JPS58110576A - ベンズイソチアゾ−ルおよびベンズイソキサゾ−ルピペラジン誘導体 - Google Patents
ベンズイソチアゾ−ルおよびベンズイソキサゾ−ルピペラジン誘導体Info
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- JPS58110576A JPS58110576A JP57223094A JP22309482A JPS58110576A JP S58110576 A JPS58110576 A JP S58110576A JP 57223094 A JP57223094 A JP 57223094A JP 22309482 A JP22309482 A JP 22309482A JP S58110576 A JPS58110576 A JP S58110576A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般には薬物および生物作用特性を有する複素
製炭素化合物ならびにその製造および用途に関する◇特
に、一つの置換分が１．２−ベンゾイソチアゾール−３
−イルまたは１．２−ベンズイソキサゾール−２−イル
であり、かつ他方が以下に示す複素ｌｌ（アルキレン鎖
を経て連結されている）ｉたはブチロフェノン類似（お
よび相当するカルビノール）基である１、４−ジ置換ピ
ペラジン誘導体に関する。
製炭素化合物ならびにその製造および用途に関する◇特
に、一つの置換分が１．２−ベンゾイソチアゾール−３
−イルまたは１．２−ベンズイソキサゾール−２−イル
であり、かつ他方が以下に示す複素ｌｌ（アルキレン鎖
を経て連結されている）ｉたはブチロフェノン類似（お
よび相当するカルビノール）基である１、４−ジ置換ピ
ペラジン誘導体に関する。
Ｈ
ウー（Ｗｕ）の米国特許第３ｊ９Ｂ、１５１号およびウ
ー等の米国特許第４７１７．６３４号ならびに相当する
ウー等の文献すなわち Ｌメト・ケム（Ｊ、 Ｍ＠ｄ、
Ｃｈ＠ｍ、 ）、第１２巻、第８７６〜８８１頁（１
９，６９年）、第１５巻、第４４７〜４７９頁（１９７
２年）には、次の式（１）Ｋ類似するアザスピロ（−ｔ
Ｓ）デカンジオンおよびジアルキルグルタルイミド向精
神化合物が種々記載されている。
ー等の米国特許第４７１７．６３４号ならびに相当する
ウー等の文献すなわち Ｌメト・ケム（Ｊ、 Ｍ＠ｄ、
Ｃｈ＠ｍ、 ）、第１２巻、第８７６〜８８１頁（１
９，６９年）、第１５巻、第４４７〜４７９頁（１９７
２年）には、次の式（１）Ｋ類似するアザスピロ（−ｔ
Ｓ）デカンジオンおよびジアルキルグルタルイミド向精
神化合物が種々記載されている。
上記式中 Ｒ１およびＲ２はアルキルまたは合して−（
ＣＨｚ）じ もしくは−（Ｃ為）Ｓ−を形成し、そして
Ｂは就中フェニル・プラス・種々の複素Ｉ！（いずれも
任意に置換分を伴っている）： を示す。
ＣＨｚ）じ もしくは−（Ｃ為）Ｓ−を形成し、そして
Ｂは就中フェニル・プラス・種々の複素Ｉ！（いずれも
任意に置換分を伴っている）： を示す。
カステン（Ｃａｓｔ＠ｎ）’Ｉの米国特許第４，１８２
，７６３号はブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ・）として
生物学文献に記載されている化合物（りの抗不安用途に
係る０υ ペニカ（Ｂ＠ｎ１ｃａ ）等ハＪ、 アム・ファーマ
シューテイカル・アソシエーション（Ｊ、 Ａｍ、 Ｐ
ｈＪｌｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌム５ｓｏｅｉａｔｉｏｎ
）、第４５１〜４５６頁（１９５０年）に式（３）に
示す如くへ３−ジアルキルグルタルイミド（Ｒ１はＣｌ
−４アルキルであり、そしてＲ−は水素もしくはＣ１−
４アルキルである）を開示し、そしてこれらの化合物は
顕著な生理学的活性を欠除していると述べている。
，７６３号はブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ・）として
生物学文献に記載されている化合物（りの抗不安用途に
係る０υ ペニカ（Ｂ＠ｎ１ｃａ ）等ハＪ、 アム・ファーマ
シューテイカル・アソシエーション（Ｊ、 Ａｍ、 Ｐ
ｈＪｌｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌム５ｓｏｅｉａｔｉｏｎ
）、第４５１〜４５６頁（１９５０年）に式（３）に
示す如くへ３−ジアルキルグルタルイミド（Ｒ１はＣｌ
−４アルキルであり、そしてＲ−は水素もしくはＣ１−
４アルキルである）を開示し、そしてこれらの化合物は
顕著な生理学的活性を欠除していると述べている。
チアゾリジンジオン祉当該技術で既知である。例えば、
ジョーンズ（Ｊｏｎ＠ｓ ）等はＪ、ケム・ンク・ロン
ドン（Ｊ、 Ｃｈ＠ｍ、 Ｓｏｃ、、 Ｌｏｎｄｏｎ
）第９１〜９２頁（１９４６年）に翫５−ジアルキルー
２．４−チアゾリジンジオンバルビッル酸類似体を記載
し、モして５−スピロシクロへキシル−２，４−チアゾ
リジンジオン（リガマウスで麻酔および無痛覚を生じる
と記述している。
ジョーンズ（Ｊｏｎ＠ｓ ）等はＪ、ケム・ンク・ロン
ドン（Ｊ、 Ｃｈ＠ｍ、 Ｓｏｃ、、 Ｌｏｎｄｏｎ
）第９１〜９２頁（１９４６年）に翫５−ジアルキルー
２．４−チアゾリジンジオンバルビッル酸類似体を記載
し、モして５−スピロシクロへキシル−２，４−チアゾ
リジンジオン（リガマウスで麻酔および無痛覚を生じる
と記述している。
種々のタイプの１．４−１１換ピペラジン誘導体もま大
火の文献に例示されている如く轟諌技術で既知であるり
英国特許第２．０２４５９４Ａ号には、次の一般式（５
）を有する不安および抑うつ症を処置するのに有用な１
−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフルオロメチルチ
オフェニル）ピペラジンが開示されている。
火の文献に例示されている如く轟諌技術で既知であるり
英国特許第２．０２４５９４Ａ号には、次の一般式（５
）を有する不安および抑うつ症を処置するのに有用な１
−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフルオロメチルチ
オフェニル）ピペラジンが開示されている。
式中、ｎは１〜３であり、そしてＲは就中複素環例えば
（式中、ｍは０もしくは１であシ、そしてＸは−５−１
−〇−、イミノ、アルキルイミノもしくはメチレンを示
す）を示す。
（式中、ｍは０もしくは１であシ、そしてＸは−５−１
−〇−、イミノ、アルキルイミノもしくはメチレンを示
す）を示す。
ロジスナー（Ｒｏｊｓｎｅｒ ）等はコレクト・ツエク
・ケム・コミュン（Ｃｏ１１ｅｃｔ、 Ｃｚｓｃｈ＋Ｃ
ｈｓｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 ）、第４０（り巻、第１２
１８〜１２３０頁（１９７５年）に就中向精神構造−活
性相関研究の一部として次の式（６）のブチロフェノン
誘導体を開示している。
・ケム・コミュン（Ｃｏ１１ｅｃｔ、 Ｃｚｓｃｈ＋Ｃ
ｈｓｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 ）、第４０（り巻、第１２
１８〜１２３０頁（１９７５年）に就中向精神構造−活
性相関研究の一部として次の式（６）のブチロフェノン
誘導体を開示している。
前述した文献には、いずれも本発明の１．２−ベンズイ
ソチアゾール本しくは１．２−ベンズイソキサゾールピ
ペラジン誘導体が開示も示唆もされていない。
ソチアゾール本しくは１．２−ベンズイソキサゾールピ
ペラジン誘導体が開示も示唆もされていない。
その最も広いＩ￥を徴では、本発明は次の式（Ｉ）を有
する化合物を％徴とする強力精神安定（向精神）作用を
有するピペラジニル誘導体またはその製薬上許容し得る
無毒性酸付加塩に関する。
する化合物を％徴とする強力精神安定（向精神）作用を
有するピペラジニル誘導体またはその製薬上許容し得る
無毒性酸付加塩に関する。
（・）
（式中、ｎは３または４であり、Ｒ凰およびＲ，は独立
して１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである）
を示し、Ｙは酸素または硫黄であり、２は水素またはハ
ロゲンである）、１ 本文で使用されるハロゲンはフッ素、ヨウ素それに好ま
しくは塩素および臭素を意味し、そして「低級アルキル
」なる用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分
岐鎖炭素基を称する。これらの基の例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メ
チルプロピルおよび２−メチルプロピルであり得る炭素
鎖である。
して１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである）
を示し、Ｙは酸素または硫黄であり、２は水素またはハ
ロゲンである）、１ 本文で使用されるハロゲンはフッ素、ヨウ素それに好ま
しくは塩素および臭素を意味し、そして「低級アルキル
」なる用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分
岐鎖炭素基を称する。これらの基の例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メ
チルプロピルおよび２−メチルプロピルであり得る炭素
鎖である。
本発明の製薬上許容し得る酸付加塩は陰イオンが塩の毒
性または薬理活性に著しく寄与することのない該塩であ
り、そしてそれ自体塩は式（１）の塩基の薬理学的均等
物である。
性または薬理活性に著しく寄与することのない該塩であ
り、そしてそれ自体塩は式（１）の塩基の薬理学的均等
物である。
これらの塩は一般には医療用途に好ましいものである。
場合によっては、これらの塩は製薬処方物のためによシ
望ましくする物理的性質例えば溶解度、吸湿性の欠除、
錠剤製造についての圧縮性ならびに物質を製薬目的に使
用し得る他の成分との相客性を有している。塩は通例式
（１）の塩基と選択された酸との混合によシ、好ましく
は通常使用される不活性溶媒例えば水、エーテル、ベン
ゼン、エタノール、酢酸エチルおよび好適にはアセトニ
トリルの過剰量を使用して溶液中で接触させることＫよ
シ製造される。これらの塩はまた、式（１）の物質の一
つの塩の陰イオンが所望の種の分離を例えば溶液からの
沈殿または溶媒への抽出あるいはイオン交換樹脂からの
溶離または保持により可能とする条件下に他の陰イオン
で置換するような条件下に、イオン交換樹脂での置換も
しくは処理によって製造することもできる。式（１）の
物質の塩形成のための製薬上許容し得る酸には硫酸、シ
ん酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢
酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、硝酸、ムチン酸
、イソチオン酸、パルミチン酸、ヘパトン酸等が包含さ
れる。
望ましくする物理的性質例えば溶解度、吸湿性の欠除、
錠剤製造についての圧縮性ならびに物質を製薬目的に使
用し得る他の成分との相客性を有している。塩は通例式
（１）の塩基と選択された酸との混合によシ、好ましく
は通常使用される不活性溶媒例えば水、エーテル、ベン
ゼン、エタノール、酢酸エチルおよび好適にはアセトニ
トリルの過剰量を使用して溶液中で接触させることＫよ
シ製造される。これらの塩はまた、式（１）の物質の一
つの塩の陰イオンが所望の種の分離を例えば溶液からの
沈殿または溶媒への抽出あるいはイオン交換樹脂からの
溶離または保持により可能とする条件下に他の陰イオン
で置換するような条件下に、イオン交換樹脂での置換も
しくは処理によって製造することもできる。式（１）の
物質の塩形成のための製薬上許容し得る酸には硫酸、シ
ん酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢
酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、硝酸、ムチン酸
、イソチオン酸、パルミチン酸、ヘパトン酸等が包含さ
れる。
Ｒが本発明のｒａ、ｂ、ｃおよびｄ」の基である式（１
）の化合物はピペラジニルもしくは「イミド」中間体の
アルキル化を包含している上記ウー等の特許に記載の方
法に類似した方法によって得られる。該特許全体を参考
として本文に挿入する。かかる方法を好ましい式（Ｉ）
の化合物（Ｒ＝ａ、 ｎ＝４、Ｙ＝８． Ｚ＝Ｈ）すな
わち８−（４−（４−（１，２−ベンゾチアゾール−５
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ（ａ、Ｓ）デカン−ジオン（Ｉａｌ）の製造について
以下に例示する。
）の化合物はピペラジニルもしくは「イミド」中間体の
アルキル化を包含している上記ウー等の特許に記載の方
法に類似した方法によって得られる。該特許全体を参考
として本文に挿入する。かかる方法を好ましい式（Ｉ）
の化合物（Ｒ＝ａ、 ｎ＝４、Ｙ＝８． Ｚ＝Ｈ）すな
わち８−（４−（４−（１，２−ベンゾチアゾール−５
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ（ａ、Ｓ）デカン−ジオン（Ｉａｌ）の製造について
以下に例示する。
方法 人
方法 Ｂ
タイプ １
タイプ ２
方法 Ｃ
０
方法 Ｄ
上記反応式において、Ｍはアルカリ金属塩を示し、そし
て列記した特定のハロゲンは操作可能なハロゲン族（例
、塩素、臭素、ヨウ素）ならびに適当な置換基例えばサ
ルフェート、ホスフェート、トシレート、イネシレート
等の他の員の例のためにのみ掲げるものである。
て列記した特定のハロゲンは操作可能なハロゲン族（例
、塩素、臭素、ヨウ素）ならびに適当な置換基例えばサ
ルフェート、ホスフェート、トシレート、イネシレート
等の他の員の例のためにのみ掲げるものである。
方法Ａは一般的にはＲが前に重装したとおり基「ａ、
ｂ。
ｂ。
Ｃおよびｄ」である式（１）の化合物の製法として記載
され、この製法は式（ＩＩ） Ｉｍｉｄ−Ａ （Ｉｆ）〔式中、Ａ
は−（ＣＨりｎ−Ｘであり、ここでｎＩ／ｉ！ｉまたは
４であり、そしてＸは反応性エステル基の酸残基例えば
クロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド
、サルフェート、ホスフェート、トシレートまたはメシ
レートであり、そしてｌｍ１ｄは を示し、ここでＲ１およびＲ，は独立して低級アルキル
である〕を有するイミド化合物を式＜ｍ）（式中、Ｙは
酸素または硫黄であり、そして２は水素またはハロゲン
である）を有する化合物と不活性反応溶媒中で反応させ
ることを特徴とする。
され、この製法は式（ＩＩ） Ｉｍｉｄ−Ａ （Ｉｆ）〔式中、Ａ
は−（ＣＨりｎ−Ｘであり、ここでｎＩ／ｉ！ｉまたは
４であり、そしてＸは反応性エステル基の酸残基例えば
クロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド
、サルフェート、ホスフェート、トシレートまたはメシ
レートであり、そしてｌｍ１ｄは を示し、ここでＲ１およびＲ，は独立して低級アルキル
である〕を有するイミド化合物を式＜ｍ）（式中、Ｙは
酸素または硫黄であり、そして２は水素またはハロゲン
である）を有する化合物と不活性反応溶媒中で反応させ
ることを特徴とする。
方法Ｂは更に一般にはＲが前に定義したとおり基１’−
ａ。
ａ。
ｂ、 ｃおよびｄ」である式（１）の化合物の製法と
して記載され、この製法は式（ＩＶ） Ｉ ｍ ｉ ｄ −Ｍ （Ｆ／）
（式中Ｍｄアルカリ金属塩例えばナトリウム、カリウム
またはリチウムであり、セしてｌｍ１ｄは（ｃ５
（５を示し、ここでＲ１およびＲ
，は独立して低級アルキルである）を有するイミドイル
化合物を式（Ｖ）または（Ｖ′）（式中、Ｘは反応性エ
ステル基の酸残基例えはクロライド、ブロマイド、アイ
