシ）−２−ブテニル＞エタ
ン−ジイミダミド・４塩酸塩が得られ、次いで該
生成物を１〜10倍のモル数の一塩化硫黄又はＮ，
N′−チオビス−フタルイミドと反応させること
により３−アミノ−４−＜４−（６ジアルキルア
ミノアルキルピリジル−２−オキシ）−２−ブテ
ニルアミノ＞−１，２，５−チアジアゾールを製
造することが出来る。

【化】 又上記方法によらず、以下の一連の反応により
製造することも出来る。

【化】

【化】 （式中R¹，R²，Ａ，R⁵，R⁶は前記の通り、
R⁴⁰は低級アルキル基を表わす。） (C) Ｚが式

【式】の基を表わす場 合：

【化】 の反応で製造するか又は、

【化】 （式中R¹，R²，Ａ，R⁷，R⁸，Ｘは前述と同じ
意味を示す。）の各反応式に示す方法で製造出来
る。 一般に２工程を要する後者の方が、副生物が少
く、収率的にも有利であることが多い。 第一工程で使用する２，５−ジハロゲノ−１，
３，４−チアジアゾールは、R.ストール（R.
Stolle′）等、J.Prakt.Chem.，122，289（1929）
記載の方法で製造出来る。 本反応は、アミン誘導体に対し、２，５−ジハ
ロゲノ−１，３，４−チアジゾールを当モルから
３倍モル使用し、無溶媒又は不活性有機溶媒（メ
タノール、エタノール、プロパノール、DMF、
DMSO等が好ましい。）中で50°〜200℃で実施す
ることが出来る。 第二工程は、第一工程の生成体に対し、アミン
誘導体

【式】を２〜10倍モルを使用する。低 沸点のアミンを使用するときは、ボンベンロール
やオートクレーブ中で加熱することにより沸点以
上の加温することが出来る。溶媒はアルコール類
が適し、反応温度は50〜200℃、好ましくは70〜
100℃である。 (D) Ｚが式

【式】の基を表わす場合：

【化】 （式中、R¹，R²，Ａ，R⁹は前記の通りであり、
R⁵⁰は低級アルキル基、好ましくはメチル基であ
る。）。 第一工程は当モルの原料を低級アルコール類、
アセトニトリル等の不活性溶媒中で、所望ならば
加熱しながら実施し、20分間から24時間で反応は
完結する。但し、室温下、２〜６時間で実施する
ことが特に好ましい。 第二工程はメタノール、エタノール、プロパノ
ール等の有機溶媒中で当モルから10倍モル（好ま
しくは1.5〜３モル）のヒドラジン誘導体と反応
させることにより実施する。室温から150℃の温
度で、30分から24時間で反応は完結するが、メタ
ノール、エタノール等の低級アルコールの沸点
下、５〜10時間行うのが特に好ましい。 このようにして製造した目的化合物はR¹⁰，
R¹¹が共に水素原子である。R¹⁰，R¹¹が水素以外
の誘導体は、例えば所望するハロゲン化アルキル
等の活性脱離を持つた化合物を反応させることに
より製造することが出来る。 本反応の第一工程で使用するＮ−シアノジアル
キルジチオイミドカルボネートは既知物質であ
り、特公昭46−26482号公報に記載の方法により
製造できる。 (E) Ｚが式

【式】を表わす場合：

【化】 （式中、R¹，R²，Ａ，Ｇ，R¹²は前記の通りで
あり、ＢはR⁶⁰Ｓ−（R⁶⁰は低級アルキル基、好ま
しくはメチル基）又はニトロアミノ基（−NH−
NO₂）である。）。 上記の反応において、Ｂがメチルチオ基の場合
には、無溶媒下約150℃で、溶融するか、あるい
はピリジン溶媒下に還流することにより実施出来
る。 又、Ｂがニトロアミンの場合には、不活性溶
媒、例えば、エタノール又はピリジン還流中で行
う。上記のピリミドン誘導体（Ｇが−CH＝の場
合）及びトリアジノン誘導体（Ｇが−Ｎ＝の場
合）の一部は既知物質であり、例えば特開昭53−
116392号、特開昭55−11583号公報に記載の方法、
または当業者に自明の変法によつて製造できる。 (F) Ｚが

【式】の場合：

【化】 式中、R¹，R²，Ａ，R¹³及びR¹⁴は前記の通り
であり、Ｄはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）原
子、メチルチオ基である。）。 上記の反応において使用する

【式】は、例えば６−アミノ−４ −クロル−２（1H）ピリミドン塩酸塩はウオルフ
ガング フライデレン（Wolfgang Pfleiderane）
等、Ann.，657，149（1962）に記載の方法に従つ
て製造出来る。本反応は無溶媒中又は溶媒中で行
う。溶媒としてメタノール、エタノール、水、
DMF、DMSO、等を使用することも出来る。反
応は、50°〜150℃で５分間から24時間攪拌するこ
とにより行う。 (G) Ｚが

