JPH0576934B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、例えば下記の特許出願中に記されて
いる如き非常に強力な殺バクテリア活性を有する
キノロンカルボン酸類をシクロアラシル化方法に
よつて合成するための価値ある中間生成物である
安息香酸誘導体類の製造方法に関するものであ
る：ヨーロツパ特許出願126355、ドイツ特許出願
3420743、並びにヨーロツパ特許出願183129およ
び184035。 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−ベン
ゾイルクロライドは、２，４，５−トリフルオロ
安息香酸の塩素化により製造できる。この方法の
欠点は、その最中に核−塩素化された安息香酸の
混合物が製造され、処理後に繰り返される再結晶
化によりそこから３−クロロ−２，４，５−トリ
フルオロ安息香酸を単離しなければならないこと
である。アシルクロライドへの転化後に、３−ク
ロロ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフ
ルオライドを続いて塩素／弗素交換反応により製
造することもできる（ドイツ特許出願3420796）。 他の方法は、３−クロロ−４−フルオロ−アニ
リンからの３−クロロ−２，４，５−トリフルオ
ロ−ベンゾイルクロライドの11段階方法による製
造を記している。それの欠点は不便な工程であ
り、その上それはある段階では劣悪な収率でしか
進行しない（ヨーロツパ特許出願183129）。同様
な方法は、３−ブロモ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイルクロライドの製造に関するものであ
る（ヨーロツパ特許出願183129および184035）。
２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸は、テ
トラクロロフタロイルクロライドから（ツルナ
ル・オブシユチエイ・キミイ（Zhurnal
Obshchei Khimii）、36、139［1966］）、テトラフ
ルオロアントラニル酸から（ブリテン・オブ・
ザ・ケミカル・ソサイエテイ・オブ・ジヤパン
（Bull. Chem. Soc. Jap.）、45、2909［1972］）、ま
たはテトラフルオロベンゼンから（テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、23、4719［1967］；ツアイト
シユリフト・フユール・ナチユルフオルシユング
（Z. Naturforsch.）、31B、1667［1976］）、ある程
度複雑な段階により、製造される。 式（）
いる如き非常に強力な殺バクテリア活性を有する
キノロンカルボン酸類をシクロアラシル化方法に
よつて合成するための価値ある中間生成物である
安息香酸誘導体類の製造方法に関するものであ
る：ヨーロツパ特許出願126355、ドイツ特許出願
3420743、並びにヨーロツパ特許出願183129およ
び184035。 ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−ベン
ゾイルクロライドは、２，４，５−トリフルオロ
安息香酸の塩素化により製造できる。この方法の
欠点は、その最中に核−塩素化された安息香酸の
混合物が製造され、処理後に繰り返される再結晶
化によりそこから３−クロロ−２，４，５−トリ
フルオロ安息香酸を単離しなければならないこと
である。アシルクロライドへの転化後に、３−ク
ロロ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフ
ルオライドを続いて塩素／弗素交換反応により製
造することもできる（ドイツ特許出願3420796）。 他の方法は、３−クロロ−４−フルオロ−アニ
リンからの３−クロロ−２，４，５−トリフルオ
ロ−ベンゾイルクロライドの11段階方法による製
造を記している。それの欠点は不便な工程であ
り、その上それはある段階では劣悪な収率でしか
進行しない（ヨーロツパ特許出願183129）。同様
な方法は、３−ブロモ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイルクロライドの製造に関するものであ
る（ヨーロツパ特許出願183129および184035）。
２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸は、テ
トラクロロフタロイルクロライドから（ツルナ
ル・オブシユチエイ・キミイ（Zhurnal
Obshchei Khimii）、36、139［1966］）、テトラフ
ルオロアントラニル酸から（ブリテン・オブ・
ザ・ケミカル・ソサイエテイ・オブ・ジヤパン
（Bull. Chem. Soc. Jap.）、45、2909［1972］）、ま
たはテトラフルオロベンゼンから（テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、23、4719［1967］；ツアイト
シユリフト・フユール・ナチユルフオルシユング
（Z. Naturforsch.）、31B、1667［1976］）、ある程
度複雑な段階により、製造される。 式（）
【式】
［式中、
X1およびX2は同一であるかまたは異なつてお
り、そして塩素または弗素を表わし、Ｙは塩素、
臭素、弗素またはヨウ素を表わし、そして Ｚはヒドロキシル、塩素または弗素を表わす］ の化合物類が、式（）
り、そして塩素または弗素を表わし、Ｙは塩素、
臭素、弗素またはヨウ素を表わし、そして Ｚはヒドロキシル、塩素または弗素を表わす］ の化合物類が、式（）
【式】
［式中、
X1およびX2は上記の意味を有する］
の化合物類を、サンドマイヤーまたはバルツ−シ
ーマン反応により、式（ａ）
ーマン反応により、式（ａ）
【式】
［式中、
X1、X2およびＹは上記の意味を有する］
の化合物類に変え、そして適宜これらのカルボン
酸類を式（ｂ）
酸類を式（ｂ）
【式】
［式中、
X1、X2およびＹは上記の意味を有する］
のアシルクロライドに転化させ、そして基X1ま
たはX2のうちの少なくとも１個が塩素を表わす
場合にはこれを適宜弗素化反応により、式（
ｃ）
たはX2のうちの少なくとも１個が塩素を表わす
場合にはこれを適宜弗素化反応により、式（
ｃ）
【式】
［式中、
X1、X2およびＹは上記の意味を有する］
の化合物を介して、式（ｄ）