オダイド、フルオライド、サルフェート、ホスフェート
、トシレートまたはメシレートであり、そして式（Ｖ′
）では好ましくは臭素、塩素またはヨウ素であ〕、ｎは
３または４であり、Ｙは酸素または硫黄てあシ、そして
２は水素またはハロゲンである）を有する化合物と不活
性反応溶媒中で反応させることを特徴とする。
して記載され、この製法は式（ＩＶ） Ｉ ｍ ｉ ｄ −Ｍ （Ｆ／）
（式中Ｍｄアルカリ金属塩例えばナトリウム、カリウム
またはリチウムであり、セしてｌｍ１ｄは（ｃ５
（５を示し、ここでＲ１およびＲ
，は独立して低級アルキルである）を有するイミドイル
化合物を式（Ｖ）または（Ｖ′）（式中、Ｘは反応性エ
ステル基の酸残基例えはクロライド、ブロマイド、アイ
オダイド、フルオライド、サルフェート、ホスフェート
、トシレートまたはメシレートであり、そして式（Ｖ′
）では好ましくは臭素、塩素またはヨウ素であ〕、ｎは
３または４であり、Ｙは酸素または硫黄てあシ、そして
２は水素またはハロゲンである）を有する化合物と不活
性反応溶媒中で反応させることを特徴とする。
方法Ｃは更に一般にはＢが前に定義したとおシ基「ａｌ
ｂ、 ｃおよびｄ」である式（１）の化合物の製法とし
て記載され、この製法は式（■） （式中１ｍ１ｄは （ｅ５ （ｄ５を示獣ここでＲ
１およびＲ，は独立して低級アルキルであり、そしてｎ
は３または４である）を有する化合物を式（４） （式中 ｈａｌｏはハロゲン、好ましくは塩素または臭
素であり、そしてｙＦｉ−素または脅黄であり、セして
２は水素またはハロゲンである）を有する化合物と不活
性反応溶媒中で反応させることを特徴とするう 方法りは一般にはＲが前に定義したとおり基「ａ、ｂ。
ｂ、 ｃおよびｄ」である式（１）の化合物の製法とし
て記載され、この製法は式（■） （式中１ｍ１ｄは （ｅ５ （ｄ５を示獣ここでＲ
１およびＲ，は独立して低級アルキルであり、そしてｎ
は３または４である）を有する化合物を式（４） （式中 ｈａｌｏはハロゲン、好ましくは塩素または臭
素であり、そしてｙＦｉ−素または脅黄であり、セして
２は水素またはハロゲンである）を有する化合物と不活
性反応溶媒中で反応させることを特徴とするう 方法りは一般にはＲが前に定義したとおり基「ａ、ｂ。
Ｃおよびｄ」である式（１）の化合物の製法として記載
され、この製法は式（■ａ、ｂ、ｅまたはｄ）（４ｍ）
（■ｂ）（式中、Ｒ１およびｉ雪
は独立して低級アルキルである）を有する無水物を式（
Ｄｏ （式中、ｎは３または４であり、Ｙは酸素または硫黄で
あり、そして２は水素またはハロゲンである）を有する
化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを％徴とす
る。
され、この製法は式（■ａ、ｂ、ｅまたはｄ）（４ｍ）
（■ｂ）（式中、Ｒ１およびｉ雪
は独立して低級アルキルである）を有する無水物を式（
Ｄｏ （式中、ｎは３または４であり、Ｙは酸素または硫黄で
あり、そして２は水素またはハロゲンである）を有する
化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを％徴とす
る。
前述の方法Ａ、 ＢおよびＣの一般的態様は、式（ＩＩ
Ｉ） 、＜Ｍ）または（Ｍ）の化合物を不活性反応溶媒
中で式（ＩＩ）、（Ｖ）、＜Ｖ’）または（４）のアル
キル中間体と反応させることを特徴とするＲが前に定義
したとおシ基「ａＸｂ、ｅまたはｄ」である式（１）の
化合物を製造する単一の方法を構成しているＯ 方法人およびＣは二級アミンをアルキル化することによ
る三級アミンの製造において使用する反応条件下で通常
実施される。すなわち、Ｒが基「ａ、 ｂ、 ｃおよ
びｄ」である式（１）の化合物は適当な中間体を不活性
反応媒質巾約５０〜２００℃の温度で酸結合剤として使
用するのに適した塩基の存在下に反応させることによっ
て得られる０操作可能な無機および有機酸結合塩基には
三級アミン、アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、
重炭酸塩または水和物が包含され、炭酸す） ＩＪウム
および炭酸カリウムが特に好ましい。本文全体にわたっ
て記載されている用語「不活性反応媒質」はいずれの実
質的な程度に反応に関与しないいずれのプロトン性もし
くは非プロトン性溶媒もしくは希釈剤を称する。これに
関して、アセトニトリルが特に好ましい溶媒であり、反
応は還流温度で好都合に実施される。本発明の化合物の
満足すべき収率は約２〜２４時間の範囲の反応時間で得
られる。式（１）の生成物は標準溶媒系例えばアセトニ
トリル、インプロパツール、メタノール尋からの結晶化
技術によりまたその常法例えばクロロホルムとアルカノ
ール例えばメタノールおよびエタノールとの混合物を溶
離剤としてシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。
Ｉ） 、＜Ｍ）または（Ｍ）の化合物を不活性反応溶媒
中で式（ＩＩ）、（Ｖ）、＜Ｖ’）または（４）のアル
キル中間体と反応させることを特徴とするＲが前に定義
したとおシ基「ａＸｂ、ｅまたはｄ」である式（１）の
化合物を製造する単一の方法を構成しているＯ 方法人およびＣは二級アミンをアルキル化することによ
る三級アミンの製造において使用する反応条件下で通常
実施される。すなわち、Ｒが基「ａ、 ｂ、 ｃおよ
びｄ」である式（１）の化合物は適当な中間体を不活性
反応媒質巾約５０〜２００℃の温度で酸結合剤として使
用するのに適した塩基の存在下に反応させることによっ
て得られる０操作可能な無機および有機酸結合塩基には
三級アミン、アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、
重炭酸塩または水和物が包含され、炭酸す） ＩＪウム
および炭酸カリウムが特に好ましい。本文全体にわたっ
て記載されている用語「不活性反応媒質」はいずれの実
質的な程度に反応に関与しないいずれのプロトン性もし
くは非プロトン性溶媒もしくは希釈剤を称する。これに
関して、アセトニトリルが特に好ましい溶媒であり、反
応は還流温度で好都合に実施される。本発明の化合物の
満足すべき収率は約２〜２４時間の範囲の反応時間で得
られる。式（１）の生成物は標準溶媒系例えばアセトニ
トリル、インプロパツール、メタノール尋からの結晶化
技術によりまたその常法例えばクロロホルムとアルカノ
ール例えばメタノールおよびエタノールとの混合物を溶
離剤としてシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。
方法ＢはＲが基「ａＸｂｌ ｃおよびｄ」である式（Ｉ
）の化合物を製造する本発明の単一方法の変法であり、
との方法では式（ｍＶ）のイミド中間体のアルカリ金属
塩をアルキル化する。この反応を実施するには標準実験
室操作法例えばガブリエル（Ｇａｂｒｉ＠ｌ ）合成の
アルキル化工程についての記載法−８，ガブリエル、ベ
ル（Ｂｅｒ）、第２０巻、第２２２４％、１８８７年−
を使用する。例えば、本例では反応剤を５０〜２００℃
の範囲の温度で不活性反応媒質中で結合させる。トルエ
ンおよびキシレンが反応を実施するのに特に好適な溶媒
であるが、反応または反応剤に不利な影響を及はさない
他の溶媒を使用することができる。これに関して、溶媒
例えばジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブタノール等が操作可
卵である。一般に、アルカリ金属塩（ｍＶ）は相当する
イミド前駆体をアルカリ水素化物例えば水素化ナトリウ
ム、アルカリアルコレート例えばナトリウムメトキサイ
ド、アルカリアミド例えばナトリウムアミド、アルカリ
塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカ
リ炭酸塩例えば炭酸す） ＩＪウムまたは炭酸カリウム
で適当な溶媒中で処理することにより製造される。式（
ＰＩ）のアルカリ金属塩を予め形成する必要がなく、イ
ミド前駆体とピペラジニルアルキル化剤（■またはｖ′
）とを塩基好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウムの
存在下に不活性反応媒質中で好都合に結合させることが
できる。
）の化合物を製造する本発明の単一方法の変法であり、
との方法では式（ｍＶ）のイミド中間体のアルカリ金属
塩をアルキル化する。この反応を実施するには標準実験
室操作法例えばガブリエル（Ｇａｂｒｉ＠ｌ ）合成の
アルキル化工程についての記載法−８，ガブリエル、ベ
ル（Ｂｅｒ）、第２０巻、第２２２４％、１８８７年−
を使用する。例えば、本例では反応剤を５０〜２００℃
の範囲の温度で不活性反応媒質中で結合させる。トルエ
ンおよびキシレンが反応を実施するのに特に好適な溶媒
であるが、反応または反応剤に不利な影響を及はさない
他の溶媒を使用することができる。これに関して、溶媒
例えばジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブタノール等が操作可
卵である。一般に、アルカリ金属塩（ｍＶ）は相当する
イミド前駆体をアルカリ水素化物例えば水素化ナトリウ
ム、アルカリアルコレート例えばナトリウムメトキサイ
ド、アルカリアミド例えばナトリウムアミド、アルカリ
塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカ
リ炭酸塩例えば炭酸す） ＩＪウムまたは炭酸カリウム
で適当な溶媒中で処理することにより製造される。式（
ＰＩ）のアルカリ金属塩を予め形成する必要がなく、イ
ミド前駆体とピペラジニルアルキル化剤（■またはｖ′
）とを塩基好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウムの
存在下に不活性反応媒質中で好都合に結合させることが
できる。
Ｒが基「・またはｆ」である式（１）の化合物は、式（
ＩＩ）（式中、Ｙは酸素または硫黄であシ、そして２は
水素またはハロゲンである）を有するピペラジニル中間
体を不活性反応溶媒中で式（Ｘ） （式中Ｘは先の定義のとおりであり、最も好ましくは塩
素または臭素である）を有する化合物でアルキル化して
式（） を有する化合物を得て、次に（Ｉｅ）を還元して（Ｉｆ
）を有する相当する化合物を得ることを包含する方法に
よって得られる。
ＩＩ）（式中、Ｙは酸素または硫黄であシ、そして２は
水素またはハロゲンである）を有するピペラジニル中間
体を不活性反応溶媒中で式（Ｘ） （式中Ｘは先の定義のとおりであり、最も好ましくは塩
素または臭素である）を有する化合物でアルキル化して
式（） を有する化合物を得て、次に（Ｉｅ）を還元して（Ｉｆ
）を有する相当する化合物を得ることを包含する方法に
よって得られる。
式＜ｍ＞のピペラジニルベンゾイソチアゾールおよびベ
ンズイソキサゾール中間体は上昇した温度で３−クロロ
−６−Ｚ−’１．２−ベンズイソチアゾールまたは３−
クロロ−６−Ｚ −１，２−ベンズイソキサゾールを過
剰のピペラジンと反応させることによって得られる０例
えば、３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール出発
物質はｔ２−ベンズインチアゾール−５（２Ｈ）オンを
４時間１００〜１４０℃で五塩化りんで処理することに
よって製造される。同様に１．２−ベンズイソキサゾー
ル−５−オンを３−クロロ−１゜２−ベンズイソキサゾ
ールに変換するのはボスＩ・ゲン（Ｂｏｓｈａｇｅｎ
）の操作＝ペル（Ｂ＠ｒ）、第１００巻、第５３２６頁
、１９６７年−に従ってオキシ塩化シん／トリエチルア
ミンを用いて実施される。
ンズイソキサゾール中間体は上昇した温度で３−クロロ
−６−Ｚ−’１．２−ベンズイソチアゾールまたは３−
クロロ−６−Ｚ −１，２−ベンズイソキサゾールを過
剰のピペラジンと反応させることによって得られる０例
えば、３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール出発
物質はｔ２−ベンズインチアゾール−５（２Ｈ）オンを
４時間１００〜１４０℃で五塩化りんで処理することに
よって製造される。同様に１．２−ベンズイソキサゾー
ル−５−オンを３−クロロ−１゜２−ベンズイソキサゾ
ールに変換するのはボスＩ・ゲン（Ｂｏｓｈａｇｅｎ
）の操作＝ペル（Ｂ＠ｒ）、第１００巻、第５３２６頁
、１９６７年−に従ってオキシ塩化シん／トリエチルア
ミンを用いて実施される。
本発明の化合物は向精神活性を有する有用な薬理学的剤
である。こわＫｌｌ’ｌして、本発明の化合物は無毒性
投与量で選択的な中枢神経系作用を示し、そして強力精
神安定（向精神）剤として特に興味がある。その他の既
知の強力精神安定剤と同じく、式（１）の化合物は人体
での急性および慢性精神疾患の不安および症候の緩解と
よく相関することが知られている標準生体内および試験
管内試験系で確実々反応を誘起する。非特異性ＣＮＳ抑
制剤と向精神剤とを分類し、区別しかつ潜在的副作用傾
向（例えばカタレプシー活性〕を測定するのに用いられ
る通常の生体内試験の具体例を以下に示す。彼渚の副作
用傾向については、向精神剤は−ｅとして鏑靜および錐
体外路系反応例えば急性筋異常緊張症、長時正坐不能症
、パーキンソン症候群、晩発性ジスキネシアおよび自律
神経系効果を生じることが知られている。
である。こわＫｌｌ’ｌして、本発明の化合物は無毒性
投与量で選択的な中枢神経系作用を示し、そして強力精
神安定（向精神）剤として特に興味がある。その他の既
知の強力精神安定剤と同じく、式（１）の化合物は人体
での急性および慢性精神疾患の不安および症候の緩解と
よく相関することが知られている標準生体内および試験
管内試験系で確実々反応を誘起する。非特異性ＣＮＳ抑
制剤と向精神剤とを分類し、区別しかつ潜在的副作用傾
向（例えばカタレプシー活性〕を測定するのに用いられ
る通常の生体内試験の具体例を以下に示す。彼渚の副作
用傾向については、向精神剤は−ｅとして鏑靜および錐
体外路系反応例えば急性筋異常緊張症、長時正坐不能症
、パーキンソン症候群、晩発性ジスキネシアおよび自律
神経系効果を生じることが知られている。
行動テスト 文 献条件回避反
応（ＣＡＲ） アルパート（Ａ１ｂ＠ｒｔ）、フ
ァの抑制 ルマユロジスツ（Ｐｈａ
ｒｍａ−Ｂｌｏｇｉｓｔｓ ）、第４巻、第 １５２頁、１９６２年：ウー 等、Ｊ、メト・ケム（Ｊ、 Ｍ＠也 Ｃｈ＠ｍ）第１２巻、第８７６ 〜８８１員、１９６９年。
応（ＣＡＲ） アルパート（Ａ１ｂ＠ｒｔ）、フ
ァの抑制 ルマユロジスツ（Ｐｈａ
ｒｍａ−Ｂｌｏｇｉｓｔｓ ）、第４巻、第 １５２頁、１９６２年：ウー 等、Ｊ、メト・ケム（Ｊ、 Ｍ＠也 Ｃｈ＠ｍ）第１２巻、第８７６ 〜８８１員、１９６９年。
カタレプシー コスタル（Ｃｅｎｔａｉ）
郷、サイコファルマコロジア （Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｍ ）、第３
４巻、＠２５５〜２４１ 頁、１９７４年：パークソン （Ｂ＊ｒｋｓｏｎ ）、Ｊ、 アメル。
郷、サイコファルマコロジア （Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｍ ）、第３
４巻、＠２５５〜２４１ 頁、１９７４年：パークソン （Ｂ＊ｒｋｓｏｎ ）、Ｊ、 アメル。
スタテイスト、ブック、（Ｊ。
Ａｍｅｒ、 ５ｔａｔｉｓｔ、Ａｓ５ｏｅ、入館４８巻
、第５６５〜５９９ 負、１９５３年。
、第５６５〜５９９ 負、１９５３年。
斗争性マウス テデシ（Ｔ＠ｄ＠５ｃｈｉ
）等、Ｊ。
）等、Ｊ。
ファルマコル、エクスフト。
テラプ（Ｊ、 Ｐｈａｒａｃｏｌ、 Ｋｘｐｔ。
Ｔｈ＠ｒａｐ、）、第１２５巻、第
２８頁、１９５９年。
回転円筒法（Ｒｏｔａｒｏｄ ） キンナート（Ｋ
ｌｎｎａｒｄ）ＩＩ、Ｊ、ファルマコル、エクスブト。
ｌｎｎａｒｄ）ＩＩ、Ｊ、ファルマコル、エクスブト。
テラプ、第１２１巻、第３５４
頁、１９５７即。
第１７巻、第８４１頁、１９６６
年０
本発明の化合物の向精神活性および特異性の更にそれ以