【化】 の場合：

【化】 （式中、R¹，R²，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，Ａは、前記
の通りであり、ＬはR⁷⁰Ｓ−（R⁷⁰はアルキル基、
好ましくはメチル基）又はハロゲン（塩素、臭
素、沃素）原子である。）。 上記の反応は、無溶媒又は不活性有機溶媒中
で、50°〜150℃で実施出来る。不活性溶媒として
アルコール、好ましくはメタノール、エタノー
ル、プロパノールの還流下で実施出来る。 上記の

【化】 はC.C.ツエング（C.C.Tzeng）等、J.Org.，
Chem.，26，1118（1961）に記載の方法、または
当業者に自明の該方法の変法によつて製造でき
る。 本発明による化合物の薬理効果 本発明の化合物のいくつかを、前記ヒスタミン
H₂受容体拮抗作用を持つ消化性潰瘍剤として臨
床上広く用いられているシメチジン
（Cimetidine）と、種々の試験を行ない比較し
た。 Ａ 幽門結紮ラツトにおけるヒスタミンの胃酸分
泌亢進に対する抑制効果 本試験は渡辺等、応用薬理、1969年３(1)巻、７
〜14頁の方法を改良して実施した。 24時間絶食した体重160ｇ前後のウイスター
（Wistar）糸雄性ラツトにウレタン1.2ｇ／Kgを腹
腔内注射し、麻酔した。次いで食道および胃の幽
門部を結紮した後、前胃部に切開を加え、二重ポ
リエチレンカニユーレを装着した。30分間毎に５
mlの生理食塩水で胃壁を洗浄し、この洗液に含ま
れる胃酸の量を滴定により測定した。 先ず、基礎酸分泌を３回測定した後、本発明の
化合物を0.2mg／Kg皮下注射し、更に30分後にヒ
スタミンを３mg／Kg皮下注射した。 その後３時間まで胃酸分泌量を測定した。 各時間帯で最も高い酸分泌増加を示す時点を３
点選び、その平均値を各検体群の酸分泌増加量と
し、対照群の酸分泌増加量と比較して対照群に対
する抑制率を算出した。 酸分泌抑制率（％）＝ ｛１−検体群の酸分泌増加／対照群の酸分泌増加｝×
100 （実験値は５例の平均値を示す。） なお、酸分泌抑制効果の強い化合物について検
体をラツトの十二指腸内にヒスタミン皮下注射の
30分前に投与し、ヒスタミンによる胃酸分泌亢進
を50％抑制する用量（ED₅₀）を求めた。その結
果を表２に示す。 Ｂ 摘出モルモツト右心房標本によるヒスタミン
H₂受容体阻害効果の測定 体重400ｇ前後のハートレイ（Hartley）系雄
性モルモツトを湯血致死させ、右心房を摘出し
た。モデフアイド・リンゲル液（Modified
Ringer solution）を含む50mlのオーガンバス
（organ bath）に懸垂させ、１ｇの張力を負荷し
て心拍数をポリグラフを用いて記録した。 先ずヒスタミンを１×10^-7モルから３×10^-4モ
ルまで累積的に作用させ、用量反応曲線を描い
た。 次に３分前に注入した検体５×10^-8〜５×10^-6
モル存在下で同様にヒスタミンの用量反応曲線を
描き、ヒスタミン単独の曲線を右に２倍濃度平行
移動させるに要する検体のモル濃度の負の対数
（pA₂）値を算出した。それらの結果を表１に示
す。

