JPH0577669B2 - - Google Patents
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- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
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- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D487/10—Spiro-condensed systems
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】 本発明は一般には薬物お
よび生物作用特性を有する複素環炭素化合物なら
びにその製造のための中間体および用途に関す
る。一つの置換分が１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イルまたは１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イルであり、かつ他方が以下に示す複素
環（アルキレン鎖を経て連結されている）または
ブチロフエノン類似（および相当するカルビノー
ル）基である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体は
有用な薬物である。
よび生物作用特性を有する複素環炭素化合物なら
びにその製造のための中間体および用途に関す
る。一つの置換分が１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３−イルまたは１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イルであり、かつ他方が以下に示す複素
環（アルキレン鎖を経て連結されている）または
ブチロフエノン類似（および相当するカルビノー
ル）基である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体は
有用な薬物である。
【0002】
【化２】
■■■ 亀の甲 ［0302］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0303］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0304］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0305］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0306］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0307］ ■■■
【0003】 ウー（Wu）の米国特許第3398151号
およびウー等の米国特許第3717634号ならびに相
当するウー等の文献すなわちＪ。メド・ケム（J.
Med。Chem。）、第12巻、第876頁〜881頁（1969
年）、第15巻、第447〜479頁（1972年）には、次
の式(1)に類似するアザスピロ〔4.5〕デカンジオ
ンおよびジアルキルグルタルイミド向精神化合物
が種々記載されている。
およびウー等の米国特許第3717634号ならびに相
当するウー等の文献すなわちＪ。メド・ケム（J.
Med。Chem。）、第12巻、第876頁〜881頁（1969
年）、第15巻、第447〜479頁（1972年）には、次
の式(1)に類似するアザスピロ〔4.5〕デカンジオ
ンおよびジアルキルグルタルイミド向精神化合物
が種々記載されている。
【0004】
【化３】
■■■ 亀の甲 ［0308］ ■■■
【0005】 上記式中、R1およびR2はアルキルま
たは合して−（CH2）4−もしくは−（CH2）5−を形
成し、そしてＢを就中フエニル・プラス・種々の
複素環（いずれも任意に置換分を伴つている）：
たは合して−（CH2）4−もしくは−（CH2）5−を形
成し、そしてＢを就中フエニル・プラス・種々の
複素環（いずれも任意に置換分を伴つている）：
【化４】
■■■ 亀の甲 ［0309］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0310］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0311］ ■■■
を示す。
【0006】 カステン（Casten）等の米国特許第
4182763号はブスピロン（buspirone）として生物
学文献に記載されている化合物(4)の抗不安用途に
係る。
4182763号はブスピロン（buspirone）として生物
学文献に記載されている化合物(4)の抗不安用途に
係る。
【0007】
【化５】
■■■ 亀の甲 ［0312］ ■■■
【0008】 ベニカ（Benica）等はＪ。アム・フ
アーマシユーテイカル・アソシエーシヨン（J.
Am。Pharmaceutical Association）、第451〜
456頁（1950年）に式(3)に示す如く３，３−ジア
ルキルグルタルイミド（R1はC1−4アルキルであ
り、そしてR2は水素もしくはC1−4アルキルであ
る）を開示し、そしてこれらの化合物は顕著な生
物学的活性を欠除していると述べている。
アーマシユーテイカル・アソシエーシヨン（J.
Am。Pharmaceutical Association）、第451〜
456頁（1950年）に式(3)に示す如く３，３−ジア
ルキルグルタルイミド（R1はC1−4アルキルであ
り、そしてR2は水素もしくはC1−4アルキルであ
る）を開示し、そしてこれらの化合物は顕著な生
物学的活性を欠除していると述べている。
【0009】
【化６】
■■■ 亀の甲 ［0313］ ■■■
【0010】 チアゾリジンジオンは当該技術で既知
である。例えば、ジヨーンズ（Jones）等はＪ。
ケム・ソク・ロンドン（Ｊ。Chem。Soc.，
London）第91〜92頁（1946年）に５，５−ジア
ルキル−２，４−チアゾリジンジオンバルビツル
酸類似体を記載し、そして５−スピロシクロヘキ
シル−２，４−チアゾリジンジオン(4)ガマウスで
麻酔および無痛覚を生じると記述している。
である。例えば、ジヨーンズ（Jones）等はＪ。
ケム・ソク・ロンドン（Ｊ。Chem。Soc.，
London）第91〜92頁（1946年）に５，５−ジア
ルキル−２，４−チアゾリジンジオンバルビツル
酸類似体を記載し、そして５−スピロシクロヘキ
シル−２，４−チアゾリジンジオン(4)ガマウスで
麻酔および無痛覚を生じると記述している。
【0011】
【化７】
■■■ 亀の甲 ［0314］ ■■■
【0012】 種々のタイプの１，４−置換ピペラジ
ン誘導体もまた次の文献に例示されている如く当
該技術で既知である。 英国特許第2023594A号には、次の一般式(5)を
有する不安および抑うつ症を処置するのに有用な
１−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフルオロメ
チルチオフエニル）ピペラジンが開示されてい
る。
ン誘導体もまた次の文献に例示されている如く当
該技術で既知である。 英国特許第2023594A号には、次の一般式(5)を
有する不安および抑うつ症を処置するのに有用な
１−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフルオロメ
チルチオフエニル）ピペラジンが開示されてい
る。
【0013】
【化８】
■■■ 亀の甲 ［0315］ ■■■
式中、ｎは１〜３であり、そしてＲは就中複素
環例えば
環例えば
【0014】
【化９】
■■■ 亀の甲 ［0316］ ■■■
（式中、ｍは０もしくは１であり、そしてＸは
−Ｓ−，−Ｏ−、イミノ、アルキルイミノもしく
はメチレンを示す）を示す。 ロジスナー（Rojsner）等はコレクト・ツエ
ク・ケム・コミユン（Collect。Czech。Chem.
Commun。）、第40(4)巻、第1218〜1230頁（1975
年）に就中向精神構造−活性相関研究の一部とし
て次の式(6)のブチロロフエノン誘導体を開示して
いる。
−Ｓ−，−Ｏ−、イミノ、アルキルイミノもしく
はメチレンを示す）を示す。 ロジスナー（Rojsner）等はコレクト・ツエ
ク・ケム・コミユン（Collect。Czech。Chem.
Commun。）、第40(4)巻、第1218〜1230頁（1975
年）に就中向精神構造−活性相関研究の一部とし
て次の式(6)のブチロロフエノン誘導体を開示して
いる。
【0015】
【化10】
■■■ 亀の甲 ［0317］ ■■■
【0016】 前述した文献には、いずれも本発明の
１，２−ベンズイソチアゾールもしくは１，２−
ベンズイソキサゾールピペラジン誘導体が開示も
示唆もされていない。 その最も広い特徴では、本発明は次の式（）
を有する化合物を特徴とする強力精神安定（向精
神）作用を有するピペラジニル誘導体またはその
製薬上許容し得る無毒性酸付加塩が提供される。
１，２−ベンズイソチアゾールもしくは１，２−
ベンズイソキサゾールピペラジン誘導体が開示も
示唆もされていない。 その最も広い特徴では、本発明は次の式（）
を有する化合物を特徴とする強力精神安定（向精
神）作用を有するピペラジニル誘導体またはその
製薬上許容し得る無毒性酸付加塩が提供される。
【0017】
【化11】
■■■ 亀の甲 ［0318］ ■■■
【0018】 式中、Ｒは基
【化12】
■■■ 亀の甲 ［0319］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0320］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0321］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0322］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0323］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0324］ ■■■
（式中、ｎは３または４であり、R1およびR2
は独立して１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルである）を示し、Ｙは酸素または硫黄であ
り、Ｚは水素またはハロゲンである）。
は独立して１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルである）を示し、Ｙは酸素または硫黄であ
り、Ｚは水素またはハロゲンである）。
【0019】 本文で使用されるハロゲンはフツ素、
ヨウ素それに好ましくは塩素および臭素を意味
し、そして「低級アルキル」なる用語は１〜４個
の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖炭素基を称
する。これらの基の例としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチ
ルプロピルおよび２−メチルプロピルであり得る
炭素鎖である。
ヨウ素それに好ましくは塩素および臭素を意味
し、そして「低級アルキル」なる用語は１〜４個
の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖炭素基を称
する。これらの基の例としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチ
ルプロピルおよび２−メチルプロピルであり得る
炭素鎖である。
【0020】 本発明に従つた製薬上許容し得る酸付
加塩は陰イオンが塩の毒性または薬理活性に著し
く寄与することのない該塩であり、そしてそれ自
体塩は式（）の塩基の薬理学的均等物である。
これらの塩は一般には医療用途に好ましいもので
ある。場合によつては、これらの塩は製薬処方物
のためにより望ましくする物理的性質例えば溶解
度、吸湿性の欠除、錠剤製造についての圧縮性な
らびに物質を製薬目的に使用し得る他の成分との
相溶性を有している。塩は通例式（）の塩基と
選択された酸との混合により、好ましくは通常使
用される不活性溶媒例えば水、エーテル、ベンゼ
ン、エタノール、酢酸エチルおよび好適にはアセ
トニトリルの過剰量を使用して溶液中で接触させ
ることにより製造される。これらの塩はまた、式
（）の物質の一つの塩の陰イオンが所望の種の
分離を例えば溶液からの沈殿または溶媒への抽出
あるいはイオン交換樹脂からの溶離または保持に
より可能とする条件下に他の陰イオンで置換する
ような条件下に、イオン交換樹脂での置換もしく
は処理によつて製造することもできる。式（）
の物質の塩形成のための製薬上許容し得る酸には
硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マン
デル酸、硝酸、ムチン酸、イソチオン酸、パルミ
チン酸、ヘパトン酸等が包含される。
加塩は陰イオンが塩の毒性または薬理活性に著し
く寄与することのない該塩であり、そしてそれ自
体塩は式（）の塩基の薬理学的均等物である。
これらの塩は一般には医療用途に好ましいもので
ある。場合によつては、これらの塩は製薬処方物
のためにより望ましくする物理的性質例えば溶解
度、吸湿性の欠除、錠剤製造についての圧縮性な
らびに物質を製薬目的に使用し得る他の成分との
相溶性を有している。塩は通例式（）の塩基と
選択された酸との混合により、好ましくは通常使
用される不活性溶媒例えば水、エーテル、ベンゼ
ン、エタノール、酢酸エチルおよび好適にはアセ
トニトリルの過剰量を使用して溶液中で接触させ
ることにより製造される。これらの塩はまた、式
（）の物質の一つの塩の陰イオンが所望の種の
分離を例えば溶液からの沈殿または溶媒への抽出
あるいはイオン交換樹脂からの溶離または保持に
より可能とする条件下に他の陰イオンで置換する
ような条件下に、イオン交換樹脂での置換もしく
は処理によつて製造することもできる。式（）
の物質の塩形成のための製薬上許容し得る酸には
硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マン
デル酸、硝酸、ムチン酸、イソチオン酸、パルミ
チン酸、ヘパトン酸等が包含される。
【0021】 Ｒが本発明の「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」
の基である式（）の化合物はピペラジンもしく
は「イミド」中間体のアルキル化を包含している
上記ウー等の特許に記載の方法に類似した方法に
よつて得られる。該特許全体を参考として本文に
挿入する。かかる方法を好ましい式（）の化合
物（Ｒ＝ａ，ｎ＝４，Ｙ＝Ｓ，Ｚ＝Ｈ）すなわち
８−〔４−〔４−（１，２−ベンゾチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−ジオン（Ia1）の製造につ
いて以下に例示する。
の基である式（）の化合物はピペラジンもしく