上の指標として、試験管内中枢神経系レセプター結合方
法学の技術状態を使用することができる。ある種の化合
物（（通常リガンドと称される）は向精神活性あるいは
副作用潜在性を処理している脳組織中の特異性高親和性
部位に優先的に結合することが確認されている。かかる
特異性高親和性部位に結合している同位元素標識リガン
ドの抑１１ｔＩＩＡ：、相当する中枢神経系機能に影響
を及はし、または生体内で副作用を生じる化合物の能力
の尺度と考えられている。この原理を例示のために掲げ
る以下の検定法で使用する。
上の指標として、試験管内中枢神経系レセプター結合方
法学の技術状態を使用することができる。ある種の化合
物（（通常リガンドと称される）は向精神活性あるいは
副作用潜在性を処理している脳組織中の特異性高親和性
部位に優先的に結合することが確認されている。かかる
特異性高親和性部位に結合している同位元素標識リガン
ドの抑１１ｔＩＩＡ：、相当する中枢神経系機能に影響
を及はし、または生体内で副作用を生じる化合物の能力
の尺度と考えられている。この原理を例示のために掲げ
る以下の検定法で使用する。
レセプター結合検定 文 献ドパミン
バート区Ｂｕｒｔ）等、モレク。
バート区Ｂｕｒｔ）等、モレク。
ファルマコル、 （Ｍｏｌ＠ｃ。
Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、 ）、第１＝巻、第８００ｊｉ（
１９７６年）：サイ エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９６ 巻、第３２６頁（１９７７年）； グリース（Ｇｒｅ＠ｃ・）勢１サイ エンス、第１９２巻、第４８１ 負（１９７６年）。
１９７６年）：サイ エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１９６ 巻、第３２６頁（１９７７年）； グリース（Ｇｒｅ＠ｃ・）勢１サイ エンス、第１９２巻、第４８１ 負（１９７６年）。
コリン作動 山村等、プロ久ナト、アガド
。
。
サイ（ＰｒｏＣ，Ｎａｔｎ、Ａｅａｔ
Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、第７１巻、第
１７２５頁、１９７４年。
ａ−レセプター フリユウス（Ｃｒｏｗｓ）等
、サイエンス、第２０２巻、第３２２ 負、１９７８年；ローゼンブラ ） （Ｒｏｓ＠ｎｂｌａｔｔ ）等、プレイン、レス（
Ｂｒａｉｎ Ｒ＠Ｉ ）、第１６０巻、第１８６ＴＩＬ
、１９７９ 年：ウプリチャード（Ｕ’ｐｒｉｅｈａｒｄ）等、モレ
久 ファルマコル、第 １３巻、第４５４頁、１９７７蛎 セロート井ンタイブ２ ベロラッカ（Ｐ＠ｒｏｕｔ
ｋａ ）およびスナイダ（８ｎｙｄ＠ｒ ）、モレ 久 ファルマコル、第１６巻、 前記試験によって確立された薬理プロフィールによれば
、本発明の式（１）の化合物は、経口ＥＤｉｏ ＜ １
００ Ｗ９７に９体重を有しかつ３Ｈスピペロン・ドパ
ミン・レセプター結合検定でＩ ＣＨ（１０００ｎｍｏ
ｌを有し、ＣＡＲ試験で比較的に強力である点で、有望
な向精神活性を有している。
、サイエンス、第２０２巻、第３２２ 負、１９７８年；ローゼンブラ ） （Ｒｏｓ＠ｎｂｌａｔｔ ）等、プレイン、レス（
Ｂｒａｉｎ Ｒ＠Ｉ ）、第１６０巻、第１８６ＴＩＬ
、１９７９ 年：ウプリチャード（Ｕ’ｐｒｉｅｈａｒｄ）等、モレ
久 ファルマコル、第 １３巻、第４５４頁、１９７７蛎 セロート井ンタイブ２ ベロラッカ（Ｐ＠ｒｏｕｔ
ｋａ ）およびスナイダ（８ｎｙｄ＠ｒ ）、モレ 久 ファルマコル、第１６巻、 前記試験によって確立された薬理プロフィールによれば
、本発明の式（１）の化合物は、経口ＥＤｉｏ ＜ １
００ Ｗ９７に９体重を有しかつ３Ｈスピペロン・ドパ
ミン・レセプター結合検定でＩ ＣＨ（１０００ｎｍｏ
ｌを有し、ＣＡＲ試験で比較的に強力である点で、有望
な向精神活性を有している。
ＣＡＲ試験およびスピペロン検定での活性は人体での向
精神作用潜在性を予告しているものと考えられる。選択
向精神活性については、本発明の好ましい化合物は顕著
なＦ）くミンレセプター結合活性を有し、かつラットＣ
ＡＲをカタレプシー用量以下に抑制する。
精神作用潜在性を予告しているものと考えられる。選択
向精神活性については、本発明の好ましい化合物は顕著
なＦ）くミンレセプター結合活性を有し、かつラットＣ
ＡＲをカタレプシー用量以下に抑制する。
これに関して、特に好適な化合物は５−（４−［４−（
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４，５’）デカ
ン−１９−ジオンであり、この化合物は約８倍のＣＡＲ
用量でラットで比較的弱いカタレプシー源活性を示し、
これは錯体外路系副作用に対する可能性が最小であるこ
とを示唆しているり 前述の如く、本発明の化合物は特に強力精神安定（向精
神）剤として使用するのに適した向精神特性を有してい
る。
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４，５’）デカ
ン−１９−ジオンであり、この化合物は約８倍のＣＡＲ
用量でラットで比較的弱いカタレプシー源活性を示し、
これは錯体外路系副作用に対する可能性が最小であるこ
とを示唆しているり 前述の如く、本発明の化合物は特に強力精神安定（向精
神）剤として使用するのに適した向精神特性を有してい
る。
それで、本発明の他の％命は、この処置の必要時に哺乳
動物の精神病状態を改善する方法に関し、この方法は式
Ｏ）の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩を約
α０１〜４０１９／に４体重の有効量で該哺乳動物に全
身系投与することを％黴とする。
動物の精神病状態を改善する方法に関し、この方法は式
Ｏ）の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩を約
α０１〜４０１９／に４体重の有効量で該哺乳動物に全
身系投与することを％黴とする。
本文で使用する月齢「全身系投与」とは経口、経腸およ
び非経口（すなわち、筋肉内、静脈内および皮下）経路
を称する。一般には、本発明の化合物を好ましい経路で
ある経口で投与する場合、非経口でよシ少い量で投与す
る場合と同じ効果を生じるためにはより多い量の有効成
分が必要とされることが理解されよう。真の臨床実務に
よると、本発明の化合物を、有害もしくは厄介な副作用
を生じることなく有効表強力精神安定（向精神）効果を
生じる濃度レベルで投与するのが好ましい。
び非経口（すなわち、筋肉内、静脈内および皮下）経路
を称する。一般には、本発明の化合物を好ましい経路で
ある経口で投与する場合、非経口でよシ少い量で投与す
る場合と同じ効果を生じるためにはより多い量の有効成
分が必要とされることが理解されよう。真の臨床実務に
よると、本発明の化合物を、有害もしくは厄介な副作用
を生じることなく有効表強力精神安定（向精神）効果を
生じる濃度レベルで投与するのが好ましい。
治療上は、本発明の化合物は一般に式（１）の化合物も
しくはその製薬上許容し得る酸付加塩の向精神的に有効
な量および製薬上許容し得る担体からなる製薬組成物と
して投与される。活性成分を約１〜５００ｍ９／単位用
量有する製薬組成物が好ましく、通常錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤、散剤、水もしくは油懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシール剤および水液剤として調製される。
しくはその製薬上許容し得る酸付加塩の向精神的に有効
な量および製薬上許容し得る担体からなる製薬組成物と
して投与される。活性成分を約１〜５００ｍ９／単位用
量有する製薬組成物が好ましく、通常錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤、散剤、水もしくは油懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシール剤および水液剤として調製される。
好ましい経口組成物は錠剤またはカプセル剤の形態であ
り、通常の賦形剤例えば結合剤（例、シロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、フルビット、トラガカントゴムまた
はポリビニルピロリドン）、増量ｉｌｌ （９Ａｌ、乳
糖、糖、トウモロコシでんぷん、りん酸カルシウム、ソ
ルビットまたはグリシン）、滑沢剤（例、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ）、崩壊剤（例、でんぷん）および湿潤剤（例、
ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。式
（１）の化合物の通常の製薬用ビヒクルを伴う溶液また
は懸濁液を非経口組成物例えば静脈内注射用水溶液また
は筋肉内注射用油性懸濁液に使用される。非経口用途に
所望される透明性、安定性および適合性を有する簡゛組
成物は、活性化合物α１〜１０−（重量）を水あるいは
多価脂肪族アルコール例えばグリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコールもしくはこれらの混
合物に溶解することにより得られる。ポリエチレングリ
コールは、水および有機液体双方に可溶であシ、かつ約
２００〜１５０００分子量を有する非揮発性、通常液体
のポリエチレングリコールの混合物からなる。
り、通常の賦形剤例えば結合剤（例、シロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、フルビット、トラガカントゴムまた
はポリビニルピロリドン）、増量ｉｌｌ （９Ａｌ、乳
糖、糖、トウモロコシでんぷん、りん酸カルシウム、ソ
ルビットまたはグリシン）、滑沢剤（例、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ）、崩壊剤（例、でんぷん）および湿潤剤（例、
ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。式
（１）の化合物の通常の製薬用ビヒクルを伴う溶液また
は懸濁液を非経口組成物例えば静脈内注射用水溶液また
は筋肉内注射用油性懸濁液に使用される。非経口用途に
所望される透明性、安定性および適合性を有する簡゛組
成物は、活性化合物α１〜１０−（重量）を水あるいは
多価脂肪族アルコール例えばグリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコールもしくはこれらの混
合物に溶解することにより得られる。ポリエチレングリ
コールは、水および有機液体双方に可溶であシ、かつ約
２００〜１５０００分子量を有する非揮発性、通常液体
のポリエチレングリコールの混合物からなる。
以下の実施例は限定を目的とするものではなく、本発明
の特定の化合物の製造を具体的に例示するためのもので
ある。
の特定の化合物の製造を具体的に例示するためのもので
ある。
実施例 １
３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール（５７，８
？。
？。
（１２３５−Ｅ／ｌ、）とピペラジｙ（３０４２ｆ、
！Ａ、５３モル）の混合物を密閉反応器中アルゴン雰囲
気下１２０℃に２０時間加熱する。反応混合物を水２ｔ
に溶解し、そして得られた水溶液をメチレンクロライ・
ドでくシがえし抽出する。
！Ａ、５３モル）の混合物を密閉反応器中アルゴン雰囲
気下１２０℃に２０時間加熱する。反応混合物を水２ｔ
に溶解し、そして得られた水溶液をメチレンクロライ・
ドでくシがえし抽出する。
抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮
する。残留物をエーテルにとり、Ｖ過しそして真空で濃
縮すると３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール遊離塩基２４．４Ｆ（４７％）が粘着性の
油として得られる。
する。残留物をエーテルにとり、Ｖ過しそして真空で濃
縮すると３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール遊離塩基２４．４Ｆ（４７％）が粘着性の
油として得られる。
遊離塩基の試料をエーテル中エタノール性塩化水素で塩
酸塩に変換し、メタノール−エタノールから結晶化させ
ると分析上純粋な５−（１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール塩酸塩が得られた。融点２８０℃
（分ｐｉ＃）。
酸塩に変換し、メタノール−エタノールから結晶化させ
ると分析上純粋な５−（１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール塩酸塩が得られた。融点２８０℃
（分ｐｉ＃）。
分析値
ｃｔｔ）Ｉｔ婁Ｎ、Ｓ・ＨＣＩに対する計算値： Ｃ
，５１，６６： Ｈ，！１Ｌ５２； Ｎ、 １＆４
Ｌ。
，５１，６６： Ｈ，！１Ｌ５２； Ｎ、 １＆４
Ｌ。
実験値： Ｃ，５１，３４； 珠５．４６； Ｎ
、１４１６゜実施例 ２ ３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール（１９，６
ｆ。
、１４１６゜実施例 ２ ３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール（１９，６
ｆ。
Ｑ１２１１１Ｅ＃）とピペラジｙ（１１０Ｆ、 １．
２８モル）（７）混合物を密閉反応器中１２０℃で２０
時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、水性混合物を
メチレンクロライドでくりかえして抽出する。抽出液を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して５−
（１−ピペラジニル）−１゜２゛−ベンズイソキサゾー
ル遊離塩基２１．２ ｆ （収率８２％）が得られる。
２８モル）（７）混合物を密閉反応器中１２０℃で２０
時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、水性混合物を
メチレンクロライドでくりかえして抽出する。抽出液を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して５−
（１−ピペラジニル）−１゜２゛−ベンズイソキサゾー
ル遊離塩基２１．２ ｆ （収率８２％）が得られる。
遊離塩基の試料を塩酸塩に変換し、メタノール−エタノ
ールから結晶化させると分析上純粋な３−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩が得ら
れる。
ールから結晶化させると分析上純粋な３−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩が得ら
れる。
融点５２６℃（分ｐｋ）。
分析値
Ｃｒｔ Ｈｔｓ Ｎｓ Ｏ＠ＨＣＩに対する計算値：
Ｃ，’５１１２； Ｈ，５，８９： Ｎ、１７．
５４゜実験値： Ｃ，５５，２５； Ｈ，５，８２
； Ｎ、 １７．５！。
Ｃ，’５１１２； Ｈ，５，８９： Ｎ、１７．
５４゜実験値： Ｃ，５５，２５； Ｈ，５，８２
； Ｎ、 １７．５！。
実施例 ３
ｇ−（４−（４−（１，’２−ベンズイソチアゾールー
３−イル）−１−？’ペラジニル〕ブチル〕−８−７ザ
スビロ方方法−アセトニトリル１を中の３−（１−ピペ
ラジニル）１．２−ベンズイソチアゾール（２４，５ｔ
、 １１１モル）と８−（４−ブロモブチル）−８−ア
ザスピロ（４，５）デｆＪ７−７．９−ジオ％５１５ｆ
、（１１１％ル）との混合物、無水炭酸カリウム（３２
，４Ｆ、（１２！１モル）およびヨウ化カリウム（＆９
ｆ、００２３モル〕を２０時間がくはんし、加熱還流さ