【表】 て有意な差あり

【表】 表１に示すように、本発明の化合物（0.2mg／
Kgをラツトに皮下注射）のヒスタミン胃酸分泌亢
進に対する抑制作用はシメチジン（２mg／Kgを皮
下注射）よりも強力なものであつた。又、モルモ
ツトの摘出右心房標本による本発明の化合物のヒ
スタミンH₂受容体拮抗作用は、シメチジンのそ
れに匹敵するかあるいはそれ以上に強いものであ
つた。 本発明の化合物のもう一つの特徴であり経口投
与に相当する十二指腸内投与によるラツトのヒス
タミン胃酸分泌亢進抑制作用は、極めて強力であ
つた。すなわち、表２に示すように、実施例１、
３の化合物のED₅₀値はシメチジンのED₅₀値と比
べ約32.8，6.8倍強力であつた。 従つて本発明の化合物は強力なヒスタミンH₂
受容体阻害作用、胃酸分泌抑制作用を有し、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍治療剤として極めて有用な化合
物である。 実施例 １ １−アミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−
ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，４
−ジオン (A) ４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジ
ル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミン 60％水素化ナトリウム2.34ｇを無水テトラヒド
ロフラン50mlに懸濁し、４−アミノ−cis−２−
ブテン−１−オール5.1ｇ（0.0586モル）をゆつ
くり加えた。反応液を50℃で30分間攪拌後、冷却
し、次いで、テトラヒドロフラン13mlに２−ブロ
モ−６−（１−ピペリジノメチル）ピリジン（特
開昭58−170779号記載の方法を利用して製造し
た。）12.5ｇ（0.049モル）をゆつくり加え、72時
間還流攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残
渣を水200mlに注加しジクロルメタン200mlで４回
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、メタノール：酢酸エチルエ
ステル（１：４）で溶出させて精製した。淡褐色
油状物として題記化合物7.05ｇ（収率55.1％）を
得た。 NMR（CDCl₃，ppm）： 1.3〜1.8（6H、ｍ），2.2〜2.65（4H、ｍ），2.75
（2H、ｓ），3.2〜3.5（2H、ｍ），4.7〜5.0（2H、
ｄ），5.5〜5.8（2H、ｔ），6.25〜7.6（3H、ｍ） (B) １−メトキシ−２−〔４−＜６−（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン ジメチルスクアレート（シドニイ・コーヘン
等、J.Amer.Chem.Soc.，Vol88，1533，1966記
載の方法にて製造した。）1.704ｇ（0.012モル）
を無水メタノール50mlに溶解し、５℃に冷却し
た。次いで上記(A)記載の方法で製造した４−＜６
−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ＞−cis−２−ブテニルアミン3.132ｇ（0.012モ
ル）の無水メタノール20ml溶液を攪拌下に内温５
℃で滴加し、更に室温で６時間攪拌した。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラム上でクロマトグラフイーに付し精製し、酢
酸エチルエステル：メタノール＝４：１の混合液
で溶出させた。淡黄色油状物として題記化合物
4.24ｇ（収率95.3％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3350，2970，2850，1810，1718，1615，1460，
1385，1035，930，810. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.9（6H、ｍ），2.15〜2.8（4H、ｍ）3.5
（2H、ｓ），4.0〜4.4（2H、ｍ），4.7〜5.1（2H、
ｍ），4.3（3H、ｓ），5.5〜5.9（2H、ｍ），6.4〜
7.6（3H、ｍ）． (C) １−アミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−３，
４−ジオン 上記(B)で得た１−メトキシ−２−〔４−＜６−
（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ
＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテ
ン−３，４−ジオン3.71ｇ（0.01モル）を無水メ
タノール50mlに溶解し、反応温度５℃で乾燥アン
モニアガスを20分間導入し、更に室温下２時間攪
拌した。反応終了後析出した結晶を吸引取し、
メタノールから再結晶した。 題記の化合物を無色の結晶とし2.4ｇ（収率
67.5％）を得た。融点205〜210℃(d) IR（KBr，cm^-1）： 3330，3150，2950，1810，1650，1305，1260，
1150，1020，985，860，800，595 NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃，ppm）：1.1〜1.7
（6H、ｍ），2.05〜2.6（4H、ｍ），2.8〜3.2（1H、
bro，D₂Ｏで消失），3.4（2H、ｓ），3.5〜4.0
（2H、bro，D₂Ｏで消失），4.1〜4.4（2H、ｍ），
4.6〜5.0（2H、ｍ），5.4〜5.9（2H、ｍ），6.3〜
7.6（3H、ｍ）． 実施例 ２ １−メチルアミノ−２−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis
−２−ブテニルアミノ〕−１−シクロブテン−
３，４−ジオン 実施例１−(B)で得た１−メトキシ−２−〔４−
＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ＞−cis−２−ブテニルアミン〕−１−シク
ロブテン−３，４−ジオン3.71ｇ（0.01モル）を
無水メタノール50mlに溶解し、メチルアミン40％
メタノール溶液５mlを加え室温で２時間攪拌し
た。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
精製し、酢酸エチルエステル：メタノール＝４：
１の混合液で溶出させた。更に得られた結晶をメ
タノールから再結晶して題記の化合物を無色の結
晶として2.4ｇ（収率64.9％）を得た。 融点203〜６℃(d) IR（KBr，cm^-1）： 3330，3150，2950，1810，1650，1450，1305，