は「イミド」中間体のアルキル化を包含している
上記ウー等の特許に記載の方法に類似した方法に
よつて得られる。該特許全体を参考として本文に
挿入する。かかる方法を好ましい式（）の化合
物（Ｒ＝ａ，ｎ＝４，Ｙ＝Ｓ，Ｚ＝Ｈ）すなわち
８−〔４−〔４−（１，２−ベンゾチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−ジオン（Ia1）の製造につ
いて以下に例示する。
【0022】
【化13】
■■■ 亀の甲 ［0325］ ■■■
方法 Ａ
■■■ 亀の甲 ［0326］ ■■■
【0023】
【化14】 方法 Ｂ
タイプ １
■■■ 亀の甲 ［0327］ ■■■
タイプ ２
■■■ 亀の甲 ［0328］ ■■■
方法 Ｃ
■■■ 亀の甲 ［0329］ ■■■
方法 Ｄ
■■■ 亀の甲 ［0330］ ■■■
【0024】 上記反応式において、Ｍはアルカリ金
属塩を示し、そして列記した特定のハロゲンは操
作可能なハロゲン族（例、塩素、臭素、ヨウ素）
ならびに適当な置換基例えばサルフエート、ホス
フエート、トシレート、イネシレート等の他の員
の例のためにのみ掲げるものである。 方法Ａは一般的にはＲが前に定義したとおり基
「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（）の化合物
の製法として記載され、この製法は式（） Imid−Ａ （） 〔式中、Ａは−（CH2）o−Ｘであり、ここでｎ
は３または４であり、そしてＸは反応性エステル
基の酸残基例えばクロライド、ブロマイド、アイ
オダイド、フルオライド、サルフエート、ホスフ
エート、トシレートまたはメシレートであり、そ
してImidは
属塩を示し、そして列記した特定のハロゲンは操
作可能なハロゲン族（例、塩素、臭素、ヨウ素）
ならびに適当な置換基例えばサルフエート、ホス
フエート、トシレート、イネシレート等の他の員
の例のためにのみ掲げるものである。 方法Ａは一般的にはＲが前に定義したとおり基
「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（）の化合物
の製法として記載され、この製法は式（） Imid−Ａ （） 〔式中、Ａは−（CH2）o−Ｘであり、ここでｎ
は３または４であり、そしてＸは反応性エステル
基の酸残基例えばクロライド、ブロマイド、アイ
オダイド、フルオライド、サルフエート、ホスフ
エート、トシレートまたはメシレートであり、そ
してImidは
【0025】
【化15】
■■■ 亀の甲 ［0331］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0332］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0333］ ■■■
または■■■ 亀の甲 ［0334］ ■■■
を示し、ここでR1およびR2は独立して低級アル
キルである〕を有するイミド化合物を式（）
キルである〕を有するイミド化合物を式（）
【0026】
【化16】
■■■ 亀の甲 ［0335］ ■■■
（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺ
は水素またはハロゲンである）を有する化合物と
不活性反応溶媒中で反応させることを特徴とす
る。
は水素またはハロゲンである）を有する化合物と
不活性反応溶媒中で反応させることを特徴とす
る。
【0027】 方法Ｂは更に一般にはＲが前に定義し
たとおり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式
（）の化合物の製法として記載され、この製法
は式（） Imid−Ｍ （） （式中Ｍはアルカリ金属塩例えばナトリウム、
カリウムまたはリチウムであり、そしてImidは
たとおり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式
（）の化合物の製法として記載され、この製法
は式（） Imid−Ｍ （） （式中Ｍはアルカリ金属塩例えばナトリウム、
カリウムまたはリチウムであり、そしてImidは
【0028】
【化17】
■■■ 亀の甲 ［0336］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0337］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0338］ ■■■
または■■■ 亀の甲 ［0339］ ■■■
を示し、ここでR1およびR2は独立して低級アル
キルである）を有するイミドイル化合物を式
（）または（′）
キルである）を有するイミドイル化合物を式
（）または（′）
【0029】
【化18】
■■■ 亀の甲 ［0340］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0341］ ■■■
（式中、Ｘは反応性エステル基の酸残基例えば
クロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオ
ライド、サルフエート、ホスフエート、トシレー
トまたはメシレートであり、そして式（′）で
は好ましくは臭素、塩素またはヨウ素であり、ｎ
は３または４であり、Ｙは酸素または硫黄であ
り、そしてＺは水素またはハロゲンである）を有
する化合物と不活性反応溶媒中で反応させること
を特徴とする。
クロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオ
ライド、サルフエート、ホスフエート、トシレー
トまたはメシレートであり、そして式（′）で
は好ましくは臭素、塩素またはヨウ素であり、ｎ
は３または４であり、Ｙは酸素または硫黄であ
り、そしてＺは水素またはハロゲンである）を有
する化合物と不活性反応溶媒中で反応させること
を特徴とする。
【0030】 方法Ｃは更に一般にはＲが前に定義し
たとおり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式
（）の化合物の製法として記載され、この製法
は式（）
たとおり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式
（）の化合物の製法として記載され、この製法
は式（）
【0031】
【化19】
■■■ 亀の甲 ［0342］ ■■■
（式中Imidは
【0032】
【化20】
■■■ 亀の甲 ［0343］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0344］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0345］ ■■■
または■■■ 亀の甲 ［0346］ ■■■
を示し、ここでR1およびR2は独立して低級アル
キルであり、そしてｎは３または４である）を有
する化合物を式（）
キルであり、そしてｎは３または４である）を有
する化合物を式（）
【0033】
【化21】
■■■ 亀の甲 ［0347］ ■■■
（式中haloはハロゲン、好ましくは塩素または
臭素であり、そしてＹは酸素または硫黄であり、
そしてＺは水素またはハロゲンである）を有する
化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを特
徴とする。
臭素であり、そしてＹは酸素または硫黄であり、
そしてＺは水素またはハロゲンである）を有する
化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを特
徴とする。
【0034】 方法Ｄは一般にはＲが前に定義したと
おり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（）の
化合物の製法として記載され、この製法は式〔
ａ，ｂ，ｃまたはｄ）
おり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（）の
化合物の製法として記載され、この製法は式〔
ａ，ｂ，ｃまたはｄ）
【0035】
【化22】
■■■ 亀の甲 ［0348］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0349］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0350］ ■■■
または■■■ 亀の甲 ［0351］ ■■■
（式中、R1およびR2は独立して低級アルキル
である）を有する無水物を式（）
である）を有する無水物を式（）
【0036】
【化23】
■■■ 亀の甲 ［0352］ ■■■
（式中、ｎは３または４であり、Ｙは酸素また
は硫黄であり、そしてＺは水素またはハロゲンで
ある）を有する化合物と不活性反応溶媒中で反応
させることを特徴とする。
は硫黄であり、そしてＺは水素またはハロゲンで
ある）を有する化合物と不活性反応溶媒中で反応
させることを特徴とする。
【0037】 前述の方法Ａ，ＢおよびＣの一般的態
様は、式（）、（）または（）の化合物を不
活性反応溶媒中で式（）、（）、（′）または
（）のアルキル中間体と反応させることを特徴
とするＲが前に定義したとおり基「ａ，ｂ，ｃお
よびｄ」である式（）の化合物を製造する単一
の方法を構成している。
様は、式（）、（）または（）の化合物を不
活性反応溶媒中で式（）、（）、（′）または
（）のアルキル中間体と反応させることを特徴
とするＲが前に定義したとおり基「ａ，ｂ，ｃお
よびｄ」である式（）の化合物を製造する単一
の方法を構成している。
【0038】 方法Ａおよび二級アミンをアルキル化
することによる三級アミンの製造において使用す
る反応条件下で通常実施される。すなわち、Ｒが
基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（）の化合
物は適当な中間体を不活性反応溶媒中約50〜200
℃の温度で酸結合剤として使用するのに適した塩
基の存在下に反応させることによつて得られる。
操作可能な無機および有機酸結合塩基には三級ア
ミン、アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、
重炭酸塩または水和物が包含され、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。本文全体
にわたつて記載されている用語「不活性反応媒
質」はいずれの実質的な程度に反応に関与しない
いずれのプロトン性もしくは非プロトン性溶媒も
しくは希釈剤を称する。これに関して、アセトニ
トリルが特に好ましい溶媒であり、反応は還流温
度で好都合に実施される。本発明の化合物の満足
すべき収率は約２〜24時間の範囲の反応時間で得
られる。式（）の生成物は標準溶媒系例えばア
セトニトリル、イソプロパノール、メタノール等
からの結晶化技術によりまたその常法例えばクロ
ロホルムとアルカノール例えばメタノールおよび
エタノールとの混合物を溶剤としてシリカゲルカ
ラムを用いるクロマトグラフイーにより精製する
ことができる。
することによる三級アミンの製造において使用す
る反応条件下で通常実施される。すなわち、Ｒが
基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（）の化合
物は適当な中間体を不活性反応溶媒中約50〜200
℃の温度で酸結合剤として使用するのに適した塩
基の存在下に反応させることによつて得られる。
操作可能な無機および有機酸結合塩基には三級ア
ミン、アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、
重炭酸塩または水和物が包含され、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。本文全体
にわたつて記載されている用語「不活性反応媒
質」はいずれの実質的な程度に反応に関与しない
いずれのプロトン性もしくは非プロトン性溶媒も
しくは希釈剤を称する。これに関して、アセトニ
トリルが特に好ましい溶媒であり、反応は還流温
度で好都合に実施される。本発明の化合物の満足
すべき収率は約２〜24時間の範囲の反応時間で得
られる。式（）の生成物は標準溶媒系例えばア
セトニトリル、イソプロパノール、メタノール等
からの結晶化技術によりまたその常法例えばクロ
ロホルムとアルカノール例えばメタノールおよび
エタノールとの混合物を溶剤としてシリカゲルカ
ラムを用いるクロマトグラフイーにより精製する
ことができる。
【0039】 方法ＢはＲが基「ａ，ｂ，ｃおよび
ｄ」である式（）の化合物を製造する本発明の
単一方法の変法であり、この方法では式（）の
イミド中間体のアルカリ金属塩をアルキル化す
る。この反応を実施するには標準実験室操作法例
えばガブリエル（Gabriel）の合成のアルキル化
工程についての記載法−Ｓ。ガブリエル、ベル
（Ber）、第20巻、第2224頁、1887年−を使用す
る。例えば、本例では反応剤を50〜200℃の範囲
の温度で不活性反応媒質中で結合させる。トルエ
ンおよびキシレンが反応を実施するのに特に好適
な溶媒であるが、反応または反応剤に不利な影響
を及ぼさない他の溶媒を使用することができる。
これに関して、溶媒例えばジオキサン、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニ
トリル、ｎ−ブタノール等が操作可能である。一
般に、アルカリ金属塩（）は相当するイミド前
駆体をアルカリ水素化物例えば水素化ナトリウ
ム、アルカリアルコレート例えばナトリウムメト
キサイド、アルカリアミド例えばナトリウムアミ
ド、アルカリ塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アルカリ炭酸塩例えば炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムで適当な溶媒中で処理する
ことにより製造される。式（）のアルカリ金属
塩を予め形成する必要がなく、イミド前駆体とピ
ペラジニルアルキル化剤（または′）とを塩
基好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウムの存
在下に不活性反応媒質中で好都合に結合させるこ
とができる。
ｄ」である式（）の化合物を製造する本発明の
単一方法の変法であり、この方法では式（）の
イミド中間体のアルカリ金属塩をアルキル化す
る。この反応を実施するには標準実験室操作法例
えばガブリエル（Gabriel）の合成のアルキル化
工程についての記載法−Ｓ。ガブリエル、ベル
（Ber）、第20巻、第2224頁、1887年−を使用す
る。例えば、本例では反応剤を50〜200℃の範囲
の温度で不活性反応媒質中で結合させる。トルエ
ンおよびキシレンが反応を実施するのに特に好適
な溶媒であるが、反応または反応剤に不利な影響
を及ぼさない他の溶媒を使用することができる。
これに関して、溶媒例えばジオキサン、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニ
トリル、ｎ−ブタノール等が操作可能である。一
般に、アルカリ金属塩（）は相当するイミド前
駆体をアルカリ水素化物例えば水素化ナトリウ
ム、アルカリアルコレート例えばナトリウムメト
キサイド、アルカリアミド例えばナトリウムアミ
ド、アルカリ塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アルカリ炭酸塩例えば炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムで適当な溶媒中で処理する
ことにより製造される。式（）のアルカリ金属
塩を予め形成する必要がなく、イミド前駆体とピ
ペラジニルアルキル化剤（または′）とを塩
基好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウムの存
在下に不活性反応媒質中で好都合に結合させるこ
とができる。
【0040】 Ｒが基「ｅまたはｆ」である式（）
の化合物は、式（）
の化合物は、式（）
【0041】
【化24】
■■■ 亀の甲 ［0353］ ■■■
（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺ
は水素またはハロゲンである）を有するピペラジ
ン中間体を不活性反応溶媒中で式（）
は水素またはハロゲンである）を有するピペラジ
ン中間体を不活性反応溶媒中で式（）
【0042】
【化25】
■■■ 亀の甲 ［0354］ ■■■
（式中Ｘは先の定義のとおりであり、最も好ま
しくは塩素または臭素である）を有する化合物で
アルキル化して式（ｅ）
しくは塩素または臭素である）を有する化合物で
アルキル化して式（ｅ）
【0043】
【化26】
■■■ 亀の甲 ［0355］ ■■■
を有する化合物を得て、次に（ｅ）を還元して
（ｆ）
（ｆ）
【0044】
【化27】
■■■ 亀の甲 ［0356］ ■■■
を有する相当する化合物を得ることを包含する方
法によつて得られる。
法によつて得られる。
【0045】 式（）のピペラジニルベンズイソチ
アゾールおよびベンズイソキサゾール中間体は上
昇した温度で３−クロロ−６−Ｚ−１，２−ベン
ズイソチアゾールまたは３−クロロ−６−Ｚ−
１，２−ベンズイソキサゾールを過剰のピペラジ
ンと反応させることによつて得られる。例えば、
３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール出発
物質は１，２−ベンズイソチアゾール−３（2H）
オンを４時間100〜140℃で五塩化りんで処理する
ことによつて製造される。同様に１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−オンを３−クロロ−１，２
−ベンズイソキサゾールに変換するのはボスハロ
ゲン（Boshagen）の操作−ベル（Ber）、第100
巻、第3326頁、1967年−に従つてオキシ塩化り
ん／トリエチルアミンを用いて実施される。
アゾールおよびベンズイソキサゾール中間体は上
昇した温度で３−クロロ−６−Ｚ−１，２−ベン
ズイソチアゾールまたは３−クロロ−６−Ｚ−
１，２−ベンズイソキサゾールを過剰のピペラジ
ンと反応させることによつて得られる。例えば、
３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール出発
物質は１，２−ベンズイソチアゾール−３（2H）
オンを４時間100〜140℃で五塩化りんで処理する
ことによつて製造される。同様に１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−オンを３−クロロ−１，２
−ベンズイソキサゾールに変換するのはボスハロ
ゲン（Boshagen）の操作−ベル（Ber）、第100
巻、第3326頁、1967年−に従つてオキシ塩化り
ん／トリエチルアミンを用いて実施される。
【0046】 本発明に従つて得られる化合物は向精
神活性を有する有用な薬理学的剤である。これに
関して、本発明に従つて得られる化合物は無毒性
投与量で選択的な中枢神経系作用を示し、そして
強力精神安定（向精神）剤として特に興味があ
る。その他の既知の強力精神安定剤と同じく、式
（）の化合物は人体での急性および慢性精神疾
患の不安および症候の緩解とよく相関することが
知られている標準生体内および試験管内試験系で
確実な反応を誘起する。非特異性CNS抑制剤と
向精神剤とを分類し、区別しかつ潜在的副作用傾
向（例えばカタレプシー活性）を測定するのに用
いられる通常の生体内試験の具体例を以下に示
す。後者の副作用傾向については、向精神剤は一
群として鎮静および錐体外路系反応例えば急性筋
異常緊張症、長時正坐不能症、パーキンソン症候
群、晩発生ジスキネジアおよび自律精神系効果を
生じることが知られている。
神活性を有する有用な薬理学的剤である。これに
関して、本発明に従つて得られる化合物は無毒性
投与量で選択的な中枢神経系作用を示し、そして
強力精神安定（向精神）剤として特に興味があ
る。その他の既知の強力精神安定剤と同じく、式
（）の化合物は人体での急性および慢性精神疾
患の不安および症候の緩解とよく相関することが
知られている標準生体内および試験管内試験系で
確実な反応を誘起する。非特異性CNS抑制剤と
向精神剤とを分類し、区別しかつ潜在的副作用傾
向（例えばカタレプシー活性）を測定するのに用
いられる通常の生体内試験の具体例を以下に示
す。後者の副作用傾向については、向精神剤は一
群として鎮静および錐体外路系反応例えば急性筋
異常緊張症、長時正坐不能症、パーキンソン症候
群、晩発生ジスキネジアおよび自律精神系効果を
生じることが知られている。
【0047】
【表１】
■■■ 亀の甲 ［0077］ ■■■
【0048】 本発明に従つて得られる化合物の向精
神活性および特異性の更にそれ以上の指標とし
て、試験管内中枢精神系レセプター結合方法学の
技術状態を使用することができる。ある種の化合
物（通常リガンドと称される）は向精神活性ある
いは副作用潜在性を処理している脳組織中の特異
性高親和性部位に優先的に結合することが確認さ
れている。かかる特異性高親和性部位に結合して
いる同位元素標識リガンドの抑制が、相当する中
枢精神系機能に影響を及ぼし、または生体内で副
作用を生じる化合物の能力の尺度と考えられてい
る。この原理を例示のために掲げる以下の検定法
で使用する。
神活性および特異性の更にそれ以上の指標とし
て、試験管内中枢精神系レセプター結合方法学の
技術状態を使用することができる。ある種の化合
物（通常リガンドと称される）は向精神活性ある
いは副作用潜在性を処理している脳組織中の特異
性高親和性部位に優先的に結合することが確認さ
れている。かかる特異性高親和性部位に結合して
いる同位元素標識リガンドの抑制が、相当する中
枢精神系機能に影響を及ぼし、または生体内で副
作用を生じる化合物の能力の尺度と考えられてい
る。この原理を例示のために掲げる以下の検定法
で使用する。
【0049】
【表２】
■■■ 亀の甲 ［0078］ ■■■
【0050】 前記試験によつて確立された薬理プロ
フイールによれば、本発明に従う式（）の化合
物は、経口ED50＜100mg／Kg体重を有しかつ3H
スピペロン・ドパミン・レセプター結合検定で
IC50＜1000nmolを有し、CAR試験で比較的に強
力である点で、有望な向精神活性を有している。
CAR試験およびスピペロン検定での活性は人体
での向精神作用潜在性を予告しているものと考え
られる。選択向精神活性については、本発明に従
う好ましい化合物は顕著なドパミンレセプター結
合活性を有し、かつラツトCARをカタレプシー
用量以下に抑制する。
フイールによれば、本発明に従う式（）の化合
物は、経口ED50＜100mg／Kg体重を有しかつ3H
スピペロン・ドパミン・レセプター結合検定で
IC50＜1000nmolを有し、CAR試験で比較的に強
力である点で、有望な向精神活性を有している。
CAR試験およびスピペロン検定での活性は人体
での向精神作用潜在性を予告しているものと考え
られる。選択向精神活性については、本発明に従
う好ましい化合物は顕著なドパミンレセプター結
合活性を有し、かつラツトCARをカタレプシー
用量以下に抑制する。
【0051】 これに関して、特に好適な化合物は８
−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオンであり、
この化合物は約８倍のCAR用量でラツトで比較
的弱いカタレプシー源活性を示し、これは錐体外
路系副作用に対する可能性が最小であることを示
唆している。
−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオンであり、
この化合物は約８倍のCAR用量でラツトで比較
的弱いカタレプシー源活性を示し、これは錐体外
路系副作用に対する可能性が最小であることを示
唆している。
【0052】 前述の如く、本発明に従つて得られる
化合物は特に強力精神安定（向精神）剤として使
用するのに適した向精神特性を有している。それ
で、本発明に従えば他の特徴は、この処置の必要
時に哺乳動物の精神状態を改善する方法に関し、
この方法は式（）の化合物またはその製薬上許
容し得る酸付加塩を約0.01〜40mg／Kg体重の有効
量で該哺乳動物に全身系投与することを特徴とす
る。
化合物は特に強力精神安定（向精神）剤として使
用するのに適した向精神特性を有している。それ
で、本発明に従えば他の特徴は、この処置の必要
時に哺乳動物の精神状態を改善する方法に関し、
この方法は式（）の化合物またはその製薬上許
容し得る酸付加塩を約0.01〜40mg／Kg体重の有効
量で該哺乳動物に全身系投与することを特徴とす
る。
【0053】 本文で使用する用語「全身系投与」と
は経口、経腸および非経口（すなわち、筋肉内、
静脈内および皮下）経路を称する。一般には、本
発明の化合物を好ましい経路である経口で投与す
る場合、非経口でより少い量で投与する場合と同
じ効果を生じるためにはより多い量の有効成分が
必要とされることが理解されよう。真の臨床実務
によると、本発明の化合物を、有害もしくは厄介
な副作用を生じることなく有効な強力精神安定
（向精神）効果を生じる濃度レベルで投与するの
が好ましい。
は経口、経腸および非経口（すなわち、筋肉内、
静脈内および皮下）経路を称する。一般には、本
発明の化合物を好ましい経路である経口で投与す
る場合、非経口でより少い量で投与する場合と同
じ効果を生じるためにはより多い量の有効成分が
必要とされることが理解されよう。真の臨床実務
によると、本発明の化合物を、有害もしくは厄介
な副作用を生じることなく有効な強力精神安定
（向精神）効果を生じる濃度レベルで投与するの
が好ましい。
【0054】 治療上は、本発明に従う化合物は一般
に式（）の化合物もしくはその製薬上許容し得
る酸付加塩の向精神的に有効な量および製薬上許
容し得る担体からなる製薬組成物として投与され
る。活性成分を約１〜500mg／単位用量有する製
薬組成物が好ましく、通常錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、散剤、水もしくは油懸濁剤、シロツプ剤、
エリキシール剤および水液剤として調製される。
に式（）の化合物もしくはその製薬上許容し得
る酸付加塩の向精神的に有効な量および製薬上許
容し得る担体からなる製薬組成物として投与され
る。活性成分を約１〜500mg／単位用量有する製
薬組成物が好ましく、通常錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤、散剤、水もしくは油懸濁剤、シロツプ剤、
エリキシール剤および水液剤として調製される。
【0055】 好ましい経口組成物は錠剤またはカプ
セル剤の形態であり、通常の賦形剤例えば結合剤
（例、シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビツト、トラガカントゴムまたはポリビニルピロ
リドン）、増量剤（例、乳糖、糖、トウモロコシ
でんぷん、りん酸カルシウム、ソルビツトまたは
グリシン）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシ
リカ）、崩壊剤（例、でんぷん）および湿潤剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有すること
ができる。式（）の化合物の通常の製薬用ビヒ
クルを伴う溶液または懸濁液を非経口組成物例え
ば静脈内注射用水溶液または筋肉内注射用油性懸
濁液に使用される。非経口用途に所望される透明
性、安定性および適合性を有する該組成物は、活
性化合物0.1〜10％（重量）を水あるいは多価脂
肪族アルコール例えばグリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコールもしくはこれ
らの混合物に溶解することにより得られる。ポリ
エチレングリコールは、水および有機液体双方に
可溶であり、かつ約200〜1500の分子量を有する
非揮発性、通常液体のポリエチレングリコールの
混合物からなる。
セル剤の形態であり、通常の賦形剤例えば結合剤
（例、シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビツト、トラガカントゴムまたはポリビニルピロ
リドン）、増量剤（例、乳糖、糖、トウモロコシ
でんぷん、りん酸カルシウム、ソルビツトまたは
グリシン）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシ
リカ）、崩壊剤（例、でんぷん）および湿潤剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有すること
ができる。式（）の化合物の通常の製薬用ビヒ
クルを伴う溶液または懸濁液を非経口組成物例え
ば静脈内注射用水溶液または筋肉内注射用油性懸
濁液に使用される。非経口用途に所望される透明
性、安定性および適合性を有する該組成物は、活
性化合物0.1〜10％（重量）を水あるいは多価脂
肪族アルコール例えばグリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコールもしくはこれ
らの混合物に溶解することにより得られる。ポリ
エチレングリコールは、水および有機液体双方に
可溶であり、かつ約200〜1500の分子量を有する
非揮発性、通常液体のポリエチレングリコールの
混合物からなる。
【0056】
【実施例】 以下の実施例は限定を目的とするも
のではなく、本発明の特定の化合物の製造を具体
的に例示するためのものである。
のではなく、本発明の特定の化合物の製造を具体
的に例示するためのものである。
【0057】 実施例 １
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール
チアゾール
【0058】
【化28】
■■■ 亀の甲 ［0357］ ■■■
【0059】 ３−クロロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール（37.8ｇ、0.235モル）とピペラジン