せる。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残留物
をクロロホルム３５０ｓｅＫとシ、濾過し、そして真空
濃縮する。残留物をエーテルで磨砕し、冷凍ｔ７そして
得られた固体を採取する。この物質を活性炭を用いてア
セトニトリルから結晶化すると第１得量２５．１ｆ、融
Ａｌ２Ｏ〜１２４℃および第２得量＆０２、融点１２３
〜１２６℃が得られ、全収率５１．１９ （収率６４チ
）の標記化合物の遊離形態が得られる。アセトニトリル
から結晶化すると分析上純粋な８−（４−［４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−８−アザスピロ［４，５］デカンース
９−ジオンが得られる。融点１２４〜１２６℃。
３−イル）−１−？’ペラジニル〕ブチル〕−８−７ザ
スビロ方方法−アセトニトリル１を中の３−（１−ピペ
ラジニル）１．２−ベンズイソチアゾール（２４，５ｔ
、 １１１モル）と８−（４−ブロモブチル）−８−ア
ザスピロ（４，５）デｆＪ７−７．９−ジオ％５１５ｆ
、（１１１％ル）との混合物、無水炭酸カリウム（３２
，４Ｆ、（１２！１モル）およびヨウ化カリウム（＆９
ｆ、００２３モル〕を２０時間がくはんし、加熱還流さ
せる。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残留物
をクロロホルム３５０ｓｅＫとシ、濾過し、そして真空
濃縮する。残留物をエーテルで磨砕し、冷凍ｔ７そして
得られた固体を採取する。この物質を活性炭を用いてア
セトニトリルから結晶化すると第１得量２５．１ｆ、融
Ａｌ２Ｏ〜１２４℃および第２得量＆０２、融点１２３
〜１２６℃が得られ、全収率５１．１９ （収率６４チ
）の標記化合物の遊離形態が得られる。アセトニトリル
から結晶化すると分析上純粋な８−（４−［４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−８−アザスピロ［４，５］デカンース
９−ジオンが得られる。融点１２４〜１２６℃。
分析値
Ｃ８ｄ石Ｎ、Ｏ意Ｓ に対する
計算値： Ｃ，６５，４２； Ｈ，７，３２；
Ｎ、１２．７２゜実験値： Ｃ，６５，４５； Ｈ
Ｘ７．５１； Ｎ、１２．７５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ
）： １．６０（１２Ｈ，ｍ）； ２．５７（４Ｈ
。
Ｎ、１２．７２゜実験値： Ｃ，６５，４５； Ｈ
Ｘ７．５１； Ｎ、１２．７５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ
）： １．６０（１２Ｈ，ｍ）； ２．５７（４Ｈ
。
ｓ）： ２．６２（６Ｈ，ｍ）： Ａ５４（４ＨＸ
ｍ）： １７９（２Ｈ，ｍ）： ７．３４（２Ｈ，
ｍ）； ７．８１ （２ＨＸｍ）。
ｍ）： １７９（２Ｈ，ｍ）： ７．３４（２Ｈ，
ｍ）； ７．８１ （２ＨＸｍ）。
エタノール性塩化水素（１２，５ｄ、５．７Ｎ）を熱イ
ンプロパツール中の遊離塩基（５１ｆ）の懸濁液に加え
る。得られた溶液を冷却し、形成した沈殿を集め、８０
℃で真空乾燥すると９−［４−［４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イルツー１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ
ン塩酸塩２９６９が得られる。融点２１９〜２２０℃。
ンプロパツール中の遊離塩基（５１ｆ）の懸濁液に加え
る。得られた溶液を冷却し、形成した沈殿を集め、８０
℃で真空乾燥すると９−［４−［４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イルツー１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ
ン塩酸塩２９６９が得られる。融点２１９〜２２０℃。
分析値
Ｃ！４Ｈ１鵞Ｎ、 ０４ Ｓ −ＨＣＩ に対する計
算値： Ｃ１６α４３； 焦６．９８： Ｎ、１１．
７５゜実験値：Ｃ，６（Ｌ５７： 塊＆９８： Ｎ
、１１．７５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： １．５
５（１２Ｈ，ｍ）： ２．６４（４Ｈ，ｓ）； 五
４０（１０Ｈ，ｍ）： ４．０５（２Ｈ，ｄ。
算値： Ｃ１６α４３； 焦６．９８： Ｎ、１１．
７５゜実験値：Ｃ，６（Ｌ５７： 塊＆９８： Ｎ
、１１．７５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： １．５
５（１２Ｈ，ｍ）： ２．６４（４Ｈ，ｓ）； 五
４０（１０Ｈ，ｍ）： ４．０５（２Ｈ，ｄ。
１２１）Ｈｚ）； ７．５０（２Ｈ，ｍ）； ａｌ
ｏ（２Ｂ、ｍ）；１２．１５（ＩＨ，ｂｓ ）。
ｏ（２Ｂ、ｍ）；１２．１５（ＩＨ，ｂｓ ）。
遊離塩基生成物の試料をエタノール性塩化水素を含むア
セトニトリルから結晶化させると８−［４−［４−（１
，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）−１−ピペラ
ジニル］ブチル〕−８−アザスピロ（４，５）デカン−
１９−ジオンジ塩酸塩二水和物が得られる。融点１１８
〜１２０℃。
セトニトリルから結晶化させると８−［４−［４−（１
，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）−１−ピペラ
ジニル］ブチル〕−８−アザスピロ（４，５）デカン−
１９−ジオンジ塩酸塩二水和物が得られる。融点１１８
〜１２０℃。
分析値
Ｃ，４Ｈ３，Ｎ４０．Ｓ”２ＨＣ１＠２Ｈ，０に対する
計算値： Ｃ，５２，４５； Ｈ，＆９７； Ｎ
、１α２０゜実験値： Ｃ，５２，６８； Ｈ，Ａ
９１ ； 、Ｎ、 １α２９つＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠
）： １．５５（１２Ｈ，ｍ）； ２．６４（４Ｈ
Ｘｍ）”、 Ａ１４（４Ｈ，ｍ）； 五５８（６Ｈ
，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｄ、ＩＺＯＨｚ）； 、５
．４８（４Ｈ，ｓ）； ７．５０（２Ｈ，ｔｐ）；
ＥＬｌｏ（２）１．ｍ）； １１．６０（ＩＨＸｂ
ｓ）。
計算値： Ｃ，５２，４５； Ｈ，＆９７； Ｎ
、１α２０゜実験値： Ｃ，５２，６８； Ｈ，Ａ
９１ ； 、Ｎ、 １α２９つＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠
）： １．５５（１２Ｈ，ｍ）； ２．６４（４Ｈ
Ｘｍ）”、 Ａ１４（４Ｈ，ｍ）； 五５８（６Ｈ
，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｄ、ＩＺＯＨｚ）； 、５
．４８（４Ｈ，ｓ）； ７．５０（２Ｈ，ｔｐ）；
ＥＬｌｏ（２）１．ｍ）； １１．６０（ＩＨＸｂ
ｓ）。
方法Ｂ−エタノール１０〇−中の３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（５，Ｏｆ、
１０２２８モル）、１．４−ジブロモブタン（９，８ｔ
、α０４５６モル）および微粉砕無水炭酸カリウム（７
，９１、Ｃ１０５７モル）の混合物を１６時間かくはん
還流する。冷却した反応混合物をｒ過し、Ｐ液を真空濃
縮する。残留固体をインプロパツール７０ｗｔで加熱還
流し、ｆ過する。ＰｉＩを約Ｉ容量に濃縮し、冷凍する
と８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ（４，５３デカンブロマ
イド５．５８ｆ（収車６９．１ｑ／ｂ）が得られる。融
点２４６．５〜２５３℃。
ル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（５，Ｏｆ、
１０２２８モル）、１．４−ジブロモブタン（９，８ｔ
、α０４５６モル）および微粉砕無水炭酸カリウム（７
，９１、Ｃ１０５７モル）の混合物を１６時間かくはん
還流する。冷却した反応混合物をｒ過し、Ｐ液を真空濃
縮する。残留固体をインプロパツール７０ｗｔで加熱還
流し、ｆ過する。ＰｉＩを約Ｉ容量に濃縮し、冷凍する
と８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ（４，５３デカンブロマ
イド５．５８ｆ（収車６９．１ｑ／ｂ）が得られる。融
点２４６．５〜２５３℃。
分析値
Ｃ１＠ ＨＨＢｒ ＮＨＳ ” １ ／ ４ ＨＨＯに
対する計算値：Ｃ，５［Ｌ２１ ；Ｈ，五７６；Ｎ、
１１．７１ ；）１＝ｏ、 １．２４゜実験値：Ｃ１５
α０４；焦５．６８ ：Ｎ、 １１６０ ；Ｈ２Ｏ，１
，５０゜トルエン１２５−中のへ３−テトラメチレンゲ
ルタールイミド区２．５２ｔ、α０１５１モル）、８−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−８−ア
ザ−５−アゾニアスピロ［４，５］デカンブロマイド（
５，３４ｆ、［１０１５１モル）、辰酸カリウム粉末（
２，４ｆ、α０１７５モル）の混合物を２４時間還流、
かくはんし、濾過しそして蒸発乾個する。残留物を沸騰
トルエンにとり、熱へブタンで希釈する。熱溶液を活性
炭で処理し、濾過しそして冷却すると固体４．４６ｆ（
収率６７．２チ）が得られる。融点１０９．５〜１２０
℃０メタノールから結晶化すると８−［４−（４−（１
，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４，５）デカノー
ス９−ジオン遊離塩基が得られる。融点１２７．５〜１
５０℃。
対する計算値：Ｃ，５［Ｌ２１ ；Ｈ，五７６；Ｎ、
１１．７１ ；）１＝ｏ、 １．２４゜実験値：Ｃ１５
α０４；焦５．６８ ：Ｎ、 １１６０ ；Ｈ２Ｏ，１
，５０゜トルエン１２５−中のへ３−テトラメチレンゲ
ルタールイミド区２．５２ｔ、α０１５１モル）、８−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−８−ア
ザ−５−アゾニアスピロ［４，５］デカンブロマイド（
５，３４ｆ、［１０１５１モル）、辰酸カリウム粉末（
２，４ｆ、α０１７５モル）の混合物を２４時間還流、
かくはんし、濾過しそして蒸発乾個する。残留物を沸騰
トルエンにとり、熱へブタンで希釈する。熱溶液を活性
炭で処理し、濾過しそして冷却すると固体４．４６ｆ（
収率６７．２チ）が得られる。融点１０９．５〜１２０
℃０メタノールから結晶化すると８−［４−（４−（１
，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４，５）デカノー
ス９−ジオン遊離塩基が得られる。融点１２７．５〜１
５０℃。
実施例 ４
８−（４−［４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル〕−８−アザスピ
ロ実施例３の操作に従って８−（４−ブロモブチル）−
８−アザスピロ（４，５）デカン−１９−ジオンと３−
（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾー
ルとを反応させ、遊離塩基インプロパツールから結晶化
させると８−（４−（４−（１，２−ベンゾオキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ（ｔＳ）デカン−１９−ジオン半水和物が得ら
れる。融点９６〜９８℃０分析値 Ｃ冨４Ｈ１意Ｎ４０３・１ ／２ Ｈ２０に対する計算
値：Ｃ，６＆４９ ；Ｈ，７，６Ｂ ；Ｎ、 １２．９
５ ；Ｈ鵞０．２．０８０爽験値： Ｃ−、６＆ ５９
； Ｈ％ ｌ ５９ ； ８％ １２−８７ ： Ｔ
ｏｏＳｌ ５８６ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １．５５
（１２Ｈ，ｍ）； ２．１４（２Ｈ。
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル〕−８−アザスピ
ロ実施例３の操作に従って８−（４−ブロモブチル）−
８−アザスピロ（４，５）デカン−１９−ジオンと３−
（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾー
ルとを反応させ、遊離塩基インプロパツールから結晶化
させると８−（４−（４−（１，２−ベンゾオキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ（ｔＳ）デカン−１９−ジオン半水和物が得ら
れる。融点９６〜９８℃０分析値 Ｃ冨４Ｈ１意Ｎ４０３・１ ／２ Ｈ２０に対する計算
値：Ｃ，６＆４９ ；Ｈ，７，６Ｂ ；Ｎ、 １２．９
５ ；Ｈ鵞０．２．０８０爽験値： Ｃ−、６＆ ５９
； Ｈ％ ｌ ５９ ； ８％ １２−８７ ： Ｔ
ｏｏＳｌ ５８６ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １．５５
（１２Ｈ，ｍ）； ２．１４（２Ｈ。
ｍ）： ２．５７（４Ｈ，ｓ）； ２．６０（４Ｈ
，ｍ）； 五５７（４Ｈ，ｍ）； Ａ３９（２Ｈ，
ｍ）； ７．１５（ＩＨＸｍ）；７：４ｊ（２Ｈ，ｍ
）ｔ ７．６６（１ＨＸｄ、ａＯＨｚ）。
，ｍ）； 五５７（４Ｈ，ｍ）； Ａ３９（２Ｈ，
ｍ）； ７．１５（ＩＨＸｍ）；７：４ｊ（２Ｈ，ｍ
）ｔ ７．６６（１ＨＸｄ、ａＯＨｚ）。
実施例 ５
３−（４−（４−（１，２−ベンズインチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チア
ゾリジンアゾリジンジオン（１１，７ｆ、α１モル）お
よびα１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ（０，１モル）を
混合し、そして必要に応じて加温して溶液とする。減圧
下に塩基性溶液を濃縮すると半固体が得られ、くりかえ
してアセトンで阜砕し、溶媒を真空で除去すると結晶性
固体が得られる。との物質を集め、アセトンで洗い、６
６℃で真空乾燥すると２．４−チアゾリジンジオンのナ
トリウム塩１５．１ｆ（収率９５チ）が得られる。融点
２２５℃（分解〕っ （ｂ）５−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジ
ンジ±：／−２．４−チアゾリジンジオンナトリウム塩
（０９１２、Ｑ、１モル）を乾燥ジメチルホルムアミド
５０〇−中の１．４−ジブロモブタン（６４，７７Ｆ、
α３モル）の溶液に加える。混合物を室温で１６時間
かくはんした後、得られた透明な溶液を真空で濃縮し、
残留物をクロロポルムに溶解し、濾過しそして真空濃縮
するとこはく色の油が得られる。との油を蒸留すると３
−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン
２α６２ｆ（収率８１チ）が得られる・沸点１０５〜１
１５℃（０，０２ｍＨｆ）。
−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チア
ゾリジンアゾリジンジオン（１１，７ｆ、α１モル）お
よびα１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ（０，１モル）を
混合し、そして必要に応じて加温して溶液とする。減圧
下に塩基性溶液を濃縮すると半固体が得られ、くりかえ
してアセトンで阜砕し、溶媒を真空で除去すると結晶性
固体が得られる。との物質を集め、アセトンで洗い、６
６℃で真空乾燥すると２．４−チアゾリジンジオンのナ
トリウム塩１５．１ｆ（収率９５チ）が得られる。融点
２２５℃（分解〕っ （ｂ）５−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジ
ンジ±：／−２．４−チアゾリジンジオンナトリウム塩
（０９１２、Ｑ、１モル）を乾燥ジメチルホルムアミド
５０〇−中の１．４−ジブロモブタン（６４，７７Ｆ、