【式】
［式中、
Ｙは上記の意味を有する］
の化合物に変えることにより得られるということ
を、今見出した。 これの変法として、式（ｅ）
を、今見出した。 これの変法として、式（ｅ）
【式】
［式中、
ＹおよびＺは上記の意味を有する］
の化合物類は、式（）
【式】
［式中、
Z′は弗素または塩素を表わすことができる］
の化合物を式（）
【式】
の２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−ベン
ゾイルフルオライドに変え、これを齢化して式
（）
ゾイルフルオライドに変え、これを齢化して式
（）
【式】
の２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−安息
香酸を生成し、そして次にニトロ基の還元後に、
（）をサンドマイヤーまたはバルツ−シーマン
反応により、式（ｆ）
香酸を生成し、そして次にニトロ基の還元後に、
（）をサンドマイヤーまたはバルツ−シーマン
反応により、式（ｆ）
【式】
［式中、
Ｙは上記の意味を有する］
の化合物類に変え、そして適宜この式（ｆ）の
カルボン酸を式（ｇ）
カルボン酸を式（ｇ）
【式】
［式中、
ＹおよびZ′は上記の意味を有する］
の化合物に変えることにより、得られる。
公知の方法と比べての本発明に従う方法の利点
は、わずかな反応段階で選択的な反応が進行して
容易に入手可能な先駆体から希望する中間生成物
を生成するということである。それにより該化合
物類をより望ましい費用で製造できる。 例えば２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香
酸からの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ
−ベンゾイルフルオライドの製造に関しては、本
発明に従う方法の反応過程を下記の反応式により
記載できる。
は、わずかな反応段階で選択的な反応が進行して
容易に入手可能な先駆体から希望する中間生成物
を生成するということである。それにより該化合
物類をより望ましい費用で製造できる。 例えば２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香
酸からの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ
−ベンゾイルフルオライドの製造に関しては、本
発明に従う方法の反応過程を下記の反応式により
記載できる。
【化】
本発明に従う方法用の出発物質として使用され
る式（）の３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−
５−フルオロ−安息香酸類は新規である。それら
は、２，４−ジハロゲノ−５−フルオロ−３−ニ
トロ−安息香酸類の還元により製造できる。適当
な還元剤類は例えば、鉄、亜鉛、塩化錫（）、
ジチオン酸ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、または例えばラネーニツケル、ラネーコバ
ルト、白金もしくはパラジウムの如き触媒類の存
在下での触媒活性化水素である（ホウベン−ウエ
イル（Houben−Weyl）、メソデン・デル・オル
ガニツシエン・ヘミイ（Methoden der
Organischen Chemie）、／１巻、341頁
［1957］参照）。接触水素化中の脱ハロゲン化を防
止するために、例えば硫黄化合物類の如き触媒毒
を加えることにより触媒活性を減じる方法が推奨
される。 適当な溶媒類は、酢酸、酢酸エチル、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、グリコールモノ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、アセトン
または水、或いはこれらを溶媒類の混合物類であ
る。 化学的還元は約０℃−約120℃の、好適には約
20℃−約80℃の、温度および大気圧において実施
され、そして接触還元は約０℃−約60℃の温度お
よび約１−30バールの圧力において、好適には約
０℃−約30℃の温度および約１−10バールの圧力
において、実施される。 ３−アミノ−安息香酸類（）および（）か
らそれぞれテトラハロゲノ安息香酸類（ａ）お
よび（ｆ）への転化は、塩素、臭素またはヨウ
素を加えるならサンドマイヤー反応により（ホウ
ベン−ウエイル、メソデン・デル・オルガニツシ
エン・ヘミイ、Ｖ／３巻、846頁［1962］、／４
巻、438、641頁［1960］参照）または弗素を加え
ようとするならバルツ−シーマン反応により（ホ
ウベン−ウエイル、メソデン・デル・オルガニツ
シエン・ヘミイ、／３巻、214頁［1962］参
照）、進行する。 サンドマイヤー反応では、３−アミノ−安息香
酸を例えば硫酸、塩酸または臭化水素酸の如き鉱
酸中で約−10℃〜約＋10℃の温度において亜硝酸
ナトリウムを加えることによりジアゾ化し、そし
て過剰の亜硝酸をアミドスルホン酸または尿素の
添加により除去する。ジアゾニウム塩溶液を、濃
塩酸中の塩化銅（）、濃臭化水素酸中の臭化銅
（）または水中のヨウ化カリウムの溶液を用い
る反応により対応する塩素、臭素またはヨウ素化
合物に分解させる。分解は最初は氷冷しながら行
なわれ、混合物を次に室温を暖め、そして適宜窒
素の発生が停止するまで温度を約80℃に高めるこ
とにより反応を完了させる。 バルツ−シーマン反応では、テトラフルオロホ
ウ酸またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムを使
用してジアゾニウム塩溶液をテトラフルオロホウ
酸ジアゾニウムに転化させ、それを約80−180℃
において、好適には約100−150℃において、石英
砂または例えばクロロベンゼン、トルエン、キシ
レン、リグロインもしくはジオキサンの如き不活
性高沸点溶媒との混合物中での乾燥分解により対
応する３−フルオロ安息香酸に熱分解させること
ができる。ジアゾ化はまた、約０−10℃において
弗化水素酸中で実施することもでき、そして反応
混合物をオートクレーブ中で圧力下で窒素の除去
が生じるまで約50−80℃に加熱するか、或いは例
えばジメチルスルホキシドの如き適当な双極性溶
媒を加えた後に熱分解を実施することもできる。 テトラハロゲノ安息香酸類（ａ）または（
ｆ）はこれらの反応では固体状で製造され、それ
は例えば塩化チオニルの如き塩素化剤と反応して