（304.2ｇ、3.53モル）の混合物を密閉反応器中ア
ルゴン雰囲気下120℃に20時間加熱する。反応混
合物を水２リツトルに溶解し、そして得られた水
溶液をメチレンクロライドでくりかえし抽出す
る。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空で濃縮する。残留物をエーテルにとり、濾過
しそして真空で濃縮すると３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール遊離塩基
24.4ｇ（47％）が粘着性の油として得られる。
ゾール（37.8ｇ、0.235モル）とピペラジン
（304.2ｇ、3.53モル）の混合物を密閉反応器中ア
ルゴン雰囲気下120℃に20時間加熱する。反応混
合物を水２リツトルに溶解し、そして得られた水
溶液をメチレンクロライドでくりかえし抽出す
る。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空で濃縮する。残留物をエーテルにとり、濾過
しそして真空で濃縮すると３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール遊離塩基
24.4ｇ（47％）が粘着性の油として得られる。
【0060】 遊離塩基の試料をエーテル中エタノー
ル性塩化水素で塩酸塩に変換し、メタノール−エ
タノールから結晶化させると分析上純粋な３−
（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール塩酸塩が得られた。融点280℃（分解）。
ル性塩化水素で塩酸塩に変換し、メタノール−エ
タノールから結晶化させると分析上純粋な３−
（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール塩酸塩が得られた。融点280℃（分解）。
【0061】
【数１】 分析値
C11H13N3S・HClに対する
計算値：Ｃ、51.66；Ｈ、5.52；Ｎ、16.43。
実験値：Ｃ、51.34；Ｈ、5.46；Ｎ、16.16。
【0062】 実施例 ２
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ
キサゾール
キサゾール
【0063】
【化29】
■■■ 亀の甲 ［0358］ ■■■
【0064】 ３−クロロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール（19.6ｇ、0.128モル）とピペラジン（110
ｇ、1.28モル）の混合物を密閉反応器中120℃で
20時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、水性
混合物をメチレンクロライドでくりかえして抽出
する。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空で濃縮して３−（１−ピペラジニル）−
１，２−ベンズイソキサゾール遊離塩基21.2ｇ
（収率82％）が得られる。 遊離塩基の試料を塩酸塩に変換し、メタノール
−エタノールから結晶化させると分析上純粋な３
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾール塩酸塩が得られる。融点326℃（分解）。
ゾール（19.6ｇ、0.128モル）とピペラジン（110
ｇ、1.28モル）の混合物を密閉反応器中120℃で
20時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、水性
混合物をメチレンクロライドでくりかえして抽出
する。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空で濃縮して３−（１−ピペラジニル）−
１，２−ベンズイソキサゾール遊離塩基21.2ｇ
（収率82％）が得られる。 遊離塩基の試料を塩酸塩に変換し、メタノール
−エタノールから結晶化させると分析上純粋な３
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾール塩酸塩が得られる。融点326℃（分解）。
【0065】
【数２】 分析値
C11H13N3O・HClに対する
計算値：Ｃ、55.12；Ｈ、5.89；Ｎ、17.54。
実験値：Ｃ、55.25；Ｈ、5.82；Ｎ、17.53。
【0066】 参考例 １
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン
【0067】
【化30】
■■■ 亀の甲 ［0359］ ■■■
【0068】 方法Ａ−アセトニトリル１リツトル中
の３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール（24.3ｇ、0.11モル）と８−（４−ブ
ロモブチル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン（33.5ｇ、0.11モル）との混合
物、無水炭酸カリウム（32.4ｇ、0.23モル）およ
びヨウ化カリウム（3.9ｇ、0.023モル）を20時間
かくはんし、加熱還流させる。反応混合物を濾過
し、真空濃縮し、そして残留物をクロロホルム
350mlにとり、濾過し、そして真空濃縮する。残
留物をエーテルで磨砕し、冷凍しそして得られた
固体を採取する。この物質を活性炭を用いてアセ
トニトリルから結晶化すると第１得量25.1ｇ、融
点120〜124℃および第２得量6.0ｇ、融点123〜
126℃が得られ、全収率31.1ｇ（収率64％）の標
記化合物の遊離形態が得られる。アセトニトリル
から結晶化すると分析上純粋な８−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔4.5〕デカン−７，９−ジオンが得られる。融点
124〜126℃。
の３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール（24.3ｇ、0.11モル）と８−（４−ブ
ロモブチル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン（33.5ｇ、0.11モル）との混合
物、無水炭酸カリウム（32.4ｇ、0.23モル）およ
びヨウ化カリウム（3.9ｇ、0.023モル）を20時間
かくはんし、加熱還流させる。反応混合物を濾過
し、真空濃縮し、そして残留物をクロロホルム
350mlにとり、濾過し、そして真空濃縮する。残
留物をエーテルで磨砕し、冷凍しそして得られた
固体を採取する。この物質を活性炭を用いてアセ
トニトリルから結晶化すると第１得量25.1ｇ、融
点120〜124℃および第２得量6.0ｇ、融点123〜
126℃が得られ、全収率31.1ｇ（収率64％）の標
記化合物の遊離形態が得られる。アセトニトリル
から結晶化すると分析上純粋な８−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔4.5〕デカン−７，９−ジオンが得られる。融点
124〜126℃。
【0069】
【数３】 分析値
C24H32N4O2Sに対する
計算値：Ｃ、65.42；Ｈ、7.32；Ｎ、12.72。
実験値：Ｃ、65.45；Ｈ、7.31；Ｎ、12.75。
NMR（CDCl3）：1.60（12H，ｍ）；2.57（4H，
ｓ）；2.62（6H，ｍ）；3.54（4H，ｍ）；3.79（2H，
ｍ）；7.34（2H，ｍ）；7.81（2H，ｍ）。
ｓ）；2.62（6H，ｍ）；3.54（4H，ｍ）；3.79（2H，
ｍ）；7.34（2H，ｍ）；7.81（2H，ｍ）。
【0070】 エタノール性塩化水素（12.3ml、
5.7N）を熱イソプロパノール中の遊離塩基（31
ｇ）の懸濁液に加える。得られた溶液を冷却し、
形成した沈殿を集め、80℃で真空乾燥すると８−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩
29.6ｇが得られる。融点219〜220℃。
5.7N）を熱イソプロパノール中の遊離塩基（31
ｇ）の懸濁液に加える。得られた溶液を冷却し、
形成した沈殿を集め、80℃で真空乾燥すると８−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩
29.6ｇが得られる。融点219〜220℃。
【0071】
【数４】 分析値
C24H32N2O4S・HClに対する
計算値：Ｃ、60.43；Ｈ、6.98、Ｎ、11.75。
実験値：Ｃ、60.57；Ｈ、6.98；Ｎ、11.75。
NMR（DMSO−d6）：1.55（12H，ｍ）；2.64
（4H，ｓ）；3.40（10H，ｍ）；4.05（2H，ｄ，12.0
Hz）；7.50（2H，ｍ）；8.10（2H，ｍ）；12.15（1H，
bs）。
（4H，ｓ）；3.40（10H，ｍ）；4.05（2H，ｄ，12.0
Hz）；7.50（2H，ｍ）；8.10（2H，ｍ）；12.15（1H，
bs）。
【0072】 遊離塩基生成物の試料をエタノール性
塩化水素を含むアセトニトリルから結晶化させる
と８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオンジ
塩酸塩二水和物が得られる。融点118〜120℃。
塩化水素を含むアセトニトリルから結晶化させる
と８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオンジ
塩酸塩二水和物が得られる。融点118〜120℃。
【0073】
【数５】 分析値
C24H32N4O2S・2HCl・2H2Oに対する
計算値：Ｃ、52.45；Ｈ、6.97；Ｎ、10.20。
実験値：Ｃ、52.68；Ｈ、6.91；Ｎ、10.29。
NMR（DMSO−d6）：1.55（12H，ｍ）；2.64
（4H，ｓ）；3.14（4H，ｍ）；3.58（6H，ｍ）；4.06
（2H，ｄ，12.0Hz）；5.48（4H，ｓ）；7.50（2H，
ｍ）；8.10（2H，ｍ）；11.60（1H，bs）。 方法Ｂ−エタノール100ml中の３−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（5.0
ｇ、0.0228モル）、１，４−ジブロモブタン（9.8
ｇ、0.0456モル）および微粉砕無水炭酸カリウム
（7.9ｇ、0.057モル）の混合物を16時間かくはん
還流する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を
真空濃縮する。残留固体をイソプロパノール70ml
で加熱還流し、濾過する。濾液を約1/2容量に濃
縮し、冷凍すると８−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔4.5〕デカンブロマイド5.58ｇ（収率69.1
％）が得られる。融点246.5〜253℃。
（4H，ｓ）；3.14（4H，ｍ）；3.58（6H，ｍ）；4.06
（2H，ｄ，12.0Hz）；5.48（4H，ｓ）；7.50（2H，
ｍ）；8.10（2H，ｍ）；11.60（1H，bs）。 方法Ｂ−エタノール100ml中の３−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（5.0
ｇ、0.0228モル）、１，４−ジブロモブタン（9.8
ｇ、0.0456モル）および微粉砕無水炭酸カリウム
（7.9ｇ、0.057モル）の混合物を16時間かくはん
還流する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を
真空濃縮する。残留固体をイソプロパノール70ml
で加熱還流し、濾過する。濾液を約1/2容量に濃
縮し、冷凍すると８−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔4.5〕デカンブロマイド5.58ｇ（収率69.1
％）が得られる。融点246.5〜253℃。
【0074】
【数６】 分析値
C15H20BrN3S・1/4H2Oに対する
計算値：Ｃ、50.21；Ｈ、5.76；Ｎ、11.71；
H2O、1.26。
実験値：Ｃ、50.04；Ｈ、5.68；Ｎ、11.60；
H2O、1.50。
【0075】 トルエン125ml中の３，３−テトラメ
チレングルタールイミド（2.52ｇ、0.0151モル）、
８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔4.5〕デカン
ブロマイド（5.34ｇ、0.0151モル）、炭酸カリウ
ム粉末（2.4ｇ、0.0173モル）の混合物を24時間
還流、かくはんし、濾過しそして蒸発乾固する。
残留物を沸騰トルエンにとり、熱ヘプタンで希釈
する。熱溶液を活性炭で処理し、濾過しそして冷
却すると固体4.46ｇ（収率67.2％）が得られる。
融点109.5〜120℃。メタノールから結晶化すると
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−
アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン遊離
塩基が得られる。融点127.5〜130℃。
チレングルタールイミド（2.52ｇ、0.0151モル）、
８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔4.5〕デカン
ブロマイド（5.34ｇ、0.0151モル）、炭酸カリウ
ム粉末（2.4ｇ、0.0173モル）の混合物を24時間
還流、かくはんし、濾過しそして蒸発乾固する。
残留物を沸騰トルエンにとり、熱ヘプタンで希釈
する。熱溶液を活性炭で処理し、濾過しそして冷
却すると固体4.46ｇ（収率67.2％）が得られる。
融点109.5〜120℃。メタノールから結晶化すると
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−
アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン遊離
塩基が得られる。融点127.5〜130℃。
【0076】 参考例 ２
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン
【0077】
【化31】
■■■ 亀の甲 ［0360］ ■■■
【0078】 参考例１の操作に従つて８−（４−ブ
ロモブチル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオンと３−（１−ピペラジニル）−１，
２−ベンズイソオキサゾールとを反応させ、遊離
環基イソプロパノールから結晶化させると８−
〔４−〔４−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン半水和物が
得られる。融点96〜98℃。
ロモブチル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオンと３−（１−ピペラジニル）−１，
２−ベンズイソオキサゾールとを反応させ、遊離
環基イソプロパノールから結晶化させると８−