α３モル）の溶液に加える。混合物を室温で１６時間
かくはんした後、得られた透明な溶液を真空で濃縮し、
残留物をクロロポルムに溶解し、濾過しそして真空濃縮
するとこはく色の油が得られる。との油を蒸留すると３
−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン
２α６２ｆ（収率８１チ）が得られる・沸点１０５〜１
１５℃（０，０２ｍＨｆ）。
３−イル −１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオンジ塩酸塩一実施例３の操作に従って３
−（４−ブロモブチルつ−２，４−チアゾリジンジオン
を３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチア
ゾールと反応させ、そしてアセトニトリル中で遊離塩基
を塩酸塩に変換させるとアセトニトリルから３−（４−
（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チアゾリジンジ
オンジ塩酸塩が４３％収率で得られる。融点２００〜２
０２℃。
アゾリジンジオンジ塩酸塩一実施例３の操作に従って３
−（４−ブロモブチルつ−２，４−チアゾリジンジオン
を３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチア
ゾールと反応させ、そしてアセトニトリル中で遊離塩基
を塩酸塩に変換させるとアセトニトリルから３−（４−
（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チアゾリジンジ
オンジ塩酸塩が４３％収率で得られる。融点２００〜２
０２℃。
分析値
ＣＩＩＨ！ｔＮ４０！−・２ ＨＣＩに対する計算値：
ｃ、 ４ｔ６ｓ； ｎ、 ５．２ｚ； Ｎ、
１ｚｏ９゜実験値： Ｃ，４＆３５： Ｈ，５，３
１； Ｎ、１五１０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：
１．７０（４Ｈ，ｍ）； Ａ１６（４Ｈ。
ｃ、 ４ｔ６ｓ； ｎ、 ５．２ｚ； Ｎ、
１ｚｏ９゜実験値： Ｃ，４＆３５： Ｈ，５，３
１； Ｎ、１五１０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：
１．７０（４Ｈ，ｍ）； Ａ１６（４Ｈ。
ｍ）； １５４（６Ｈ，ｍ）； ４．０６（２ＨＸ
ｄ、１２．０Ｈｚ）：４．２１（２Ｈ，ｓ）： ７．
５１（２Ｈ，ｍ）： Ａ１０（２Ｈ。
ｄ、１２．０Ｈｚ）：４．２１（２Ｈ，ｓ）： ７．
５１（２Ｈ，ｍ）： Ａ１０（２Ｈ。
ｍ）； １１．５５（１）Ｔ、ｂ＠）。
実施例 ６
３−［４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チア
ゾリジンυ 実施例３の操作に従って３−（４−ブロモブチル）−ス
４−チアゾリジンジオンを５−（１−ピペラジニル）−
ｔ２−ベンズイソキサゾールと反応させるとメタノール
から３−（４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２，４−
チアゾリジンジオンが収率４４−で得られる。融点１０
４．５〜１０瓜６℃Ｏ 分析値 ＣＩ・馬鵞Ｎ４ｏｎ Ｓ・１／ ４ Ｈｚ Ｏに対する
計算値： ０％ ５７１ Ｏ６； ＨＸＬ ９９ ；
Ｎ％ １４−７９ ； Ｈ２Ｏ１１，１９゜実験値：
０％ ５ Ｚ １７ ； １’１％ ａ ９８ ； Ｎ
％ １４．７８ ： ｕ、ｏ、 １−２８゜ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１Ｂ） ： １．６４（４１，ｍ）； ２．４２（
２Ｂ、 ｔ。
−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−チア
ゾリジンυ 実施例３の操作に従って３−（４−ブロモブチル）−ス
４−チアゾリジンジオンを５−（１−ピペラジニル）−
ｔ２−ベンズイソキサゾールと反応させるとメタノール
から３−（４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２，４−
チアゾリジンジオンが収率４４−で得られる。融点１０
４．５〜１０瓜６℃Ｏ 分析値 ＣＩ・馬鵞Ｎ４ｏｎ Ｓ・１／ ４ Ｈｚ Ｏに対する
計算値： ０％ ５７１ Ｏ６； ＨＸＬ ９９ ；
Ｎ％ １４−７９ ； Ｈ２Ｏ１１，１９゜実験値：
０％ ５ Ｚ １７ ； １’１％ ａ ９８ ； Ｎ
％ １４．７８ ： ｕ、ｏ、 １−２８゜ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１Ｂ） ： １．６４（４１，ｍ）； ２．４２（
２Ｂ、 ｔ。
４６Ｈｚ）； ２．６１（４ＨＳｍ）； Ａ５８（６Ｈ
，ｍ）；五９２（２ＨＸｓ）； ７．４２（４Ｈ，ｍ
）。
，ｍ）；五９２（２ＨＸｓ）； ７．４２（４Ｈ，ｍ
）。
実施例 ７
ａ−（ａ−〔４−（’、２−ベンズイソチアゾールー３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザ上記ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ ） 郷に従って得
られた５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジ
ンジオン（１，７１ｆ１ α０１モル）と１．ＯＮ水酸
化ナトリウム１０−（α０１モル）とを混合し、必要に
応じて加温して溶液とする。く９かえしアセトン磨砕し
て塩基性溶液を濃縮し、そして溶媒を真空で除去すると
５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオ
ンのナトリウム塩１．６６ ｆ （収率８６ｓ）が得ら
れる。融点２４５〜２４５℃。
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザ上記ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ ） 郷に従って得
られた５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジ
ンジオン（１，７１ｆ１ α０１モル）と１．ＯＮ水酸
化ナトリウム１０−（α０１モル）とを混合し、必要に
応じて加温して溶液とする。く９かえしアセトン磨砕し
て塩基性溶液を濃縮し、そして溶媒を真空で除去すると
５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオ
ンのナトリウム塩１．６６ ｆ （収率８６ｓ）が得ら
れる。融点２４５〜２４５℃。
ジメチルホルムアミド１８〇−中の５−スピロシクロヘ
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩（五
６３ｔ１α０１９モル）をゆっくりとジメチルホルムア
ミド。
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩（五
６３ｔ１α０１９モル）をゆっくりとジメチルホルムア
ミド。
２〇−中の１．４−ジブロモブタン（１２，８４ｆ、α
０５９モル）に加える。混合物を室温で１６時間力１〈
はんし、次に減圧で濃縮する。残留物をクロロホルムに
溶解し、トーし、そしてｒ液を濃縮し、蒸留すると３−
（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル−２
，４−チア／ ＩＪレジンオンが４．９６ｆ（収率８５
チ）得られる。沸点１２２〜１２６℃（０，０４ｍＨｆ
）。
０５９モル）に加える。混合物を室温で１６時間力１〈
はんし、次に減圧で濃縮する。残留物をクロロホルムに
溶解し、トーし、そしてｒ液を濃縮し、蒸留すると３−
（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル−２
，４−チア／ ＩＪレジンオンが４．９６ｆ（収率８５
チ）得られる。沸点１２２〜１２６℃（０，０４ｍＨｆ
）。
（ｅ） 標記生成物塩酸塩水和物
３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−２，４−チアゾリジンジオンを５−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズインチアゾールと反応させ、実施
例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩に変換するとメタ
ノールから８−［４−［４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ（４，４：）ノナン−１９−ジ
オン塩酸環水和物が収率８４％で得られる。融点２１４
℃。
−２，４−チアゾリジンジオンを５−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズインチアゾールと反応させ、実施
例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩に変換するとメタ
ノールから８−［４−［４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ（４，４：）ノナン−１９−ジ
オン塩酸環水和物が収率８４％で得られる。融点２１４
℃。
分析値
Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｓ２＠ ｌＩＣ１＠αＩＨ，０に対す
る計算値：Ｃ，５４，７２；Ｈ，６１０；Ｎ、 １１．
６０ ；Ｈ！Ｏ，α５７゜実験値：Ｃ，５４，４０”、
）ｌ、 Ａ２２ ；Ｎ、 １１．４０ ”、ａｇｏ、
（１４６ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： １．７４（
８Ｈ，ｍ）； ２．２０（４Ｈ。
る計算値：Ｃ，５４，７２；Ｈ，６１０；Ｎ、 １１．
６０ ；Ｈ！Ｏ，α５７゜実験値：Ｃ，５４，４０”、
）ｌ、 Ａ２２ ；Ｎ、 １１．４０ ”、ａｇｏ、
（１４６ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： １．７４（
８Ｈ，ｍ）； ２．２０（４Ｈ。
ｍ）； 五１５（４Ｈ，ｍ）： Ａ３２（６Ｈ，ｍ）
： ４．０５（２ＨＸｄ、１２．０Ｈｚ）； ７．
４９（２Ｈ，ｍ）： Ａ０９（２Ｈ，ｍ）； １１
．６０（１ａ、ｂｓ）。
： ４．０５（２ＨＸｄ、１２．０Ｈｚ）； ７．
４９（２Ｈ，ｍ）： Ａ０９（２Ｈ，ｍ）； １１
．６０（１ａ、ｂｓ）。
実施例 ８
８−（４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル〕−６−チア−８
−アザ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペ
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−ピペ
ラジニル）−１，２−ベンズイソキサゾールと反応させ
、そして実施例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩に変
換するとイソプロパツールから８−（４−（４−（１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−ピペラジニル
〕ブチル〕−６−チア−８−アザスピロ［４，４］ノナ
ン−１９−ジオン塩Ｗｋ塩水和物が収率８８％で得られ
る。融点２１２〜２１４℃。
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル〕−６−チア−８
−アザ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペ
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−ピペ
ラジニル）−１，２−ベンズイソキサゾールと反応させ
、そして実施例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩に変
換するとイソプロパツールから８−（４−（４−（１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−ピペラジニル
〕ブチル〕−６−チア−８−アザスピロ［４，４］ノナ
ン−１９−ジオン塩Ｗｋ塩水和物が収率８８％で得られ
る。融点２１２〜２１４℃。
分析値
Ｃ，、Ｈ，、Ａ４ ｏ、 Ｓ ＠ ＨＣＩ ＠α７５Ｈ
，Ｏに対する計算値： Ｃ％ ５５１−２２ ； ＨＸ
＆ ４２ ； Ｎ％ １１−７１ ； Ｈ２Ｏ１２，８
２゜実験値：Ｃ，５４，９２：ＨＸ＆２３；Ｎ、 １１
．５１ ；Ｈ富０．２．４２゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠
）： １．７５（８Ｈ，ｍ）； ２．１８（４Ｈ。
，Ｏに対する計算値： Ｃ％ ５５１−２２ ； ＨＸ
＆ ４２ ； Ｎ％ １１−７１ ； Ｈ２Ｏ１２，８
２゜実験値：Ｃ，５４，９２：ＨＸ＆２３；Ｎ、 １１
．５１ ；Ｈ富０．２．４２゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠
）： １．７５（８Ｈ，ｍ）； ２．１８（４Ｈ。
ｍ）； ３３４（１０Ｈ，ｍ）； ４．０７（２Ｈ
，ｄ、１２．０Ｈｚ）；７．４４（３Ｉ（、ｍ）；
７．９８（ＩＨ，ｍ）； １１．２０（１塊ｂｓ）（
。
，ｄ、１２．０Ｈｚ）；７．４４（３Ｉ（、ｍ）；
７．９８（ＩＨ，ｍ）； １１．２０（１塊ｂｓ）（
。
実施例 ９
ｌ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル〕−４−メチル−
４−プ上記Ｎ、 Ｓ、ペニカ（Ｂ＠ｎ１ｃａ ） １
％に従って得られた３−メチル−５−ｎ−プロピルグル
タルイミド（２５Ｆ。
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル〕−４−メチル−
４−プ上記Ｎ、 Ｓ、ペニカ（Ｂ＠ｎ１ｃａ ） １
％に従って得られた３−メチル−５−ｎ−プロピルグル
タルイミド（２５Ｆ。
α１５モル）、１．４−ジブロモブタン（Ｓ１５ｆ、α
１５モル）および炭酸カリウム（４，６ｆ、α２９モル
）の混合物を２５０ｍのアセトニトリル中で１６時間か
くはん、還流する。不溶物をＰ去し、ｒ液を真空濃縮し
て油とする。
１５モル）および炭酸カリウム（４，６ｆ、α２９モル
）の混合物を２５０ｍのアセトニトリル中で１６時間か
くはん、還流する。不溶物をＰ去し、ｒ液を真空濃縮し
て油とする。
残留油を蒸留すると淡黄色消としてＮ−（４−ブロモプ
チル〕−３−メチルー５−ｎ−プロピルグルタルイミド
４２．５ｆ（９５％）が得られる。沸点１６５〜１９０
℃（α０９■）０ （ｂ）標記生成物塩酸塩 Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ−プロ
ピルグルタルイミドを３−（１−ピペリジニル） −１
，２−ベンズイソチアゾールと反応させ、実施例３の操
作に従って遊離塩基を塩酸塩に変換して１−（４−（４
−（１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−４−メチル−４−プロピル−
２，６−ピペリジンジオン塩阪塩が得られる。融点１６
３〜１６５℃。
チル〕−３−メチルー５−ｎ−プロピルグルタルイミド
４２．５ｆ（９５％）が得られる。沸点１６５〜１９０
℃（α０９■）０ （ｂ）標記生成物塩酸塩 Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ−プロ
ピルグルタルイミドを３−（１−ピペリジニル） −１
，２−ベンズイソチアゾールと反応させ、実施例３の操
作に従って遊離塩基を塩酸塩に変換して１−（４−（４