1260，1150，1022，990，860，800，730，600. NMR（DMSO−d₆／CDCl₃，ppm）：1.2〜1.8
（6H、ｍ），2.2〜2.6（4H、ｍ），3.4（3H、ｓ），
4.0〜4.5（2H、ｍ），4.6〜5.0（2H、ｍ），5.4〜
5.8（2H、ｍ），6.3〜7.6（3H、ｍ），7.1〜7.4
（1H、bro，D₂Ｏで消失） 実施例 ３ ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−
ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキサイド。 (A) ３−エトキシ−４−〔４−＜６−（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾール−１−オキサイド。 ４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル
−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミン3.0ｇ
（0.0115モル）を無水エタノール50mlに溶解し、
３，４−ジエトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキサイド（特開昭56−40675号公報に
記載の方法を利用して製造した。）2.1ｇ（0.0119
モル）を加えて室温で２時間攪拌した。反応終了
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフイーに付して精製し、酢
酸エチルエステル：メタノール＝４：１の混合液
で溶出させて、題記の化合物を無色の油状物とし
て4.5ｇ（収率96.6％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3300，2950，1620，1455，1380，1340，1250，
1120，1030，805，720，620，570，530. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.6（3H、ｔ），1.3〜1.9（6H、ｍ），2.2〜
2.7（4H，ｍ），3.5（2H、ｓ），4.0〜4.5（2H、
ｍ），4.3〜4.7（2H、ｑ），4.8〜5.2（2H、ｍ），
5.5〜6.0（2H、ｍ），6.3〜7.7（3H、ｍ）． (B) ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキサイド。 実施例３(A)で製造した３−エトキシ−４−〔４
−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２
−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキサイド1.0ｇ
（0.00247モル）を無水エタノール40mlに溶解し、
アンモニアガス飽和エタノール溶液を２ml加えて
室温で30分間攪拌した。反応終了後減圧下に溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチルエステル：メタノール＝
４：１で溶出させて題記の化合物を無色の結晶と
して0.53ｇ（収率57.1％）を得た。融点60〜63
℃、 IR（KBr，cm^-1）： 3350，3300，3200，2960，1675，1580，1460，
1435，1315，1265，1160，1040，1000，880，
800，660. NMR（DMSO−d₆／CDCl₃，ppm）：1.2〜1.9
（6H、ｍ），2.1〜2.7（4H、ｍ），3.5（2H、ｓ），
3.9〜4.4（2H、ｍ），4.6〜5.1（2H、ｍ），5.4〜
5.9（2H、ｍ），6.3〜7.4（3H、ｍ），7.1〜7.8
（2H、bro，D₂Ｏで消失）． 実施例 ４ ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis
−２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキサイド。 実施例３の(B)で使用したアンモニア飽和エタノ
ールを40％メチルアミンメタノール溶液２mlに変
えて製造し、題記化合物を淡黄色の結晶として
0.41ｇ（収率42.6％）を得た。 IR（KBr，cm^-1）： 3320，2950，1610，1450，1305，1260，1305，
1260，1160，1040，850，800，735，620. NMR（DMSO−d₆，ppm）： 1.1〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.7（4H、ｍ），2.95
（3H、ｓ），3.55（2H、ｓ），3.9〜4.4（2H、ｍ），
4.6〜5.1（2H、ｍ），5.4〜6.0（2H、ｍ），6.3〜
7.6（3H、ｍ）， 実施例 ５ ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−
ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル−１，１−ジオキサイド。 (A) ３−エトキシ−４−〔４−＜６−（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−
２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジア
ゾール−１，１−ジオキサイド。 実施例１(A)のアミン1.305ｇ（0.005モル）を無
水エタノール50mlに溶解し、３，４−ジエトキシ
−１，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオキ
サイド（特開昭56−40675号公報に記載の方法を
利用して製造した。）1.03ｇ（0.005モル）を加え
室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上で精製
し、酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１の
混合液で溶出させて題記の化合物を油状物として
1.59ｇ（収率75.5％）を得た。 (B) ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール−１，１−ジオキサイド。 実施例５(A)で製造した３−エトキシ体0.90ｇ
（0.00214モル）を無水エタノール45mlに溶解し、
室温下アンモニア飽和メタノール溶液２mlを加
え、更に室温で２時間攪拌した。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーを用いて精製し、酢酸エチルエ
ステル：メタノール＝４：１で溶出させて題記の
化合物を淡黄色結晶として0.50ｇ（収率59.6％）
を得た。融点68〜72℃， IR（KBr，cm^-1）： 3300，2900，1670，1630，1595，1440，1295，