テトラハロゲノベンゾイルクロライドを生成し、
そしてこれから弗化水素を用いてテトラハロゲノ
ベンゾイルフルオライドを生成できる。 化合物類（ｄ）は化合物類（ｂ）から製造
でき、或いは化合物（）は化合物（）から弗
化カリウムを用いる弗素化により製造できる。 弗化カリウムの使用量は交換しようとする塩素
原子の数に依存している。１個の塩素原子用には
少なくとも１モルの弗化カリウムが使用される
が、一般的には1.1−1.5モルが使用される。１モ
ルの塩素当たり多くとも２モルの弗化カリウムが
使用され、これより過剰な量の弗化カリウムは弗
素化度に事実上影響を与えることはなく、従つて
工程が不経済となる。しかしながら、塩化ベンゾ
イル（ｂ）が弗化水素酸で予め弗素化されてい
る場合には高価な弗化カリウムの一部を省略する
ことができ、そしてこの弗素化において高収率で
製造される弗化ベンゾイル（ｃ）は弗化カリウ
ムを用いる塩素／弗素交換反応用に使用される。
電気陰性のフルオロカルボニル基による比較的高
い活性、比較的高い後者の熱安定性、および反応
混合物中の減じられた量の塩化カリウムのため
に、この二段階弗素化法は全体的には核弗素化で
改良された均衡を生じる。例えば18−クラウン−
６の如き触媒の添加により、収率をさらに改良で
きる。 核弗素化における溶媒類としては、弗素化反応
用に知られている不活性溶媒類、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ジエチルスルホンなど、を使用で
きる。しかしながら、テトラメチレンスルホン
（スルホラン）が特に好適に使用される。 反応温度は希望する弗素化度に依存して160−
260℃であるが、反応は好適には約180℃約220℃
の温度において好適に実施される。 本発明に従い製造される化合物類は抗バクテリ
ア的に活性なキノロンカルボン酸類用の価値ある
中間生成物類である。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−安息
香酸 (a) ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニト
ロ−安息香酸 40mlの濃硝酸を、氷冷しそして撹拌しなが
ら、34mlの濃硫酸に加えた。温度を45−50℃に
高めながら、20.9ｇの２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−安息香酸を一部分ずつこのニトロ化
混合物に加えた。混合物を次に90−100℃にさ
らに３時間加熱し、室温に冷却した後に350ml
の氷水中に注ぎ、沈澱を吸引濾別し、そして水
で洗浄した。湿つている粗製生成物を30mlの熱
いメタノール中に溶解させ、そして150mlの
H2Oを溶液に加えた。冷えた時に沈澱を吸引
濾別し、CH3OH／H2Oで洗浄し、そして真空
中で80℃において乾燥した。21.2ｇの粗製２，
４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−安
息香酸が得られた。それは次の反応用に充分純
粋なものであつた。融点：192℃（トルエン／
石油エーテルから） (b) ３−アミノ−２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−安息香酸 254ｇ（１モル）の２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ニトロ−安息香酸を11−20℃お
よび10バールの水素圧下で1.8リツトルのエタ
ノール中で60ｇのラネーニツケルの存在下で水
素化し、反応混合物を濾過し、そして濾液を真
空中で濃縮した。ペースト状の残渣を水と混練
し、結晶化した生成物を吸引濾別し、水で洗浄
し、そして乾燥した。 収率：197ｇ（理論値の88％） 融点：175−177℃、トルエンから：184−187
℃。 (c) ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−安
息香酸 Ａ 86.1ｇ（0.38モル）の３−アミノ−２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸を1020
mlの50％強度硫酸中に約100℃において溶解
させた。適宜、溶液をガラスフリツトを通し
て濾過し、そして直ちに氷浴中で激しく撹拌
しながら冷却した。沈澱した懸濁液を、33.8
ｇ（0.49モル）の亜硝酸ナトリウムの170ml
の水中溶液の１時間以内の滴々添加により、
−５℃〜０℃においてジアゾ化した。12.7ｇ
のアミドスルホン酸を次に一部分ずつ加え
（激しく発泡）、そして混合物をさらに15分間
撹拌した。 Ｂ −５℃〜０℃に冷却されている溶液Ａを一
部分ずつ分離漏斗から、−５℃〜−10℃の
16.8ｇ（0.17モル）の塩化銅（）の485ml
の17％強度塩酸中溶液に加えた。生じた泡を
破壊するために混合物を激しく撹拌し、そし
て必要なら少量の塩化メチレンを加えた。混
合物を撹拌しながら約２時間以内に自然に室
温に暖め、固体生成物を吸引濾別し、水で洗
浄し、そして循環空気容器中で70℃において
乾燥した。 収率：87 ｇ（理論値の94％） 融点：157−169℃、トルエンからの再結晶化
後：166−170℃。 生成物をさらに精製せずにその後反応させ
た。 実施例 ２ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−ベン
ゾイルクロライド 737ｇ（3.02モル）の２，３，４−トリクロロ
−５−フルオロ−安息香酸を室温において1.5リ
ツトルの塩化チオニル中に加え、そして混合物を
気体発生が停止するまで16時間にわたり還流させ
た。過剰の塩化チオニルを蒸留により除去し、そ
して残渣を蒸留した。 収率：694.6ｇ（理論値の87.8％） 沸点：100−108℃／0.8−２ミリバール 純度：98.5％。 実施例 ３ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−ベン
ゾイルフルオライド 480ｇ（1.83モル）の２，３，４−トリクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイルクロライドを、240
ｇ（12モル）の弗化水素と共に、−５〜０℃にお
いて、圧力調節弁を備えた撹拌されているオート
クレーブ中に加え、装置を圧力密閉し、そして
HClの発生に対応しながら段階的に70℃に暖め