−（１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−４−メチル−４−プロピル−
２，６−ピペリジンジオン塩阪塩が得られる。融点１６
３〜１６５℃。
分析値
Ｃ，、Ｈ，４Ｎ、 Ｏ，Ｓ ＠ ＨＣｌ に対する計算
値： Ｃ１６α１８； 塊７．３７； Ｎ、１１．７
０゜実験値： Ｃ１６α１３： Ｈ，７，４６：
Ｎ、１１．５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： α９１（
３Ｈ，ｔ、 ６１）Ｈｚ）； １．０１（３ＨＸｓ）
； １．２９（２Ｈ，ｍ）； １．６８（２ＨＸｑ
、４８Ｈｚ）； １．８５（４Ｈ，ｍ）； ２．５
３（４Ｈ，ｓ）； Ａ２５（６Ｈ，ｍ）； Ａ７９
（２Ｈ，ｔ、４９Ｈｚ）； ４．０８（４Ｂ。
値： Ｃ１６α１８； 塊７．３７； Ｎ、１１．７
０゜実験値： Ｃ１６α１３： Ｈ，７，４６：
Ｎ、１１．５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： α９１（
３Ｈ，ｔ、 ６１）Ｈｚ）； １．０１（３ＨＸｓ）
； １．２９（２Ｈ，ｍ）； １．６８（２ＨＸｑ
、４８Ｈｚ）； １．８５（４Ｈ，ｍ）； ２．５
３（４Ｈ，ｓ）； Ａ２５（６Ｈ，ｍ）； Ａ７９
（２Ｈ，ｔ、４９Ｈｚ）； ４．０８（４Ｂ。
ｍ）； ７．４１（２Ｈ，ｍ）； ７．８４（２Ｈ
，ｍ）： １２．７０（ＩＨ，ｂｓ）。
，ｍ）： １２．７０（ＩＨ，ｂｓ）。
実施例 １０
１−［４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］フチル）−４，４−ジメ
チル−λ実施例９の操作に従って得られ九Ｎ−（４−ブ
ロモブチｋ）−５，５−ジメチルクルタルイミド（４２
，１１０１４５モル）、３−（１−ピペラジニル） −
１，２−ベンズイソチアゾール（Ａ１８ｆ、α０１４５
モル）、 無水炭酸カリウム（２α０４ｆ、０．１４５
モル〕およびヨウ化カリウム（０，２５ｆ。
−イル）−１−ピペラジニル］フチル）−４，４−ジメ
チル−λ実施例９の操作に従って得られ九Ｎ−（４−ブ
ロモブチｋ）−５，５−ジメチルクルタルイミド（４２
，１１０１４５モル）、３−（１−ピペラジニル） −
１，２−ベンズイソチアゾール（Ａ１８ｆ、α０１４５
モル）、 無水炭酸カリウム（２α０４ｆ、０．１４５
モル〕およびヨウ化カリウム（０，２５ｆ。
α００１５モル）のアセトニトリル１５〇−中の混合物
を１２時間かくはん、還流させる。反応混合物を濾過１
真空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕する。この
ようにして得られた固体をエーテルから結晶化させると
分析上純粋な１−［４−［４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−
４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオンカニ収率
６４％で得られる。融点１４６〜１４７℃。
を１２時間かくはん、還流させる。反応混合物を濾過１
真空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕する。この
ようにして得られた固体をエーテルから結晶化させると
分析上純粋な１−［４−［４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−
４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオンカニ収率
６４％で得られる。融点１４６〜１４７℃。
分析値
Ｃｏｘ Ｈｓｏ Ｎ４０ｘ Ｓ に灼する計算値：
Ｃ，６五７４： Ｈ１Ｚ２９ ； Ｎ−、Ｉ Ｘ
５２ 。
Ｃ，６五７４： Ｈ１Ｚ２９ ； Ｎ−、Ｉ Ｘ
５２ 。
実験値： Ｃ１６五７８； ＨＸ７．１１； Ｎ、
１五７１゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １．０６（６Ｉ
（、ｓ）； １．５６（４Ｈ。
１五７１゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： １．０６（６Ｉ
（、ｓ）； １．５６（４Ｈ。
ｍ）： ２．４Ｂ（４ＨＸｓ）； ２．６０（６Ｈ
，ｍ）： Ａ５５（４Ｈ，ｍ）； Ｘ８０（２Ｈ，
ｔＸ７．０）１ｚ）： １３８（２８゜ｍ）； ７
．８５（２ＨＸｍ）。
，ｍ）： Ａ５５（４Ｈ，ｍ）； Ｘ８０（２Ｈ，
ｔＸ７．０）１ｚ）： １３８（２８゜ｍ）； ７
．８５（２ＨＸｍ）。
実施例 １１
１−［４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル］−４，４−ジエ
チル−λルイミド ７０％エタノール１０〇−中の４３−ジエチルグルタル
イミド（７，（１，α０４１−Ｅル）（上記Ｎ、Ｓ、ベ
ニカＳＯ操作に従って得られる〕、および水酸化ナトリ
ウム（１，４４２、α０４１モル〕の混合物を２０分間
加温、かぐはんする。混合物を真空で鎖線すると４５−
ジエチルグルタルイミドの固体ナトリウム塩が得られ、
このものをジメチルホルムアミド１５０−に懸濁し、そ
して１．４−ジブロモブタン（１７，７Ｆ、 α０８
２モル）で処理する。得られた混合物を室温で４８時間
かくはんし、次に真空濃縮するＯ残留物をクロロホルム
に溶解し、Ｐ禍し、そしてｆ液を濃縮し、蒸留するとＮ
−（４−ブロモブチル）−５，５−ジエチルグルタルイ
ミドが１１．４ｆ（収率９３チ）が得られる０（ｂ）
ＩＩＩ記生成物塩酸塩水和物Ｎ−（４−７’ロモプチ
ル） −Ｓ、Ｓ −シエチルグルタルイミ）’１−（１
−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールと反
応させ、実施例３の操作に従ってイソプロパツール中で
遊離塩基を塩酸塩に変換すると１−［ａ−［４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル］フチル）−ａ、４−ジエチル−２，ｂ−ヒペリジ
ンジオン塩酸塩水和物が得られる。アセトニトリルから
の融点１７９〜１８３℃。
−イル）−１−ピペラジニル〕フチル］−４，４−ジエ
チル−λルイミド ７０％エタノール１０〇−中の４３−ジエチルグルタル
イミド（７，（１，α０４１−Ｅル）（上記Ｎ、Ｓ、ベ
ニカＳＯ操作に従って得られる〕、および水酸化ナトリ
ウム（１，４４２、α０４１モル〕の混合物を２０分間
加温、かぐはんする。混合物を真空で鎖線すると４５−
ジエチルグルタルイミドの固体ナトリウム塩が得られ、
このものをジメチルホルムアミド１５０−に懸濁し、そ
して１．４−ジブロモブタン（１７，７Ｆ、 α０８
２モル）で処理する。得られた混合物を室温で４８時間
かくはんし、次に真空濃縮するＯ残留物をクロロホルム
に溶解し、Ｐ禍し、そしてｆ液を濃縮し、蒸留するとＮ
−（４−ブロモブチル）−５，５−ジエチルグルタルイ
ミドが１１．４ｆ（収率９３チ）が得られる０（ｂ）
ＩＩＩ記生成物塩酸塩水和物Ｎ−（４−７’ロモプチ
ル） −Ｓ、Ｓ −シエチルグルタルイミ）’１−（１
−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールと反
応させ、実施例３の操作に従ってイソプロパツール中で
遊離塩基を塩酸塩に変換すると１−［ａ−［４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル］フチル）−ａ、４−ジエチル−２，ｂ−ヒペリジ
ンジオン塩酸塩水和物が得られる。アセトニトリルから
の融点１７９〜１８３℃。
分析値
Ｃ，４Ｈｓ４Ｎ４０．Ｓ ＠ ＨＣＩ ＊ （Ｌ２５Ｈ
，０に対する計算値： Ｃ，５９，６１： Ｈ，７
，４０； Ｎ、１１．５９゜実験値： Ｃ，５９，
５０； Ｈ，７，２４； Ｎ、 １１．５０ｎＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： （１７９（６Ｈ：、ｔ、Ｚ
５Ｈｚ）；１．３２（４１（＜ ｑ、７．５Ｈｚ）；
１．６０（４Ｈ，ｍ）；２．５５（４ＨＸｓ）；
Ａ４４（１０１，ｍ）； ４．０７（２Ｈ。
，０に対する計算値： Ｃ，５９，６１： Ｈ，７
，４０； Ｎ、１１．５９゜実験値： Ｃ，５９，
５０； Ｈ，７，２４； Ｎ、 １１．５０ｎＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： （１７９（６Ｈ：、ｔ、Ｚ
５Ｈｚ）；１．３２（４１（＜ ｑ、７．５Ｈｚ）；
１．６０（４Ｈ，ｍ）；２．５５（４ＨＸｓ）；
Ａ４４（１０１，ｍ）； ４．０７（２Ｈ。
ｍ）； ７．５２（２Ｈ，ｍ）； ａｌｌ（２ＨＳ
ｍ）； １１．７８（１風ｂｓ）６ 実施例 １２ ４−［４−″（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１（ａ）２−（３−クロロプロピル）−２−（４
−フルオロケミカル・アプストラクツ（Ｃｈｅｗ、Ａｂ
ｓ、）、第６３巻、９９５９ｂ（１９６５年）に記載の
如く、ベンゼン５０５ｇ中の４−クロロ−４１−フルオ
ロブチロフェノン（２０ｆ）、エチレングリコール（４
９ｙ ）オｊヒｐ −）ルエ／スルホンラ（α０５ｔ）
の混合物を形成される水を採取しながら３０時間還流さ
せる。反応混合物を真空で濃縮する、！：２−（３−ク
ロロプロピル）−２−（４−フルオロフエ：＝ｋ）−１
，５−ジオキサンが得られる。
ｍ）； １１．７８（１風ｂｓ）６ 実施例 １２ ４−［４−″（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１（ａ）２−（３−クロロプロピル）−２−（４
−フルオロケミカル・アプストラクツ（Ｃｈｅｗ、Ａｂ
ｓ、）、第６３巻、９９５９ｂ（１９６５年）に記載の
如く、ベンゼン５０５ｇ中の４−クロロ−４１−フルオ
ロブチロフェノン（２０ｆ）、エチレングリコール（４
９ｙ ）オｊヒｐ −）ルエ／スルホンラ（α０５ｔ）
の混合物を形成される水を採取しながら３０時間還流さ
せる。反応混合物を真空で濃縮する、！：２−（３−ク
ロロプロピル）−２−（４−フルオロフエ：＝ｋ）−１
，５−ジオキサンが得られる。
（ｂ） 標記生成物塩酸塩
乾燥アセトニトリル１８〇−中の２−（３−クロロプロ
ピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，ｓ−ジオ
キサン（４，３１？、 １０１７６モル）、３−（１
−ピペラジニル）−１，２−ペンメインチアゾール（五
８６ｆ１α０１７６モル）、粉末炭酸カリウム（２，４
３Ｆ、 α０１７６モル）およびヨウ化カリウム（０，
８８ｆ、（ＬＤＯ５３モル）の混合物を２０時間還流す
る。反応混合物をｆ過し、真空濃縮し、そして残留油を
クロロホルムに溶解し、Ｐ遇する。ｒ液を濃縮すると油
状残漬が得られ、このものを５Ｎ塩酸１０−を含むエタ
ノール１０Ｑｖｓｔにとり、そして１５分間還流する。
ピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，ｓ−ジオ
キサン（４，３１？、 １０１７６モル）、３−（１
−ピペラジニル）−１，２−ペンメインチアゾール（五
８６ｆ１α０１７６モル）、粉末炭酸カリウム（２，４
３Ｆ、 α０１７６モル）およびヨウ化カリウム（０，
８８ｆ、（ＬＤＯ５３モル）の混合物を２０時間還流す
る。反応混合物をｆ過し、真空濃縮し、そして残留油を
クロロホルムに溶解し、Ｐ遇する。ｒ液を濃縮すると油
状残漬が得られ、このものを５Ｎ塩酸１０−を含むエタ
ノール１０Ｑｖｓｔにとり、そして１５分間還流する。
冷却混合物にア七トニ） ＋３ルを加え、得られた固体
を集める。五Ｓｔ、融点２４８〜２５０℃。このものを
エタノールから結晶化させると、分析上純粋な４−〔４
−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−
ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
ブタノン塩酸塩が得られる。融点２５１〜２５４℃。
を集める。五Ｓｔ、融点２４８〜２５０℃。このものを
エタノールから結晶化させると、分析上純粋な４−〔４
−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−
ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
ブタノン塩酸塩が得られる。融点２５１〜２５４℃。
分析部
Ｃｓ、 Ｈ，、Ｆ’Ｎ、 ＯＳ ＠ ＨＣＩに対する計
算値： Ｃ１６α０６； Ｈ，５，５２； Ｎ、１
α０１゜実験値： Ｃ，５９，７０； Ｈ，！１Ｌ
４７： Ｎ、 ９．７８ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
： １１２（２Ｈ，ｍ）； 五２５（ＡＨ。
算値： Ｃ１６α０６； Ｈ，５，５２； Ｎ、１
α０１゜実験値： Ｃ，５９，７０； Ｈ，！１Ｌ
４７： Ｎ、 ９．７８ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
： １１２（２Ｈ，ｍ）； 五２５（ＡＨ。
ｍ）； Ｃ５６（４Ｈ，ｍ）： ４．０６（２Ｈ，
ｄ、１２．０Ｈｚ）ニア、４１（４Ｈ，ｍ）； Ｃ０
８（４ＨＸｍ）； １１．６０（ＩＨ。
ｄ、１２．０Ｈｚ）ニア、４１（４Ｈ，ｍ）； Ｃ０
８（４ＨＸｍ）； １１．６０（ＩＨ。
ｂｓ）６
実施例 １３
α−（５−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−５
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンホウ水素化ナトリウム（１，０ｆＳ （ＬＯ
２６モル）を無水エタノール１５〇−中の４−（４−（
１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタ
ノｙｔＪＫ酸塩（１５４ｆ。
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンホウ水素化ナトリウム（１，０ｆＳ （ＬＯ
２６モル）を無水エタノール１５〇−中の４−（４−（
１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタ
ノｙｔＪＫ酸塩（１５４ｆ。
α００８モル）のかくはん懸濁液に滴加するり混合物を
２０時間かくはんし、エタノール性塩化水素で酸性化し
、更に２時間かくはんし、そして真空濃縮する。１弗留
物をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間
で分画し、そしてクロロホルム相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして真空濃縮すると遊離塩基として標記化合
物２．３１Ｆ（収率６９％：が得られた０遊離塩基をエ
タノール中エタノール性塩化水素で塩酸塩に変換すると
α−［５−（４−（１゜２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンメタノール塩酸塩が得られる。融点２００〜
２０２℃０ 分析値 Ｃ鵞ＩＨ，４ＦＮ、Ｏ８＠ＨＣＩ に対する計算値：
Ｃ，５９，７８： 風ａ９７： Ｎ、９．９６゜
実験値： Ｃ，５９，３４： Ｈ，５，９５：
Ｎ、？、８２゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．７
０（４Ｈ，ｍ）： Ｃ４０（８Ｈ。
２０時間かくはんし、エタノール性塩化水素で酸性化し
、更に２時間かくはんし、そして真空濃縮する。１弗留
物をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間
で分画し、そしてクロロホルム相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして真空濃縮すると遊離塩基として標記化合