〔４−〔４−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン半水和物が
得られる。融点96〜98℃。
【0079】
【数７】 分析値
C24H32N4O3・1/2H2Oに対する
計算値：Ｃ、66.49；Ｈ、7.68；Ｎ、12.93；
H2O、2.08。
実験値：Ｃ、66.59；Ｈ、7.59；Ｎ、12.87；
H2O、2.38。
NMR（CDCl2）：1.55（12H，ｍ）；2.14（2H，
ｍ）；2.57（4H，ｓ）；2.60（4H，ｍ）；3.57（4H，
ｍ）；3.89（2H，ｍ）；7.15（1H，ｍ）；7.41（2H，
ｍ）；7.66（1H，ｄ，8.0Hz）。
ｍ）；2.57（4H，ｓ）；2.60（4H，ｍ）；3.57（4H，
ｍ）；3.89（2H，ｍ）；7.15（1H，ｍ）；7.41（2H，
ｍ）；7.66（1H，ｄ，8.0Hz）。
【0080】 参考例 ３
３−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン
【0081】
【化32】
■■■ 亀の甲 ［0361］ ■■■
【0082】 (a) ２，４−チアゾリジンジオンナト
リウム塩−２，４−チアゾリジンジオン（11.7
ｇ、0.1モル）および0.1N水酸化ナトリウム100ml
（0.1モル）を混合し、そして必要に応じて加温し
て溶液とする。減圧下に塩基性溶液を濃縮すると
半固体が得られ、くりかえしてアセトンで磨砕
し、溶媒を真空で除去すると結晶性固体が得られ
る。この物質を集め、アセトンで洗い、66℃で真
空乾燥すると２，４−チアゾリジンジオンのナト
リウム塩15.1ｇ（収率95％）が得られる。融点
225℃（分解）。
リウム塩−２，４−チアゾリジンジオン（11.7
ｇ、0.1モル）および0.1N水酸化ナトリウム100ml
（0.1モル）を混合し、そして必要に応じて加温し
て溶液とする。減圧下に塩基性溶液を濃縮すると
半固体が得られ、くりかえしてアセトンで磨砕
し、溶媒を真空で除去すると結晶性固体が得られ
る。この物質を集め、アセトンで洗い、66℃で真
空乾燥すると２，４−チアゾリジンジオンのナト
リウム塩15.1ｇ（収率95％）が得られる。融点
225℃（分解）。
【0083】 (b) ３−（４−ブロモブチル）−２，４
−チアゾリジンジオン−２，４−チアゾリジンジ
オンナトリウム塩（13.91ｇ、0.1モル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド500ml中の１，４−ジブロモ
ブタン（64.77ｇ、0.3モル）の溶液に加える。混
合物を室温で16時間かくはんした後、得られた透
明な溶液を真空で濃縮し、残留物をクロロホルム
に溶解し、濾過しそして真空濃縮するとこはく色
の油が得られる。この油を蒸留すると３−（４−
ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン
20.62ｇ（収率81％）が得られる。沸点105〜115
℃（0.02mmHg）。
−チアゾリジンジオン−２，４−チアゾリジンジ
オンナトリウム塩（13.91ｇ、0.1モル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド500ml中の１，４−ジブロモ
ブタン（64.77ｇ、0.3モル）の溶液に加える。混
合物を室温で16時間かくはんした後、得られた透
明な溶液を真空で濃縮し、残留物をクロロホルム
に溶解し、濾過しそして真空濃縮するとこはく色
の油が得られる。この油を蒸留すると３−（４−
ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン
20.62ｇ（収率81％）が得られる。沸点105〜115
℃（0.02mmHg）。
【0084】 (c) ３−〔４−〔４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオンジ塩酸塩
−実施例３の操作に従つて、３−（４−ブロモブ
チル）−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−
ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール
と反応させ、そしてアセトニトリル中で遊離塩基
を塩酸塩に変換させるとアセトニトリルから３−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−
チアゾリジンジオンジ塩酸塩が43％収率で得られ
る。融点200〜202℃。
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオンジ塩酸塩
−実施例３の操作に従つて、３−（４−ブロモブ
チル）−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−
ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール
と反応させ、そしてアセトニトリル中で遊離塩基
を塩酸塩に変換させるとアセトニトリルから３−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−
チアゾリジンジオンジ塩酸塩が43％収率で得られ
る。融点200〜202℃。
【0085】
【数８】 分析値
C18H22N4O2S2・2HClに対する
計算値：Ｃ、46.65；Ｈ、5.22；Ｎ、12.09。
実験値：Ｃ、46.35；Ｈ、5.31；Ｎ、13.10。
NMR（DMSO−d6）：1.70（4H，ｍ）；3.16（4H，
ｍ）；3.54（6H，ｍ）；4.06（2H，ｄ，12.0Hz）；
4.21（2H，ｓ）；7.51（2H，ｍ）；8.10（2H，ｍ）；
11.55（1H，bs）。
ｍ）；3.54（6H，ｍ）；4.06（2H，ｄ，12.0Hz）；
4.21（2H，ｓ）；7.51（2H，ｍ）；8.10（2H，ｍ）；
11.55（1H，bs）。
【0086】 参考例 ４
３−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン
【0087】
【化33】
■■■ 亀の甲 ［0362］ ■■■
【0088】 参考例１の操作に従つて３−（４−ブ
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを３
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾールと反応させるとメタノールから３−〔４−
〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオンジが収率44％で得られる。融点
104.5〜106.6℃。
ロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを３
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾールと反応させるとメタノールから３−〔４−
〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオンジが収率44％で得られる。融点
104.5〜106.6℃。
【0089】
【数９】 分析値
C18H22N4O3S・1/4H2Oに対する
計算値：Ｃ、57.06；Ｈ、5.99；Ｎ、14.79；
H2O、1.19。
実験値：Ｃ、57.17；Ｈ、5.98；Ｎ、14.78；
H2O、1.28。
NMR（CDCl3）：1.64（4H，ｍ）；2.42（2H，ｔ，
6.6Hz）；2.61（4H，ｍ）；3.58（6H，ｍ）；3.92
（2H，ｓ）；7.42（4H，ｍ）。
6.6Hz）；2.61（4H，ｍ）；3.58（6H，ｍ）；3.92
（2H，ｓ）；7.42（4H，ｍ）。
【0090】 参考例 ５
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，９
−ジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，９
−ジオン
【0091】
【化34】
■■■ 亀の甲 ［0363］ ■■■
【0092】 (a) ５−スピロシクロペンチル−２，
４−チアゾリジンジオンナトリウム塩 上記ジヨーンズ（Jones）等に従つて得られた
５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジ
ンジオン（1.71ｇ、0.01モル）と1.0N水酸化ナト
リウム10ml（0.01モル）とを混合し、必要に応じ
て加温して溶液とする。くりかえしアセトン磨砕
して塩基性溶液を濃縮し、そして溶媒を真空で除
去すると５−スピロシクロペンチル−２，４−チ
アゾリジンジオンのナトリウム塩1.66ｇ（収率86
％）が得られる。融点243〜245℃。
４−チアゾリジンジオンナトリウム塩 上記ジヨーンズ（Jones）等に従つて得られた
５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジ
ンジオン（1.71ｇ、0.01モル）と1.0N水酸化ナト
リウム10ml（0.01モル）とを混合し、必要に応じ
て加温して溶液とする。くりかえしアセトン磨砕
して塩基性溶液を濃縮し、そして溶媒を真空で除
去すると５−スピロシクロペンチル−２，４−チ
アゾリジンジオンのナトリウム塩1.66ｇ（収率86
％）が得られる。融点243〜245℃。
【0093】 (b) ３−（４−ブロモブチル）−５−ス
ピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオ
ン ジメチルホルムアミド180ml中の５−スピロシ
クロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンナト
リウム塩（3.83ｇ、0.019モル）をゆつくりとジ
メチルホルムアミド20ml中の１，４−ジブロモブ
タン（12.84ｇ、0.059モル）に加える。混合物を
室温で16時間かくはんし、次に減圧で濃縮する。
残留物をクロロホルムに溶解し、濾過し、そして
濾液を濃縮し、蒸留すると３−（４−ブロモブチ
ル）−５−スピロシクロペンチル−２，４−チア
ゾリジンジオンが4.96ｇ（収率85％）得られる。
沸点122〜126℃（0.04mmHg）。
ピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオ
ン ジメチルホルムアミド180ml中の５−スピロシ
クロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンナト
リウム塩（3.83ｇ、0.019モル）をゆつくりとジ
メチルホルムアミド20ml中の１，４−ジブロモブ
タン（12.84ｇ、0.059モル）に加える。混合物を
室温で16時間かくはんし、次に減圧で濃縮する。
残留物をクロロホルムに溶解し、濾過し、そして
濾液を濃縮し、蒸留すると３−（４−ブロモブチ
ル）−５−スピロシクロペンチル−２，４−チア
ゾリジンジオンが4.96ｇ（収率85％）得られる。
沸点122〜126℃（0.04mmHg）。
【0094】 (c) 標記生成物塩酸塩水和物
３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペ
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１
−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ルと反応させ、参考例１の操作に従つて遊離塩基
を塩酸塩に変換するとメタノールから８−〔４−
〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，９−ジオン塩
酸塩水和物が収率84％で得られる。融点214℃。
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１
−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ルと反応させ、参考例１の操作に従つて遊離塩基
を塩酸塩に変換するとメタノールから８−〔４−
〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，９−ジオン塩
酸塩水和物が収率84％で得られる。融点214℃。
【0095】
【数10】 分析値
C22H28O2S2・HCl・0.1H2Oに対する
計算値：Ｃ、54.72；Ｈ、6.10；Ｎ、11.60；
H2O、0.37。
実験値：Ｃ、54.40；Ｈ、6.22；Ｎ、11.40；
H2O、0.46。
NMR（DMSO−d6）：1.74（8H，ｍ）；2.20（4H，
ｍ）；3.15（4H，ｍ）；3.52（6H，ｍ）；4.05（2H，
ｄ，12.0Hz）；7.49（2H，ｍ）；8.09（2H，ｍ）；
11.60（1H，bs）。
ｍ）；3.15（4H，ｍ）；3.52（6H，ｍ）；4.05（2H，
ｄ，12.0Hz）；7.49（2H，ｍ）；8.09（2H，ｍ）；
11.60（1H，bs）。
【0096】 参考例 ６
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，９
−ジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，９
−ジオン
【0097】
【化35】
■■■ 亀の甲 ［0364］ ■■■
【0098】 ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロ
シクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンを
３−（１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソキ
サゾールと反応させ、そして参考例１の操作に従
つて遊離塩基を塩酸塩に変換するとイソプロパノ
ールから８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−ピペラジニル〕ブチル〕−
６−チア−８−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，
９−ジオン塩酸塩水和物が収率88％で得られる。
融点212〜214℃。
シクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンを
３−（１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソキ
サゾールと反応させ、そして参考例１の操作に従
つて遊離塩基を塩酸塩に変換するとイソプロパノ
ールから８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−ピペラジニル〕ブチル〕−
６−チア−８−アザスピロ〔4.4〕ノナン−７，
９−ジオン塩酸塩水和物が収率88％で得られる。
融点212〜214℃。