1140，1020，980，850，640. NMR（DMSO−d₆−CDCl₃，ppm）：1.2〜1.8
（6H、ｍ），2.1〜2.6（4H、ｍ），3.4（2H、ｓ），
3.8〜4.2（2H、ｍ），4.6〜4.9（2H、ｍ），5.5〜
5.9（2H、ｍ），6.3〜7.7（3H、ｍ）． 実施例 ６ ３−メチルアミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis
−２−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール−１，１−ジオキサイド。 実施例５−(B)のアンモニア飽和メタノール溶液
の代りに40％メチルアミノメタノール溶液２mlを
使用し同様に操作し、題記化合物を淡黄色結晶と
して0.45ｇ（収率51.8％）を得た。 融点50〜54℃ IR（KBr，cm^-1）： 3300，2900，1630，1440，1400，1300，1150，
900，750，630，540， NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.7（6H、ｍ），2.2〜2.6（4H、ｍ），2.9
（3H、ｓ），3.4（2H、ｓ），3.9〜4.2（2H、ｍ），
4.7〜5.0（2H、ｍ），5.5〜5.9（2H、ｍ），6.4〜
7.8（3H、ｍ）． 実施例 ７ ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−
ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル。 (A) Ｎ−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピ
リジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニル〕−
エタンジイミダミド・４塩酸塩。 実施例５−(B)で製造した３−アミノ−４−〔４
−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２
−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキサイド1.0ｇ
（0.00266モル）をメタノール25.5mlに溶解し、５
℃に冷却しながら濃塩酸2.16mlを加え、室温下で
４時間攪拌した。反応終了後、減圧下に濃縮し、
残渣に２−プロパノール５mlを加え減圧下に濃縮
した。本操作を更に２回繰返して、水を共沸除去
した。残渣に無水エタノール２mlを加え、よくす
りつぶして冷却後、析出した結晶をすばやく取
した。本結晶は吸湿性が強い為、乾燥後粗製のま
ま次の反応を行つた。 (B) ３−アミノ−４−〔４−＜６−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾ
ール。 実施例７−(A)で製造した粗結晶1.2ｇ（0.00252
モル）CH₂Cl₂9.8mlおよびトリエチルアミン1.05
mlの混合物に、Ｎ，N′−チオビスフタルイミド
（M.V.Kalnins（M.V.カルニス）らCanadian
Journal of Chem.，44，2111（1966）記載の方法
で製造した。）0.817ｇ（0.00252モル）を攪拌下、
室温にて少量づつ加え、更に室温で４時間攪拌し
た。反応終了後、20％KOH水溶液10mlを加え、
よく震盪し、その後有機層を分離し、MgSO₄で
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、酢酸エ
チルエステル：メタノール＝４：１の混合液で溶
出させ、題記化合物を淡黄色油状物として0.24ｇ
（収率26.4％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3350，2950，1650，1570，1450，1380，1305，
1250，1160，1120，1040，1000，860，810， NMR（CDCl₃，ppm）： 1.1〜1.8（6H、ｍ），2.2〜2.7（4H、ｍ），3.6
（2H、ｓ），3.9〜4.3（2H、ｍ），4.8〜5.0（2H、
ｍ），5.5〜5.7（2H、ｍ），5.9〜7.5（3H、ｍ）。 実施例 ８ ２−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−
ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾー
ル。 (A) ２−ブロム−５−〔４−＜６−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾ
ール。 ４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル
−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミン（実
施例１−(A)）2.0ｇ（0.00765モル）をエタノール
30mlに溶解し、２，５−ジブロム−１，３，４−
チアジアゾール（R.Stollｅ′（R.ストール）ら、J.
Prakt.Chem.，122，289（1929）記載の方法にて
製造した。）1.9ｇ（0.00779モル）及びトリエチ
ルアミン２mlを加え７時間還流した。反応終了
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、酢酸エチルエ
ステルで溶出させて題記の化合物を無色の油状物
として、1.35ｇ（収率42％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3260，2950，1580，1550，1455，1020. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.4〜1.7（6H、ｍ），2.3〜2.6（4H、ｍ），4.75〜
4.95（2H、ｍ），5.55〜5.8（2H、ｍ），6.35〜7.5
（3H、ｍ）． (B) ２−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジアゾ
ール。 実施例８−(A)で製造したブロム体0.7ｇ
（0.00165モル）をアンモニア飽和メタノール溶液
20mlに溶解し、封管中100℃で15時間反応させた。
反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製した。酢酸
エチルエステル：メタノール−４：１で溶出させ
て題記の化合物を無色結晶として0.15ｇ（収率25
％）を得た。融点115〜118℃。 IR（KBr，cm^-1）： 3250，3160，2950，1575，1510，1450. NMR（DMSO−d₆，ppm）： 1.25〜1.9（6H、ｍ），2.85〜3.25（4H、ｍ），3.6
〜3.85（2H、ｍ），4.1（2H、ｓ），4.7〜4.9（2H、