物２．３１Ｆ（収率６９％：が得られた０遊離塩基をエ
タノール中エタノール性塩化水素で塩酸塩に変換すると
α−［５−（４−（１゜２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンメタノール塩酸塩が得られる。融点２００〜
２０２℃０ 分析値 Ｃ鵞ＩＨ，４ＦＮ、Ｏ８＠ＨＣＩ に対する計算値：
Ｃ，５９，７８： 風ａ９７： Ｎ、９．９６゜
実験値： Ｃ，５９，３４： Ｈ，５，９５：
Ｎ、？、８２゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．７
０（４Ｈ，ｍ）： Ｃ４０（８Ｈ。
ｍ）； ４．０５（２）Ｉ、ｄ、ＩＺＯＨｚ）：
４．５９（ＩＨＸｍ）：ａｇｏ（ＩＨＸｂｓ）； ７
．３５（６Ｂ、ｍ）： ａｌｏ（２Ｈ。
４．５９（ＩＨＸｍ）：ａｇｏ（ＩＨＸｂｓ）； ７
．３５（６Ｂ、ｍ）： ａｌｏ（２Ｈ。
ｍ）： １１．２０（ＩＨ，ｂｓ）。
実施例 １４
４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル
）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニル
）−１実施例１２の操作に従って２−（３−クロロプロ
ピル）−２−（４−フルオロフェニル） −１，Ｓ−ジ
オキサンを５−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ
イソキサゾールと反応させ、そして遊離塩基を塩酸塩に
変捧するとメタノールから４−（４−（１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−ｔ
−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン−酸塩が２
５チ収率で得られる。融点２６０〜２６２℃。
）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフェニル
）−１実施例１２の操作に従って２−（３−クロロプロ
ピル）−２−（４−フルオロフェニル） −１，Ｓ−ジ
オキサンを５−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ
イソキサゾールと反応させ、そして遊離塩基を塩酸塩に
変捧するとメタノールから４−（４−（１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−ｔ
−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン−酸塩が２
５チ収率で得られる。融点２６０〜２６２℃。
分析値
Ｃ，、Ｈ，、ＦＮｓ Ｏ，＠ ＨＣＩ に対する計算
値： Ｃ１６λ４６； 焦５．７５； Ｎ、１α４１
゜実験値： Ｃ，６２，１８； 塊５．５９；Ｎ、
１α５０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： ２．１１（
２Ｈ，ｍ）： ２．５６（２Ｈ。
値： Ｃ１６λ４６； 焦５．７５； Ｎ、１α４１
゜実験値： Ｃ，６２，１８； 塊５．５９；Ｎ、
１α５０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： ２．１１（
２Ｈ，ｍ）： ２．５６（２Ｈ。
ｍ）； 五４０．（８ＨＸｍ）； ４．１２（２Ｈ，
ｍ）： ７．３！１（５Ｈ，ｍ）： ７．６０（Ｉ
Ｈ，ｍ）： Ｃ０６（２Ｈ，ｍ）：１１．２０（ＩＨ
，ｂｓ）。
ｍ）： ７．３！１（５Ｈ，ｍ）： ７．６０（Ｉ
Ｈ，ｍ）： Ｃ０６（２Ｈ，ｍ）：１１．２０（ＩＨ
，ｂｓ）。
実施例 １５
”−（３−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕フロビル〕−４−フルオ
ロペン無水エタノール２０〇−中で４−［４−（１，２
−ベンズイソキサゾール−５−イル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン塩
酸［（２，Ｏｆ。
−イル）−１−ピペラジニル〕フロビル〕−４−フルオ
ロペン無水エタノール２０〇−中で４−［４−（１，２
−ベンズイソキサゾール−５−イル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン塩
酸［（２，Ｏｆ。
（１０（１５モル）をホウ水素化ナトリウム（α５７ｆ
１（ＬＯ１５モル）で実施例１３の操作に従って還元す
る。散性混合物を濃縮した後に残る残留物を水酸化ナト
リウムで塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出する。
１（ＬＯ１５モル）で実施例１３の操作に従って還元す
る。散性混合物を濃縮した後に残る残留物を水酸化ナト
リウムで塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出する。
合した抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、
そしてエーテルで磨砕すると遊離塩基生成物１．２２が
得られる。このものをエタノールから結晶化すると分析
上純粋なａ−〔５−（４−（１，２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４
−フルオロベンゼンメタノールが得られる。融点１４２
．５〜１４五５℃。
そしてエーテルで磨砕すると遊離塩基生成物１．２２が
得られる。このものをエタノールから結晶化すると分析
上純粋なａ−〔５−（４−（１，２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４
−フルオロベンゼンメタノールが得られる。融点１４２
．５〜１４五５℃。
分析値
Ｃ鵞ＩＨ，４ＦＮ、 ０鵞に対する
計算値： ｃ、 ６ａ２５； Ｈ，６，ｓｓ；
Ｎ、１１．３Ｂ。
Ｎ、１１．３Ｂ。
実験値： ｃ、 ６ａ１３； Ｈ，６，ｓ６；
Ｎ、１１．４３゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）： １．７９
（４Ｈ，ｍ）； ２．６０（６Ｈ。
Ｎ、１１．４３゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）： １．７９
（４Ｈ，ｍ）； ２．６０（６Ｈ。
ｍ ） ； 五６４ （４Ｈ％ ｍ ） ； ４−
６８ （Ｉ Ｈ％ ｍ） ； λ２２（８焦ｍ）０ 実施例 １６ ８−（４−［４−（２，１−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］フチル〕−８−アザスピ
ロＺ二乞 ３−クロロ−２，１−ベンズイソチアゾール（４，７９
ｆ。
６８ （Ｉ Ｈ％ ｍ） ； λ２２（８焦ｍ）０ 実施例 １６ ８−（４−［４−（２，１−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］フチル〕−８−アザスピ
ロＺ二乞 ３−クロロ−２，１−ベンズイソチアゾール（４，７９
ｆ。
α０２８モル、Ｊ、ヘト・ヘム（Ｊ、 Ｂｅｔ、 Ｃｈ
ｅｍ、 ）、第１５巻、第５２９７５１９７８年、アル
バート（Ａｌｂ＠ｒｔ）郷に従って得られる）およびピ
ペラジン（３＆２ｆ、α４２モル）の混合物を密閉反応
器中で１８時間１２０℃に加熱する。冷却反応混合物を
水４００ｍに溶解し、そして水溶液をエーテル次にメチ
レンクロライドで抽出する０合した抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空濃縮すると５−（１−ピペラジニ
ル）−２，１−ベンズイソチアゾール遊離塩基ａ６７ｆ
（９０％収率）が得られる。
ｅｍ、 ）、第１５巻、第５２９７５１９７８年、アル
バート（Ａｌｂ＠ｒｔ）郷に従って得られる）およびピ
ペラジン（３＆２ｆ、α４２モル）の混合物を密閉反応
器中で１８時間１２０℃に加熱する。冷却反応混合物を
水４００ｍに溶解し、そして水溶液をエーテル次にメチ
レンクロライドで抽出する０合した抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空濃縮すると５−（１−ピペラジニ
ル）−２，１−ベンズイソチアゾール遊離塩基ａ６７ｆ
（９０％収率）が得られる。
遊静塩基の試料をエタノール中エタノール性塩化水素で
塩酸塩に変換すると分析上純粋な３−（１−ピペラジニ
ル）−２，１−ペンズイソチアゾールジ塩酸塙が得られ
る。融点２７４〜２７６℃（分解）０ （ｂ） 標記生成物ジ塩酸塩二水和物アセトニトリル
１００ｄ中の３−（１−ピペラジニル）−２，１−ベン
ズ、イソチアゾール（４，Ｏｆ、 α０１８モル）、
８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ（４，５）
デカン−７，９−ジオン（ａ５ｆ、 α０１８モル〕
、無水炭酸カリウム（４，９８？、０．０３６モル）お
よびヨウ化カリウム（α８５ｔ１α００５モル）の混合
物を２０時間還流温度にかくはんする。反応混合物をト
遇し、真空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕する
と標記化合物遊離塩基７． Ｓ ８ｆ（収率９５チンが
得られる。遊離塩基をエタノール中エタノール性塩化水
素で塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化すると分析
上純粋な８−［４−（４−（２，１−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−８−
アザスピロ（４，５）デカン−１９−ジオンジ塩酸塩半
水和物５．．５４ｆ（収率５７％）が得られる。融点２
２５〜２２７℃（分解〕。
塩酸塩に変換すると分析上純粋な３−（１−ピペラジニ
ル）−２，１−ペンズイソチアゾールジ塩酸塙が得られ
る。融点２７４〜２７６℃（分解）０ （ｂ） 標記生成物ジ塩酸塩二水和物アセトニトリル
１００ｄ中の３−（１−ピペラジニル）−２，１−ベン
ズ、イソチアゾール（４，Ｏｆ、 α０１８モル）、
８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ（４，５）
デカン−７，９−ジオン（ａ５ｆ、 α０１８モル〕
、無水炭酸カリウム（４，９８？、０．０３６モル）お
よびヨウ化カリウム（α８５ｔ１α００５モル）の混合
物を２０時間還流温度にかくはんする。反応混合物をト
遇し、真空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕する
と標記化合物遊離塩基７． Ｓ ８ｆ（収率９５チンが
得られる。遊離塩基をエタノール中エタノール性塩化水
素で塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化すると分析
上純粋な８−［４−（４−（２，１−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−８−
アザスピロ（４，５）デカン−１９−ジオンジ塩酸塩半
水和物５．．５４ｆ（収率５７％）が得られる。融点２
２５〜２２７℃（分解〕。
分析値
ＣＩ４ Ｈｓｔ Ｎａ Ｏ！Ｓ ＊ ２ ＨＣＩ ＠α
５Ｈ！０に対する計算値： ｃ、５ａ１７； Ｈ，
ｔ７６； Ｎ、１α７３゜実験値： Ｃ，５５，５
５； Ｈ，＆８４； Ｎ、１α９７゜ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄｓ）： １．５２（１２Ｈ，ｍ）； ２．
６３（４ＨＸＩ）； 五５７（１２ＨＸｍ）； ７
．０５（ＩＨ，ｍ）；７．４６（２Ｈ１ｒｎ）； ７
．９０（ＩＨｌｄ、ａＯＨｚ）；−９，５５（２Ｈ，ｂ
ｓ）。
５Ｈ！０に対する計算値： ｃ、５ａ１７； Ｈ，
ｔ７６； Ｎ、１α７３゜実験値： Ｃ，５５，５
５； Ｈ，＆８４； Ｎ、１α９７゜ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄｓ）： １．５２（１２Ｈ，ｍ）； ２．
６３（４ＨＸＩ）； 五５７（１２ＨＸｍ）； ７
．０５（ＩＨ，ｍ）；７．４６（２Ｈ１ｒｎ）； ７
．９０（ＩＨｌｄ、ａＯＨｚ）；−９，５５（２Ｈ，ｂ
ｓ）。
実施例 １７
８−（４−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
８−アザ実障例２の操作に従って４６−ジクロロ−１，
２−ベンズイソキサゾールとピペラジンとの混合物を反
応させる。３−（１−ビペラジニルンー６−クロＯ−１
，２−ベンズイソキサゾール中間体を収率７９チで単離
し、そして更に精製することなく使用する。
サゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
８−アザ実障例２の操作に従って４６−ジクロロ−１，
２−ベンズイソキサゾールとピペラジンとの混合物を反
応させる。３−（１−ビペラジニルンー６−クロＯ−１
，２−ベンズイソキサゾール中間体を収率７９チで単離
し、そして更に精製することなく使用する。
（ｂ） 標記生成物
実施例３の操作に従って８−（４−ブロモブチル）−８
−アザスピｏ［４，５］デカ／−７，９−ジオｙ（２，
０！ｉＦ。
−アザスピｏ［４，５］デカ／−７，９−ジオｙ（２，
０！ｉＦ。
α０６７モル）を３−（１−ピペラジニル）−６−１，
２−ベンズイソチアゾール（１，６ｆ、（ＬＯ６７モル
）と反応させると粗製塩基が得られ、このものを塩酸塩
に変換し、エタノールから結晶化させる。塩を水にとシ
、水酸化アンモニウムで塩基性とすると遊離塩基が得ら
れ、このものをイソプロパツールから結晶化すると分析
上純粋な８−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−８−アザスピロ（４，５）デカン−１９−ジオン［１
５ｆ（収率１０％）が得られる。
２−ベンズイソチアゾール（１，６ｆ、（ＬＯ６７モル
）と反応させると粗製塩基が得られ、このものを塩酸塩
に変換し、エタノールから結晶化させる。塩を水にとシ
、水酸化アンモニウムで塩基性とすると遊離塩基が得ら
れ、このものをイソプロパツールから結晶化すると分析
上純粋な８−（４−（６−クロロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−８−アザスピロ（４，５）デカン−１９−ジオン［１
５ｆ（収率１０％）が得られる。
融点１２７．５〜１２ａ５℃。
分析値
Ｃ＊ａ Ｈｓｔ ＣＩ Ｎ４０３に対する計算値：
Ｃ，６２，８１； ＨＸ＆８１； Ｎ、１２．２１
゜実験値： Ｃ，６２，７３； Ｈ，６，８３；
Ｎ、１２．３５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： １
．４８（１２Ｈ，ｍ）； ２．５２（２Ｈ，ｍ）；
２．６０（４Ｈ，ｓ）； 五４０（ＩＯＨＸｍ）：
２３０（１）１． ｄｄ、 ＆０．１．８Ｈｚ）：
２７４（１Ｈ，ｄ。
Ｃ，６２，８１； ＨＸ＆８１； Ｎ、１２．２１
゜実験値： Ｃ，６２，７３； Ｈ，６，８３；
Ｎ、１２．３５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）： １
．４８（１２Ｈ，ｍ）； ２．５２（２Ｈ，ｍ）；
２．６０（４Ｈ，ｓ）； 五４０（ＩＯＨＸｍ）：
２３０（１）１． ｄｄ、 ＆０．１．８Ｈｚ）：
２７４（１Ｈ，ｄ。
１．８ Ｈｚ ） ； Ｚ ９８ （Ｉ Ｈ％ ｄＸ
＆ ＯＨｚ ）。
＆ ＯＨｚ ）。
特許出願人 プリストルーマイヤーズヵン／ヒー第１
頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ ４１７／１２ ７４３１−
４Ｃ／／ＣＣ０７Ｄ ４１３／１２
−２１１１００ ７１３
８−４ Ｃ２６１１００） ７３
０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１３／１２