【0099】
【数11】 分析値
C22H28N4O3S・HCl・0.75H2Oに対する
計算値：Ｃ、55.22；Ｈ、6.42；Ｎ、11.71；
H2O、2.82。
実験値：Ｃ、54.92；Ｈ、6.23；Ｎ、11.51；
H2O、2.42。
NMR（DMSO−d6）：1.75（8H，ｍ）；2.18（4H，
ｍ）；3.34（10H，ｍ）；4.07（2H，ｄ，12.0Hz）；
7.44（3H，ｍ）；7.98（1H，ｍ）；11.20（1H，bs）。
ｍ）；3.34（10H，ｍ）；4.07（2H，ｄ，12.0Hz）；
7.44（3H，ｍ）；7.98（1H，ｍ）；11.20（1H，bs）。
【0100】 参考例 ７
１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４
−メチル−４−プロピル−２，６−ピペリジンジ
オン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４
−メチル−４−プロピル−２，６−ピペリジンジ
オン
【0101】
【化36】
■■■ 亀の甲 ［0365］ ■■■
(a) Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−
ｎ−プロピルグルタルイミド 上記Ｎ。S.ベニカ（Benica）等に従つて得ら
れた３−メチル−３−ｎ−プロピルグルタルイミ
ド（25ｇ、0.15モル）、１，４−ジブロモブタン
（33.5ｇ、0.15モル）および炭酸カリウム（4.6ｇ、
0.29モル）の混合物を250mlのアセトニトリル中
で16時間かくはん、還流する。不溶物を濾去し、
濾液を真空濃縮して油とする。残留油を蒸留する
と淡黄色油としてＮ−（４−ブロモブチル）−３−
メチル−３−ｎ−プロピルグルタルイミド42.5ｇ
（95％）が得られる。沸点165〜190℃（0.09mm）。
ｎ−プロピルグルタルイミド 上記Ｎ。S.ベニカ（Benica）等に従つて得ら
れた３−メチル−３−ｎ−プロピルグルタルイミ
ド（25ｇ、0.15モル）、１，４−ジブロモブタン
（33.5ｇ、0.15モル）および炭酸カリウム（4.6ｇ、
0.29モル）の混合物を250mlのアセトニトリル中
で16時間かくはん、還流する。不溶物を濾去し、
濾液を真空濃縮して油とする。残留油を蒸留する
と淡黄色油としてＮ−（４−ブロモブチル）−３−
メチル−３−ｎ−プロピルグルタルイミド42.5ｇ
（95％）が得られる。沸点165〜190℃（0.09mm）。
【0102】 (b) 標記生成物塩酸塩
Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ
−プロピルグルタルイミドを３−（１−ピペラジ
ニル）−１，２−ベンズイソチアゾールと反応さ
せ、参考例１の操作に従つて遊離塩基を塩酸塩に
変換して１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−４−メチル−４−プロピル−２，６−ピペ
リジンジオン塩酸塩が得られる。融点163〜165
℃。
−プロピルグルタルイミドを３−（１−ピペラジ
ニル）−１，２−ベンズイソチアゾールと反応さ
せ、参考例１の操作に従つて遊離塩基を塩酸塩に
変換して１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−４−メチル−４−プロピル−２，６−ピペ
リジンジオン塩酸塩が得られる。融点163〜165
℃。
【0103】
【数12】 分析値
C24H34N4O2S・HClに対する
計算値：Ｃ、60.18；Ｈ、7.37；Ｎ、11.70。
実験値：Ｃ、60.13；Ｈ、7.46；Ｎ、11.52。
NMR（CDCl3）：0.91（3H，ｔ，6.0Hz）；1.01
（3H，ｓ）；1.29（2H，ｍ）；1.68（2H，ｑ，6.8
Hz）；1.85（4H，ｍ）；2.53（4H，ｓ）；3.25（6H，
ｍ）；3.79（2H，ｔ，6.9Hz）；4.08（4H，ｍ）；7.41
（2H，ｍ）；7.84（2H，ｍ）；12.70（1H，bs）。
（3H，ｓ）；1.29（2H，ｍ）；1.68（2H，ｑ，6.8
Hz）；1.85（4H，ｍ）；2.53（4H，ｓ）；3.25（6H，
ｍ）；3.79（2H，ｔ，6.9Hz）；4.08（4H，ｍ）；7.41
（2H，ｍ）；7.84（2H，ｍ）；12.70（1H，bs）。
【0104】 参考例 ８
１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン
【0105】
【化37】
■■■ 亀の甲 ［0366］ ■■■
【0106】 参考例７の操作に従つて得られたＮ−
（４−ブロモブチル）−３，３−ジメチルグルタル
イミド（４ｇ、0.0145モル）、３−（１−ピペラジ
ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（3.18ｇ、
0.0145モル）、無水炭酸カリウム（20.04ｇ、0.145
モル）およびヨウ化カリウム（0.25ｇ、0.0015モ
ル）のアセトニトリル150ml中の混合物を12時間
かくはん、還流させる。反応混合物を濾過し、真
空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕する。
このようにして得られた固体をエーテルから結晶
化させると分析上純粋な１−〔４−〔４−（１，２
−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４，４−ジメチル−２，６
−ピペリジンジオンが収率64％で得られる。融点
146〜147℃。
（４−ブロモブチル）−３，３−ジメチルグルタル
イミド（４ｇ、0.0145モル）、３−（１−ピペラジ
ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（3.18ｇ、
0.0145モル）、無水炭酸カリウム（20.04ｇ、0.145
モル）およびヨウ化カリウム（0.25ｇ、0.0015モ
ル）のアセトニトリル150ml中の混合物を12時間
かくはん、還流させる。反応混合物を濾過し、真
空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕する。
このようにして得られた固体をエーテルから結晶
化させると分析上純粋な１−〔４−〔４−（１，２
−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４，４−ジメチル−２，６
−ピペリジンジオンが収率64％で得られる。融点
146〜147℃。
【0107】
【数13】 分析値
C22H30N4O2Sに対する
計算値：Ｃ、63.74；Ｈ、7.29；Ｎ、13.52。
実験値：Ｃ、63.78；Ｈ、7.11；Ｎ、13.71。
NMR（CDCl3）：1.06（6H，ｓ）；1.56（4H，
ｍ）；2.48（4H，ｓ）；2.60（6H，ｍ）；3.55（4H，
ｍ）；3.80（2H，ｔ，7.0Hz）；7.38（2H，ｍ）；7.85
（2H，ｍ）。
ｍ）；2.48（4H，ｓ）；2.60（6H，ｍ）；3.55（4H，
ｍ）；3.80（2H，ｔ，7.0Hz）；7.38（2H，ｍ）；7.85
（2H，ｍ）。
【0108】 参考例 ９
１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
４，４−ジエチル−２，６−ピペリジンジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
４，４−ジエチル−２，６−ピペリジンジオン
【0109】
【化38】
■■■ 亀の甲 ［0367］ ■■■
【0110】 (a) Ｎ−（４−ブロモブチル）−３，３
−ジエチルグルタルイミド 70％エタノール100ml中の３，３−ジエチルグ
ルタルイミド（7.0ｇ、0.041モル）（上記N.S。ベ
ニカ等の操作に従つて得られる）、および水酸化
ナトリウム（1.64ｇ、0.041モル）の混合物を20
分間加温、かくはんする。混合物を真空で濃縮す
ると３，３−ジエチルグルタルイミドの固体ナト
リウム塩が得られ、このものをジメチルホルムア
ミド150mlに懸濁し、そして１，４−ジブロモブ
タン（17.7ｇ、0.082モル）で処理する。得られ
た混合物を室温で48時間かくはんし、次に真空濃
縮する。残留物をクロロホルムに溶解し、濾過
し、そして濾液を濃縮し、蒸留するとＮ−（４−
ブロモブチル）−３，３−ジエチルグルタルイミ
ドが11.4ｇ（収率93％）が得られる。
−ジエチルグルタルイミド 70％エタノール100ml中の３，３−ジエチルグ
ルタルイミド（7.0ｇ、0.041モル）（上記N.S。ベ
ニカ等の操作に従つて得られる）、および水酸化
ナトリウム（1.64ｇ、0.041モル）の混合物を20
分間加温、かくはんする。混合物を真空で濃縮す
ると３，３−ジエチルグルタルイミドの固体ナト
リウム塩が得られ、このものをジメチルホルムア
ミド150mlに懸濁し、そして１，４−ジブロモブ
タン（17.7ｇ、0.082モル）で処理する。得られ
た混合物を室温で48時間かくはんし、次に真空濃
縮する。残留物をクロロホルムに溶解し、濾過
し、そして濾液を濃縮し、蒸留するとＮ−（４−
ブロモブチル）−３，３−ジエチルグルタルイミ
ドが11.4ｇ（収率93％）が得られる。
【0111】 (b) 標記生成物塩酸塩水和物
Ｎ−（４−ブロモブチル）−３，３−ジエチルグ
ルタルイミドを３−（１−ピペラジニル）−１，２
−ベンズイソチアゾールと反応させ、参考例１の
操作に従つてイソプロパノール中で遊離塩基を塩
酸塩に変換すると１−〔４−〔４−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−４，４−ジエチル−２，６−ピペ
リジンジオン塩酸塩水和物が得られる。アセトニ
トリルからの融点179〜183℃。
ルタルイミドを３−（１−ピペラジニル）−１，２
−ベンズイソチアゾールと反応させ、参考例１の
操作に従つてイソプロパノール中で遊離塩基を塩
酸塩に変換すると１−〔４−〔４−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−４，４−ジエチル−２，６−ピペ
リジンジオン塩酸塩水和物が得られる。アセトニ
トリルからの融点179〜183℃。
【0112】
【数14】 分析値
C22H34N4O2S・HCl・0.25H2Oに対する
計算値：Ｃ、59.61；Ｈ、7.40；Ｎ、11.59。
実験値：Ｃ、59.50；Ｈ、7.24；Ｎ、11.50。
NMR（DMSO−d6）：0.79（6H，ｔ，7.5Hz）；
1.32（4H，ｑ，7.5Hz）；1.60（4H，ｍ）；2.55（4H，
ｓ）；3.44（10H，ｍ）；4.07（2H，ｍ）；7.52（2H，
ｍ）；8.11（2H，ｍ）；11.78（1H，bs）。
1.32（4H，ｑ，7.5Hz）；1.60（4H，ｍ）；2.55（4H，
ｓ）；3.44（10H，ｍ）；4.07（2H，ｍ）；7.52（2H，
ｍ）；8.11（2H，ｍ）；11.78（1H，bs）。
【0113】 参考例 10
４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタン
−イル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタン
【0114】
【化39】
■■■ 亀の甲 ［0368］ ■■■
【0115】 (a) ２−（３−クロロプロピル）−２−
（４−フルオロフエニル）−１，３−ジオキサン ケミカル・アブストラクツ（Chem。Abs.）、
第63巻、9959b（1965年）に記載の如く、ベンゼ
ン50ml中の４−クロロ−4′−フルオロブチロフエ
ノン（20ｇ）、エチレングリコール（6.9ｇ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（0.05ｇ）の混合物を
形成される水を採取しながら30時間還流させる。
反応混合物を真空で濃縮すると２−（３−クロロ
プロピル）−２−（４−フルオロフエニル）−１，
３−ジオキサンが得られる。
（４−フルオロフエニル）−１，３−ジオキサン ケミカル・アブストラクツ（Chem。Abs.）、
第63巻、9959b（1965年）に記載の如く、ベンゼ
ン50ml中の４−クロロ−4′−フルオロブチロフエ
ノン（20ｇ）、エチレングリコール（6.9ｇ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（0.05ｇ）の混合物を
形成される水を採取しながら30時間還流させる。
反応混合物を真空で濃縮すると２−（３−クロロ
プロピル）−２−（４−フルオロフエニル）−１，
３−ジオキサンが得られる。
【0116】 (b) 標記生成物塩酸塩
乾燥アセトニトリル180ml中の２−（３−クロロ
プロピル）−２−（４−フルオロフエニル）−１，
３−ジオキサン（4.31ｇ、0.0176モル）、３−（１
−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ル（3.86ｇ、0.0176モル）、粉末炭酸カリウム
（2.43ｇ、0.0176モル）およびヨウ化カリウム
（0.88ｇ、0.0053モル）の混合物を20時間還流す
る。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残
留物をクロロホルムに溶解し、濾過する。濾液を
濃縮すると油状残渣が得られ、このものを3N塩
酸10mlを含むエタノール100mlにとり、そして15
分間還流する。冷却混合物にアセトニトリルを加
え、得られた固体を集める。3.3ｇ、融点248〜
250℃。このものをエタノールから結晶化させる
と、分析上純粋な４−〔４−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−１
−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノン塩酸塩
が得られる。融点251〜254℃。
プロピル）−２−（４−フルオロフエニル）−１，
３−ジオキサン（4.31ｇ、0.0176モル）、３−（１
−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ル（3.86ｇ、0.0176モル）、粉末炭酸カリウム
（2.43ｇ、0.0176モル）およびヨウ化カリウム
（0.88ｇ、0.0053モル）の混合物を20時間還流す
る。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残
留物をクロロホルムに溶解し、濾過する。濾液を
濃縮すると油状残渣が得られ、このものを3N塩
酸10mlを含むエタノール100mlにとり、そして15
分間還流する。冷却混合物にアセトニトリルを加
え、得られた固体を集める。3.3ｇ、融点248〜
250℃。このものをエタノールから結晶化させる
と、分析上純粋な４−〔４−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−１