ｄ），5.4〜5.7（2H、ｍ），6.5〜7.7（3H、ｍ），
3.2（2H、brD₂Ｏで消失）．M⁺＝360。 実施例 ９ ２−メチルアミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis
−２−ブテニルアミノ〕−１，３，４−チアジ
アゾール。 実施例８−(B)の製造法でアンモニア飽和エタノ
ール溶液の変りに40％メチルアミンメタノール溶
液20mlを使用し、同様に操作して題記化合物0.28
ｇ（収率45.3％）を得た。融点75〜80℃ IR（KBr，cm^-1）： 3250，2960，1615，1455，1310. NMR（DMSO−d₆，ppm）： 1.35〜1.7（6H、ｍ），2.3〜2.65（4H、ｍ），3.2
（3H、ｓ），3.5（2H、ｓ），3.7〜4.0（2H、ｍ），
4.7〜4.9（2H、ｄ），5.5〜5.7（2H、ｍ），6.45
（1H、bro，D₂Ｏで消失）． 実施例 10 １−メチル−３−アミノ−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞
−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，２，
４−トリアゾール。 (A) Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−N′−〔４−＜６−
（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ＞−cis−２−ブテニル〕−イソチオウレア。 ４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル
−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミン（実
施例１−(A)）1.3ｇ（0.00498モル）、ジメチルシ
アノジチオイミドカーボネート（特許公告昭46−
26482号記載の方法で製造した。）0.73ｇ（0.005
モル）をメタノール20mlに溶解し、室温下で16時
間攪拌した。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製した。酢酸エチルエステルで溶出させて題記化
合物1.57ｇ（収率88％）を淡黄色油状物として得
た。 IR（KBr，cm^-1）： 3250，2180，1550，1450，1260，990，800. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.1〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.7（4H、ｍ），2.41
（3H、ｓ），3.48（2H、ｓ），4.0〜4.4（2H、ｍ），
4.6〜5.0（2H、ｍ），5.3〜6.0（1H、ｍ），6.49
（1H、ｄ），6.83（1H、ｄ），7.2〜7.7（1H、ｍ）． (B) １−メチル−３−アミノ−５−〔４−＜６−
（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−１，
２，４−トリアゾール。 実施例10−(A)で製造した化合物1.57ｇ
（0.00437モル）をエタノール20mlに溶解し、更に
メチルヒドラジン1.14mlを加えて５時間還流し
た。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
た。酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１で
溶出させて題記化合物を淡黄色油状物として0.77
ｇ（収率49％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3350，1610，1560，1450，1310，1260，1040，
990，760. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.7（4H、ｍ），3.35
（3H、ｓ），3.47（2H、ｓ），3.6〜4.3（2H、ｍ），
4.7〜5.3（2H、ｍ），5.6〜5.9（2H、ｍ），6.49〜
6.86（2H、ｍ），7.2〜7.6（1H、ｍ），2.6〜4.3
（2H、bro.D₂Ｏで消失），4.1〜4.6（1H、bro，
D₂Ｏで消失）． 実施例 11 ２ー〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピ
リジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルア
ミノ〕−1H−ピリミジン−４−オン。 ４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジル
−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミン（実
施例１−(A)）3.1ｇ（0.0119モル）と２−メチル
チオ−1H−ピリミジン−４−オン1.41ｇ（0.0112
モル）を150℃で1.5時間溶融した。反応終了後、
少量のメタノールに溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーを用い、酢酸エチルエステル：
メタノール＝４：１で溶出して精製した。題記の
化合物を無色の油状物として2.24ｇ（収率54％）
を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3300，1680，1600，1450，1300，1220，1030，． NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.8（4H、ｍ），3.50
（2H、ｓ），3.8〜4.4（2H、ｍ），4.6〜5.1（2H、
ｍ），5.2〜6.1（4H、ｍ），6.49〜6.81（2H、ｍ），
7.2〜7.7（1H、ｍ）． 実施例 12 ５−ジメチルアミノメチル−２−〔４−＜６−
（１−ピペリジノメチル）−ピリジル−２−オキ
シ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−ピリ
ミジン−４−オン。 ２−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミノ〕
−1H−ピリミジン−４−オン（実施例11）2.0ｇ
（0.00563モル）をエタノール50mlに溶解し、50％
ジメチルアミン水溶液１ｇ、37％ホルムアルデヒ
ド0.8ｇ、酢酸0.1mlを加えて２時間還流した。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチルエステル：メタノール
＝４：１で溶出させて精製し、題記化合物を無色