−２２１１００ ６６
７５−４ Ｃ２６１１００） ７
３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２１１１００ ７
１３８−４ Ｃ２７５１００）
７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２２１１００
６６７５−４ Ｃ２７５１００）
７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２７５１００
７３０６−４ Ｃ２７７１００）
７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２６１１００
７３０６−４ Ｃ２７７１００）
７３０６−４ＣＯ発 明 者 ジョセフ・ピー・
イエピッチアメリカ合衆国インジアナ州ニ ューバーグ・ビーチ・ドライブ ３６６
頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ ４１７／１２ ７４３１−
４Ｃ／／ＣＣ０７Ｄ ４１３／１２
−２１１１００ ７１３
８−４ Ｃ２６１１００） ７３
０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１３／１２
−２２１１００ ６６
７５−４ Ｃ２６１１００） ７
３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２１１１００ ７
１３８−４ Ｃ２７５１００）
７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２２１１００
６６７５−４ Ｃ２７５１００）
７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２７５１００
７３０６−４ Ｃ２７７１００）
７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１７／１２
−２６１１００
７３０６−４ Ｃ２７７１００）
７３０６−４ＣＯ発 明 者 ジョセフ・ピー・
イエピッチアメリカ合衆国インジアナ州ニ ューバーグ・ビーチ・ドライブ ３６６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ） 〔式中、Ｒは基 （＊） （ｄ）（・）（ｆ） （式中、難は３ｔたは４であり、 Ｒ１およびＲ，は独立して１〜４個の炭素原子の低級ア
ルキルである）を示し、 Ｘは酸素または硫黄であり、 ｚＨ水素またはハロゲンである〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る無毒性酸付
加塩。 ２、Ｒが８−７ザスビロ〔（５〕デカンース９−ジオン
基（ａ）である特許請求の範囲第１項記載の化合物また
はその製薬上許容し得る酸付加塩。 五 ８−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スビロ〔４５〕デカン−１９−ジオンである特許請求の
範囲第２項記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸
付加塩り ４、 ８−［４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−ア
ザスピロ〔４，５〕デカンース９−ジオンである特許請
求の範囲第２項記載の化合物またはその製薬上許容し得
る酸付加塩つ 五 ＲがＲ，、Ｒ，−グルタルイミド（ｂ）である特許
請求の範囲第１項記載の化合物またはその製薬上許容し
得る酸付加塩。 ＆ １−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−５−イル）−１−ピペラジニル〕フチル］ −４−
）ｆルー４−プロピル−２，６−ピペリジンジオンであ
る特許請求の範囲第５項記載の化合物またはその製薬上
許容し得る酸付加塩。 ７、 １−［４−（４−（１，２−ベンズイノチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−４，４
−ジメチル−２，６−ピペリジンジオンである特許請求
の範囲第５項記載の化合物またはその製薬上許容し得る
酸付加塩。 ＆ １−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ビペ２ジニル〕ブチル〕−４，４
−ジエチに−２，６−ピペリジンジオンである特許請求
の範囲第５項記載の化合物またはその製薬上許容し得る
酸付加塩。 ９、 １が２．４−チアゾリジンジオン基（ｅ）である
特許請求の範囲第１璃記載の化合物またはその製薬上許
容し得る酸付加塩。 １α３−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−５−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４−
チアゾリジンジオンである特許請求の範囲第９項記載の
化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １１．３−［４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニルコブチル）−２，４
−チアゾリジンジオンである特許請求の範囲第９項記載
の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １２．８がスピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジ
ンジオン基０）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １五８−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア
−８−アザスピロ（４，４）ノナン−７、９−ジオンで
ある特許請求の範囲第１２項記載の化合物またはその製
薬上許容し得る酸付加塩。 １．８−［４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア
−８−アザスピロ（４，４）ノナン−１９−ジオンであ
る特許請求の範囲第１２項記載の化合物またはその製薬
上許容し得る酸付加塩。 １＆Ｒが基（ｅ）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １＆４・−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ブタノンである特許請求の範囲第１５項
記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩＠１
７、 ４−（４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イルンー１−ピペラジニル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ブタノンである特許請求の範囲第１５項
記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １＆ Ｒが基０）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １９゜ｆｆ−［３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−５−イル）−１−ピペラジニル〕フロビル〕−４
−フルオロベンゼンメタノールである特許請求の範囲第
１８項記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加
塩。 ２（Ｌ ｇ−（’５−（４−（Ｒ２−ペンズイソキテゾ
ールー３−イル）−１−ｔ’ペラジニル〕フロビル〕−
４−フルオロベンゼンメタノールである特許請求の範囲
第１８項記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付
加塩。 ２Ｌ ８− ［４−（４−（６−クロロ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−８−アザスピロ〔ｔ５〕デカン−７，９−ジオ
ンである特許請求の範囲第２項記載の化合物あるいはそ
の製薬上許容し得る酸付加塩。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物の約α０１〜４ｏＶ
′ｘｆ体重の有効用量を哺乳動物に全身系投与すること
を特徴とする処置を必要としている哺乳動物での精神病
状態を改善する方法◇ ２＆化合物が８−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−５−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
８−アザスピロ〔Ｌ５〕デカン−１９−ジオンである特
許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４式（■） （式中Ｙは酸素または硫黄であシ、そして２は水素また
はハロゲンである） を有するピペラジン複素濃化合物。 ２ａ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチ
アゾールである特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２４３−（１−ピペラジニル）−Ｒ２−ベンズイソキサ
シーＡＶである特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２７．８−［４−（４−（’ｌ−ベンズイソチアゾール
ー３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ（ｔＳ）デカン−１９−ジオン０ ２ａ式（１） 〔式中、Ｒは基 （式中ｎは３ｔたは４であり、そしてＲ１およびＲ。 は独立して１〜４個の炭素原子の低級アルキルである） を示し、Ｙは酸素または硫黄であり、２は水素またはハ
ロゲンである〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る無毒性酸付
加塩の製法において、式（Ｉ） ｉｍｉｄ−Ａ ＣＭ）〔式中
人は−（ＣＨ，） −Ｘ であり（ここでｎ Ｆｉ５ま
たは４であり、そしてＸは反応性エステル基の酸残基で
ある）、そしてｉ ｍ ｉ ｄは（Ｃリ
（ｄ５ ０式中、Ｒ１およびＲ雪は独立して低級アルキルである
）を示す〕 を有するイミドイル化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｙお
よび２は前の定参のとおシである）を有する化合物と不
活性反応媒質中塩基の存在下に式（１）の化合物を得る
のに十分な時間適当な温度で反応させ、そして（または
）所望にょシ式（１）の生成化合物をその製薬上許容し
得る無毒性酸付加塩に変換することを特徴とする上記製
法。 ２９、式（１） 〔式中、Ｒは基 （ａ） （ｂ）（式中ｎは
５または４であシ、Ｒ１および島は独立して１〜４個の
炭素原子の低級アルキルである）を示し、Ｙは酸素また
社硫黄であシ、２は水素またはハロゲンである〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る無毒性酸付
加塩の製法において、式（Ｎ） ｉｍｉｄ −Ｍ （ＩＶ）
２〔式中、Ｍはアルカリ金属塩であり、そしてｉ ｍ
ｉ ｄは （式中、Ｒ１およびＲ，は独立して低級アルキルである
ンを示す〕 を有するイミドイル化合物を式（Ｖ）またＵ （Ｖ’）
（式中ｘＨ反応性エステル基の酸残基であシ、そしてｎ
、 Ｙおよび２は前の定義のとおシである）を有する化
合物と不活性反応媒質中塩基な温廖で式（１）の化合物
を得るのに十分な時間反応させるか、あるいはまた、予
め式（Ｗ′）のアルカリ金属塩を形成することなく、イ
ミド前駆体（ａ′）、＜Ｖ＞、（Ｃ′）または（ｄ′）
を式（Ｖ）またはＣＹ）の化合物と不活性反応媒質中塩
基の存在下適当な温度で式（１）の化合物を得るのに十
分な時間反応させ、そして（または）所望によシ式（１
）の化合物を無毒性製薬上許容し得る酸付加塩に変換す
ることを特徴とする上記製法。 ５α式（１） （式中、ｎは５または４であり、Ｒ１およびＲ２は独立
して１〜４個の脚素原子の低級アルキルである）を示し
、Ｙは酸素または硫黄であり、２は水ｌＩ４またはハロ
ゲンである〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る無毒性酸付
加塩の製法において、式（Ｖ［） （式中、Ｒ１およびＲ，は独立して低級アルキルである
）を示し、ｎは３または４である〕を有する化合物を式
（４） （式中ｈａｌｏはハロゲンであＪ）、Ｙおよび２は前の
定義のとおりである） を有する化合物と不活性反応媒質中塩基の存在下に適当
な温度で式（１）の化合物を得るのに十分な時間反応さ
せ、そして（または）所望によシ得られた式（υの化合
物を製薬上許容し得る無毒性酸付加塩に変換することを
特徴とする上記製法。 ３を式（１） 〔式中、Ｒは基 （ｃ） （ｄ）（式中、難は
５ｔたは４であシ、爬およびＲ，は独立して１〜４個の
炭素原子の低級アルキルである）を示し、Ｙ祉識素また
は硫黄であり、２は水素またはハロゲンである〕 を有する化合物１九はその製薬上許容し得る無毒性酸付
加塩の製法において、式（■ａ、ｂ、 ｃまたはｄ）
（Ｍｌｌｅ） （Ｉｄ）（式
中、Ｒ１およびＲ，は独立して低級アルキルである） を有する無水物を式（ｎｉＩＯ （式中、ｎ、 Ｙおよび２は前の定義のとおりである）
を有する化合物と不活性反応媒質中塩基な温度で十分な
時間反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、そして（
まえは）所望により得られた式（１）の化合物を製薬上
許容し得る無毒性酸付加塩に変換することを特徴とする
上記製法。 ３２、不活性反応媒質中で３−（１−ピペラジニル）−
１，２−ベンズイノチアゾール、８−（４−ブロモブチ
ル）−８−アザスピロ〔４，５〕デカンース９−ジオン
および塩基の混合物を生成遊離塩基化合物８− ［４−
［４−（１゜２−ベンズイソチアゾール−３−イル〕−
１−ピペラジニル〕フチル〕−８−アザスピロ〔４５〕
デカン−１９−ジオンを得るのに十分な時間反応させ、
または該遊離塩基化合物を塩酸塩もしくはジ塩酸塩二水
和物に変換することを特徴とする化合物８−（４−（４
−（１，２−ベンズイ゛ンチアゾールー５−イル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４，５）
デカン−７，９−ジオンを製造するための特許請求の範
囲第２８項記載の方法。 鳳不活性溶媒中適当な温度で３−（１−ピペラジニル）
−先２−ベンズイノチアゾール、１，４−ジブロモブタ
ンおよび塩基の混合物を反応させて８−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニ
アスピロ（４，５）デカンブロマイドを生成させ、そし
てこれを更に不活性溶媒中で塩基の存在下適当な温度で
十分な時間４３−テトラメチレングルタルイミドと反応
させて８−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピベ２ジニル〕フチル〕−８−ア
ザスピロ［ｔｓｊデカン−１９−ジオンを遊離塩基とし
て得ることを特徴とする化合物８−（４−（４−（１，
２−ベンズチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル
〕ブチル〕−８−アザスピロ（４，５）デカン−１９−
ジオンな製造するための特許請求の範囲第２８項記載の
方法・
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