−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノン塩酸塩
が得られる。融点251〜254℃。
【0117】 分析値
C21H22FN3O・HClに対する
計算値：Ｃ、60.06；Ｈ、5.52；Ｎ、10.01。
実験値：Ｃ、59.70；Ｈ、5.47；Ｎ、9.78。
NMR（DMSO−d6）：2.12（2H，ｍ）；3.25（6H，
ｍ）；3.56（4H，ｍ）；4.06（2H，ｄ，12.0Hz）；
7.41（4H，ｍ）；8.08（4H，ｍ）；11.60（1H，bs）。 参考例 11 α−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
４−フルオロベンゼンメタノール
ｍ）；3.56（4H，ｍ）；4.06（2H，ｄ，12.0Hz）；
7.41（4H，ｍ）；8.08（4H，ｍ）；11.60（1H，bs）。 参考例 11 α−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
４−フルオロベンゼンメタノール
【0118】
【化40】
■■■ 亀の甲 ［0369］ ■■■
【0119】 ホウ素化ナトリウム（1.0ｇ、0.026モ
ル）を無水エタノール150ml中の４−〔４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１
−ブタノン塩酸塩（３，34ｇ、0.008モル）のか
くはん懸濁液に滴加する。混合物を20時間かくは
んし、エタノール性塩化水素で酸性化し、更に２
時間かくはんし、そして真空濃縮する。残留物を
クロロホルムと1N水酸化ナトリウム水溶液との
間で分画し、そしてクロロホルム相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮すると遊離塩基
として標記化合物2.31ｇ（収率69％）が得られ
た。遊離塩基をエタノール中エタノール性塩化水
素で塩酸塩に変換するとα−〔３−〔４−（１，２
−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメ
タノール塩酸塩が得られる。融点200〜202℃。
ル）を無水エタノール150ml中の４−〔４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１
−ブタノン塩酸塩（３，34ｇ、0.008モル）のか
くはん懸濁液に滴加する。混合物を20時間かくは
んし、エタノール性塩化水素で酸性化し、更に２
時間かくはんし、そして真空濃縮する。残留物を
クロロホルムと1N水酸化ナトリウム水溶液との
間で分画し、そしてクロロホルム相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮すると遊離塩基
として標記化合物2.31ｇ（収率69％）が得られ
た。遊離塩基をエタノール中エタノール性塩化水
素で塩酸塩に変換するとα−〔３−〔４−（１，２
−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメ
タノール塩酸塩が得られる。融点200〜202℃。
【0120】
【数16】 分析値
C21H24FN3OS・HClに対する
計算値：Ｃ、59.78；Ｈ、5.97；Ｎ、9.96。
実験値：Ｃ、59.34；Ｈ、5.95；Ｎ、9.82。
NMR（DMSO−d6）：1.70（4H，ｍ）；3.40（8H，
ｍ）；4.05（2H，ｄ，12.0Hz）；4.59（1H，ｍ）；
5.30（1H，bs）；7.35（6H，ｍ）；8.10（2H，ｍ）；
11.20（1H，bs）。
ｍ）；4.05（2H，ｄ，12.0Hz）；4.59（1H，ｍ）；
5.30（1H，bs）；7.35（6H，ｍ）；8.10（2H，ｍ）；
11.20（1H，bs）。
【0121】 参考例 12
４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタノン
−イル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタノン
【0122】
【化41】
■■■ 亀の甲 ［0370］ ■■■
【0123】 参考例10の操作に従つて、２−（３−
クロロプロピル）−２−（４−フルオロフエニル）
−１，３−ジオキサンを３−（１−ピペラジニル）
−１，２−ベンズイソキサゾールと反応させ、そ
して遊離塩基を塩酸塩に変換するとメタノールか
ら４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタノン塩酸塩が25％収率で
得られる。融点260〜262℃。
クロロプロピル）−２−（４−フルオロフエニル）
−１，３−ジオキサンを３−（１−ピペラジニル）
−１，２−ベンズイソキサゾールと反応させ、そ
して遊離塩基を塩酸塩に変換するとメタノールか
ら４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタノン塩酸塩が25％収率で
得られる。融点260〜262℃。
【0124】
【数17】 分析値
C21H22FN2O2・HClに対する
計算値：Ｃ、62.46；Ｈ、5.75；Ｎ、10.41。
実験値：Ｃ、62.18；Ｈ、5.59；Ｎ、10.50。
NMR（DMSO−d6）：2.11（2H，ｍ）；2.56（2H，
ｍ）；3.40（8H，ｍ）；4.12（2H，ｍ）；7.33（5H，
ｍ）；7.60（1H，ｍ）；8.06（2H，ｍ）；11.20（1H，
bs）。
ｍ）；3.40（8H，ｍ）；4.12（2H，ｍ）；7.33（5H，
ｍ）；7.60（1H，ｍ）；8.06（2H，ｍ）；11.20（1H，
bs）。
【0125】 参考例 13
α−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
４−フルオロベンゼンメタノール
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
４−フルオロベンゼンメタノール
【0126】
【化42】
■■■ 亀の甲 ［0371］ ■■■
【0127】 無水エタノール200ml中で４−〔４−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニル）
−１−ブタノン塩酸塩（2.0ｇ、0.005モル）をホ
ウ水素化ナトリウム（0.57ｇ、0.015モル）で参
考例11の操作に従つて還元する。酸性混合物を濃
縮した後に残る残留物を水酸化ナトリウムで塩基
性化し、そしてクロロホルムで抽出する。合した
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、
そしてエーテルで磨砕すると遊離塩基生成物1.2
ｇが得られる。このものをエタノールから結晶化
すると分析上純粋なα−〔３−〔４−（１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメタノ
ールが得られる。融点142.5〜143.5℃。
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニル）
−１−ブタノン塩酸塩（2.0ｇ、0.005モル）をホ
ウ水素化ナトリウム（0.57ｇ、0.015モル）で参
考例11の操作に従つて還元する。酸性混合物を濃
縮した後に残る残留物を水酸化ナトリウムで塩基
性化し、そしてクロロホルムで抽出する。合した
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、
そしてエーテルで磨砕すると遊離塩基生成物1.2
ｇが得られる。このものをエタノールから結晶化
すると分析上純粋なα−〔３−〔４−（１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメタノ
ールが得られる。融点142.5〜143.5℃。
【0128】
【数18】 分析値
C21H24FN3O2に対する
計算値：Ｃ、68.23；Ｈ、6.55；Ｎ、11.38。
実験値：Ｃ、68.13；Ｈ、6.56；Ｎ、11.43。
NMR（CDCl2）：1.79（4H，ｍ）；2.60（6H，
ｍ）；3.64（4H，ｍ）；4.68（1H，ｍ）；7.22（8H，
ｍ）。
ｍ）；3.64（4H，ｍ）；4.68（1H，ｍ）；7.22（8H，
ｍ）。
【0129】 実施例 ３
８−〔４−〔４−（２，１−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン
【0130】
【化43】
■■■ 亀の甲 ［0372］ ■■■
【0131】 (a) ３−（１−ピペラジニル）−２，１
−ベンズイソチアゾール ３−クロロ−２，１−ベンズイソチアゾール
（4.79ｇ、0.028モル、J.ヘト・ヘム（Ｊ。Het。
Chem。）、第15巻、第529頁、1978年、アルバー
ト（Albert）等に従つて得られる）およびピペ
ラジン（36.2ｇ、0.42モル）の混合物を密閉反応
器中で18時間120℃に加熱する。冷却反応混合物
を水400mlに溶解し、そして水溶液をエーテル次
にメチレンクロライドで抽出する。合した抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると３
−（１−ピペラジニル）−２，１−ベンズイソチア
ゾール遊離塩基5.67ｇ（90％収率）が得られる。 遊離塩基の試料をエタノール中エタノール性塩
化水素で塩酸塩に変換すると分析上純粋な３−
（１−ピペラジニル）−２，１−ベンズイソチアゾ
ールジ塩酸塩が得られる。融点274〜276℃（分
解）。
−ベンズイソチアゾール ３−クロロ−２，１−ベンズイソチアゾール
（4.79ｇ、0.028モル、J.ヘト・ヘム（Ｊ。Het。
Chem。）、第15巻、第529頁、1978年、アルバー
ト（Albert）等に従つて得られる）およびピペ
ラジン（36.2ｇ、0.42モル）の混合物を密閉反応
器中で18時間120℃に加熱する。冷却反応混合物
を水400mlに溶解し、そして水溶液をエーテル次
にメチレンクロライドで抽出する。合した抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると３
−（１−ピペラジニル）−２，１−ベンズイソチア
ゾール遊離塩基5.67ｇ（90％収率）が得られる。 遊離塩基の試料をエタノール中エタノール性塩
化水素で塩酸塩に変換すると分析上純粋な３−
（１−ピペラジニル）−２，１−ベンズイソチアゾ
ールジ塩酸塩が得られる。融点274〜276℃（分
解）。
【0132】 (b) 標記生成物ジ塩酸塩二水和物
アセトニトリル100mlの３−（１−ピペラジニ
ル）−２，１−ベンズイソチアゾール（4.0ｇ、
0.018モル）、８−（４−ブロモブチル）−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン（5.5ｇ、
0.018モル）、無水炭酸カリウム（4.98ｇ、0.036モ
ル）およびヨウ化カリウム（0.83ｇ、0.005モル）
の混合物を20時間還流温度にかくはんする。反応
混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残留物をエ
ーテルで磨砕すると標記生成物遊離塩基7.38ｇ
（収率93％）が得られる。遊離塩基をエタノール
中エタノール性塩化水素で塩酸塩に変換し、エタ
ノールから結晶化すると分析上純粋な８−〔４−
〔４−（２，１−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩半水和
物5.34ｇ（収率57％）が得られる。融点225〜227
℃（分解）。
ル）−２，１−ベンズイソチアゾール（4.0ｇ、
0.018モル）、８−（４−ブロモブチル）−８−アザ
スピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン（5.5ｇ、
0.018モル）、無水炭酸カリウム（4.98ｇ、0.036モ
ル）およびヨウ化カリウム（0.83ｇ、0.005モル）
の混合物を20時間還流温度にかくはんする。反応
混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残留物をエ
ーテルで磨砕すると標記生成物遊離塩基7.38ｇ
（収率93％）が得られる。遊離塩基をエタノール
中エタノール性塩化水素で塩酸塩に変換し、エタ
ノールから結晶化すると分析上純粋な８−〔４−
〔４−（２，１−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔4.5〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩半水和
物5.34ｇ（収率57％）が得られる。融点225〜227
℃（分解）。
【0133】
【数19】 分析値
C24H32N4O2S・2HCl・0.5H2Oに対する
計算値：Ｃ、55.17；Ｈ、6.76；Ｎ、10.73。
実験値：Ｃ、55.55；Ｈ、6.84；Ｎ、10.97。
NMR（DMSO−d6）：1.52（12H，ｍ）；2.63
（4H，ｓ）；3.57（12H，ｍ）；7.05（1H，ｍ）；7.46
（2H，ｍ）；7.90（1H，ｄ，8.0Hz）；9.35（2H，
bs）。
（4H，ｓ）；3.57（12H，ｍ）；7.05（1H，ｍ）；7.46
（2H，ｍ）；7.90（1H，ｄ，8.0Hz）；9.35（2H，
bs）。
【0134】 実施例 ４
８−〔４−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕−７，９−ジオ
ン
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕−７，９−ジオ
ン
【0135】
【化44】
■■■ 亀の甲 ［0373］ ■■■
【0136】 (a) ３−（１−ピペラジニル）−６−ク
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾール 実施例２の操作に従つて３，６−ジクロロ−
１，２−ベンズイソキサゾールとピペラジンとの
混合物を反応させる。３−（１−ピペラジニル）−
６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール中間
体を収率79％で単離し、そして更に精製すること
なく使用する。
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾール 実施例２の操作に従つて３，６−ジクロロ−
１，２−ベンズイソキサゾールとピペラジンとの
混合物を反応させる。３−（１−ピペラジニル）−
６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール中間
体を収率79％で単離し、そして更に精製すること
なく使用する。
【0137】 (b) 標記生成物
参考例１の操作に従つて８−（４−ブロモブチ
ル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジ
オン（2.03ｇ、0.067モル）を３−（１−ピペラジ