た。生成した塩化水素を連続的に４−５バールに
おいて放出させた。HClの発生が完了した時に混
合物を冷却し、過剰の圧力を開放し、そして反応
混合物を分別した。 収率：41.3ｇ（理論値の92％） 沸点：114−116℃／16ミリバール、 n20 D＝1.5560。 実施例 ４ ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−ベン
ゾイル−フルオライド 413ｇ（1.66モル）の２，３，４−トリクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイルフルオライドを392
ｇ（6.76モル）の弗化カリウムおよび870mlの乾
燥スルホランと共に６時間にわたり180℃に暖め
た。混合物を次に真空中でスルホランの沸点まで
初期蒸留し（〜145℃／20ミリバール）、そして得
られた粗製蒸留物（362ｇ）を再分別した。 収率：287ｇ（理論値の73.8％） 沸点：67℃／18ミリバール、 n20 D＝1.4760。 純度：98.8％。 実施例 ５ ３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−安息香酸 Ａ 50ｇ（0.22モル）の３−アミノ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−安息香酸を、実施例1c
中に記されている如くして、600mlの50％強度
硫酸中で、100mlの水中の20ｇ（0.29モル）の
亜硝酸ナトリウムを使用してジアゾ化した。 Ｂ 溶液Ａを−10℃において約50分以内に15ｇ
（0.1モル）の臭化銅（）の200mlの48％強度
水性臭化水素酸中溶液に激しく撹拌しながら加
えると、発泡後に生成物が沈澱した。発泡を減
じるために100mlの塩化メチレンを加え、そし
て冷却せずに撹拌を続けた。３時間後に混合物
を冷却し、沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そ
して真空中で70℃において乾燥した。収率：
58.3ｇ（理論値の92％） 融点：163−169℃；トルエンからの再結晶化
後：175−178℃。 粗製生成物は次の反応用に適する純度であつ
た。 実施例 ６ ３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイルクロライド 58.3ｇ（0.2モル）の３−ブロモ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−安息香酸を350mlの塩化
チオニル中で、気体発生が停止するまで、４時間
にわたり還流させた。過剰の塩化チオニルを蒸留
により除去し、そして残渣を分別した。 収率：43.7ｇ（理論値の70％） 沸点：108−110℃／0.9−1.3ミリバール 純度：98.2％ 実施例 ７ ３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−ベン
ゾイルフルオライド 20ｇ（0.0653モル）の３−ブロモ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルクロライド、
17ｇ（0.3モル）の弗化カリウムおよび50ｇのス
ルホランを触媒量（〜20mg）の18−クラウン−６
の存在下で22時間にわたり150℃に暖めた。装置
を次に空にし、そして生成物をスルホランの沸点
（〜145℃／20ミリバール）までの温度で蒸留し
た。粗製蒸留物（15ｇ、86％純度）の再蒸留によ
り、生成物を精製した。 収率：12.6ｇ（理論値の75％） 沸点：62℃／２ミリバール。 純度：94.4％。 実施例 ８ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−アイオ
ド−安息香酸 11.2ｇの３−アミノ−２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−安息香酸を０−５℃において30mlの半
濃縮塩酸中で、20mlの2.5モル亜硝酸ナトリウム
溶液の添加によりジアゾ化した。存在している過
剰の亜硝酸塩を尿素の添加により分解した。9.1
ｇのヨウ化カリウムの水溶液を氷冷しながら滴々
添加した。添加が完了した時に、混合物を70−80
℃に１時間暖めた。混合物を次に冷却し、固体を
単離し、そしてトルエン／石油エーテル（１：
１）から再結晶化させた。 収率：10.0ｇ（理論値の59.7％） 融点：185−186℃。 実施例 ９ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−アイオ
ド−ベンゾイルクロライド 10.0ｇの2.4−ジクロロ−５−フルオロ−３−
アイオド−安息香酸および9.5mlの塩化チオニル
を、もはや気体が発生しなくなるまで、沸騰させ
た。残存している塩化チオニルを次に真空中でス
トリツピングした。10.2ｇの粗製アシルクロライ
ドが得られ、それはさらに精製せずに使用するこ
とができた。 実施例 10 35.3ｇ（0.1モル）の２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−アイオド−ベンゾイルクロライ
ド、26ｇ（0.45モル）の乾燥弗化カリウムおよび
20mgの18−クラウン−６の混合物を67.5ｇの乾燥
スルホラン中で15時間にわたり90℃に加熱した。
混合物を次に等容量の水中に撹拌しながら添加
し、有機相を単離し、そして蒸留した。沸点120
−130℃／20ミリバールおよび下記の組成を有す
る４ｇの生成物混合物が得られた： ５％の２，４，５−トリフルオロ−３−アイオ
ド−ベンゾイルフルオライド、 20％の４(2)−クロロ−２(4)，５−ジフルオロ−
３−アイオド−ベンゾイルフルオライド、４％の
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−アイオド
−ベンゾイルクロライド、 ２％の４(2)−クロロ−２(4)，５−ジフルオロ−
３−アイオド−安息香酸、および67％のスルホラ
ン。 実施例 11 ２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−ベン
ゾイルフルオライド (a) ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニト
ロ−ベンゾイルクロライド 254ｇ（１モル）の２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ニトロ−安息香酸を700mlの塩
化チオニル中で３滴のジメチルホルムアミドを
添加させながら、気体発生が停止するまで、還
流させた。過剰の塩化チオニルを蒸留により除
去し、そして残渣を真空中で分別した。 収率：237.1ｇ（理論値の87％） 沸点：107−115℃／0.5−0.7ミリバール 融点：40−42℃ (b) ２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−ベ
ンゾイルフルオライド 27.3ｇ（0.1モル）の２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロライ
ドを68ｇの乾燥スルホラン中で26ｇ（0.44モ
ル）の乾燥弗化カリウムおよび20mgの18−クラ
ウン−６と共に24時間にわたり100℃に暖めた。
粗製混合物を次に分別した。 収率：５ｇ（純度：81％；理論値の17％に相
当） 沸点：80−90℃／１ミリバール。 実施例 12 ２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−安息
香酸 3.5ｇ（0.02モル）の２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸を５−10℃において6.8mlの濃硫酸お
よび８mlの98％強度硝酸の混合物中に加え、そし
て次に混合物を冷却せずに撹拌した。温度は70℃
に上昇した。混合物を80−90℃に５時間加熱し、
そして混合物を80℃で２時間加熱した。混合物を
次に100mlの氷水中に加え、ジクロロメタンを用
いて充分抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥
し、そして濃縮した。残存している油が結晶化し
た。それを軽油と共に撹拌し、固体生成物を吸引
別し、そして乾燥した。 収率：0.5ｇ、融点106℃ 質量スペクトル：ｍ／e221（M+）、204（M+−
OH）、191（M+−NO）、158、130、30（NO）。 実施例１(b)に記されている方法に従い、対応す
るアミノ誘導体が得られた。 実施例 13 ２，４−ジクロロ−３，５−ジフロロ−ベンゾ
イルクロライド 100ｇ（0.446モル）の３−アミノ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−安息香酸を350mlの無水
弗化水素酸と混合した。その後、32ｇ（0.464モ
ル）の亜硝酸ソーダーを分割して約30分以内に−
５〜０℃で添加し、反応混合物を０℃で30分攪拌
した。続いて100ｇ（0.84モル）のチオニル・ク
ロライドを−５〜０℃で30分以内に滴下した。続
く30分に亙つて混合物が攪拌されたが、その間温
度は約15℃に上昇した。反応混合物はV4Aオー
トクレーヴ中で窒素（５バール）中80℃で３時
間、次いで125℃で２時間加熱された。冷却し圧
力より解放後、弗化水素酸は真空下吸引され、残
留物を氷水中で攪拌した。赤褐色の結晶を吸引し
乾燥し（70ｇ、粗材料の融点：110−150℃）次い
でチオニル・クロライドと還流下１時間加熱し、
濃縮し、蒸留した（沸点：＞105℃）。 16ｇの蒸留物が得られたが、それはGC−MS
によれば２，４−ジクロロ−３，５−ジフロロ−
ベンゾイルクロライドを含有した。 MS：ｍ／e244（M+＝C7H1Cl3F2O1）、216（M+
−CO）、181（216−Cl）、146（181−Cl）、127（146
−Ｆ）、92127−Cl）
る式（）の３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−
５−フルオロ−安息香酸類は新規である。それら
は、２，４−ジハロゲノ−５−フルオロ−３−ニ
トロ−安息香酸類の還元により製造できる。適当
な還元剤類は例えば、鉄、亜鉛、塩化錫（）、
ジチオン酸ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、または例えばラネーニツケル、ラネーコバ
ルト、白金もしくはパラジウムの如き触媒類の存
在下での触媒活性化水素である（ホウベン−ウエ
イル（Houben−Weyl）、メソデン・デル・オル
ガニツシエン・ヘミイ（Methoden der
Organischen Chemie）、／１巻、341頁
［1957］参照）。接触水素化中の脱ハロゲン化を防
止するために、例えば硫黄化合物類の如き触媒毒
を加えることにより触媒活性を減じる方法が推奨
される。 適当な溶媒類は、酢酸、酢酸エチル、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール、グリコールモノ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、アセトン
または水、或いはこれらを溶媒類の混合物類であ
る。 化学的還元は約０℃−約120℃の、好適には約
20℃−約80℃の、温度および大気圧において実施
され、そして接触還元は約０℃−約60℃の温度お
よび約１−30バールの圧力において、好適には約
０℃−約30℃の温度および約１−10バールの圧力
において、実施される。 ３−アミノ−安息香酸類（）および（）か
らそれぞれテトラハロゲノ安息香酸類（ａ）お
よび（ｆ）への転化は、塩素、臭素またはヨウ
素を加えるならサンドマイヤー反応により（ホウ
ベン−ウエイル、メソデン・デル・オルガニツシ
エン・ヘミイ、Ｖ／３巻、846頁［1962］、／４
巻、438、641頁［1960］参照）または弗素を加え
ようとするならバルツ−シーマン反応により（ホ
ウベン−ウエイル、メソデン・デル・オルガニツ
シエン・ヘミイ、／３巻、214頁［1962］参
照）、進行する。 サンドマイヤー反応では、３−アミノ−安息香
酸を例えば硫酸、塩酸または臭化水素酸の如き鉱
酸中で約−10℃〜約＋10℃の温度において亜硝酸
ナトリウムを加えることによりジアゾ化し、そし
て過剰の亜硝酸をアミドスルホン酸または尿素の
添加により除去する。ジアゾニウム塩溶液を、濃
塩酸中の塩化銅（）、濃臭化水素酸中の臭化銅
（）または水中のヨウ化カリウムの溶液を用い
る反応により対応する塩素、臭素またはヨウ素化
合物に分解させる。分解は最初は氷冷しながら行
なわれ、混合物を次に室温を暖め、そして適宜窒
素の発生が停止するまで温度を約80℃に高めるこ