の油状物として1.03ｇ（収率44％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 1660，1610，1450，1300，1260，1030. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.7（4H、ｍ），2.29
（6H、ｓ），3.27（2H、ｓ），3.49（2H、ｓ），3.7
〜4.3（2H、ｍ），4.7〜5.0（2H、ｍ），5.6〜5.8
（2H、ｍ），6.3〜7.7（3H、ｍ）． 実施例 13 ２−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ−cis−２−ブテニルアミノ〕
−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン。 実施例１−(A)のアミン1.0ｇ（0.0038モル）と
２−ニトロアミノ−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン0.95ｇ（0.00385モル）およびピ
リジン20mlの混合物を16時間加熱還流した。反応
液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し酢酸エチルエステル：エタノール：
アンモニア＝６：１：１で溶出して題記化合物を
無色の結晶として0.24ｇ（14％）を得た。融点40
〜47℃ IR cm^-1： 3250，2950，1660，1600，1450. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.35〜1.7（6H、ｍ），2.27〜2.55（4H、ｍ），
3.35（2H、ｓ），3.5（2H、ｓ），3.9〜4.2（2H、
ｍ），4.6〜4.8（2H、ｍ），5.45〜5.65（2H、ｍ），
5.6〜6.1（2H、bro.D₂Ｏで消失），6.3〜8.35
（8H、ｍ）．M⁺＝446. 実施例 14 ５−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）−２
−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリジ
ル＞−２−オキシ−cis−２−ブテニルアミノ〕
−４−ピリミドン。 実施例１−(A)のアミン0.5ｇ（0.00192モル）、
２−ニトロアミノ−５−（３−ジメチルアミノメ
チルベンジル）−４−ピリミドン0.6ｇ（0.00198
モル）酢酸0.12ｇおよびピリジン10mlの混合物を
16時間加熱還流した。反応液を濃縮し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し酢酸エチ
ルエステル：エタノール：アンモニア＝６：１：
１にて精製し題記化合物0.2ｇ（20％）を無色の
油状物として得た。 IR（neat，cm^-1）： 3250，2950，1660，1605，1460. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.4〜1.75（6H、ｍ），2.2（6H、ｓ），2.3〜2.65
（4H、ｍ），3.48（2H、ｓ），3.6（4H、ｓ），3.96
〜4.3（2H、ｍ），4.78〜5.0（2H、ｍ），5.65〜
5.85（2H、ｍ），5.8〜6.25（2H、bro.D₂Ｏで消
失），6.3〜7.57（8H、ｍ）．M⁺＝503. 実施例 15 ３−〔４−＜６−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ＞−cis−２−ブテニルアミ
ノ〕−６−（３−ピリジルメチル）−１，２，４
−トリアジン−５−オン。 実施例１−(A)のアミン1.16ｇ（0.00444モル）
と３−メチルチオ−６−（３−ピリジイルメチル）
−１，２，４−トリアジン−５−オン0.8ｇ
（0.00342モル）を150℃で１時間攪拌した。反応
終了後シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルエステル：メタノール：アンモニ
ア＝35：15：１にて溶出して題記化合物0.2ｇ
（13％）を得た。融点154〜６℃ IR（KBr，cm^-1）： 3250，3050，1600，1580，1460，1310，1020，
800，710. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.1〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.8（4H、ｍ），3.63
（2H、ｓ），3.84（2H、ｓ），3.7〜4.4（2H、ｍ），
4.6〜5.1（2H、ｍ），5.2〜5.9（2H、ｍ），6.3〜
8.6（7H、ｍ），7.0〜9.0（2H、bro.D₂Ｏで消失）． 実施例 16 ４−アミノ−６−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis−２−
ブテニルアミノ〕−1H−２−ピリミドン。 実施例１−(A)のアミン2.0ｇ（0.0077モル）、４
−アミノ−６−クロル−２−ピリミドン0.18ｇ
（0.00124モル）および水３mlの混合物を１時間加
熱還流した。反応終了後、析出した結晶を取
し、メタノールから再結晶して題記化合物を0.28
ｇ（60％）を得た。融点241℃ IR（KBr，cm^-1）： 3350，3260，3070，2950，2870，2800，1680，
1650，1610，1600，1580，1540. NMR（DMSO−d₆，ppm）： 1.3〜1.6（6H、ｍ），2.2〜2.5（4H、ｍ），3.4
（2H、ｓ），3.6〜3.9（2H、ｍ），4.5〜4.9（3H、
ｍ），5.4〜5.65（2H、ｍ），6.3〜7.5（3H、ｍ）． 実施例 17 ４−アミノ−１−メチル−６−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞
−cis−２−ブテニルアミノ〕−1H−２−ピリ
ミドン。 実施例１−(A)のアミン1.3ｇ（0.005モル）、４
−アミノ−６−クロル−１−メチル−２−ピリミ
ドン0.35ｇ（0.0022モル）、および水３mlの混合
物を1.5時間還流した。反応終了後減圧下乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチルエステル：メタノール＝４：１にて溶出
させ題記の化合物を油状物として0.23ｇ（27％）
を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3350，3220，2960，1630，1560，1480，1450. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.35〜1.7（6H、ｍ），2.25〜2.6（4H、ｍ），3.3
（3H、ｓ），3.43（2H、ｓ），3.8〜4.0（2H、ｍ），
4.7〜4.9（3H、ｍ），5.6〜5.75（2H、ｍ），6.35