ニル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（1.6ｇ、0.06モル）と反応させると粗製塩
基が得られ、このものを塩酸塩に変換し、エタノ
ールから結晶化させる。塩を水にとり、水酸化ア
ンモニウムで塩基性とすると遊離塩基が得られ、
このものをイソプロパノールから結晶化すると分
析上純粋な８−〔４−（６−クロロ−１，２−ベン
ズイルキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン0.3ｇ（収率10％）が得られる。
融点127.5〜128.5℃。
ル）−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−７，９−ジ
オン（2.03ｇ、0.067モル）を３−（１−ピペラジ
ニル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール（1.6ｇ、0.06モル）と反応させると粗製塩
基が得られ、このものを塩酸塩に変換し、エタノ
ールから結晶化させる。塩を水にとり、水酸化ア
ンモニウムで塩基性とすると遊離塩基が得られ、
このものをイソプロパノールから結晶化すると分
析上純粋な８−〔４−（６−クロロ−１，２−ベン
ズイルキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
７，９−ジオン0.3ｇ（収率10％）が得られる。
融点127.5〜128.5℃。
【0138】
【数20】 分析値
C24H31ClN4O3に対する
計算値：Ｃ、62.81；Ｈ、6.81；Ｎ、12.21。
実験値：Ｃ、62.73；Ｈ、6.83；Ｎ、12.35。
NMR（DMSO−d6）：1.48（12H，ｍ）；2.32
（2H，ｍ）；2.60（4H，ｓ）；3.40（10H，ｍ）；7.30
（1H，dd，8.0，1.8Hz）；7.74（1H，ｄ，1.8Hz）；
7.98（1H，ｄ，8.0Hz）。
（2H，ｍ）；2.60（4H，ｓ）；3.40（10H，ｍ）；7.30
（1H，dd，8.0，1.8Hz）；7.74（1H，ｄ，1.8Hz）；
7.98（1H，ｄ，8.0Hz）。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（） 【化１】 ■■■ 亀の甲 ［0301］ ■■■ （式中Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺは
水素またはハロゲンである）を有するピペラジン
複素環化合物。 - 【請求項２】 ３−（１−ピペラジニル）−１，２
−ベンズイソチアゾールである請求項第１項記載
の化合物。 - 【請求項３】 ３−（１−ピペラジニル）−１，２
−ベンズイソキサゾールである請求項第１項記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US333830 | 1981-12-18 | ||
| US06/333,830 US4411901A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57223094A Division JPS58110576A (ja) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | ベンズイソチアゾ−ルおよびベンズイソキサゾ−ルピペラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517457A JPH0517457A (ja) | 1993-01-26 |
| JPH0577669B2 true JPH0577669B2 (ja) | 1993-10-27 |
Family
ID=23304433
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57223094A Pending JPS58110576A (ja) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | ベンズイソチアゾ−ルおよびベンズイソキサゾ−ルピペラジン誘導体 |
| JP3289360A Granted JPH0517457A (ja) | 1981-12-23 | 1991-10-09 | ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57223094A Pending JPS58110576A (ja) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | ベンズイソチアゾ−ルおよびベンズイソキサゾ−ルピペラジン誘導体 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411901A (ja) |
| JP (2) | JPS58110576A (ja) |
| KR (1) | KR870001022B1 (ja) |
| AU (1) | AU550780B2 (ja) |
| BE (1) | BE895469A (ja) |
| CA (1) | CA1205806A (ja) |
| CH (2) | CH659070A5 (ja) |
| CY (1) | CY1376A (ja) |
| DE (1) | DE3247530A1 (ja) |
| DK (2) | DK160939C (ja) |
| ES (4) | ES518168A0 (ja) |
| FI (1) | FI78697C (ja) |
| FR (2) | FR2521561B1 (ja) |
| GB (1) | GB2114119B (ja) |
| GR (1) | GR77108B (ja) |
| HK (1) | HK5088A (ja) |
| HU (2) | HU190997B (ja) |
| IE (1) | IE54789B1 (ja) |
| IT (1) | IT1158037B (ja) |
| KE (1) | KE3718A (ja) |
| LU (1) | LU84550A1 (ja) |
| NL (1) | NL8204910A (ja) |
| PT (1) | PT76017B (ja) |
| SE (2) | SE453502B (ja) |
| SG (1) | SG30087G (ja) |
| ZA (1) | ZA828544B (ja) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4656280A (en) * | 1984-03-07 | 1987-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Radioiodinated dopamine receptor ligand |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US4656173A (en) * | 1985-04-24 | 1987-04-07 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| JP2660407B2 (ja) * | 1986-09-26 | 1997-10-08 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| WO1989004311A1 (en) * | 1987-11-12 | 1989-05-18 | American Home Products Corporation | Polycyclicamines with psychotropic activity |
| US4855430A (en) * | 1987-11-12 | 1989-08-08 | American Home Products Corporation | Polycyclicamine with psychotropic activity |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| FI911285A7 (fi) * | 1988-09-16 | 1991-03-15 | Pfizer | Antipsykoottisia bisyklisiä 4-/4-(3-bentsisotiatsolyyli)-1-piperatsiny yli/butyylisiltaimidejä |
| US4847252A (en) * | 1988-10-25 | 1989-07-11 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of vascular headache |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US4956368A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
| US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
| FR2671350A1 (fr) * | 1991-01-08 | 1992-07-10 | Adir | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| US5266571A (en) * | 1992-01-09 | 1993-11-30 | Amer Moh Samir | Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| US5599815A (en) * | 1993-02-04 | 1997-02-04 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives |
| HUT69376A (en) * | 1993-05-04 | 1995-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing heterocyclic compounds |
| EE03483B1 (et) * | 1995-02-28 | 2001-08-15 | H. Lundbeck A/S | 4-aminotetrahüdrobensisoksasooli või -isotiasooli ühendid, nende kasutamine farmatseutiliste preparaatide valmistamiseks ja nimetatud ühendeid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid |
| HUP9802492A3 (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-28 | Hoechst Marion Roussel Inc Cin | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP1757292A1 (en) | 1997-09-05 | 2007-02-28 | Pfizer Products Inc. | Method of treating ocd and tic disorders |
| CA2363942A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites |
| US7030142B1 (en) | 1999-04-06 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites |
| EP1558608A1 (en) * | 2002-10-28 | 2005-08-03 | Warner-Lambert Company LLC | Oxindole substituted piperazine derivatives |
| JP2006508101A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-03-09 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体 |
| PL2083811T3 (pl) | 2006-11-22 | 2017-05-31 | Clinical Research Associates, Llc | Sposoby leczenia zespołu downa, zespołu łamliwego chromosomu x oraz autyzmu |
| US8981095B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-03-17 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
| CN105669665A (zh) * | 2016-03-15 | 2016-06-15 | 烟台贝森医药科技有限公司 | 哌罗匹隆的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| DE1670907B2 (de) * | 1967-08-16 | 1976-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-disubstituierte 3-amino-1,2benzisothiazole und verfahren in ihrer herstellung |
| US3528989A (en) * | 1967-11-14 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| AR207986A1 (es) * | 1974-07-01 | 1976-11-22 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para producir compuestos del 3-(aminoalquil n-sustituido)-benz-2,1-isoxazol |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| DE2734866A1 (de) * | 1977-08-03 | 1979-02-22 | Basf Ag | Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| FI791926A7 (fi) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
-
1981
- 1981-12-23 US US06/333,830 patent/US4411901A/en not_active Expired - Lifetime
-
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