とにより反応を完了させる。 バルツ−シーマン反応では、テトラフルオロホ
ウ酸またはテトラフルオロホウ酸ナトリウムを使
用してジアゾニウム塩溶液をテトラフルオロホウ
酸ジアゾニウムに転化させ、それを約80−180℃
において、好適には約100−150℃において、石英
砂または例えばクロロベンゼン、トルエン、キシ
レン、リグロインもしくはジオキサンの如き不活
性高沸点溶媒との混合物中での乾燥分解により対
応する３−フルオロ安息香酸に熱分解させること
ができる。ジアゾ化はまた、約０−10℃において
弗化水素酸中で実施することもでき、そして反応
混合物をオートクレーブ中で圧力下で窒素の除去
が生じるまで約50−80℃に加熱するか、或いは例
えばジメチルスルホキシドの如き適当な双極性溶
媒を加えた後に熱分解を実施することもできる。 テトラハロゲノ安息香酸類（ａ）または（
ｆ）はこれらの反応では固体状で製造され、それ
は例えば塩化チオニルの如き塩素化剤と反応して
テトラハロゲノベンゾイルクロライドを生成し、
そしてこれから弗化水素を用いてテトラハロゲノ
ベンゾイルフルオライドを生成できる。 化合物類（ｄ）は化合物類（ｂ）から製造
でき、或いは化合物（）は化合物（）から弗
化カリウムを用いる弗素化により製造できる。 弗化カリウムの使用量は交換しようとする塩素
原子の数に依存している。１個の塩素原子用には
少なくとも１モルの弗化カリウムが使用される
が、一般的には1.1−1.5モルが使用される。１モ
ルの塩素当たり多くとも２モルの弗化カリウムが
使用され、これより過剰な量の弗化カリウムは弗
素化度に事実上影響を与えることはなく、従つて
工程が不経済となる。しかしながら、塩化ベンゾ
イル（ｂ）が弗化水素酸で予め弗素化されてい
る場合には高価な弗化カリウムの一部を省略する
ことができ、そしてこの弗素化において高収率で
製造される弗化ベンゾイル（ｃ）は弗化カリウ
ムを用いる塩素／弗素交換反応用に使用される。
電気陰性のフルオロカルボニル基による比較的高
い活性、比較的高い後者の熱安定性、および反応
混合物中の減じられた量の塩化カリウムのため
に、この二段階弗素化法は全体的には核弗素化で
改良された均衡を生じる。例えば18−クラウン−
６の如き触媒の添加により、収率をさらに改良で
きる。 核弗素化における溶媒類としては、弗素化反応
用に知られている不活性溶媒類、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ジエチルスルホンなど、を使用で
きる。しかしながら、テトラメチレンスルホン
（スルホラン）が特に好適に使用される。 反応温度は希望する弗素化度に依存して160−
260℃であるが、反応は好適には約180℃約220℃
の温度において好適に実施される。 本発明に従い製造される化合物類は抗バクテリ
ア的に活性なキノロンカルボン酸類用の価値ある
中間生成物類である。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−安息
香酸 (a) ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニト
ロ−安息香酸 40mlの濃硝酸を、氷冷しそして撹拌しなが
ら、34mlの濃硫酸に加えた。温度を45−50℃に
高めながら、20.9ｇの２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−安息香酸を一部分ずつこのニトロ化
混合物に加えた。混合物を次に90−100℃にさ
らに３時間加熱し、室温に冷却した後に350ml
の氷水中に注ぎ、沈澱を吸引濾別し、そして水
で洗浄した。湿つている粗製生成物を30mlの熱
いメタノール中に溶解させ、そして150mlの
H2Oを溶液に加えた。冷えた時に沈澱を吸引
濾別し、CH3OH／H2Oで洗浄し、そして真空
中で80℃において乾燥した。21.2ｇの粗製２，
４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロ−安
息香酸が得られた。それは次の反応用に充分純
粋なものであつた。融点：192℃（トルエン／
石油エーテルから） (b) ３−アミノ−２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−安息香酸 254ｇ（１モル）の２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ニトロ−安息香酸を11−20℃お
よび10バールの水素圧下で1.8リツトルのエタ
ノール中で60ｇのラネーニツケルの存在下で水
素化し、反応混合物を濾過し、そして濾液を真
空中で濃縮した。ペースト状の残渣を水と混練
し、結晶化した生成物を吸引濾別し、水で洗浄
し、そして乾燥した。 収率：197ｇ（理論値の88％） 融点：175−177℃、トルエンから：184−187
℃。 (c) ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−安
息香酸 Ａ 86.1ｇ（0.38モル）の３−アミノ−２，４
−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸を1020
mlの50％強度硫酸中に約100℃において溶解
させた。適宜、溶液をガラスフリツトを通し
て濾過し、そして直ちに氷浴中で激しく撹拌
しながら冷却した。沈澱した懸濁液を、33.8
ｇ（0.49モル）の亜硝酸ナトリウムの170ml
の水中溶液の１時間以内の滴々添加により、
−５℃〜０℃においてジアゾ化した。12.7ｇ
のアミドスルホン酸を次に一部分ずつ加え
（激しく発泡）、そして混合物をさらに15分間
撹拌した。 Ｂ −５℃〜０℃に冷却されている溶液Ａを一
部分ずつ分離漏斗から、−５℃〜−10℃の
16.8ｇ（0.17モル）の塩化銅（）の485ml
の17％強度塩酸中溶液に加えた。生じた泡を
破壊するために混合物を激しく撹拌し、そし
て必要なら少量の塩化メチレンを加えた。混
合物を撹拌しながら約２時間以内に自然に室
温に暖め、固体生成物を吸引濾別し、水で洗
浄し、そして循環空気容器中で70℃において
乾燥した。 収率：87 ｇ（理論値の94％） 融点：157−169℃、トルエンからの再結晶化
後：166−170℃。 生成物をさらに精製せずにその後反応させ
た。 実施例 ２ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−ベン