〜7.5（3H、ｍ），M⁺＝384. 実施例 18 ６−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジイル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−１，２，４−トリアジン
−３−オン。 実施例１−(A)のアミン1.1ｇ（0.0042モル）と
６−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリ
アジン−３−オン0.5ｇ（0.0039モル）をエタノ
ール30ml中、１時間還流した。反応終了後、溶媒
を留去し、残渣をエタノールから再結晶して題記
の化合物1.13ｇ（78％）を無色の結晶として得
た。融点160〜170℃(d)． IR（KBr，cm^-1）： 3250，2950，1640，1450，1300，1260，990，
760. NMR（DMSO−d₆，ppm）： 1.2〜1.8（6H、ｍ），2.2〜2.6（4H、ｍ），3.42
（2H、ｓ），3.9〜4.3（2H、ｍ），4.6〜4.9（2H、
ｍ），5.5〜5.9（2H、ｍ），6.3〜7.9（3H、ｍ），
5.28（2H、bro，D₂Ｏで消失），11.12（1H、
bro，D₂Ｏで消失），7.2〜7.9（1H、bro.D₂Ｏで
消失），M⁺＝371. 実施例 19 ６−メチルアミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞−cis
−２−ブテニルアミノ〕−１，２，４−トリア
ジン−３−オン。 実施例１−(A)のアミン1.0ｇ（0.0038モル）と、
６−メチルアミノ−５−メルカプト−１，２，４
−トリアジン−３−オン0.6ｇ（0.0035モル）を
エタノール20ml中で１時間攪拌下還流した。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
エステル：メタノール：アンモニア＝35：15：１
で溶出させて精製し、題記化合物を無色の油状物
として0.37ｇ（28％）を得た。 IR（neat，cm^-1）： 3250，2950，1680，1600，1450，1260，1030，
780. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.3〜1.8（6H、ｍ），2.0〜2.8（4H、ｍ），3.52
（2H、ｓ），3.42（3H、ｓ），4.0〜4.3（2H、ｍ），
4.7〜5.0（2H、ｍ），5.4〜5.8（2H、ｍ），6.1〜
8.0（3H、ｍ），6.1〜6.4（1H、bro，D₂Ｏで消
失）．M⁺＝385. 実施例 20 ６−アミノ−２−メチル−５−〔４−＜６−（１
−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ＞
−cis−２−ブテニルアミノ〕−１，２，４−ト
リアジン−３−オン。 実施例１−(A)のアミン1.2ｇ（0.00461モル）と
６−アミノ−２−メチル−５−メルカプト−１，
２，４−トリアジン−３−オン0.56ｇ（0.00354
モル）をエタノール25ml中、１時間攪拌還流し
た。反応終了後実施例19と同様に処理し、題記の
化合物無色の油状物として0.2ｇ（14.7％）を得
た。 IR（neat，cm^-1）： 3250，1600，1530，1450，1260，1150，990，
770. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.2〜1.9（6H、ｍ），2.2〜2.7（4H、ｍ），3.35
（3H、ｓ），3.43（2H、ｓ），3.9〜4.4（2H、ｍ），
4.6〜5.0（2H、ｍ），5.4〜6.8（2H、ｍ），6.2〜
7.5（3H、ｍ），5.35（2H、bro D₂Ｏで消失），
8.30（1H、bro D₂Ｏで消失）．M⁺＝385. 実施例 21 ６−アミノ−５−〔４−＜６−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジイル−２−オキシ＞−cis−２
−ブテニルアミノ〕−３−メルカプト−１，２，
４−トリアジン 実施例１−(A)のアミン1.3ｇ（0.005モル）と６
−アミノ−１，２，４−トリアジン−３，５−ジ
チオン0.6ｇ（0.00375モル）（チエルングーチン）
（Cherng−chyi）ら、J.Org.Chem.Vol.48.1273
（1983）に記載の方法で合成した。）をエタノール
20ml中で1.5時間攪拌還流した。反応終了後実施
例19と同様に処理し、題記の化合物を得た。融点
100〜106℃0.1ｇ（７％）． IR（KBr，cm^-1）： 3250，2950，1650，1600，1580，1450，1360，
1310，1160，1040. NMR（CDCl₃，ppm）： 1.1〜2.1（6H、ｍ），2.2〜3.0（4H、ｍ），3.55
（2H、ｓ），3.9〜4.4（2H、ｍ），4.5〜5.1（2H、
ｍ），5.4〜6.9（2H、ｍ），6.3〜7.7（2H、ｍ）． M⁺＝387.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 〔式中、R¹，R²はそれぞれ独立に水素原子又
   は炭素数１〜６の低級アルキル基であるか、或い
   はR¹及びR²はそれぞれ結合している窒素原子と
   共に、さらに置換基を有してもよい４〜８員異項
   環を形成し、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
   のアルキレン基を示し、Ｚは式 【式】【式】 【化】 【化】 【化】 【化】 又は 【化】 （式中、R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，
   R¹¹，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷及びR¹⁸は、それ
   ぞれ独立に水素又は炭素数１〜６のアルキル基、
   アルケニル基又はアルキニル基であるか、或いは
   R³及びR⁴，R⁵及びR⁶，R⁷及びR⁸，R¹⁰及びR¹¹，
   R¹³及びR¹⁴，R¹⁶及びR¹⁷は、それぞれ結合して
   いる窒素原子と共に４〜８員異項環を形成し、
   R¹²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、
   ジアルキルアミノアルキル基
   【式】ジアルキルアミノアル キル−ベンジル基
   【式】あるいは ピリジノアルキル基【式】 （ただし、R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²は炭素数１〜６の
   アルキル基であり、ｑ，ｒ及びｓは１〜６の整数
   を示す。）であり、Ｇは窒素又は炭素原子であり、
   ｐは０、１又は２を示し、Ｑは酸素又は硫黄原子
   を示す。〕であるピリジルオキシ誘導体、その医
   薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物。