ゾイルクロライド 737ｇ（3.02モル）の２，３，４−トリクロロ
−５−フルオロ−安息香酸を室温において1.5リ
ツトルの塩化チオニル中に加え、そして混合物を
気体発生が停止するまで16時間にわたり還流させ
た。過剰の塩化チオニルを蒸留により除去し、そ
して残渣を蒸留した。 収率：694.6ｇ（理論値の87.8％） 沸点：100−108℃／0.8−２ミリバール 純度：98.5％。 実施例 ３ ２，３，４−トリクロロ−５−フルオロ−ベン
ゾイルフルオライド 480ｇ（1.83モル）の２，３，４−トリクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイルクロライドを、240
ｇ（12モル）の弗化水素と共に、−５〜０℃にお
いて、圧力調節弁を備えた撹拌されているオート
クレーブ中に加え、装置を圧力密閉し、そして
HClの発生に対応しながら段階的に70℃に暖め
た。生成した塩化水素を連続的に４−５バールに
おいて放出させた。HClの発生が完了した時に混
合物を冷却し、過剰の圧力を開放し、そして反応
混合物を分別した。 収率：41.3ｇ（理論値の92％） 沸点：114−116℃／16ミリバール、 n20 D＝1.5560。 実施例 ４ ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−ベン
ゾイル−フルオライド 413ｇ（1.66モル）の２，３，４−トリクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイルフルオライドを392
ｇ（6.76モル）の弗化カリウムおよび870mlの乾
燥スルホランと共に６時間にわたり180℃に暖め
た。混合物を次に真空中でスルホランの沸点まで
初期蒸留し（〜145℃／20ミリバール）、そして得
られた粗製蒸留物（362ｇ）を再分別した。 収率：287ｇ（理論値の73.8％） 沸点：67℃／18ミリバール、 n20 D＝1.4760。 純度：98.8％。 実施例 ５ ３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−安息香酸 Ａ 50ｇ（0.22モル）の３−アミノ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−安息香酸を、実施例1c
中に記されている如くして、600mlの50％強度
硫酸中で、100mlの水中の20ｇ（0.29モル）の
亜硝酸ナトリウムを使用してジアゾ化した。 Ｂ 溶液Ａを−10℃において約50分以内に15ｇ
（0.1モル）の臭化銅（）の200mlの48％強度
水性臭化水素酸中溶液に激しく撹拌しながら加
えると、発泡後に生成物が沈澱した。発泡を減
じるために100mlの塩化メチレンを加え、そし
て冷却せずに撹拌を続けた。３時間後に混合物
を冷却し、沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そ
して真空中で70℃において乾燥した。収率：
58.3ｇ（理論値の92％） 融点：163−169℃；トルエンからの再結晶化
後：175−178℃。 粗製生成物は次の反応用に適する純度であつ
た。 実施例 ６ ３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイルクロライド 58.3ｇ（0.2モル）の３−ブロモ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−安息香酸を350mlの塩化
チオニル中で、気体発生が停止するまで、４時間
にわたり還流させた。過剰の塩化チオニルを蒸留
により除去し、そして残渣を分別した。 収率：43.7ｇ（理論値の70％） 沸点：108−110℃／0.9−1.3ミリバール 純度：98.2％ 実施例 ７ ３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−ベン
ゾイルフルオライド 20ｇ（0.0653モル）の３−ブロモ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルクロライド、
17ｇ（0.3モル）の弗化カリウムおよび50ｇのス
ルホランを触媒量（〜20mg）の18−クラウン−６
の存在下で22時間にわたり150℃に暖めた。装置
を次に空にし、そして生成物をスルホランの沸点
（〜145℃／20ミリバール）までの温度で蒸留し
た。粗製蒸留物（15ｇ、86％純度）の再蒸留によ
り、生成物を精製した。 収率：12.6ｇ（理論値の75％） 沸点：62℃／２ミリバール。 純度：94.4％。 実施例 ８ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−アイオ
ド−安息香酸 11.2ｇの３−アミノ−２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−安息香酸を０−５℃において30mlの半
濃縮塩酸中で、20mlの2.5モル亜硝酸ナトリウム
溶液の添加によりジアゾ化した。存在している過
剰の亜硝酸塩を尿素の添加により分解した。9.1
ｇのヨウ化カリウムの水溶液を氷冷しながら滴々
添加した。添加が完了した時に、混合物を70−80
℃に１時間暖めた。混合物を次に冷却し、固体を
単離し、そしてトルエン／石油エーテル（１：
１）から再結晶化させた。 収率：10.0ｇ（理論値の59.7％） 融点：185−186℃。 実施例 ９ ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−アイオ
ド−ベンゾイルクロライド 10.0ｇの2.4−ジクロロ−５−フルオロ−３−
アイオド−安息香酸および9.5mlの塩化チオニル
を、もはや気体が発生しなくなるまで、沸騰させ
た。残存している塩化チオニルを次に真空中でス
トリツピングした。10.2ｇの粗製アシルクロライ
ドが得られ、それはさらに精製せずに使用するこ
とができた。 実施例 10 35.3ｇ（0.1モル）の２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−アイオド−ベンゾイルクロライ
ド、26ｇ（0.45モル）の乾燥弗化カリウムおよび
20mgの18−クラウン−６の混合物を67.5ｇの乾燥
スルホラン中で15時間にわたり90℃に加熱した。
混合物を次に等容量の水中に撹拌しながら添加
し、有機相を単離し、そして蒸留した。沸点120
−130℃／20ミリバールおよび下記の組成を有す
る４ｇの生成物混合物が得られた： ５％の２，４，５−トリフルオロ−３−アイオ
ド−ベンゾイルフルオライド、 20％の４(2)−クロロ−２(4)，５−ジフルオロ−
３−アイオド−ベンゾイルフルオライド、４％の
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−アイオド
−ベンゾイルクロライド、 ２％の４(2)−クロロ−２(4)，５−ジフルオロ−
３−アイオド−安息香酸、および67％のスルホラ
ン。 実施例 11 ２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−ベン
ゾイルフルオライド (a) ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニト
ロ−ベンゾイルクロライド 254ｇ（１モル）の２，４−ジクロロ−５−
フルオロ−３−ニトロ−安息香酸を700mlの塩
化チオニル中で３滴のジメチルホルムアミドを
添加させながら、気体発生が停止するまで、還
流させた。過剰の塩化チオニルを蒸留により除
去し、そして残渣を真空中で分別した。 収率：237.1ｇ（理論値の87％） 沸点：107−115℃／0.5−0.7ミリバール 融点：40−42℃ (b) ２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−ベ
ンゾイルフルオライド 27.3ｇ（0.1モル）の２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロライ
ドを68ｇの乾燥スルホラン中で26ｇ（0.44モ
ル）の乾燥弗化カリウムおよび20mgの18−クラ
ウン−６と共に24時間にわたり100℃に暖めた。
粗製混合物を次に分別した。 収率：５ｇ（純度：81％；理論値の17％に相
当） 沸点：80−90℃／１ミリバール。 実施例 12 ２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−安息
香酸 3.5ｇ（0.02モル）の２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸を５−10℃において6.8mlの濃硫酸お
よび８mlの98％強度硝酸の混合物中に加え、そし
て次に混合物を冷却せずに撹拌した。温度は70℃
に上昇した。混合物を80−90℃に５時間加熱し、
そして混合物を80℃で２時間加熱した。混合物を
次に100mlの氷水中に加え、ジクロロメタンを用
いて充分抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥
し、そして濃縮した。残存している油が結晶化し
た。それを軽油と共に撹拌し、固体生成物を吸引
別し、そして乾燥した。 収率：0.5ｇ、融点106℃ 質量スペクトル：ｍ／e221（M+）、204（M+−
OH）、191（M+−NO）、158、130、30（NO）。 実施例１(b)に記されている方法に従い、対応す
るアミノ誘導体が得られた。 実施例 13 ２，４−ジクロロ−３，５−ジフロロ−ベンゾ
イルクロライド 100ｇ（0.446モル）の３−アミノ−２，４−ジ
クロロ−５−フルオロ−安息香酸を350mlの無水
弗化水素酸と混合した。その後、32ｇ（0.464モ
ル）の亜硝酸ソーダーを分割して約30分以内に−
５〜０℃で添加し、反応混合物を０℃で30分攪拌
した。続いて100ｇ（0.84モル）のチオニル・ク
ロライドを−５〜０℃で30分以内に滴下した。続
く30分に亙つて混合物が攪拌されたが、その間温
度は約15℃に上昇した。反応混合物はV4Aオー
トクレーヴ中で窒素（５バール）中80℃で３時
間、次いで125℃で２時間加熱された。冷却し圧
力より解放後、弗化水素酸は真空下吸引され、残
留物を氷水中で攪拌した。赤褐色の結晶を吸引し
乾燥し（70ｇ、粗材料の融点：110−150℃）次い
でチオニル・クロライドと還流下１時間加熱し、
濃縮し、蒸留した（沸点：＞105℃）。 16ｇの蒸留物が得られたが、それはGC−MS
によれば２，４−ジクロロ−３，５−ジフロロ−
ベンゾイルクロライドを含有した。 MS：ｍ／e244（M+＝C7H1Cl3F2O1）、216（M+
−CO）、181（216−Cl）、146（181−Cl）、127（146
−Ｆ）、92127−Cl）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 【式】 ［式中、 X1およびX2は同一であるかまたは異なつてお
り、そして塩素または弗素を表わし、Ｙは塩素、
臭素、弗素またはヨウ素を表わし、そして Ｚはヒドロキシル、塩素または弗素を表わす］ の化合物類の製造方法において、式（） 【式】 ［式中、 X1およびX2は上記の意味を有する］ の化合物類を、サンドマイヤーまたはバルツ−シ
ーマン反応により、式（ａ） 【式】 ［式中、 X1、X2およびＹは上記の意味を有する］ の化合物類に変え、そして適宜これらのカルボン
酸類を式（ｂ） 【式】 ［式中、 X1、X2およびＹは上記の意味を有する］ のアシルクロライドに変え、そして基X1または
X2のうちの少なくとも１個が塩素を表わす場合
にはこれを適宜弗素化反応により、式（ｃ） 【式】 ［式中、 X1、X2およびＹは上記の意味を有する］ の化合物を経て、式（ｄ） 【式】 ［式中、 Ｙは上記の意味を有する］ の化合物に変えることを特徴とする方法。 ２ 式（ｅ） 【式】 ［式中、 ＹおよびＺは特許請求の範囲第１項記載の意味
を有する］ の化合物類の製造方法において、式（） 【式】 ［式中、 Z′は弗素または塩素を表わすことができる］ の化合物を式（） 【式】 の２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−ベン
ゾイルフルオライドに変え、これを鹸化して式
（） 【式】 の２，４，５−トリフルオロ−３−ニトロ−安息
香酸を生成し、そして次にニトロ基の還元後に、
（）をサンドマイヤーまたはバルツ−シーマン
反応により、式（ｆ） 【式】 ［式中、 Ｙは上記の意味を有する］ の化合物類に変え、そして適宜この式（ｆ）の
カルボン酸を式（ｇ） 【式】 ［式中、 ＹおよびZ′は上記の意味を有する］ の化合物に変えることを特徴とする方法。
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